CN114587772A - 面向眼科疾病连续检测的可穿戴诊疗一体化系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种面向眼科疾病连续检测的可穿戴诊疗一体化系统，包括角膜接触镜、集成于所述角膜接触镜内的泪液检测传感器和与泪液检测传感器连接的信号处理电路，所述泪液检测传感器包括ROS检测传感器、K⁺检测传感器、Na⁺检测传感器、Ca²⁺检测传感器、葡萄糖检测传感器中的一种或多种。本发明通过电化学微电极阵列实现对眼部疾病生化指标实时监测，并针对眼部疾病的智能化治疗与提高眼部给药的效率，结合相关多参数传感器进行相关成分监测的设备仪器，其主要优势是能够解决投递药物浓度不高、药物利用率低和无法长时间监测眼部健康指标等问题。

Description

面向眼科疾病连续检测的可穿戴诊疗一体化系统

技术领域

本发明属于眼科疾病的诊疗系统技术领域，特别涉及面向眼科疾病连续检测的可穿戴诊疗一体化系统。

背景技术

随着科技的发展，越来越多的科技产品进入我们的生活，其中手机、平板、电视等产品成为了我们的日常所需，这些都在增加我们自身使用眼睛的时间，眼睛结构复杂且十分脆弱，很多不良的用眼习惯或者长时间用眼都会导致眼部疾病的产生，其中包括近视、散光、干眼症、白内障、青光眼等。近视、散光在青少年人群中间患病率越来越高，近视眼是我们通常所说的视力下降所导致，常常是由于我们日常生活当中不良的用眼习惯或者是长时间用眼导致用眼疲劳所导致，例如，长时间观看电脑屏幕、观看电视靠得太近、在阴暗的环境下看书、学习等都会使眼睛过度疲劳，睫状肌过度紧张，进而促使近视眼的形成，近视虽然是一种可控可矫正的疾病，但还是要注重日常生活管理和预防，因为近视会引发一些严重的眼部疾病，例如视网膜脱落，眼底损害等；散光眼是由于眼球角膜的经线和纬线屈光异常，导致我们日常见到的一些景象，在视网膜上不能聚焦于一点，使看到的物体出现形变，重叠等情况，根据具体表现形式的不同还可以分为规则散光和不规则散光。干眼症则是眼睛所分泌的泪液不足，导致眼睛常常干涩，视力波动，有异物感、灼烧感等，有时候还会因为眼睛太干，反而刺激反射性泪液分泌，导致经常性的流泪，长时间有干眼症会有很大可能造成角膜性病变；白内障则是往往发生于年龄比较大的人群，近些年发病的趋势也有偏向于年轻化，其诱发的原因有很多，如遗传、老化、免疫代谢出现异常等，最终使眼部晶状体蛋白质发生变性而发生浑浊。此病最主要分为先天性白内障和后天性白内障，再基于此两大类下面细分很多种类。青光眼是由眼内压长期或者间接性高于正常水平而导致的一种常见的眼部疾病，长期较高的眼内压会对眼睛内部的视网膜神经节细胞造成损伤，视神经的耐受范围超过其正常范围进而导致视神经萎缩，视野变小、视力下降进而可能引起失明。

总体来说，眼部疾病的发生越来越频繁，如何及时地发现并进行治疗，是我们面对眼科疾病需要考虑的问题。不仅仅局限于年龄较大的群体，全年龄段的人群都应对此保持警惕，往往很多眼部疾病的患者，由于没有及时留意并采取治疗，导致后续所引发的疾病更为严重，甚至是一些不可逆的疾病。此外，目前的眼部疾病治疗往往会出现药物利用率不高以及操作较为麻烦的问题。

因此，如何减少使用药物的次数和合理地增加给药的时间是我们进行药物治疗改进需要考虑的问题。目前来说，药物释放系统主要分为眼外和眼内给药。眼外给药的方法主要包括使用延长滴眼液滞留时间的滴眼剂和在眼周结膜下包埋给药装置，有无创、安全性高的特点。其中，延长滴眼液滞留时间的滴眼剂量主要有使用树枝状大分子、透明质酸钠、凝胶、微粒等方式，都能使滴眼液的滞留时间延长或提高药物透过角膜的效率，另外还能减少药物的毒副作用；眼周给药装置主要包括在结膜下和泪腺下设置给药装置，与局部滴眼液相比，这种给药装置能更稳定的实现眼压值的降低，也有益于依从性差的患者。眼内给药的方法主要包括前房植入、睫状体上腔植入以及玻璃体植入等，与眼外给药相比，其给药的效果更加好，但可能会留下一些创伤和并发症，病人本身可能会抗拒这种方式，也十分考验医生的水平。

