CN114558116A - 一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针及制备方法，将聚多巴胺的三(羟甲基)氨基甲烷溶液滴加到负载药物胰岛素的聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的纳米微球的三(羟甲基)氨基甲烷溶液中，搅拌下反应使聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的表面修饰聚多巴胺，干燥，得到负载药物胰岛素的聚多巴胺‑聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的纳米微球；将负载药物胰岛素的聚多巴胺‑聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的纳米微球溶解在海藻酸钠溶液中，放入微针模具，离心，取出微针模具，在微针模具上滴加氯化钙溶液，干燥即可。本发明制备的微针材料通过日常生活中的电器实现对微针中药物胰岛素的控制释放，极大保障了患者的生命安全。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料技术和生物医用材料领域，具体涉及一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针及制备方法。
背景技术
21世纪以来，“慢性疾病”一词频繁出现于人们的视野，其主要特征是起病缓慢或病程迁延，治疗周期一般在6个月以上。慢性病会对脑、心、肾等重要脏器的损害，易造成伤残，严重影响劳动能力和生活质量。其治疗需要长期的药物介入，而目前主要采取的频繁注射治疗的方法在给患者带来持久痛苦的同时，由于治疗过程固化，无法根据患者的实际病情实时按需调整给药剂量，导致治疗效果不尽人意。因此，亟需开发一种无痛、安全、可控、长期的给药体系，以实现慢性疾病的精准高效治疗。常见的慢性病主要包括糖尿病、高血压、骨质疏松、慢性呼吸系统疾病等，其中糖尿病是典型且对患者伤害较大的慢性疾病。本发明以糖尿病为模型慢性疾病，开发一种具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针，解决糖尿病等慢性疾病的有效治疗问题。
糖尿病是21世纪最具挑战性的健康问题之一，它是一种以血糖调节机制失效为特征的代谢性疾病。糖尿病可能会导致严重的并发症，如视网膜病变、肾病、神经病变等，不仅会降低患者的生活质量，甚至影响患者的生命安全。根据世界卫生组织发布的《全球糖尿病报告》，截至2021年，约有4.4亿成年人患有糖尿病，而且这个人数预计在未来20年内翻倍。伴随着上升的患病人数，医疗卫生的经济负担也在与日加增。目前糖尿病的常用治疗策略为每天静脉注射胰岛素，从而降低患者的血糖浓度。然而，这种治疗策略有时不仅会给患者带来物理疼痛还会带来精神痛苦。此外，传统针剂中胰岛素的含量与患者的血糖水平难以实时精准对应，往往在糖尿病患者治疗过程中会造成不可预期的血糖波动，对患者的生命安全造成威胁。因此需要开发一种快速、精准、高效、无痛的血糖调控体系，通过按需供应胰岛素针对不同患者实现个性化精准治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单高效的具有精准可控脉冲式药物释放功能微针及制备方法，能够实现胰岛素的控制释放，用于解决糖尿病等慢性疾病的有效治疗问题，并且制备方法简单，易于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备负载胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球；
(2)将聚多巴胺的Tris溶液滴加到负载胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的Tris溶液中，搅拌下反应使聚乳酸-羟基乙酸共聚物的表面修饰聚多巴胺，通过离心、洗涤、干燥，得到负载胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纳米微球；
(3)将负载胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纳米微球分散在海藻酸钠溶液中然后倒入微针模具中，离心后在微针模具上滴加氯化钙溶液，干燥处理，得到具有精准可控脉冲式药物释放功能微针。
进一步的，采用双乳化法制备负载胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球。
进一步的，步骤(1)具体过程为：
将胰岛素水溶液加入到聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中，然后超声，得到乳化液，将乳化液加入到聚乙烯醇的水溶液中，再次超声乳化后搅拌2-4小时后水洗、冷冻干燥，得到负载胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球。
进一步的，聚乳酸-羟基乙酸共聚物、胰岛素与聚乙烯醇的用量比为95-105mg：10mg-15mg：10mL；聚乙烯醇的水溶液的质量浓度为0.5％-1.5％。
进一步的，步骤(2)中，聚多巴胺与负载胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球的质量比为90-110mg：40-60mg。
进一步的，步骤(2)中反应时间为10-14小时。
进一步的，海藻酸钠溶液的质量浓度为1％-2％。
进一步的，氯化钙溶液的质量浓度为0.1％-0.3％。
一种根据上述的方法制备的具有精准可控脉冲式药物释放功能微针。
