CN114558004A - Qtx125药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用含水药物制剂，包括：式I的化合物，
Figure DDA0003571516910000011
和式II的化合物，
Figure DDA0003571516910000012
其中，每个R1独立地选自‑H或
Figure DDA0003571516910000013
的组；其中，R2不存在或者是C1‑4烷基；Q选自‑H、‑SO3 ‑、‑OH、‑C(O)R3或‑C(OH)R3 2的组；并且R3独立地选自‑H或者是C1‑4烷基；其中，式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50‑1:2；并且其中，所述药物制剂的pH在pH 7和pH 8之间。

Description

QTX125药物制剂
技术领域
本发明总体涉及药物制剂和药学领域，具体涉及包括某些组蛋白脱乙酰酶抑制剂和环糊精或其衍生物的药物制剂。本发明还涉及此类制剂的用途，例如，用于治疗癌症或自身免疫疾病的用途。
背景技术
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)构成了一个有趣的治疗靶点，用于治疗癌症(参见P.A.Marks et al.NatureRev.Cancer 2001，1，194；J.E.Bolden et al.Nature Rev.DrugDiscov.2006，5，769；P.Gallinari et al.Cell Res.2007，17，195；K.B.GlaserBiochem.Pharmacol.2007，74，659；L.Panetal.Cell.Mol.Immunol.2007，4，337；M.Haberland et al.Nature Rev.Genetics 2009，10，32；Y.Zhang etal.Curr.Med.Chem.2008，15，2840；S.Ropero，M.Esteller Mol.Oncol.2007，1，19)和其他疾病，例如与中枢神经系统相关的疾病，例如自身免疫性疾病(参见A.G.Kazantsev，L.M.Thompson Nature Rev.Drug Discov.2006，7，854)。
已经设计了几个HDAC抑制剂(HDACis)家族，其通式结构可以在不同的评论中找到(参见A.Villar-Garea，M.EstellerInt.J.Cancer 2004，112，171；T.A.Miller etal.J.Med.Chem.2003，46，5097；T.Suzuki，N.Miyata Curr.Med.Chem.2005，12，2867；M.Paris et al.J.Med.Chem.2008，51，1505)。这些抑制剂的通式结构由环状结构、间隔基和能够与属于I类(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)、II类(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)和IV类(HDAC11)的不同HDAC异构体的活性中心的Zn(II)阳离子结合的螯合基团组成。
HDAC抑制剂的作用机制可以通过它们对组蛋白脱乙酰酶的拮抗特性来解释，这些组蛋白脱乙酰酶参与调节与细胞凋亡、细胞生长、肿瘤进展、癌症转移、细胞粘附等相关的过程。这些特性阻止了HDAC与其天然配体(可以是组蛋白或细胞质蛋白如微管蛋白)的结合，以及它们的正常催化激活，即这些蛋白质中存在的ε-N-乙酰赖氨酸残基的去乙酰化。
尽管具有类似的抑制模式，但偶尔观察到抑制不同HDAC异构体的一些选择性(参见J.C.Wong et al.J.Am.Chem.Soc.2003，125，5586；G.Estiu et al.J.Med.Chem.2008，51，2898)。提及的选择性具有治疗意义(参见K.V.But1er，A.P.KozikowskiCurr.Pharm.Design 2008，14，505；T.C.Karagiannis，A.E1-OstaLeukemia2007，21，61)。
HDAC抑制剂
一类重要的HDAC抑制剂是通过芳族和杂芳族基团与螯合基团连接的三取代吡咯衍生物，如例如WO2011/039353中所述。这些化合物已被证明可有效治疗癌症(参见WO2011/039353)。
另外，这些化合物已被证明可有效治疗几种自身免疫性疾病。例如，这些化合物已被证明在自身免疫性肝炎和自身免疫性脑脊髓炎的动物模型中有效(参见WO 2018/087082)。
一种特别有前景的化合物是3-(3-呋喃基)-N-{4-[(羟基氨基)羰基]苄基}-5-(4-羟苯基)-1吡咯-2-甲酰胺(本文称为QTX125)。
Figure BDA0003571516900000021
QTX125是一种高度选择性和高效的HDAC 6抑制剂。它在套细胞淋巴瘤(参见Perez-Salvia，M.et al haematologica 2018；103:e540)、肺癌和胰腺癌异种移植小鼠模型中显示出高抗肿瘤功效。QTX125还在两种不同的多发性硬化小鼠模型中显示出高功效(参见WO2018/087082)。
然而，已知异羟肟酸如QTX125在水中的溶解度非常低(参见Patre，S.etal.2011International Conference on Environment and BioScienceIPCBEE vol.21(2011))并且为了将QTX125溶解在水溶液中通常需要使用高pH值。QTX125在溶液中也表现出物理和化学的不稳定性。
对于QTX125的可注射制剂，希望在生理pH值(即从pH 7到pH 8)的制剂中具有7.5mg/mL或更高的溶解度。从避免注射时疼痛的角度来看，这尤其重要，因为具有特别高或特别低的pH值的组合物往往更痛苦。不受任何理论的束缚，据信用于注入施用的制剂应接近生理pH范围(pH 7-8)，并且对于大剂量施用，缓冲溶液的pH应该是4-8和非缓冲溶液的pH应该是3-9。可注射制剂还应在制备和施用之间的较长时间内保持稳定并具有低毒性。
因此，本领域仍然需要提供在生理pH下包括高浓度溶解的QTX125且稳定且具有低毒性的药物制剂。
为了更全面地描述和公开本发明以及本发明所属的现有技术，本文引用了许多专利和出版物。本文提供了这些参考文献的完整引用。这些参考文献中的每一个都通过整体引用并入本公开中。
发明内容
本发明人开发了一种药物制剂，其有助于解决上述实际问题。
相应地，在第一方面，本发明提供了一种注射用药物制剂，包括：
式I的化合物，
Figure BDA0003571516900000031
和式II的化合物，
Figure BDA0003571516900000041
其中，每个R1独立地选自-H或
Figure BDA0003571516900000042
的组；
其中，R2不存在或者是C1-4烷基；
Q选自-H、-SO3 -、-OH、-C(O)R3或-C(OH)R3 2的组；并且