除了以上的各种投递药物方式外，近年来学术界也提出了用角膜接触镜的方式进行给药，通过药物溶液浸渍角膜接触镜或采用角膜接触镜的原料与药物聚合等方式，使角膜接触镜上包埋降眼压的药物。当眼部疾病相关患者佩戴此类携带药物的角膜接触镜时，药物分子利用浓度差以扩散的方式在眼部缓慢释放，经过角膜或结膜进入眼部前房部位。

此外，泪液当中的相关成分也容易被人所忽略，例如钠离子、钾离子、钙离子、葡萄糖、活性氧等成分，相关眼部疾病的发生往往会引起泪液中相关成分的变化，例如，患有泪腺囊性纤维性变的人群中，其对应的泪液成分当中钠离子浓度会明显低于正常值标准，而钙离子的浓度则会明显高于正常值标准。在患有翼状胬肉、慢性结膜炎和单纯疱疹病毒性角膜炎的人群中，产生的泪液中钙离子浓度会明显低于正常标准值。泪液当中的葡萄糖则和血糖有着的明显的相关性，为血糖的无创性检测发展提供了一条新的发展途径。越来越多的眼部疾病以及身体其他疾病与人体泪液当中的相关成分有着明显的关系，相关成分的实时检测也对疾病的及时发现并治疗提供了有效的帮助。目前来说，泪液的检测还是处于单次提取检测的阶段，提取的方式根据实际情况分为了刺激采泪法、毛细管采泪法，吸附采泪法等等。

其中，钠离子、钾离子等离子选择型传感器属于利用电位法原理进行设计的传感器类型，在检测相应离子溶液当中,离子电极上的选择性膜和溶液液面接触，进而电势发生改变，其电势变化的程度与离子浓度及活性都有明显的相关关系，故可以通过检测传感器两端的电势差来获取待测目标样品中特定离子的相关信息；而葡萄糖、活性氧则属于利用计时电流法原理进行检测而设计传感器类型，通过施加一定幅值的电势信号，在电催化的条件下检测相应目标物由氧化还原反应所产生的电流信号的变化，这也间接地反应了测试样品中目标物的变化，故可以检测传感器电极组成的回路中电流大小来获取测试样品中目标物的相关信息。在这些生物传感器当中，其自身的检测范围和相应的响应灵敏度则是传感器所发展的方向，检测的分辨率越高，越有利于开发对相关传感器的应用，还有，传感器的稳定性和特异性也是所探索发展的方向，能够在不同的环境下有一个相对比较稳定的检测性能，越来越接近于日常所使用的环境变化程度，最后，就是相应工艺条件下的小型集成化，增加应用场景，使其成为一种可穿戴设备，检测到更多我们平时所无法检测到的区域。

泪液当中相关成分的变化会给治疗带来参考，因此，及时地监测泪液中的相关成分有助于治疗方案的开展，以及防止病情的恶化。

目前来说，在眼部释放药物主要是通过眼外给药，由于个体身体的条件反射以及自身的血-房水和血-视网膜等屏障导致药物实际的利用率很低，治疗效果也不是很明显，尽管目前有很多关于眼外给药的改进方案，药物的利用率也有所提高，但仅仅是小幅度的提高，远远达不到所需实际药物浓度。因此，患者往往需要多次给药，对于一些依从性不好的患者，就很大可能出现使用不当的情况。例如，药物可能经过鼻泪管进入消化道和血液循环系统等进而引起心律失常和支气管痉挛等副作用。而对于眼内给药的方式，与眼外给药相比，所获得治疗效果肯定会更好，作用也会更加稳定，但与之伴随的风险性也相对比较高，对医生和患者都是一个挑战，实施后会产生相对的创伤也使很多患者很抗拒。此外，泪液提取监测也是需要较长时间等待，无法达到长时间监测，对相关参数的监测都有些延迟，单次检查的数据还有可能出现偶然性事件，导致检查结果与实际正常值有所偏差。