与现有微针技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明采用的聚合物微球基质PLGA(聚乳酸-羟基乙酸)，PLGA(聚乳酸-羟基乙酸)具有很好的生物兼容性，来源广泛，可降解，降解之后的产物无毒无害，非常适用于生物医学领域中。制备微针的方法简单，易于实现工业化生产。并且在制备过程中不会产生有机废液，是一种绿色环保的制备方法。在制备过程中，完全不需要大型昂贵的仪器设备，很大程度上节省了生产成本。本发明制备的微针材料的控释过程由红外光触发，因而可通过日常生活中的电器(浴霸)实现对微针中药物胰岛素的控制释放，极大保障了患者的生命安全。本发明制备的微针材料可以极大程度减少患者在糖尿病治疗过程中的痛苦感觉。
附图说明
图1是实施例1负载药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的微球微观形貌图。
图2是实施例2中负载药物的聚多巴胺-乳酸-羟基乙酸共聚物的微球微观形貌图。
图3是实施例3中负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的光热性能结果图。
图4是实施例4中负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的体外控释结果图。
图5是实施例5中负载纳米粒子的海藻酸钠凝胶微针微观形貌图。
图6是实施例5中负载纳米粒子的海藻酸钠凝胶微针的荧光显微镜图。
图7是实施例6中负载纳米粒子的海藻酸钠凝胶微针的光热性能结果图。
图8是实施例7中负载纳米粒子的海藻酸钠凝胶微针的体外控释结果图。
图9是实施例8中光照控制凝胶微针中药物释放的结果图。
图10是实施例9中负载纳米粒子的海藻酸钠凝胶微针对糖尿病小鼠的治疗效果图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明，但不限于此。
本发明提供的具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针，可以借助外界红外光源，实现对药物的控制释放，这种新型微针治疗模式最大程度上保障了患者的生命安全。
本发明的实施例中使用的PLGA的摩尔质量为64000g/mol，乳酸/羟基乙酸(摩尔比)＝50/50；使用的PVA摩尔质量为25000g/mol，醇解度为88％。
本发明的目的之一是提供一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针的制备方法。首先制备了负载药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米微球，之后再其上修饰聚多巴胺(PDA)，形成核壳结构。然后将这种纳米材料分散至海藻酸钠溶液中，通过微针模具，制备出负载药物的微针。这种微针材料在光照的条件下会升高局部温度，使得凝胶内的聚多巴胺(PDA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的化学链产生蠕动，从而启动药物胰岛素的释放。当光照撤去后微针温度降低，同时停止胰岛素释放，进而实现脉冲式给药，达到精准高效治疗。
这种微针治疗可以在外界红外光源的辅助作用下实现对药物的控制释放，本发明的微针材料主要针对糖尿病这周慢性疾病。这种微针材料可以分为两部分，一部分是由负载药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚多巴胺(PDA)组成，具有核壳结构。另一部分是由海藻酸钠凝胶组成，用此制备微针结构。这种微针材料可以通过控制光照时间、光照强度等参数来控制药物的释放量，通过此方式治疗患者，可以针对不同患者及不同的疾病程度实现精准治疗，极大保障了患者的生命安全及治疗效果。
具体的，一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针的制备方法，包括以下步骤：
(1)首先采用双乳化法制备负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米微球，具体过程如下：
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶解于二氯甲烷中，得到溶液1。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的分子量为65000，乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与二氯甲烷的比为95-105mg：1mL。
将10mg-15mg药物胰岛素溶解于100微升去离子水中，得到溶液2。
将10mL聚乙烯醇(PVA)溶解于去离子水中，得到溶液3。其中，PVA分子量为15000-120000，质量浓度为0.5％-1.5％。
将溶液2加入至溶液1中，然后将混合液置入超声乳化机中，经过超声，得到乳化液1。
迅速将乳化液1倒入溶液3中，经过超声，得到乳化液2。
将乳化液2放入通风橱内的搅拌台上，搅拌3小时后，进行水洗、冷冻干燥，得到负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-Insulin)的纳米微球。其中，在水洗过程中，离心机的速率为12000rpm，每次离心时间为10min。
(2)将负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-Insulin)的纳米微球溶于Tris溶液中，得到溶液1。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与Tris的用量比为40-60mg：20mL。Tris的pH值为8.5。
