CN114555834A - 用于改善全身健康的皮肤微生物组监测 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于确定在对象中发展代谢综合征或与其相关的状况的素因的方法，包括确定所述对象的面部皮肤中的细菌多样性。进一步提供了用于治疗或预防有需要的对象中的代谢综合征或与其相关的状况的方法。

Description

用于改善全身健康的皮肤微生物组监测

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年9月2日提交的题为“SKIN MICROBIOME MONITORING FORIMPROVING SYSTEMIC HEALTH”的美国临时专利申请号62/894,895的优先权权益，其内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及微生物组(microbiome)和与其相关的疾病的领域。

背景技术

全球肥胖大流行具有深远的社会、经济和健康相关后果。其发病率已以惊人的速度上升，在美国有近五分之一的儿童和超过三分之一的成人肥胖，而国家遏制肥胖的举措和/或计划迄今未成功。肥胖是能量摄入高于消耗的结果，并且是导致代谢综合征发展的核心因素。已确定了肥胖的若干重要介质(介体，mediators)，包括西方饮食(Western diet)、氧化应激、微生物组和慢性炎症。

早期微生物组研究确立了肥胖与人类消化道微生物组之间的联系。这些研究已显示在肥胖的小鼠和人类两者中厚壁菌门(Firmicutes)与拟杆菌门(Bacteroidetes)的比例均升高。此外，体重减轻引起组成变化，借此拟杆菌门增加而厚壁菌门减少。进一步的研究表明与消耗更传统的植物基饮食的群体相比，西方消化道微生物组缺乏微生物多样性。

在大多数情况下，关于肥胖的微生物组研究仅限于消化道微生物组。

美国消化道计划(American Gut Project)(AGP)于2012年启动，旨在通过使全球公众参与而为微生物组研究建立全面的参考集。其使公众成员提交口、皮肤或粪便样品进行微生物组分析(profiling)，然后结果可由供体获得并对其进行去标识化并添加到较大的、可不受约束获得的数据库中。这种范式转变的努力(paradigm-shifting endeavor)已显示所消耗的植物的多样性与消化道微生物组的组成密切相关。

仍然极大地需要基于对象的皮肤微生物组检测或诊断代谢综合征或与其相关的状况的方法。

发明内容

结合旨在示例和说明而非限制范围的系统、工具和方法来描述和示例以下实施方式及其方面。

根据第一方面，提供了用于确定在对象中发展代谢综合征或与其相关的状况的素因(倾向，predisposition)的方法，所述方法包括：确定对象的面部皮肤中的细菌多样性；和将确定的细菌多样性与对照进行比较，从而确定在对象中发展代谢综合征的素因。

根据另一方面，提供了用于治疗或预防有需要的对象中代谢综合征或与其相关的状况的方法，所述方法包括：(a)根据本文公开的方法确定对象是否处于发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的风险；和向被确定为处于增加的风险的对象给予治疗有效量的药物组合物或营养医学组合物(nutraceutical composition)，所述药物组合物或营养医学组合物包含选自以下的剂：食欲抑制剂、益生菌剂、益生元剂(prebiotic agent)、抗炎药物、局部溶液、及其任意组合，从而治疗或预防对象中的代谢综合征或与其相关的状况。

在一些实施方式中，确定包括确定以下中的任一项：对象的面部皮肤中棒状杆菌科(Corynebacteriaceae)种(物种，species)的丰度、棒状杆菌科与葡萄球菌科(Staphylococcaceae)的比例、和两者。

在一些实施方式中，与对照相比，对象的面部皮肤中细菌多样性的至少5％的减少指示对象处于发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的风险。

在一些实施方式中，对象的面部皮肤中棒状杆菌科种的至少15％的丰度指示对象处于发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的风险。

在一些实施方式中，对象的面部皮肤中范围为3.2:1至9:1的棒状杆菌科与葡萄球菌科丰度比指示对象处于发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的风险。