眼部泪液相关成分指标的测量往往需要进行泪液的提取，再进行离体的生化指标检测，此方法往往操作方法复杂，且等待时间较长，对于长时间测量生化指标往往不可行。另外，单次测量结果往往偶然性较大，会对后续治疗的判断产生干扰，影响治疗实施者的判断，而有效的眼部生化指标传感器，则是会较好地解决目前所遇到的难题，通过多种类型的传感器的集成，进一步优化检测范围，此部分往往需考虑到生物相容性，佩戴此种传感器不会给眼部带来严重的不适症状，让患者易于接收此种相对比较不常见的检测方法。目前各地区医生和患者比例配置较低，此种检测也能大大缓解医院相关检测部门的压力。

泪液中相关物质的检测结果往往展现为某些眼部疾病的发生，如何及时的采取治疗显得十分重要，将传感器器件与治疗装置集成在一起，进一步优化整个治疗的过程，不仅是对患者整体治疗进程的提升，而且患者自身也能减少由疾病导致相关的不适症状的发生，使患者面对相关眼部疾病时候的不适症状能够及时舒缓，并能推进治疗进程。一体化的眼部诊疗器件也是目前所探索追求，并且能依据患者情况进行个性化的定制和专门的设计更是推进此种方式的动力。

发明内容

为了解决目前所存在的难点，本发明提出一种基于隐形眼镜可穿戴平台的眼部传感与智能给药一体化器件，通过电化学微电极阵列实现对眼部疾病生理指标，包括眼压、钠离子、钾离子、钙离子、葡萄糖、活性氧(ROS)等的实时监测，并通过离子泳电极智能化控制药物递送进入角膜下房水，治疗眼部疾病。

本发明采用的技术方案具体如下：

一种面向眼科疾病连续检测的可穿戴诊疗一体化系统，包括角膜接触镜、集成于所述角膜接触镜内的泪液检测传感器和与泪液检测传感器连接的信号处理电路，所述泪液检测传感器包括ROS检测传感器、K⁺检测传感器、Na⁺检测传感器、Ca²⁺检测传感器、葡萄糖检测传感器中的一种或多种。

进一步地，所述ROS检测传感器为电流型传感器，包含一个工作电极，对电极和参比电极。

进一步地，所述葡萄糖检测传感器为电流型传感器，包含一个工作电极，对电极和参比电极；所述工作电极表面沉积有葡萄糖氧化酶。

进一步地，K⁺检测传感器、Na⁺检测传感器和/或Ca²⁺检测传感器是电位型传感器，包含一个离子选择性电极和参比电极。

进一步地，泪液检测传感器共用同一参比电极和对电极。

进一步地，所述参比电极为Ag/AgCl，对电极为Pt。

进一步地，所述参比电极表面还沉积有PVB和NaCl的混合层。

进一步地，还包括脉冲给药电路、离子泳电极和治疗药物，所述治疗药物包埋置于所述角膜接触镜内，离子泳电极集成于所述角膜接触镜内，脉冲给药电路的输出端与离子泳电极连接。

进一步地，还包括眼压检测电路和集成于所述角膜接触镜内的眼压检测传感器。

进一步地，所述信号处理电路为仪表放大电路或恒电势电路。其中，所述泪液检测传感器为电位型传感器，对应的信号处理电路采用仪表放大电路，所述泪液检测传感器为电流型传感器，对应的信号处理电路采用恒电势电路。

本发明的有益效果是：将多参数传感器集成于角膜接触镜内，实现多参数的同时检测，同时相关多参数的数据也与一些眼部疾病密切相关，通过检测相关参数的变化来及时预防相关眼部疾病产生的可能性，进一步提高对眼部治疗的有效性。进一步地，本发明系统还同时结合有给药装置，与传统的眼部治疗方式相比，本发明很好地解决了治疗过程中药物治疗效率不高，药物利用率低、治疗过程中数据记录麻烦等问题。这种药物输送的方式极大限度的减少了创伤、感染、炎症和出血的风险，在治疗眼部这种局部组织当中，本系统能对所给药实现较小的全身吸收以及高局部的药物浓度，降低了全身副作用的发生率。与传统的滴眼液给药方式相比，此发明避免了因为操作不当所存在的风险，操作的便利性也利于部分不方便的人群使用，并且能保留递送治疗药物浓度较高的特点。与眼内手术给药相比，此发明具有无创、无痛、接受度高的特点，眼内手术给药尽管目前也是在快速发展，但术后相对有创伤，以及一些患者对于此方式的自身抗拒，导致此种方法不能很好地实施于所有患者。另外，此方式也十分考验医生个体的水平，对于目前比较庞大的患者群体，任务量可想而知。因此，此发明装置可以有力地协助医生进行治疗，丰富所提供的治疗手段，另外还能通过对数据分析以实现对病情发展的相关诊断，避免患者自身用药不规范错过最佳的治疗时机，实现高效、无创的药物递送治疗。除此之外，还结合有眼压传感器，眼压传感器的相应变化也可以及时反馈给药治疗的效果，对给药具体操作的控制有进一步的理解和认识，整体流程中尽可能减少人工的干预，是整体流程趋向于系统化、体系化，更可以根据个体患者的情况进行个性化处理，为未来医疗领域当中的物联网化提供基础。