(3)将90-110mg聚多巴胺(DOPA)溶于5mLTris中，记为溶液2。
将该步骤制备的溶液2滴加到步骤(2)中的溶液1中，得到溶液3。将溶液3放入通风橱内的搅拌台上，搅拌反应10-14小时。最后将溶液进行水洗、冷冻干燥，得到负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球。其中，在水洗过程中，离心机的速率为12000rpm，每次离心时间为10min。
(4)将负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球溶解在10-20mL海藻酸钠溶液中，放入微针模具(北京佩美国际管理咨询有限公司)，共同离心。其中，海藻酸钠溶液的质量浓度为1％-2％，离心机的速率为5000-6000rpm，离心时间为20min。
(5)从离心机中取出微针模具，向微针模具上的海藻酸钠溶液喷洒氯化钙溶液，15分钟后微针模具表面会形成一层凝胶，将模具放置烘箱中干燥，大约干燥12小时可以得到具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针。其中，氯化钙溶液的质量浓度为0.1％-0.3％，烘箱的温度为30℃。
下面为具体实施例。
实施例1
称取100mg的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸)倒入10mL离心管中，随后向离心管中滴加1mL二氯甲烷，再用封口膜封住离心管静置2小时，配出10％(w/v)的PLGA的二氯甲烷溶液。称取20mg胰岛素取倒入1.5mL离心管中，随后向离心管中滴加100ul超纯水，将1.5mL离心管放入超声波清洗机中超声，使胰岛素充分溶解在超纯水中，配出20％(w/v)的胰岛素水溶液。称量1g PVA溶于100mL水中，配制1％(w/v)的PVA溶液。
将100ul 20％(w/v)的胰岛素水溶液倒入至1mL的10％(w/v)的PLGA的二氯甲烷溶液中，得到混合溶液1。将混合溶液1放入乳化机中以15W功率超声18s，形成水/油乳化液1。将水/油乳化液1加入至10mL 1％(w/v)的PVA溶液中，以27W功率超声18s，然后放置通风橱中的搅拌，搅拌3小时，搅拌速率为300rpm，得到水/油/水乳化液1。
然后将水/油/水乳化液1进行水洗，每次水洗时间为10min，离心速率为12000rpm。水洗结束后，将剩余溶液进行冷冻干燥，得到负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球。负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纳米微球的形貌结构，参见图1，可以看出，纳米微球的粒径在1um左右。
实施例2
称取实施例1制备出负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米微球50mg，溶于20mLTris缓冲液中，得到溶液1。其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米微球与Tris的用量比为：50mg：20mL。Tris缓冲液的pH为8.5。
将100mg聚多巴胺(DOPA)溶于5mL Tris缓冲液，记为溶液2。将溶液2滴加进溶液1中，得到溶液3。将溶液3放入通风橱内的搅拌台上，搅拌反应12小时。最后将溶液进行水洗、冷冻干燥，得到负载胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球。其中，在水洗过程中，离心机的速率为12000rpm，每次离心时间10min。负载胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球的形貌结构，参见图2，可以看出，聚多巴胺覆盖在聚乳酸-羟基乙酸共聚物之上，整个纳米微球粒径在1.5um左右。
实施例3
探索负载胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的光热性能。
将实施例2中制备的2mg负载胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球分散于5mL的PBS缓冲液中，得到分散液1。
将分散液1放置于808nm的激光器下，激光器选取的功率为1.25W光照，然后光照5min。在光照的过程中，用热成像仪实时观测纳米粒子的温度，记录下纳米粒子随时间的温度变化。在光照的过程中，纳米粒子显示出了很好的光热性能，结果如图3所示。
实施例4
探索负载胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的体外释放过程。
采用实施例2中的方法，将胰岛素用罗丹明B进行荧光标记，制得负载荧光胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物。将2mg负载胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纳米微球分散于5mL的PBS缓冲液中，得到分散液2。
将分散液2放置于808nm的激光器下，激光器选取的功率为1.25W光照，然后光照5min。光照结束后，将分散液2离心，其中离心机的速率为12000rpm，离心时间为10min。取上清液，测量上清液的荧光强度表征胰岛素的含量。
24小时后，重复上段操作，以此探索负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纳米微球体外控释过程。如图4所示，改变激光器的功率可以调控药物的释放效率。在1.25W功率之下，七天后药物的释放率可以达到72％左右。
实施例5