R3独立地选自-H或者是C1-4烷基；
其中，式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50-1:2；和
其中，所述药物制剂的pH在pH 7和pH 8之间。
优选地，本发明涉及包括式I的化合物的注射用含水药物制剂，
Figure BDA0003571516900000043
和磺丁基醚-β环糊精(SBβCD)，
其中，式I的化合物与磺丁基醚-β-环糊精的摩尔比为1:50-1:2；并且
其中，所述药物制剂的pH在pH 7和pH 8之间。
在第二方面，本发明涉及注射用含水药物制剂，包括：
式I的化合物，
Figure BDA0003571516900000051
和式II的化合物，
Figure BDA0003571516900000052
其中，每个R1独立地选自-H或
Figure BDA0003571516900000053
的组；
其中，R2不存在或者是C1-4烷基；
Q选自-H、-SO3 -、-OH、-C(O)R3或-C(OH)R3 2的组；并且
R3独立地选自-H或者是C1-4烷基；
其中，所述药物制剂能够通过包括以下的方法获得：
步骤1：制备包括水、式I的化合物和式II的化合物的混合物，其中式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50-1:2；和
步骤2：添加酸以将所述混合物的pH降低至pH 7和pH 8之间的值。
在另一方面，本发明涉及可通过干燥根据本发明的含水药物制剂获得的干态药物制剂，优选能够通过冷冻干燥根据本发明的含水药物制剂获得。
在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，包括所述干态药物制剂和用于重构剂型的药学上可接受等级的水、缓冲溶液或盐水溶液。
在另一方面，本发明涉及如本文所述的含水药物制剂或干态药物制剂，用于制备药物的用途。
在另一方面，本发明涉及如本文所述的含水药物制剂或干态药物制剂用于制备用于治疗癌症或自身免疫性疾病的药物的用途。
在另一方面，本发明涉及如本文所述的含水药物制剂，或能够通过重构干态药物制剂获得的液态药物制剂用作药物的用途。
在另一方面，本发明涉及如本文所述的含水药物制剂或能够通过重构制剂获得的液态药物制剂用于治疗癌症或自身免疫疾病的用途。
在另一方面，本发明涉及一种治疗方法，包括向患者施用如本文所述的含水药物制剂或能够通过重构干态药物制剂获得的液态药物制剂。
在另一方面，本发明涉及一种治疗癌症或自身免疫疾病的方法，包括向患者施用含水药物制剂或能够通过重构如本文所述的干态药物制剂获得的液态药物制剂。
如本领域技术人员将理解的，本发明一个方面的特征和优选实施方式也将涉及本发明的其他方面。
详细描述
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文描述了用于本公开的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。这些材料、方法和示例仅是说明性的而不是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
规定值之前的术语“约”表示该值可以具有规定值的±20％、优选地±10％、±5％、±2％、±1％的不确定度。
术语“C1-C4烷基”是指由碳和氢原子组成的直链或支链烃链，不含不饱和度，具有1-4个碳原子，优选1-3个碳原子(“C1-C3烷基”)，并且其通过单键附接至分子的其余部分，例如并且非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
术语“室温”是指典型实验室的环境温度，通常在20℃和30℃之间，在大气压下优选在25℃左右。
术语“干态”是指已经进行干燥的制剂。任选地，干态制剂可以指残余水含量小于10％，优选小于8％，优选小于5％，优选约0.1％至约5％的固体材料。残余水含量可以使用卡尔费休滴定法测定。
术语“冷冻干燥的”或“冷冻干燥的”是指通过冷冻干燥液态制剂已获得和/或可获得的物质，是从干燥过程，将被干燥的材料首先被冷冻，然后通过真空升华除去冰或冷冻的溶剂。
术语“重构的”是指将干态的(冷冻干燥的)制剂与药学上可接受的液体，例如药学上可接受等级的水(优选无菌)、药学上可接受的缓冲溶液或盐水溶液，以使粉末(或固体化合物)转化为可通过注射施用至患者的悬浮液或溶液。术语“重构的干态药物制剂”涉及可通过在药学上可接受的液体中重构根据本发明的干态药物制剂而获得的液态药物制剂。
术语“注射”是指本领域技术人员已知的任何形式的注射，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔和胸骨内。注射可以指注入过程(例如持续施用)以及推注(间断)给药。
术语“药学上可接受的盐”是指当施用至接受者时可提供(直接或间接)如本文所述的化合物的盐。“药学上可接受的”优选是指生理上可耐受的组合物和分子实体，当施用于人或动物时，通常不会产生过敏反应或类似的不利反应，例如胃病、头晕等。优选地，术语“药学上可接受的”是指它被州或联邦政府的监管机构批准或包含在美国药典或其他公认的用于动物，更具体地用于人类的药典中。
术语“治疗”或“治疗”是指施用本发明的化合物或药物组合物以改善或消除疾病或与疾病相关的一种或多种症状。术语“预防”或“预防”包括降低疾病出现或发展的风险。
如果没有另外说明，“％”是指重量％。
本发明具有许多有利的特征，包括下面列出的那些。
第一，根据本发明的含水药物制剂是指化合物QTX125可以以7.5mg/mL或更高的浓度溶解在pH 7和pH 8之间的适于注射的制剂中。
第二，根据本发明的含水药物制剂在高达200mg/kg的剂量下对哺乳动物无毒，因此适用于在哺乳动物的治疗方法，例如治疗癌症的方法中使用。
第三，根据本发明的含水药物制剂在较长时间内是稳定的，例如在5℃下长达3个月。含水药物制剂也能够被冷冻干燥，而不会导致制剂在重构时的任何活性损失。
第四，根据本发明的干态(冷冻干燥的)药物制剂在室温下在至少3个月的时间段内表现出高稳定性，这可以消除对这些制剂的冷链运输的需要。这些制剂即使在长时间存储后，一旦重构，也是稳定的，pH值也会在pH 7和pH 8之间。
式I的化合物
本发明的一个方面集中于提供具有以高浓度溶解的式I的化合物(QTX125)的含水药物制剂。
该含水药物制剂包括：
式I的化合物，
Figure BDA0003571516900000081
和式II的化合物，
Figure BDA0003571516900000091
其中每个R1独立地选自-H或
Figure BDA0003571516900000092
的组；
其中R2不存在或者是C1-4烷基；
Q选自-H、-SO3 -、-OH、-C(O)R3或-C(OH)R3 2的组；并且
R3独立地选自-H或者是C1-4烷基；
其中式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50-1:2；并且