附图说明

图1为一示例性的集成于角膜接触镜内的电极结构示意图；

图2为上位机、单片机与脉冲给药电路、眼压检测电路及各传感器的信号处理电路的连接结构示意图；

图3为上位机的工作流程图；

图4为实施例1的实验结果图；

图5为实施例2的实验结果图；

图6为实施例3的实验结果图，其中，A为钠离子，B为钾离子，C为钙离子，D为葡萄糖的实验结果图。

具体实施方式

本发明提供了一种面向眼科疾病连续检测的可穿戴诊疗一体化系统，包括角膜接触镜(隐形眼镜)、集成于所述角膜接触镜内的泪液检测传感器和与泪液检测传感器连接的信号处理电路，所述泪液检测传感器包括ROS检测传感器、K⁺检测传感器、Na⁺检测传感器、Ca²⁺检测传感器、葡萄糖检测传感器中的一种或多种。

本发明系统通过制备的泪液检测传感器集成在角膜接触镜上，传感器通过与泪液当中的相关成分接触(钠离子，钾离子，钙离子，葡萄糖，活性氧)，产生对应的电流、电压信号，再利用相应的信号处理电路进行信号读取、处理分析后获得相应的检测结果。

所述ROS检测传感器为电流型传感器，包含一个工作电极，对电极和参比电极。

其中，ROS检测传感器的ROS工作电极用于实时检测ROS浓度，通过如下方法制备获得：通过磁控溅射的方法溅射一定厚度的铬层和金层(Cr/Au)，总厚度不小于80nm。接着通过电镀的方法在电极表面沉积一层金纳米颗粒(条件：200s,1mA/4mm²),然后通过电镀的方法再沉积一层Pt层以提高导电性(条件：600s,25μA/4mm²)。Pt层也可以有效提供对ROS的电流响应。

所述葡萄糖检测传感器为电流型传感器包含一个工作电极，对电极和参比电极；所述葡萄糖检测传感器的葡萄糖工作电极表面沉积有葡萄糖选择性膜层，用于实时检测葡萄糖浓度。示例性地，电极可以采用由总厚度不小于80nm的铬层和金层(Cr/Au)、不少于100nm的金纳米颗粒层和不少于100nm的Pt层组成的导电层，葡萄糖工作电极具体通过如下方法制备获得：

葡萄糖工作电极：通过磁控溅射的方法溅射一定厚度的铬层和金层(Cr/Au)，总厚度不小于80nm。接着通过电镀的方法在电极表面沉积一层金纳米颗粒(条件：200s,1mA/4mm²),然后再沉积一层Pt层以提高导电性(条件：600s,25μA/4mm²)。在洗涤和干燥电极后，4μl含有葡萄糖氧化酶的混合溶液(由葡萄糖氧化酶溶液(100mg/mL^-1)，戊二醛(2.5％，v/v)，牛血清白蛋白溶液(80mg·mL^-1)按体积比为2:2:5混合组成)滴加在电极上并使其干燥过夜。然后，用PBS清洗电极，去除残留在电极表面的未交联酶。

K⁺检测传感器、Na⁺检测传感器和/或Ca²⁺检测传感器是电位型传感器，包含一个离子选择性电极和参比电极。所述离子选择性电极是在电极表面上沉积有离子选择性膜层，对特定的离子具有选择性响应，从而检测出特定的离子浓度。示例性地，电极可以采用不少于100nm AuPt层，K⁺离子选择性膜由缬霉素(2％w/w)，四苯硼钠SodiumTetraphenylborate(NaTPB，0.5％w/w)，聚氯乙烯PVC(32.75％w/w)和癸二酸二异辛酯DOS(64.75％w/w)组成；Na⁺离子选择性膜由钠离子载体(占总质量的1％，记作1％w/w)，四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠(Na-TFPB，0.6％w/w)，聚氯乙烯(PVC，33％w/w)和癸二酸二异辛酯(DOS，65.4％w/w)组成。Ca²⁺离子选择性膜由钙离子载体III(ETH 129，0.5％w/w)，NaTPB(0.5％w/w)，PVC(33％w/w)和邻硝基苯辛醚(NPOE，66％w/w)组成。