将实施例2的负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球溶解在海藻酸钠溶液中，放入微针模具，共同离心。其中，海藻酸钠溶液的质量浓度为1.5％，离心机的速率为5000rpm，离心时间为20min。
从离心机中取出微针模具，在模具上滴加氯化钙溶液，之后微针模具表面形成一层凝胶，将模具放置烘箱中，干燥后得到具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针。其中，氯化钙溶液的质量浓度为0.1％，烘箱的温度为30℃。具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针形貌结构，参见图5和图6，可以看出，微针的形貌结构为圆锥形。
实施例6
探索具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针在凝胶中光热性能。
采用实施例2中的方法，将胰岛素用罗丹明B进行荧光标记，制得负载荧光胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物。再采用实施例5中的方法制备出具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针，将一片微针分散于3mL的PBS缓冲液中，得到分散液3。
将分散液3放置于808nm的激光器下，激光器选取的功率为1.25W光照，然后光照5min。在光照的过程中，用热成像仪实时观测纳米粒子的温度，记录下纳米粒子随时间的温度变化。在光照的过程中，微针显示出了很好的光热性能，结果如图7所示。
实施例7
探索负载蛋白的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的体外释放研究。
用实施例2中的方法，将胰岛素用罗丹明B进行荧光标记，制得负载荧光胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物。再采用实施例5中的方法制备出具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针，将一片微针分散于3mL的PBS缓冲液中，得到分散液4。
将分散液4放置于808nm的激光器下，激光器选取的功率为1.25W光照，然后光照5min。光照结束后，将分散液4离心，其中离心机的速率为12000rpm，离心时间为10min。取上清液，测量上清液的荧光强度表征胰岛素的含量。
24小时后，重复上段操作，以此探索药物装备在凝胶中的体外释放研究。如图8所示，改变激光器的功率可以调控药物的释放效率。在1.25W功率之下，十天后药物的释放率可以达到82％左右。
实施例8
探索具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针对糖尿病小鼠的光照疗效。将实施例5制备的具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针进行动物实验，动物实验共设置了四组对照组(n＝6)，分别是正常小鼠组、糖尿病小鼠组、注射治疗组和微针治疗组。将微针贴于小鼠皮肤后，光照5min，在光照期间在用血糖仪实时监测小鼠的血糖。由图9可知，光照5min后，小鼠的血糖下降20mmol/L左右。
实施例9
探索具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针对糖尿病小鼠的治疗效果。将实施例5制备的具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针进行动物实验，动物实验共设置了四组对照组(n＝6)，分别是正常小鼠组、糖尿病小鼠组、注射治疗组和微针治疗组。在治疗的过程中用，用血糖仪实时监测小鼠的血糖。由图10可知，负载药物胰岛素的微针对糖尿病小鼠有很好的治疗效果。
实施例10
(1)首先采用双乳化法制备负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米微球，具体过程如下：
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶解于二氯甲烷中，得到溶液1。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的分子量为65000，乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与二氯甲烷的比为95mg：1mL。
将10mg药物胰岛素溶解于100微升去离子水中，得到溶液2。
将10mL聚乙烯醇(PVA)溶解于去离子水中，得到溶液3。其中，PVA分子量为15000，质量浓度为1％。
将溶液2加入至溶液1中，然后将混合液置入超声乳化机中，经过超声，得到乳化液1。
迅速将乳化液1倒入溶液3中，经过超声，得到乳化液2。
将乳化液2放入通风橱内的搅拌台上，搅拌3小时后，进行水洗、冷冻干燥，得到负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-Insulin)的纳米微球。其中，在水洗过程中，离心机的速率为12000rpm，每次离心时间为10min。
(2)将负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-Insulin)的纳米微球溶于Tris中，得到溶液1。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与Tris的用量比为40mg：20mL。Tris的pH值为8.5。
(3)将90-110mg聚多巴胺(DOPA)溶于5mLTris中，记为溶液2。