在一些实施方式中，对象具有范围为19至29的体重指数(BMI)值。

在一些实施方式中，对象具有范围为19至26的BMI值。

在一些实施方式中，面部皮肤是以下中任一种的皮肤：额、颊、或其组合。

在一些实施方式中，代谢综合征或与其相关的状况选自：肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血糖症、糖尿病血脂异常、高脂血征、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、和胰岛素抵抗性或胰岛素抵抗性相关。

在一些实施方式中，确定是在源自对象的样品中确定。

在一些实施方式中，方法进一步包括提供来自对象的样品并在样品中确定。

在一些实施方式中，方法进一步包括调整对象的饮食。

在一些实施方式中，调整是提供以下中的任一项：低卡路里饮食、低脂肪含量饮食、低碳水化合物含量饮食、及其任意组合。

在一些实施方式中，调整是提供低卡路里饮食。

在一些实施方式中，调整是改变食物消耗的定时(时机，timing)。

在一些实施方式中，预防包括以下中的任一项：降低代谢综合征或与其相关的状况的严重性、延迟代谢综合征或与其相关的状况的发作、降低代谢综合征或与其相关的状况的累积发病率、及其任意组合。

在一些实施方式中，代谢综合征或与其相关的状况选自：肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血糖症、糖尿病血脂异常、高脂血征、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、和胰岛素抵抗性或胰岛素抵抗性相关。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。尽管与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料可以用于实践或测试本发明的实施方式，但在下文描述了示例性方法和/或材料。在有冲突的情况下，以专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实例仅是示例性的，并不意味着必然是限制性的。

通过下文给出的详细描述，本发明的进一步实施方式和全部适用范围将变得显而易见。然而，应理解，详细描述和具体实例虽然指示本发明的优选实施方式，但仅以示例的方式给出，因为通过此详细描述，本发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。

除了以上描述的示例性方面和实施方式之外，通过参考附图并通过研究以下详细描述，进一步的方面和实施方式将变得显而易见。

附图说明

图1包括了显示微生物群落按身体部位群集的图。消化道、口和皮肤部位单独群集，从而需要分别着眼于这些群落的研究假设。

图2A-图2C包括了显示微生物群落按身体部位的分类组成的圆环图和竖直条形图。消化道、口和皮肤部位均以厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门(Proteobacteria)和放线菌门(Actinobacteria)为主(2A)，但其群落组成百分比在部位之间存在显著差异(2B-2C)。消化道、口和皮肤身体部位栖居着不同的细菌科，消化道样品中以拟杆菌科(Bacteroidaceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)为主，口样品中以链球菌科(Streptococcaceae)和微球菌科(Micrococcaceae)为主，而皮肤样品中以葡萄球菌科和棒状杆菌科为主。

图3A-图3C包括了显示根据身体部位和BMI类别的细菌群落多样性的图。根据BMI类别呈现了消化道(3A)、口(3B)和皮肤(3C)香农多样性测量值。消化道微生物多样性在所有三个类别之间存在显著差异，而在口群落之间没有观察到显著性。在体重过轻个体与正常个体之间和在体重过轻个体与肥胖个体之间皮肤群落的微生物多样性存在显著差异。

图4包括了显示皮肤微生物群落按BMI类别群集的图。皮肤微生物群落由BMI分配，体重过轻个体的皮肤微生物组明显不同于超重和肥胖个体的皮肤微生物组。绘制了正常个体，但它们的点较小，以允许其它组的可视化。

图5A-图5B包括了显示按BMI类别的丰度上有差异的细菌的图。LEfSe结果表明按BMI类别显著富集的分类群(5A)。另外，棒状杆菌属(Corynebacterium)相对丰度与BMI显著相关(5B，p＝0.0002)。点大小反映所描绘的BMI水平上样品的大小。