本实施例还提供了各离子选择性电极的一种制备方法：

K⁺离子选择性电极：将200mg的K⁺离子选择性膜混合物溶解在700μL的环己酮中以获得选择性膜溶液。轻轻滴加4μL制备好的K⁺选择性膜溶液在沉积了AuPt层电极表面，静置干燥至少12小时后得到K⁺离子选择性电极。

Na⁺离子选择性电极：将200mg的Na⁺离子选择性膜混合物溶解在1320μL的四氢呋喃(THF)中，充分振荡以混合溶液。轻轻滴加4μL制备好的Na⁺选择性膜溶液在沉积了AuPt层电极表面，静置干燥至少12小时后得到Na⁺离子选择性电极。

Ca²⁺离子选择性电极：将200mg的Ca²⁺离子选择性膜混合物溶解在1mL的四氢呋喃中来制备选择性膜溶液。轻轻滴加4μL制备好的Ca²⁺选择性膜溶液在沉积了AuPt层电极表面，静置干燥至少12小时后得到Ca²⁺离子选择性电极。

所述参比电极可以采用Ag/AgCl等，进一步地，为了提高测量时的稳定性，所述参比电极表面还沉积有PVB和NaCl的混合层。示例性地，具体制备方法如下：

Ag/AgCl参比电极通过在Pt层上涂覆一层Ag/AgCl层浆料并在90度下高温烘干制备得到。再在Ag/AgCl参比电极上轻轻滴加上10μL PVB溶液(polyvinyl butyral resinBUTVAR B-98),并静止6小时以上待电极完全干燥。(PVB溶液：1mL甲醇中含有79.1mg PVB粉末和50mg NaCl氯化钠)。

所述对电极可以采用Pt等，厚度不小于100nm，可以采用磁控溅射等方法制备获得。

进一步地，对于不同泪液检测传感器，采用不同的信号处理电路进行处理以实现不同的处理效果提高检测准确性，具体地：

对于电位型传感器，信号处理电路采用由高输入阻抗、低偏置电压、低噪声密度的运算放大器构成的仪表放大电路，对传感器的电位信号进行放大；具体地，仪表放大电路由依次连接的电压跟随器和差分放大器组成，具体地，传感器的工作电极和参比电极与电压跟随器相连接，然后接差分放大器，使构成的电路具有高输入阻抗、低输出阻抗的特性，有效地实现了仪表放大器的功能，在电压跟随器的反馈回路中增加了电阻，通过选择电阻与信号源内阻相近，进一步降低失调电压，进而增加电压检测的精度，差分放大器的电阻采用0.1％的精密电阻，加大电阻放大倍数的精度，利于原始电压的还原计算，同时将放大后的电压区间控制在单片机(主控MCU内置ADC)的电压采集范围。

对于电流型传感器，由于电流型传感器是由参考电极、对电极和工作电极组成，其中，工作电极是生物分子识别系统和物理化学换能器的组合，该物理化学换能器用作传导元件、成为氧化还原或感应电极，而参比电极则由Ag/AgCl组成，将参比电极与反应部位保持一定的距离即可保持电位的稳定，而在对电极当中，传感器所产生的电流响应可以通过与电解质溶液的连接流向工作电极，使参比电极中电势不会由于阻抗溶液的影响受到波动，影响所测量的结果。本发明中通过对传感器提供一个合适的电势，在传感器回路上检测电流信号以完成对被测试样品的信息获取，通过由高输入阻抗、低偏置电压、低噪声密度、低偏置电流运放搭建的恒电势电路进行检测，恒电势电路的结构由依次连接的电压跟随器、控制放大器、反馈跟随器、跨阻放大器构成，电势初始参考信号由单片机(如MCU内置的DAC模块)提供，经过电压跟随器提高驱动能力，进而经过控制放大器和反馈跟随器后在参比电极端产生与参考电势信号极性相反的电势信号。通过工作电极产生电流响应，经过跨阻放大器放大后在输出端进行电压的采集，跨阻放大器当中搭配0.1％的精密电阻，提高放大倍数的精度，同时在电阻上横跨一个合适容值的电容，起到滤波效果。