将该步骤制备的溶液2滴加到步骤(2)中的溶液1中，得到溶液3。将溶液3放入通风橱内的搅拌台上，搅拌反应12小时。最后将溶液进行水洗、冷冻干燥，得到负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球。其中，在水洗过程中，离心机的速率为12000rpm，每次离心时间为10min。
(4)将负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球溶解在10-20mL海藻酸钠溶液中，放入微针模具(北京佩美国际管理咨询有限公司)，共同离心。其中，海藻酸钠溶液的质量浓度为1％，离心机的速率为5500rpm，离心时间为20min。
(5)从离心机中取出微针模具，在微针模具上滴加氯化钙溶液，之后微针模具表面形成一层凝胶，将模具放置烘箱当中，干燥后，得到具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针。其中，氯化钙溶液的质量浓度为0.1％，烘箱的温度为30℃。
实施例11
(1)首先采用双乳化法制备负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米微球，具体过程如下：
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶解于二氯甲烷中，得到溶液1。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的分子量为65000，乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与二氯甲烷的比为105mg：1mL。
将15mg药物胰岛素溶解于100微升去离子水中，得到溶液2。
将10mL聚乙烯醇(PVA)溶解于去离子水中，得到溶液3。其中，PVA分子量为120000，质量浓度为1.5％。
将溶液2加入至溶液1中，然后将混合液置入超声乳化机中，经过超声，得到乳化液1。
迅速将乳化液1倒入溶液3中，经过超声，得到乳化液2。
将乳化液2放入通风橱内的搅拌台上，搅拌3小时后，进行水洗、冷冻干燥，得到负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-Insulin)的纳米微球。其中，在水洗过程中，离心机的速率为12000rpm，每次离心时间为10min。
(2)将负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-Insulin)的纳米微球溶于Tris中，得到溶液1。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与Tris的用量比为50mg：20mL。Tris的pH值为8.5。
(3)将90-110mg聚多巴胺(DOPA)溶于5mLTris中，记为溶液2。
将该步骤制备的溶液2滴加到步骤(2)中的溶液1中，得到溶液3。将溶液3放入通风橱内的搅拌台上，搅拌反应14小时。最后将溶液进行水洗、冷冻干燥，得到负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球。其中，在水洗过程中，离心机的速率为12000rpm，每次离心时间为10min。
(4)将负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球溶解在10-20mL海藻酸钠溶液中，放入微针模具(北京佩美国际管理咨询有限公司)，共同离心。其中，海藻酸钠溶液的质量浓度为2％，离心机的速率为5000rpm，离心时间为20min。
(5)从离心机中取出微针模具，在微针模具上滴加氯化钙溶液，之后微针模具表面形成一层凝胶，将模具放置烘箱当中，干燥后，得到具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针。其中，氯化钙溶液的质量浓度为0.2％，烘箱的温度为30℃。
实施例12
(1)首先采用双乳化法制备负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米微球，具体过程如下：
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶解于二氯甲烷中，得到溶液1。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的分子量为65000，乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与二氯甲烷的比为100mg：1mL。
将12mg药物胰岛素溶解于100微升去离子水中，得到溶液2。
将10mL聚乙烯醇(PVA)溶解于去离子水中，得到溶液3。其中，PVA分子量为60000，质量浓度为0.5％。
将溶液2加入至溶液1中，然后将混合液置入超声乳化机中，经过超声，得到乳化液1。
迅速将乳化液1倒入溶液3中，经过超声，得到乳化液2。
将乳化液2放入通风橱内的搅拌台上，搅拌3小时后，进行水洗、冷冻干燥，得到负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-Insulin)的纳米微球。其中，在水洗过程中，离心机的速率为12000rpm，每次离心时间为10min。
(2)将负载药物胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-Insulin)的纳米微球溶于Tris中，得到溶液1。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与Tris的用量比为60mg：20mL。Tris的pH值为8.5。