其中上述药物制剂的pH在pH 7和pH 8之间。
优选地，溶解在含水药物制剂中的式I的化合物的浓度为7.5mg/mL或更高，更优选8mg/mL或更高，更优选8.5mg/mL或更高，更优选9mg/mL或更高，最优选9.5mg/mL或更高。
溶解在制剂中的QTX125的浓度可以使用HPLC测定，如下文实验部分所述。
QTX125溶解的最大浓度仅受QTX125可能达到的最大溶解度值的限制。任选地，溶液中QTX125的最大浓度为50mg/mL，或20mg/mL，或15mg/mL。
式I的化合物可以盐(优选作为药学上可接受的盐)、作为溶剂化物、作为游离碱、作为中性化合物或作为前药的形式混入含水药物制剂中。
盐的制备可以通过本领域已知的方法完成。例如，药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性残基的原始化合物合成。通常，例如，通过使游离碱形式的化合物与合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备此类盐。一般而言，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的示例包括无机酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；和有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的示例包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐，以及有机盐，例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、氨基葡萄糖和氨基酸的碱性盐。
式II的化合物
根据本发明的含水药物制剂进一步包括式II的化合物
Figure BDA0003571516900000101
其中每个R1独立地选自-H或
Figure BDA0003571516900000102
的组；
其中R2不存在或者是C1-4烷基；
Q选自-H、-SO3 -、-OH、-C(O)R3或-C(OH)R3 2的组；和
R3独立地选自-H或者是C1-4烷基；
式II的化合物是β-环糊精骨架，其可以被β-环糊精的羟基基团上的许多不同官能团(如上文所述)取代。环糊精是环状寡糖，具有环形结构并具有疏水/亲脂中心空腔和亲水外表面。β-环糊精是由7个吡喃葡萄糖单元构成的环糊精。
许多不同类型的β-环糊精及其衍生物已被认为可安全用作药学赋形剂，例如2-羟丙基-β-环糊精已被证明在包括大鼠、小鼠和狗在内的一系列动物物种中具有良好的耐受性(S.Gould等Food and Chemical Technology，43，1451-1459，2005)和磺丁基醚-β-环糊精(SBβCD)在小鼠的急性毒性研究和肾脏组织病理学中没有观察到明显的影响(Rajewski，RA，1990.Development and evaluation of the usefulness and parenteral safety ofmodified cyclodextrins.Lawrence，KS，USA，Univ.Kansas，251pp)。
不受任何理论的束缚，据信环糊精与QTX125化合物相互作用以形成水溶性复合物，例如通过将QTX125分子结合到它们的疏水中心腔中。
式II的化合物优选选自β-环糊精(天然存在的β-环糊精)、(C1-4烷基)-β-环糊精、(C1-4烷基)-β-环糊精的磺丁基醚、(羟基-C1-4烷基)-β-环糊精、C1-4烷基-羧基烷基-β-环糊精和C1-4烷基-(羟基-C1-4烷基)-β-环糊精。
更优选地，式II的化合物选自β-环糊精、(C1-4烷基)-β-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-β-环糊精和(C1-4烷基)-β-环糊精的磺丁基醚。
更优选地，式II的化合物选自(羟基-C1-4烷基)-β-环糊精和(C1-4烷基)-β-环糊精的磺丁基醚。
更优选地，式II的化合物是羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精(SBβCD)。
最优选地，式II的化合物是磺丁基醚-β-环糊精(SBβCD)。
可选地，本发明可以包括根据式II的两种或更多种化合物，例如根据本发明的制剂可以包括羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精(SBβCD)。
式II的化合物可以以游离碱或以盐的形式混合，例如以钠盐或钾盐的形式混合。
如本领域技术人员将理解的，环糊精例如SBβCD的平均取代模式可以变化。SBβCD可以具有平均2-8个被磺丁基醚部分取代的羟基基团，优选5-7个被磺丁基醚部分取代的羟基基团。
式II的化合物的平均分子量取决于取代度。磺丁基醚-β-环糊精(SBβCD)商业制剂的平均分子量可在1451–2242g/mo1之间变化。
组分的摩尔比
在根据本发明的含水药物制剂中，式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50至1:2。
优选地，式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:40至1:2，优选1:30至1:2，优选1:25至1:2，优选1:20至1:2，优选1:15至1:2，优选1:10至1:2，优选1:9至1:2，优选1:8至1:2，优选1:6至1:2，更优选1:4.5至1:2。最优选约1:2.7。
在某些方面，式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50至1:2.3。
优选地，式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:40至1:2.3，优选1:30至1:2.3，优选1:25至1:2.3，优选1:20至1:2.3，优选1:15至1:2.3，优选1:10至1:2.3，优选1:9至1:2.3，优选1:8至1:2.3，优选1:6至1:2.3，更优选1:4.5至1:2.3。最优选约1:2.7。
在某些优选的方面，式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50至1:2.5。
优选地，式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:40至1:2.5，优选1:30至1:2.5，优选1:25至1:2.5，优选1:20至1:2.5，优选1:15至1:2.5，优选1:10至1:2.5，优选1:9至1:2.5，优选1:8至1:2.5，优选1:6至1:2.5，更优选1:4.5至1:2.5。最优选约1:2.7。
基于峰面积与已知化合物的校准曲线的比较，可以使用HPLC/MS确定溶液中式II的化合物(例如磺丁基醚-β-环糊精)的浓度。
其他附加成分