所述系统还包括脉冲给药电路、离子泳电极和治疗药物，所述治疗药物为带电荷的离子性药物分子，用水凝胶包埋置于所述角膜接触镜内，离子泳电极集成于所述角膜接触镜内，脉冲给药电路的输出端与离子泳电极连接，如SMA接头等。脉冲给药电路用于产生指定振幅、占空比、频率的方波，离子泳电极接受到相应的电压波形信号，产生离子泳递送角膜接触镜上所包裹的带电荷的离子性药物分子透过角膜进入眼部前房，以实现眼部疾病治疗的效果。本发明提出了一种利用离子电渗透的方法，能够在眼部通过微电极产生电场精确控制药物的递送，并促进药物高效透过角膜进入房水，提高药物在眼部的利用率。同时本发明提供的是一种局部给药方式，可以最大程度减少药物向全身扩散，使全身效应达到最小化。本发明利用电压来实现药物传输，绝大部分的药物会遵循着电势进行扩散，以实现所获得的药物治疗浓度是有效的，并且也消除了药物稀释和通过泪液消除的可能性，对比传统的局部路径给药在药物使用效果上有一个很大的提升效果，降低了全身副作用的发生率，如心律失常和支气管痉挛等。另外，这是一种非侵入性的给药装置，与传统的侵入性治疗相比，对患者自身的不适最小，也不会留下相应的治疗后创伤，患者的接受度较高。

进一步地，所述系统还包括眼压检测电路和集成于所述角膜接触镜内的眼压检测传感器。通过眼压检测电路采集眼压传感器应变导致电阻的变化反应眼压情况的变化实现眼压检测。其中，眼压检测电路是包括电源、依次连接的分压模块和运放，分压模块由电源芯片提供一个稳定的电势，分压模块与眼压传感器的输出端连接，在传感器电阻变化中，分压模块所响应的电压值不同，并经由低偏置电压、低噪声密度、高增益的运放进行电压放大一定范围，此反馈部分也采用精度为0.1％的精密电阻，增加放大电路部分的精度，给单片机(如主控MCU内置的ADC模块)进行采集。

进一步地，系统还包括上位机，如图2所示，上位机与单片机连接，单片机与脉冲给药电路、眼压检测电路及各传感器的信号处理电路连接，用于控制给药脉冲参数选择和采集数据，如图3所示，对于给药脉冲参数选择部分，可以选择脉冲的频率、幅值、占空比、持续时间，通过设置好相应的信息后上位机发送指定所需指令给单片机(主控MCU)，单片机接收到相应指令后判断是否符合规则(数据包按顺序包括包头校准、频率、幅值、占空比、持续时间，分别占据2个字节，按此规则进行发送才能进行解析)，符合所设置的规则后则进行解析，为脉冲给药电路提供所指定脉冲输出，脉冲经过电压比较电路输出指定振幅的方波电压信号，此方波电压信号为驱动角膜接触镜的电极对所包埋的药物进行递送。其中在给药响应的此段时间内不受其他指令影响，等待给药操作结束后，才能继续解析上位机发来的指令信息。

对于数据采集存储部分，将各信号处理电路所采集的传感器响应数据发给上位机，将发送到上位机的数据进行分解解析，与每种传感器的性能曲线进行转换，具体显示为钠离子、钾离子、钙离子、葡萄糖、活性氧的浓度、眼压的实际值，在波形图表里进行可视化操作，并可以选择具体的存储路径，将所测得的数据存储为excel和tdms格式，以便对数据进行后续的处理和分析。

上位机的给药脉冲选择部分和数据采集部分采用状态机的方式进行变换，把每一部分当成一个事件进程，即状态的转换，避免两个部分同时进行导致系统错乱，也有利于对每个事件的功能进行拓展和编辑，方便上位机软件部分的进一步开发，仅仅只需在相应的事件进程上进行修改和增加事件情况来丰富功能。

为了提高利用率，各集成于角膜接触镜内的传感器可以共用同一参比电极和对电极，图1为一示例性的集成于角膜接触镜内的电极结构示意图，只包含一个参比电极和对电极，各传感器根据要求将参比电极和/或对电极与对应的工作电极连接至相应的信号处理电路中。同时配合角膜接触镜的形状，各电极呈圆形布置。

进一步地，可以通过先在柔性衬底微加工集成于角膜接触镜内的微电极结构，再通过转移方法将微电极转移到角膜接触镜表面。

在上述方案中，可以通过结合各种眼部疾病治疗药物，对不同的眼部疾病进行药物治疗处理，拓宽装置所适用的范围。

在上述方案中，所述角膜接触镜为柔性接触镜，其材质为聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯(pHEMA)、硅水凝胶(SiH)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)派瑞林或聚氨酯(TPU)，所述角膜接触镜可以与屈光技术相结合，在治疗当中也能实现对视力的矫正。