图6A-图6C包括了显示消化道(6A)、口(6B)和皮肤(6C)中的微生物组分类的圆环图。指示了BMI类别(超重/肥胖、正常和体重过轻)。

图7A-图7E包括了显示按皮肤部位的皮肤微生物组样品的分类组成的图和饼图。(7A和7B)分别是显示门和科分布的图。(7A)显示与变形菌门相比，放线菌门在鼻孔中比在手掌和额中更突出。(7C)是显示在PCoA(β多样性)中与额和手掌分开的鼻孔群集的图。(7D和7E)是表示α多样性测量的香农多样性(7D)和Faith系统发育多样性(7E)的图，显示出了皮肤部位之间的统计学显著差异。

图8A-图8D包括了显示额微生物组分析的图。(8A)是按BMI类别对额样品的香农(α)多样性分析。显示出了组间的统计学显著性。(8B)是显示源自体重过轻对象的额皮肤的细菌群体与超重和肥胖分开群集的图。(8C)是显示棒状杆菌属相对丰度和BMI之间的统计学显著相关性的图。(8D)是LDA分析，其中列出了在肥胖/超重或体重过轻个体中过度/不足表示的(over-/under-represented)细菌。

图9A-图9C包括了显示鼻孔微生物组分析的图。(9A)是按BMI类别对鼻孔样品的香农(α)多样性分析。未显示出组间的统计学显著性。(9B)是显示源自体重过轻对象的鼻孔皮肤的细菌群体与超重和肥胖分开群集的图。(9C)是显示棒状杆菌属相对丰度和BMI之间的统计学显著相关性的图。

图10A-图10C包括了显示手掌微生物组分析的图。(10A)是按BMI类别对手掌皮肤样品的香农(α)多样性分析。未显示出组间统计学显著性。(10B)是显示源自体重过轻对象的手掌皮肤的细菌群体未与超重和肥胖分开群集的图。(10C)是显示棒状杆菌属相对丰度和BMI之间的统计学显著相关性的图。

具体实施方式

根据一些实施方式，提供了用于确定在对象中发展代谢综合征或与其相关的状况的素因的方法，包括：确定对象的面部皮肤中的细菌多样性；和将确定的细菌多样性与对照进行比较，从而确定在对象中发展代谢综合征的素因。

根据一些实施方式，提供了用于治疗或预防有需要的对象中代谢综合征或与其相关的状况的方法，所述方法包括：确定对象是否处于发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的风险；和向被确定为处于增加的风险的对象给予治疗有效量的组合物，所述组合物包含选自以下的剂：食欲抑制剂、益生菌剂、益生元剂、抗炎药物、局部溶液、或其任意组合。

如本文所用，术语“素因”指代对象对综合征、疾病或与其相关的状况例如代谢综合征的易感性。在一些实施方式中，确定素因包括确定疾病本身的存在。在一些实施方式中，确定素因包括以下中的任一项：确定发展疾病的风险、确定对象对发展疾病的易感性、对疾病具有不良预后、或其任意组合。在一些实施方式中，具有对疾病的素因的对象处于发展该疾病的风险或处于发展该疾病的增加的风险。

术语“素因”和“可能性”在本文中可互换使用。

在一些实施方式中，方法涉及基于皮肤微生物组分析确定发展代谢综合征或与其相关的状况的素因。

如本文所用，术语“皮肤微生物组”指代面部皮肤的微生物组。在一些实施方式中，面部皮肤包括额皮肤、颊皮肤、或其任意组合。

在一些实施方式中，皮肤微生物组分析包括面部皮肤微生物组的分析。在一些实施方式中，面部皮肤包括对象面部的任意部分的皮肤。在一些实施方式中，面部皮肤包括额皮肤、颊皮肤、或其任意组合。