任选地，含水药物制剂另外包括一种或多种本领域技术人员熟知的其他药学上可接受的成分，包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、缓冲液、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、抑菌剂、稳定剂、悬浮剂、增溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、着色剂和等渗溶质(即，使制剂与预期接受者的血液或其他相关体液等渗)。适当的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学文献中找到。参见，例如，HandbookofPharmaceutical Additives，第2版(eds.M.Ash and I.Ash)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，NewYork，USA)，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990；and Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，1994。
任选地，根据本发明的含水药物制剂进一步包括缓冲液(即，所述制剂进一步包括溶解在其中的缓冲盐)。任选地，所述缓冲液可以选自MES、Bis-Tris、ADA、ACES、PIPES、MOPSO、BES、MOPS、TES、HEPES、DIPSO、MOBS、TAPSO、Tris-HCl、HEPPSO、POPSO、TEA、EPPS、三甲基甘氨酸、Gly-Gly、N-二羟乙基甘氨酸、HEPBS、TAPS、AMPD、TABS、AMPSO、CHES、CAPSO、APS、CHAPS、CABS、磷酸盐和组氨酸，或上述组合的组。
不受任何理论的束缚，据信使用缓冲液可有助于使组合物在生理学pH下稳定。
含水药物制剂中缓冲盐的浓度范围可以为1mM至1M，优选1mM至100mM，优选5mM至50mM，优选5mM至20mM。
含水药物制剂还可以包括抗衡离子和盐，例如钠抗衡离子、氯离子或溶解在溶液中的NaCl。
含水药物制剂还可以包括其他活性剂，例如其他治疗剂或预防剂。
任选地，根据本发明的含水药物制剂基本上不含葡甲胺。
任选地，含水药物制剂由以下成分组成：
水；
任选的盐，例如缓冲盐或溶解的NaCl；
式I的化合物，
Figure BDA0003571516900000131
和
式II的化合物，
Figure BDA0003571516900000141
其中每个R1独立地选自-H或
Figure BDA0003571516900000142
的组；
其中R2不存在或者是C1-4烷基；
Q选自-H、-SO3 -、-OH、-C(O)R3或-C(OH)R3 2的组；和
R3独立地选自-H或者是C1-4烷基；
其中式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50-1:2；并且
其中药物制剂的pH在pH 7和pH 8之间。
水性药物组合物
优选地，本发明的含水药物制剂可通过包括以下的方法获得：
步骤1：制备包括水、式I的化合物和式II的化合物的混合物，其中式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50-1:2；
步骤2：添加酸以将混合物的pH降低至pH 7和pH 8之间的值。
优选地，步骤1在9或更高的pH下进行。该pH可以使用任何药学上可接受的碱，例如氢氧化钠来设定。
优选地，步骤1在10或更高的pH下进行，优选在10.5或更高的pH下进行，优选在10.7或更高的pH下进行，优选在11或更高的pH下进行。
任何药学上可接受的酸均可用于降低步骤2中的pH，例如1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸(癸酸)、己酸(己酸)、辛酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)和/或十一碳烯酸。
在本发明的含义内，含水药物制剂还可以指通过在药学上可接受等级的水、缓冲溶液或盐中重构根据本发明的干态药物制剂(如下所述)可获得的重构的液态药物制剂。
干燥形式
本发明还涉及可通过干燥根据本发明的含水药物制剂获得的干态药物制剂。
不希望受任何理论束缚，据信通过干燥根据本发明的含水制剂，可以增加化合物(QTX125)的稳定性并在重构时确保液态药物组合物的pH在pH 7和pH 8之间。
根据本发明的干态药物组合物包括摩尔比为1:50至1:2的式I的化合物和式II的化合物。
干燥步骤可以通过本领域技术人员已知的任何干燥方法来完成，例如冷冻干燥或喷雾干燥。优选地，干燥步骤通过冻干根据本发明的含水药物制剂来进行。
优选地，干态药物制剂可通过包括以下的方法获得：
步骤1：制备包括水、式I的化合物和式II的化合物的混合物，其中式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50-1:2；
步骤2：添加酸以将混合物的pH降低至pH 7和pH 8之间的值；
步骤3：干燥溶液。
优选地，步骤1在9或更高的pH下，优选10或更高的pH下，优选10.5或更高的pH下，优选10.7或更高，优选11或更高的pH下进行。
不希望受任何理论束缚，据信通过在高pH下溶解式I的化合物，式I的化合物被结合到式II的化合物(β-环糊精)的空腔中。式I的化合物在步骤2和3期间保持结合在空腔中，这意味着当溶液被重构时，式I的化合物可溶于生理学pH的水溶液中。
可以通过在药学上可接受等级的水、缓冲溶液或盐水溶液中重构制剂以得到水性药物组合物，将干态药物制剂重构为根据本发明的含水药物制剂。
可选地，干态药物组合物可以通过包括以下的方法获得：
步骤1：制备包括水、式I的化合物和式II的化合物的混合物，其中式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50-1:2；
步骤2：干燥溶液。
在该情况下，重构步骤优选用酸性溶液进行，以确保获得的溶液处于适于注射的pH。
组合物的制备
本发明还涉及根据本发明的含水药物制剂的制备方法，其中该方法包括以下步骤：
步骤1：制备包括水、式I的化合物和式II的化合物的混合物；
步骤2：添加酸以将混合物的pH降低至pH 7和pH 8之间的值。
优选地，步骤1在9或更高的pH，优选10或更高的pH，优选10.5或更高的pH，优选10.7或更高的pH，优选11或更高的pH下进行。
优选地，步骤1中式II的化合物的浓度为10mg/mL至2000mg/mL，更优选50mg/mL至1500mg/mL，最优选100mg/mL至1000mg/mL。
优选地，步骤1包括：
步骤1a：制备包括水和式II的化合物的混合物；
步骤1b：向上述混合物中添加碱以确保其pH为9或更高，优选pH为10或更高；优选pH为11或更高；
步骤1c：添加式I的化合物。