在上述方案中，可以开发无线的装置来提供给药和检测的功能，避免有线方式的冗余。

综上，本发明通过电化学微电极阵列实现对眼部疾病生化指标实时监测，并针对眼部疾病的智能化治疗与提高眼部给药的效率，结合相关多参数传感器进行相关成分监测的设备仪器，其主要优势是能够解决投递药物浓度不高、药物利用率低和无法长时间监测眼部健康指标等问题，并能够自主选择投递药物的浓度速率，为不同外界条件选择合适的投递速率进行治疗，为不同程度的患者提供一个合适的方案。此外，该设备体积小，便于携带，对眼部的刺激比较小，对使用场所要求不会很苛刻，可以根据自身情况来进行使用。本发明为后续相关眼部疾病的研究提供数据支撑，并也可以后续的诊疗闭环系统的搭建提供相应的基础。

下面结合具体实施例对本发明的效果作进一步说明，其中，所制备的传感器离体测量溶液依照实际泪液中具体的物质浓度范围进行测试。

实施例1：

取三组相同浓度的PBS溶液，将所设计的脉冲给药电路应用于其中两组PBS溶液当中,分别以频率为1MHz、峰峰值为±3V、±6V的脉冲的进行驱动，通过离子泳驱动药物离子进入PBS溶液当中，每间隔固定时间间隔利用酶标仪测量溶液离子的吸光度来判断当前溶液药物离子浓度，其中第一个小时当中测试了半个小时的数据，其余九个小时以一个小时的时间间隔进行测试，剩下一组为空白对照组进行对比，本次实验总共持续十个小时，当中保持实验周围环境相对稳定，从所测量的数据(图4)可以看出，脉冲给药电路与空白对照组相比，其吸光度有一个明显的提升，远远高于空白对照组。此外，振幅更高的脉冲，跟振幅低的脉冲相比，其溶液不同时间的吸光度也有明显的提升，故可以调整不同的振幅以实现不同的药物流速的控制，与单一振幅相比有更多的可调节性。因此，利用该脉冲给药电路进行给药操作是可行的，并且具有理想的效果。

实施例2：

新西兰大白兔佩戴好装有药物递送电路的角膜接触镜，测量正常状态下新西兰大白兔的眼内压，再通过上位机发送相应指令驱动药物递送电路进行给药操作，驱动匹鲁卡品药物透过角膜进入眼部前房部位，同时上位机记录保存递送药物驱动时间以及所设置的相应振幅、频率，此次所采用的脉冲的峰峰值为±3V、频率为1MHz，数据的及时记录有利于后续相关的效果分析。从实验的结果(图5)可以看到随着给药持续时间进行，新西兰大白兔的眼内压有着明显的降低，药物疗效在一开始没有下降，可能是由于药物效果还未生效的原因。本实施例中检测眼压的方式采取眼压测试仪进是测量，将检测探头与眼球表面垂直接触，重复轻点几次后显示实时眼压值，测量一般重复3-5次，排除异常测量值后取平均。因此，可以知道利用该给药脉冲电路在动物身上进行操作，实验证明降压药药物通过给药电路进行递送，可以有效地让动物的眼压下降。

在实际应用过程中，可以直接采用集成于角膜接触镜的眼压检测传感器进行检测，实现一体化诊疗及效果监测。

实施例3：

检测多参数传感器的性能，对此多参数电化学传感器进行体外电化学检测，本次所检测的设备采用CHI660E(上海辰华仪器有限公司)，并在室温的条件下进行。

首先检测钠离子选择性电极的性能，选择100mL的去离子水，在其中连续加入目标分析物NaCl，对其进行开路电压检测。其中,实验开始先等待30s，待整体测试系统稳定之后，在去离子水中每次滴加NaCl溶液，使其浓度依次变为10mmol/L、20mmol/L、40mmol/L、80mmol/L、160mmol/L，其中每次滴加后轻微摇晃以下溶液，滴加后等待响应的时间为30s，重复进行测量3-5次，其结果如图6中的A所示，钠离子选择性电极在该浓度范围内的钠离子溶液中有比较好的线性范围，也符合在泪液中钠离子浓度所存在的范围区间。