在一些实施方式中，皮肤微生物组分析包括确定以下中的任一项：面部皮肤或获自或源自其的任意样品中微生物种或其菌株的丰度、两种或更多种微生物种或菌株的比例、或两者。

在一个实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括减少的细菌群落多样性，例如减少的数量的不同细菌种、菌株、或两者。在一个实施方式中，确定皮肤微生物组指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性包括确定所述对象的面部皮肤中的以下中的任一项：属于选自链球菌科、棒状杆菌科、葡萄球菌科、微球菌科、奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)、巴斯德氏菌科(Pasteurellaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)和莫拉氏菌科(Moraxellaceae)中的任意科的种的丰度、属于上述科中任一个的两个或更多个种的比例、或两者。在另一实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括属于选自链球菌科、棒状杆菌科、葡萄球菌科、微球菌科、奈瑟氏菌科、巴斯德氏菌科、普雷沃氏菌科和莫拉氏菌科的任意科的一种或多种细菌的定殖。在另一实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括棒状杆菌定殖。在另一实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)定殖。在另一实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括高柯氏棒状杆菌(Corynebacteriumkroppenstedtii)定殖。在另一实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括高金黄色葡萄球菌定殖。在另一实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括增加的棒状杆菌属(例如，柯氏棒状杆菌)定殖、增加的葡萄球菌属(Staphylococcus)(例如，金黄色葡萄球菌)定殖、减少的表皮葡萄球菌(S.epidermidis)定殖、减少的人葡萄球菌(S.hominis)定殖、或其任意组合。

确定细菌多样性的方法是常见的并且对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。用于确定细菌多样性的方法的非限制性实例，例如下文所示例的，包括但不限于系统发育多样性(PD)-整树(phylogenetic diversity(PD)-whole-tree)，例如香农多样性和Bray-Curtis相异度。α多样性和分类学相对丰度可以进一步与R中的Wilcoxon秩和检验进行比较，并且可以利用错误发现率进行多重假设校正。

在一些实施方式中，方法包括在在代谢综合征或与其相关的状况出现之前确定细菌多样性。在一些实施方式中，方法包括确定正常呈现的皮肤中的皮肤细菌多样性。

如本文所用，术语“正常呈现的”指代通过裸眼、通过显微镜、或两者观察到的皮肤组织的总体形态。

在一些实施方式中，所述确定不包括确定在代谢综合征或与其相关的状况出现后明显的皮肤病变(病痕，lesion)上的细菌多样性。在一些实施方式中，所述确定不包括确定已知由代谢综合征诱发的皮肤病变上的细菌多样性。

如本文所用，术语“高”、“低”、“增加”和“减少”是与对照进行比较。在一些实施方式中，对照是健康对象的皮肤微生物组。在一些实施方式中，对照是源自或获自对象或健康对象的非面部皮肤的皮肤微生物组。在一些实施方式中，对照是源自或获自对象或健康对象的非皮肤组织的微生物组。在一些实施方式中，对照是代表健康对象或其皮肤微生物组的阈值。

在一些实施方式中，本发明的方法涉及皮肤微生物组分析，包括确定以下中的任一项：棒状杆菌科种或其菌株的丰度、棒状杆菌科种或其菌株与葡萄球菌科种或其菌株的比例、或两者。

在一些实施方式中，确定棒状杆菌科种、葡萄球菌科种、或两者中的任一项的丰度包括对皮肤微生物组进行棒状杆菌科特异性序列、葡萄球菌科特异性序列、或两者DNA测序或使用棒状杆菌科特异性序列、葡萄球菌科特异性序列、或两者对皮肤微生物组进行DNA测序。

在一些实施方式中，方法包括在源自对象的样品中的确定步骤。在一些实施方式中，确定步骤在体外执行。

如本文所用，体外是在管、板、或其任意等同物中。在一些实施方式中，体外是在对象的身体外。在一些实施方式中，体外包括离体。

在一些实施方式中，方法进一步包括提供获自、分离自或源自对象的样品，和在样品中执行确定步骤。

在一个实施方式中，检测葡萄球菌属定殖的步骤包括检测金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、或其组合。在一个实施方式中，检测对象的皮肤上的葡萄球菌属定殖的步骤包括通过基因特异性PCR引物对基因片段进行PCR扩增来鉴定皮肤相关金黄色葡萄球菌种特有的特异性核苷酸序列。