优选地，在步骤1期间，使用搅拌装置搅拌混合物直至式I的化合物全部溶解。所使用的搅拌装置没有特别限制，适当的搅拌装置可以包括涡流混合器、磁力搅拌器、螺旋混合器或桨式搅拌器。
优选地，将步骤1中的混合物搅拌至少40分钟。不想受任何理论束缚，据信这是确保QTX125分子进入环糊精空腔并破坏任何分子内非共价相互作用所必要的时间。
任选地，当该方法包括步骤1a、1b和1c时，可以在步骤1a中搅拌混合物至少20分钟，在步骤1b中搅拌至少15分钟，并且在步骤1c中搅拌至少40分钟。
优选地，步骤2还包括用稀释剂，例如水稀释混合物。
优选地，在步骤2之后将混合物过滤，例如通过0.45μm或0.2μm过滤器过滤。
该方法还可以涉及生产干态药物制剂的方法，包括以下步骤：
步骤1：制备包括水、式I的化合物和式II的化合物的混合物；
步骤2：添加酸以将混合物的pH降低至pH 7和pH 8之间的值；
步骤3：干燥上述混合物。
对于根据本发明的含水药物制剂的制备方法所描述的与步骤1和2相关的优选方面也适用于生产干态药物制剂的方法。
优选地，步骤3中的干燥通过冷冻干燥上述药物制剂来进行。
任选地，该方法还可以包括步骤4，将干态药物制剂在室温下存储至少三个月的时长。
本发明还涉及可通过上述方法获得的含水药物制剂或干态药物制剂。
医疗用途、治疗方法
在另一方面，本发明涉及根据本发明的含水药物制剂或干态药物制剂用于制备药物的用途。
优选地，本发明涉及根据本发明的含水药物制剂或干态药物制剂用于制备治疗癌症的药物的用途。
可选地，本发明涉及根据本发明的含水药物制剂或干态药物制剂用于制备治疗自身免疫性疾病的药物的用途。
在另一方面，本发明涉及根据本发明的含水药物制剂或通过重构干态药物制剂获得的液态药物制剂用作药物的用途。
优选地，本发明涉及根据本发明的含水药物制剂或通过重构干态药物制剂获得的液态药物制剂用于治疗癌症的用途。
可选地，本发明涉及根据本发明的含水药物制剂或通过重构干态药物制剂获得的液态药物制剂用作治疗自身免疫性疾病的用途。
在另一方面，本发明涉及一种治疗方法，包括将根据本发明的含水药物制剂或通过重构干态药物制剂获得的液态药物制剂施用于需要这种治疗的患者。
优选地，本发明涉及一种治疗癌症的方法，包括将根据本发明的含水药物制剂或通过重构干态药物制剂获得的液态药物制剂施用于需要这种治疗的患者。
可选地，本发明涉及一种治疗自身免疫性疾病的方法，包括根据本发明的含水药物制剂或通过重构干态药物制剂获得的液态药物制剂施用于需要这种治疗的患者。
优选地，所述癌症选自乳腺癌、慢性髓性(或髓性)白血病(CML)、结肠直肠癌、淋巴瘤(比如非霍奇金淋巴瘤)、纤维肉瘤、胃癌、胶质母细胞瘤、肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、口腔癌、原位多发性骨髓瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。
优选地，所述自身免疫性疾病选自自身免疫性肝炎；中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病；系统性红斑狼疮；急性前葡萄膜炎；斯耶格伦氏综合征；风湿性关节炎；1型糖尿病；格雷夫斯病；和炎症性肠炎。
中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病是其中中枢神经系统的髓鞘支持细胞，如少突胶质细胞和/或髓鞘层被破坏的疾病。脱髓鞘导致大脑和身体其他部位之间的神经信号中断，最终导致一系列体征和症状，包括身体、精神，有时甚至是精神问题。
炎症性脱髓鞘疾病的具体非限制性示例是多发性硬化症(MS)，包括复发性MS、进行性发病MS、视-脊髓MS；视神经脊髓炎；急性播散性脑脊髓炎；急性出血性白质脑炎；Balo同心圆硬化症；希尔德病；马尔堡MS；肿瘤性MS；孤立性硬化症；视神经炎；横贯性脊髓炎；苏萨克综合征；脑白质疏松症；肌痛性脑脊髓炎；格林-巴利综合征；进行性炎症性神经病；脑白质营养不良，包括肾上腺脑白质营养不良和肾上腺髓质神经病。优选地，自身免疫性疾病是多发性硬化或急性播散性脑脊髓炎。更特别地，它是急性播散性脑脊髓炎，或更特别地和最优选地，它是多发性硬化症。
优选地，自身免疫性疾病选自自身免疫性肝炎和中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病。
在一个特别优选的实施方式中，自身免疫病是如上所述的中枢神经系统的炎症性脱髓鞘病。
在另一个特别优选的实施方式中，自身免疫性疾病是自身免疫性肝炎。
本发明人已经发现，与其他组蛋白脱乙酰酶抑制剂不同，QTX125有利地没有显示出遗传毒性的证据，特别是染色体断裂性或非基因性。同样，出乎意料地观察到，与其他组蛋白脱乙酰酶抑制剂相比，QTX125具有改善的药代动力学特性，特别是更高的半衰期和分布体积。
施用
优选地，根据本发明的含水药物制剂(或通过重构根据本发明的干态药物制剂获得的液态药物制剂)通过注射施用。药物制剂可以通过注入(连续)或推注(间断)施用来施用。
通过注射施用的方法可以是例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔和胸骨内注射。
优选地，施用是通过静脉内输注或静脉内注射(推注施用)。更优选地，施用是通过静脉输注。
受试者/剂量
施用受试者可以是任何动物。优选地，受试者是哺乳动物，比如大鼠、小鼠、猫科动物、犬科动物、马科动物、猪科动物、绵羊科动物、牛科动物、灵长类动物或人类。优选地，受试者是人类患者。
一般而言，要施用的式I的化合物的有效量将取决于一系列因素，例如所治疗疾病的严重程度和受试者的体重。活性化合物通常每天给药一次或多次，例如每天1、2、3或4次，典型的每日总剂量在0.01至1000mg/kg/天的范围内。
优选地，式I的化合物以0.5至50mg/kg、优选0.5至30mg/kg、优选1至20mg/kg、更优选5至10mg/kg的剂量施用于人类患者。
优选地，式I的化合物以每天25mg至4500mg、优选50mg至3000mg、优选250mg至1500mg的剂量施用于人类患者。
本发明的化合物可以与至少一种其他药物一起使用以提供联合疗法。这种其他药物或多种药物可以是相同组合物的一部分，或者可以作为单独的组合物提供并且可以同时或不同时间施用。
试剂盒
本发明的另一方面涉及一种试剂盒，其包括根据本发明的干燥(优选冷冻干燥)药物制剂和用于重构剂型的药学上可接受等级的水、缓冲溶液或盐水溶液。优选地，其中所述药物组合物被提供在适当的容器中和/或具有适当的包装。
试剂盒还可以包括一种或多种用于递送或施用其中提供的药物组合物的递送系统，例如注射器和针头。该试剂盒还可以包括使用说明(例如治疗受试者的说明书)。
优选地，该试剂盒还包括使用说明书，例如关于如何施用组合物的书面说明(例如注射程序)。最优选地，该试剂盒包括关于如何从干态药物制剂制备适当的药物制剂(例如如何重构该制剂)以及如何随后施用重构的药物制剂的书面说明。
如本领域技术人员将理解的，本发明一个方面的特征和优选实施方式也将涉及本发明的其他方面。
优选实施方式