然后检测钾离子选择性电极的性能，选择100mL的去离子水，在其中连续加入目标分析物KCl，对其进行开路电压检测。其中,实验开始先等待30s，待整体测试系统稳定之后，在去离子水中每次滴加KCl溶液，使其浓度依次变为2mmol/L、4mmol/L、8mmol/L、16mmol/L、32mmol/L，其中每次滴加后轻微摇晃以下溶液，滴加后等待响应的时间为30s，重复进行测量3-5次，其结果如图6中的B所示，钾离子选择性电极在该浓度范围内的钾离子溶液中有比较好的线性范围，也符合在泪液中钾离子浓度所存在的范围区间。

接着检测钙离子选择性电极的性能，选择100mL的去离子水，在其中连续加入目标分析物CaCl₂，对其进行开路电压检测。其中,实验开始先等待30s，待整体测试系统稳定之后，在去离子水中每次滴加CaCl₂溶液，使其浓度依次变为1mmol/L、2mmol/L、4mmol/L、8mmol/L、16mmol/L，其中每次滴加后轻微摇晃以下溶液，滴加后等待响应的时间为30s，重复进行测量3-5次，其结果如图6中的C所示，钙离子选择性电极在该浓度范围内的钙离子溶液中有比较好的线性范围，也符合在泪液中钙离子浓度所存在的范围区间。

接着检测葡萄糖工作电极的性能，主要分为i-t测试和CV测试。i-t测试是在PBS溶液中连续滴加葡萄糖溶液，在30s稳定时间过后，每次在PBS溶液中滴加2mM的葡萄糖溶液，响应时间保持30s，连续添加12次葡萄糖溶液，重复测量3-5次，其结果如图6中的D所示，比较稳定，也满足泪液当中葡萄糖的浓度范围。CV测试实在-0.2V到0.8V的电压范围下，以0.1V/s的扫描速率重复扫描十次。结果表明在10个循环之后，其循环伏安图像几乎完全重合。表明此检测电极非常稳定。

最后检测活性氧工作电极的性能，主要分为i-t测试和CV测试。i-t测试是在PBS溶液中连续滴加过氧化氢溶液，在30s稳定时间过后，每次在PBS溶液中滴加2mM的过氧化氢溶液，响应时间保持30s，连续添加12次过氧化氢溶液，重复测量3-5次，发现其结果比较稳定。CV测试实在-0.2V到0.8V的电压范围下，以0.1V/s的扫描速率重复扫描十次。结果表明在10个循环之后，其循环伏安图像几乎完全重合。表明此检测电极非常稳定。

显然，在本发明中所实施的上述实例仅仅是为了清楚地说明本发明所作的举例，并非是对本发明具体实施方法的限定，对于相关领域当中的技术人员来说，完全可以利用该发明的说明，在此基础上做相关拓展和变动，无需对所有的实施方法进行穷举。凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何更改、等同替换或者改进等，均包含在本发明权力要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种面向眼科疾病连续检测的可穿戴诊疗一体化系统，其特征在于，包括角膜接触镜、集成于所述角膜接触镜内的泪液检测传感器和与泪液检测传感器连接的信号处理电路，所述泪液检测传感器包括ROS检测传感器、K⁺检测传感器、Na⁺检测传感器、Ca²⁺检测传感器、葡萄糖检测传感器中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述ROS检测传感器为电流型传感器，包含一个工作电极，对电极和参比电极。

3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述葡萄糖检测传感器为电流型传感器，包含一个工作电极，对电极和参比电极；所述工作电极表面沉积有葡萄糖氧化酶。

4.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，K⁺检测传感器、Na⁺检测传感器和/或Ca²⁺检测传感器是电位型传感器，包含一个离子选择性电极和参比电极。

5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，泪液检测传感器共用同一参比电极和对电极。

6.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述参比电极为Ag/AgCl，对电极为Pt。

7.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述参比电极表面还沉积有PVB和NaCl的混合层。

8.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括脉冲给药电路、离子泳电极和治疗药物，所述治疗药物包埋置于所述角膜接触镜内，离子泳电极集成于所述角膜接触镜内，脉冲给药电路的输出端与离子泳电极连接。

9.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括眼压检测电路和集成于所述角膜接触镜内的眼压检测传感器。

10.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述信号处理电路为仪表放大电路或恒电势电路。其中，所述泪液检测传感器为电位型传感器，对应的信号处理电路采用仪表放大电路，所述泪液检测传感器为电流型传感器，对应的信号处理电路采用恒电势电路。

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