在一个实施方式中，分析微生物组的步骤包括在选择性底物例如琼脂上培养源自对象的皮肤的样品。在另一实施方式中，分析微生物组的步骤包括对存在于源自对象的皮肤样品中的细菌核苷酸序列进行核苷酸测序。在一个实施方式中，核苷酸测序包括对编码16S核糖体RNA(16S rRNA)的基因进行测序。

在另一实施方式中，分析样品中的皮肤微生物组包括16S rRNA基因测序或全基因组鸟枪法宏基因组学。在一个实施方式中，核苷酸测序包括DNA测序。

在一些实施方式中，确定棒状杆菌科种、葡萄球菌科种、或两者中的任一项的丰度包括检测16S核糖体RNA基因的棒状杆菌科特异性区域、16S核糖体RNA基因的葡萄球菌科特异性区域、或两者。

在另一实施方式中，分析皮肤微生物组的步骤包括通过基因特异性PCR引物对基因片段进行扩增(例如通过PCR)来鉴定特异性核苷酸序列。

在另一实施方式中，分析皮肤微生物组的步骤包括光学检测技术、电化学检测技术、或质量检测技术。

在实施方式中，提供了方法，其尤其包括：从对象的皮肤收集生物样品和分析源自皮肤的样品中的微生物组。用于皮肤微生物分析的现代技术是已知的并且在普通技术人员的理解范围内，并且可以采用和调整具体的方法和技术以最适合研究的目的。

总体上，在研究开始之前应考虑若干程序上的实践，包括避免环境DNA污染、在温暖条件下储存、和将样品暴露给研究人员和临床医生。进一步，应采取预防措施以确保使用无菌技术，并且不会将细菌DNA序列(不仅是活的细菌生物体)从采样设备、实验室试剂和临床医生引入到样品中。

为获得样品，可以通过本领域已知的任何合适的方法从皮肤收集微生物，包括但不限于使用无菌技术擦拭、胶带剥离、刮擦或收集活组织检查。可以从任意合适的位置收集皮肤样品，包括但不限于鼻孔、腋窝、肘窝(antecubital fossa)、指间网空间(interdigital webspace)、腹股沟皱褶(inguinal crease)、臀皱褶(gluteal crease)、腘窝、足底跟(plantar heel)、脐、或其组合。还应采用适当和有效的样品储存条件。如果无菌样品收集与有效的储存条件组合，则应在DNA提取和分析之前保持皮肤微生物组的准确表示。一旦获得样品并适当储存后，就可以进行DNA提取。已开发了若干不同的方法用于提取皮肤微生物组样品，包括REPLI-g Midi试剂盒(Qiagen,Limberg,荷兰)、Qiagen DNA提取试剂盒(Qiagen)和DNeasy DNA提取试剂盒(Qiagen)。为了获得微生物多样性最准确的表示，研究还探索了不同的基于试剂盒和非试剂盒提取方法，例如细菌细胞壁的破坏(例如，用小珠破碎(bead beating)或酶裂解)。

在DNA提取之后，需要鉴定微生物的具体目标物种或类别，以确定最合适的测序策略。例如，可以通过扩增保守的16S核糖体RNA基因的可变区来评估细菌群落，同时可以通过应用18S核糖体RNA基因或内部转录间隔区来靶向真菌物种和/或其它真核细胞物种。

虽然根据本文描述的实施方式可以使用培养方法来检测细菌菌株，但是靶向测序方法不需要任何培养方法，并且可以在单次测序运行中分析数百个样品，从而提供有效且具有成本效益的手段来检查微生物群落。可选地，可以进行鸟枪法测序，这将从样品中鉴定出随机DNA序列的子集。无论哪一种方法，还应考虑测序技术。虽然Roche 454或IlluminaMiSeq可以为靶向扩增子测序提供足够的测序覆盖率或深度，但通过Illumina HiSeq或Pacific Biosciences技术获得的更深覆盖率可能更适合鸟枪法测序。