特别优选的实施方式包括：
一种注射用含水药物制剂，包括：
以9mg/mL或更高浓度溶解的式I的化合物；和
磺丁基醚-β-环糊精
其中式I的化合物与磺丁基醚-β-环糊精的摩尔比为1:15至1:2.3。
优选地，式I的化合物与磺丁基醚-β-环糊精的比例为1:4.5至1:2.3。
优选地，水性药物组合物可通过包括以下的方法获得：
步骤1：制备包括水、式I的化合物和磺丁基醚-β-环糊精的混合物，其中式I的化合物与磺丁基醚-β-环糊精的摩尔比为1:15-1:2.3，并且任选地其中混合物的pH值为9或更高；
步骤2：添加酸以将混合的pH值降低至pH 7和pH 8之间的值。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及一种干态药物制剂，其可通过冷冻干燥上述含水药物制剂获得，其包括：
以9mg/mL或更高浓度溶解的式I的化合物；和
式II的化合物；
其中式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:15至1:2.3，
其中干态药物制剂可通过包括以下的方法获得：
步骤1：制备包括水、式I的化合物和式II的化合物的混合物，其中式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50-1:2.3，其中混合物的pH为9或更多，优选10.5或更多；
步骤2：加入酸以将混合物的pH降低至pH 7和pH 8之间的值；
步骤3：冷冻干燥上述药物制剂。
优选地，式II的化合物是磺丁基醚-β-环糊精(SBβCD)。
优选地，步骤1中混合物的pH为10.7或更高。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及包括上述冷冻干燥的药物制剂和用于重构剂型的药学上可接受等级的水、缓冲溶液或盐水溶液的试剂盒。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及如上所述的药物制剂或冷冻干燥的制剂在制备药物中的用途。
优选地，其中所述药物用于治疗癌症或自身免疫性疾病。
更优选地，其中所述药物用于治疗癌症。
示例
为了更好地理解本发明的本质，现在将描述一些阐释性示例。
本发明的范围不限于以下提供的实施例。这些实施例仅表明本发明的有效性。
WO 2011/039353中的实验结果通过引用合并于此。
实验1–制剂开发
该实施例表明了包括式I的化合物的各种水性制剂的溶解度如何根据水溶液的制剂而变化。
Figure BDA0003571516900000221
(3-(3-呋喃基)-N-{4-[(羟基氨基)羰基]苄基}-5-(4-羟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(QTX125))
赋形剂
在实施例1中的制剂开发中使用了肠胃外级赋形剂。赋形剂的详细信息列于下表1中。
Figure BDA0003571516900000222
Figure BDA0003571516900000231
0.2μm过滤器是Merck生产的PDVF过滤器；
0.45μm过滤器是Merck生产的尼龙针头过滤器。
溶解度试验程序
本申请中的溶解度试验如下进行：
将所需量的赋形剂称重到小瓶中。
根据各自试验的组成添加稀释剂/助溶剂。
涡旋内容物直至溶解。
将所需量的QTX125称重并添加到上述混合物中并涡旋10–15分钟。
使用稀释剂补足制剂的体积。
使用瓶旋转设备将上述溶液在室温下混合24小时。
缩写
实施例1中使用了以下缩写。
Figure BDA0003571516900000241
实施例1.1–pH调节
在本实施例中，检测了pH调节的影响。结果在表2中给出。
Figure BDA0003571516900000242
Figure BDA0003571516900000251
根据该数据，观察到QTX125形成混浊悬浮液。研究中使用的所有碱化剂所达到的pH值均在10以上。这不适用于肠胃外施用(不受任何理论的束缚，据信如果pH太高会导致施用时疼痛)。因此，单独的pH调节方法无助于在生理学pH范围内溶解QTX125。
实施例1.2-助溶剂
在这个实施例中，检测了助溶剂对QTX125溶解度的影响。结果在表3中给出。
Figure BDA0003571516900000252
Figure BDA0003571516900000261
Figure BDA0003571516900000271
在使用不同溶剂组合物以它们的最大允许剂量进行的所有试验中，QTX125保持未溶解或形成混浊悬浮液。使用助溶剂方法不足以溶解QTX125。
实施例1.3-环糊精
在该实施例中，检测了使用包括环糊精的制剂的影响。结果在表4中给出。
Figure BDA0003571516900000272
HPβCD形成混浊悬浮液，24h后溶解度为0.14mg/mL。结论是单独的HPβCD无助于溶解QTX125。
实施例1.4-助溶剂和微乳液
在本实施例中，检查了使用助溶剂和微乳液的影响。结果在表5中给出。
Figure BDA0003571516900000281
Figure BDA0003571516900000291
观察到药物溶液的pH值在要求的范围内，获得的溶解度高达9.85mg/mL。然而，该溶液不稳定，并且观察到乳液在24小时后破裂，这意味着它不适于药物制剂的开发，其中重要的是QTX125在长期存储期间保持在溶液中。为了检查T24的再现性，试验T31使用相同浓度的药物和赋形剂进行，并遵循与T24相同的制备程序。但注意到结果在试验-试验间变化，使用这种方法不可能重复地获得相同水平的溶解度。因此，得出的结论是，这种方法不适于开发QTX125的IV制剂。
实施例1.5–碱化剂和助溶剂
在本实施例中，检测了使用碱化剂和助溶剂的影响。结果在表6中给出。
Figure BDA0003571516900000292
Figure BDA0003571516900000301
实施例1.6–pH调节和环糊精
在这个实施例中，检测了使用pH调节和环糊精的影响。结果在表7中给出。
Figure BDA0003571516900000302
Figure BDA0003571516900000311
Figure BDA0003571516900000321
Figure BDA0003571516900000331
Figure BDA0003571516900000341
Figure BDA0003571516900000351
a表中溶解度列中的数字1和2是指QTX125在过滤和未过滤版本的溶液中的溶解度。
b在这个实验中，pH下降到pH 2.2，然后增加到pH 2.3。然后使用pH2.3的溶液确定化合物的溶解度。
实施例1.7–pH调节和冷冻干燥
在这个实施例中，检测了使用pH调节和冷冻干燥的效果。结果在表8中给出。
如上文关于溶解度试验程序部分所述制备样品，然后将溶液冷冻干燥。然后用10mL水重构该溶液并测定QTX125的溶解度。
Figure BDA0003571516900000361