(3)将90-110mg聚多巴胺(DOPA)溶于5mLTris中，记为溶液2。
将该步骤制备的溶液2滴加到步骤(2)中的溶液1中，得到溶液3。将溶液3放入通风橱内的搅拌台上，搅拌反应10小时。最后将溶液进行水洗、冷冻干燥，得到负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球。其中，在水洗过程中，离心机的速率为12000rpm，每次离心时间为10min。
(4)将负载药物胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PDA-PLGA-Insulin)的纳米微球溶解在10-20mL海藻酸钠溶液中，放入微针模具(北京佩美国际管理咨询有限公司)，共同离心。其中，海藻酸钠溶液的质量浓度为1.5％，离心机的速率为6000rpm，离心时间为20min。
(5)从离心机中取出微针模具，在微针模具上滴加氯化钙溶液，之后微针模具表面形成一层凝胶，将模具放置烘箱当中，干燥后，得到具有精准可控脉冲式药物释放功能的微针。其中，氯化钙溶液的质量浓度为0.3％，烘箱的温度为30℃。
Claims (9)
1.一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备负载胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球；
(2)将聚多巴胺的Tris溶液滴加到负载胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的Tris溶液中，搅拌下反应使聚乳酸-羟基乙酸共聚物的表面修饰聚多巴胺，通过离心、洗涤、干燥，得到负载胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纳米微球；
(3)将负载胰岛素的聚多巴胺-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纳米微球分散在海藻酸钠溶液中然后倒入微针模具中，离心后在微针模具上滴加氯化钙溶液，干燥处理，得到具有精准可控脉冲式药物释放功能微针。
2.根据权利要求1所述的一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针的制备方法，其特征在于，采用双乳化法制备负载胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球。
3.根据权利要求1所述的一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体过程为：
将胰岛素水溶液加入到聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中，然后超声，得到乳化液，将乳化液加入到聚乙烯醇的水溶液中，再次超声乳化后搅拌2-4小时后水洗、冷冻干燥，得到负载胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球。
4.根据权利要求3所述的一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针的制备方法，其特征在于，聚乳酸-羟基乙酸共聚物、胰岛素与聚乙烯醇的用量比为95-105mg：10mg-15mg：10mL；聚乙烯醇的水溶液的质量浓度为0.5％-1.5％。
5.根据权利要求1所述的一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，聚多巴胺与负载胰岛素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球的质量比为90-110mg：40-60mg。
6.根据权利要求1所述的一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应时间为10-14小时。
7.根据权利要求1所述的一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针的制备方法，其特征在于，海藻酸钠溶液的质量浓度为1％-2％。
8.根据权利要求1所述的一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针的制备方法，其特征在于，氯化钙溶液的质量浓度为0.1％-0.3％。
9.一种根据权利要求1-8中任意一项所述的方法制备的具有精准可控脉冲式药物释放功能微针。
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| CN202210232449.5A Pending CN114558116A (zh) | 2022-03-09 | 2022-03-09 | 一种具有精准可控脉冲式药物释放功能微针及制备方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114558116A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN101947206A (zh) * | 2010-09-02 | 2011-01-19 | 深圳市通产丽星股份有限公司 | 重组促胰岛素分泌肽药物微球的制备方法 |
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-
2022
- 2022-03-09 CN CN202210232449.5A patent/CN114558116A/zh active Pending
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