Figure BDA0003571516900000371
aI是指在时间0时测量的pH；II指24小时后测量的pH。
实施例1.8–pH调节、助溶剂和环糊精
在本实施例中，检测了使用pH调节、助溶剂和环糊精的影响。结果在表9中给出。
Figure BDA0003571516900000372
实施例1.9–助溶剂和环糊精
在本实施例中，检测了使用助溶剂和环糊精的影响。结果在表10中给出。
Figure BDA0003571516900000373
Figure BDA0003571516900000381
实验2–稳定性和冷冻干燥研究
本实验研究了一种稳健且稳定的QTX125可静脉注射制剂的开发。本研究评估了此类制剂的长期稳定性。
材料
实施例2中使用的材料提供于表11中。
Figure BDA0003571516900000391
HPLC测量方法
下面列出了用于确定溶液中QTX125浓度的HPLC方法所需的参数。
Figure BDA0003571516900000401
仪器设备：
系统 Waters HPLC Alliance
泵 四元泵/二元泵
检测器 UV/PDA检测器
色谱参数：
Figure BDA0003571516900000402
Figure BDA0003571516900000411
用上述方案确定以下溶液中QTX125百分比的HPLC测定值。QTX125的峰值出现在大约24.1min的驻留时间。
通过将QTX125的峰面积与通过在HPLC上运行已知浓度的QTX125(标准品)的样品确定的校准曲线进行比较来确定试验(％LC)。
QTX125％根据QTX125峰面积与色谱图中所有峰面积的总和相比计算。
基于面积归一化方法计算杂质百分比(％w/w)。这是基于杂质峰的相对面积(即驻留时间不为24.1分钟的峰)与色谱图中所有峰面积之和的比较。
实施例2.1–1:2.7液体注射制剂
制造工艺
实施例2.1中使用的液体注射制剂按如下方法制备，批量为400mL：
将基于制剂总体积的30％v/v的水添加至烧杯中；
将所需量的SBβCD添加至烧杯中，搅拌20分钟使其溶解。检查溶液的pH值。
将20mL的1.0N NaOH(对应于5％v/v NaOH)添加至溶液(800mg氢氧化钠)中并搅拌15分钟混合。检查溶液的pH值。
将适量的QTX125添加至溶液中，在室温下搅拌40分钟溶解。检查溶液的pH值并使用0.25N HCl溶液将pH调节至pH 7.3。
用注射用水将本体溶液的体积补充至总批量的100％v/v，并搅拌15分钟。检查溶液的pH值。
溶液通过0.2μm PVDF滤膜(Merck)过滤。
药物与SBβCD比例为1:2.7的液态制剂在5±3℃、25℃60％相对湿度(25℃/60％RH)和40℃75％相对湿度(40℃/75％RH)下存储1个月(1M)、2个月(2M)和3个月(3M)后的稳定性结果见表12。
表12：1:2.7液体制剂的稳定性结果
Figure BDA0003571516900000421
在25℃/60％RH和40℃/75％RH下存储的样品中观察到沉淀。在25℃/60％RH和40℃/75％RH样品中观察到pH下降。尽管该制剂在2-8℃下显示可以稳定高达3个月，但发现在25℃/60％RH和40℃/75％RH下不稳定，这从溶液的描述中可以明显看出，pH值下降和总杂质增加。
实施例2.2–1:5.4液体注射制剂
如上实施例2.1所述制备样品。药物与SBβCD比例为1:5.4的液体制剂在5±3℃、25℃相对湿度(25℃/60％RH)和40℃、75％相对湿度(40℃/75％RH)下存储1个月(1M)、2个月(2M)和3个月(3M)后的稳定性结果见表13。
表13：1:5.4液体注射制剂的稳定性结果
Figure BDA0003571516900000431
实施例2.3–1:2.7带缓冲液的液体注射剂
制造工艺
实施例2.3中使用的液体注射制剂按如下方法制备，批量为400mL：
将基于制剂总体积的30％v/v的水添加至烧杯中；
将所需量的SBβCD添加至烧杯中，搅拌20分钟使其溶解。检查溶液的pH。
将10mL的1.0N NaOH(2.5％v/v NaOH)添加至溶液(400mg氢氧化钠)中并搅拌15分钟混合。检查溶液的pH。
将适量的QTX125添加至溶液中，在室温下搅拌40分钟溶解。检查溶液的pH并使用0.25N HCl溶液将pH调节至pH 7.3。
将120mL的0.2N磷酸二氢钠溶液(30％v/v)添加至混合物中并混合15分钟。检查溶液的pH。
用注射用水将本体溶液的体积补充至总批量的100％v/v，并搅拌15分钟。检查溶液的pH。
溶液通过0.2μm PVDF滤膜(Merck)过滤。
缓冲液中药物与SBβCD比例为1:2.7的液体制剂在5±3℃，25℃和60％相对湿度(25℃/60％RH)，和40℃和75％相对湿度(40℃/75％RH)下存储1个月(1M)、2个月(2M)和3个月(3M)后的稳定性结果见表14。
Figure BDA0003571516900000451
第二个月和第三个月后，样品中出现肿块；因此，这些样品没有经过测试。
实施例2.4–1:2.7冷冻干燥产品
如上文实施例2.1所述制备样品，然后填充到20mL/20mm琥珀色USP I型小瓶中，使用20mm橡胶塞塞住一半并装入冻干器中。
使用以下程序进行冷冻干燥过程，如表15所示。
表15：用于制备稳定性测试样品的冷冻干燥过程
Figure BDA0003571516900000461
在5±3℃，25℃和60％相对湿度(25℃/60％RH)，和40℃和75％相对湿度(40℃/75％RH)下存储1个月(1M)、2个月(2M)和3个月(3M)后，药物与SBβCD比例为1:4的重构冻干制剂的稳定性结果见表16。
表16：1:2.7冷冻干燥制剂的稳定性结果
Figure BDA0003571516900000462
Figure BDA0003571516900000471
a通过与已知重量的QTX125标准进行比较来确定该试验
在测试的参数中没有观察到改变。冷冻干燥饼形式的药物产品在所有三种条件下(2℃-8℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH)都可以保持稳定高达3个月。
实施例2的结论
总之，冷冻干燥药物产品相对于即用型注射剂形式相对稳定。下表17中给出了来自实施例2.1-2.4中每一个的观察结果的汇总。
表17：观察总结
Figure BDA0003571516900000472
Figure BDA0003571516900000481
实施例3-Sprague Dawley大鼠对新制剂的耐受性
本研究的目的是评估哺乳动物(雄性Sprague Dawley大鼠)对各种QTX125制剂的耐受性。
本实施例中使用的制剂
制剂A：5％v/v 1N NaOH+13.9％SBβCD(Captisol)+用0.25N HCl和/或0.1NaOH调节pH至7.2+适量注射用水
制剂B：20％PEG 400+30％丙二醇+15％甘油+10％Tween80+适量25％注射用水
本研究的研究设计总结在下表18中。
表18：用于测试大鼠对不同QTX125制剂的各种剂型的耐受性的研究设计
Figure BDA0003571516900000482
Figure BDA0003571516900000491
在给药当天制备制剂。使用Harvard泵通过股静脉插管将制剂作为静脉输注给予相应组的动物30分钟。
结果
雄性Sprague Dawley大鼠对制剂A(剂量15、30、40、60、80、120和200mg/kg)的静脉输注具有良好的耐受性。
在向雄性Sprague Dawley大鼠(剂量：30mg/kg)单次静脉内输注制剂B后，发现所有动物在输注期间死亡。
这些结果表明，制剂A在雄性Sprague Dawley大鼠中的耐受性优于制剂B。

Claims (23)

1.一种注射用含水药物制剂，包括：
式I的化合物，
Figure FDA0003571516890000011
和式II的化合物，
Figure FDA0003571516890000012
其中，每个R1独立地选自-H或
Figure FDA0003571516890000013
的组；
其中，R2不存在或者是C1-4烷基；
Q选自-H、-SO3 -、-OH、-C(O)R3或-C(OH)R3 2的组；并且
R3独立地选自-H或C1-4烷基；
其中，式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50-1:2；并且
其中，所述药物制剂的pH在pH 7和pH 8之间。
2.根据权利要求1所述的含水药物制剂，其中，式I的化合物以7.5mg/mL或更高的浓度溶解。
3.根据权利要求1或2所述的含水药物制剂，其中，式I的化合物以8mg/mL或更高的浓度溶解，优选以8.5mg/mL或更高，更优选9mg/mL或更高，更优选9.5mg/mL或更高，并且任选地以高达最大浓度20mg/mL的浓度溶解。
4.根据前述权利要求中任一项所述的含水药物制剂，其中，所述式II的化合物选自β-环糊精、(C1-4烷基)-β-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-β-环糊精和β-环糊精的磺丁基醚的组。
5.根据前述权利要求中任一项所述的含水药物制剂，其中，所述式II的化合物是羟丙基β环糊精或磺丁基醚-β环糊精(SBβCD)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的含水药物制剂，其中，所述式II的化合物是磺丁基醚-β-环糊精(SBβCD)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的含水药物制剂，其中，所述式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:40至1:2.5，优选1:30至1:2.5，优选1:25至1:2.5，优选1:20至1:2.5。
8.根据权利要求7的含水药物制剂，其中，所述式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:15至1:2.5，优选1:10至1:2.5，优选1:9至1:2.5，优选1:8至1:2.5，优选1:6至1:2.5，更优选1:4.5至1:2.5。
9.根据前述权利要求中任一项所述的含水药物制剂，其中：
所述式I的化合物以9mg/mL或更高的浓度溶解；
所述式II的化合物为磺丁基醚-β-环糊精；并且
所述式I的化合物与磺丁基醚-β-环糊精的摩尔比为1:4.5至1:2.5。
10.根据前述权利要求中任一项所述的注射用含水药物制剂，包括：
式I的化合物，
Figure FDA0003571516890000021
和式II的化合物，
Figure FDA0003571516890000031
其中，每个R1独立地选自-H或
Figure FDA0003571516890000032
的组；
其中，R2不存在或者是C1-4烷基；
Q选自-H、-SO3 -、-OH、-C(O)R3或-C(OH)R3 2的组；并且
R3独立地选自-H或者是C1-4烷基；
其中，所述药物制剂能够通过包括以下的方法获得：
步骤1：制备包括水、式I的化合物和式II的化合物的混合物，其中所述式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50-1:2；
步骤2：添加酸以将所述混合物的pH降低至pH 7和pH 8之间的值；
任选地，其中步骤1在9或更高的pH下进行。
11.一种干态药物制剂，能够通过干燥根据前述权利要求中任一项所述的含水药物制剂获得。
12.根据权利要求11所述的干态药物制剂，能够通过冷冻干燥根据权利要求1至10中任一项所述的含水药物制剂获得。
13.一种试剂盒，包括根据权利要求11或12所述的干态药物制剂和用于重构剂型的药学上可接受等级的水、缓冲溶液或盐水溶液。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的含水药物制剂或根据权利要求11或12所述的干态药物制剂在制备药物中的用途。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的含水药物制剂或根据权利要求11或12所述的干态药物制剂在制备用于治疗癌症或自身免疫性疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的含水药物制剂或能够通过重构根据权利要求11或12所述的干态药物制剂获得的重构的液态药物制剂用作药物的用途。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的含水药物制剂或能够通过重构根据权利要求11或12所述的干态药物制剂获得的重构液态药物制剂，用作治疗癌症或自身免疫疾病的药物的用途。
18.一种治疗方法，包括向需要这种治疗的患者施用根据权利要求1至10中任一项所述的含水药物制剂或能够通过重构根据权利要求11或12所述的干态药物制剂获得的重构的液态药物制剂。
19.根据权利要求17所述的治疗方法，其中，所述方法用于治疗癌症或自身免疫性疾病。
20.制备根据权利要求1至10中任一项所述的含水药物制剂或根据权利要求11或12所述的干态药物制剂的方法，包括：
步骤1：制备包括水、式I的化合物和式II的化合物的混合物；
步骤2：添加酸以将所述混合物的pH降低至pH 7和pH 8之间的值。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，步骤1在9或更高的pH下进行。
22.根据权利要求20或21所述的制备干态药物制剂的方法，进一步包括冷冻干燥步骤2之后能够获得的含水药物制剂的步骤。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括将所述含水药物制剂或冷冻干燥的制剂在室温下存储至少三个月时长的步骤。
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