16S数据处理—可以根据本领域技术人员已知的任意合适的技术处理16S序列数据，包括如前所述的(McDonald等人,2018)。在一个实施方式中，处理可以使用序列变体方法，例如Deblur v1.0.2，以修剪至125个核苷酸，以最大化16S数据的特异性。在Deblur处理之后，可以删除先前识别的开花序列(bloom sequences)。可以使用SEPP将Deblur sOTU插入Greengenes 13_8(19)99％参考树中。SEPP使用如前所述的(Liu等人,2009)同步比对和树估计策略来鉴定现有系统发生和比对中序列片段的合理位置。可以使用QIIME2中实施的RDP分类器的实施方案来分配分类法(McDonald等人)。

可以根据本领域技术人员已知的任何合适的技术进行主坐标分析。在一个实施方式中，可以使用例如但不限于Bray Curtis相异指数来构建距离矩阵。在一个实施方式中，可以使用例如但不限于EMPeror软件来实施主坐标分析。

在一些实施方式中，与对照相比，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组细菌多样性减少至少5％、至少10％、至少20％、至少35％、至少50％、至少65％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少99％，或其之间的任意值和范围。每种可能性代表本发明的单独实施方式。在一些实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组细菌多样性减少1-25％、5-45％、10-75％、15-85％、5-35％、40-95％、25-100％、30-65％、45-85％或60-99％。每种可能性代表本发明的单独实施方式。

在一些实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括在所述皮肤微生物组内具有至少5％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少45％、至少55％、至少75％、至少85％、至少95％或至少99％的丰度的棒状杆菌科种，或其之间的任意值和范围。每种可能性代表本发明的单独实施方式。在一些实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括在所述皮肤微生物组内具有1-25％、5-35％、15-55％、10-85％、20-99％、1-50％、20-75％、30-65％、75-95％、60-100％的丰度的棒状杆菌科种。每种可能性代表本发明的单独实施方式。

在一些实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括丰度比范围为3:1至9:1的棒状杆菌科种与葡萄球菌科种。在一些实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括丰度比范围为3.2:1至9:1的棒状杆菌科种与葡萄球菌科种。在一些实施方式中，3.2:1至9:1范围的比包括：3.2:1至8:1、3.2:1至7:1、3.2:1至6:1、3.2:1至5:1、3.2:1至4:1、4:1至9:1、5:1至8:1、6:1至9:1、或7:1至12:1。每种可能性代表本发明的单独实施方式。

在一些实施方式中，对象具有范围为19至29的体重指数(BMI)值。在一些实施方式中，对象具有范围为19至26的BMI值。在一些实施方式中，范围为19至29的BMI值包括19至28、19至27、20至26、19至25、25至29、26至29、27至29、28至30的BMI值。每种可能性代表本发明的单独实施方式。

BMI计算对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。

在一些实施方式中，指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组包括在BMI值范围为19至29、19至27、20至26、19至25、25至29、26至29、27至29、28至30的对象的皮肤微生物组内具有至少5％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少45％、至少55％、至少75％、至少85％、至少95％、或至少99％的丰度的棒状杆菌科种。

在一些实施方式中，具有指示发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的皮肤微生物组的对象包括在所述皮肤微生物组内具有至少15％的丰度的棒状杆菌科种并且具有19至26的BMI值。

如本文所用，术语“代谢综合征”指代以下列中的任一项为特征的任意疾病、障碍或状况：腹部脂肪过量、高血压、空腹血糖水平异常(abnormal fasting plasma glucoselevel)或胰岛素抵抗性、高甘油三酯水平、和低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。可根据本发明预测或治疗的代谢综合征包括但不限于脂肪肝、肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血糖症、糖尿病血脂异常、高脂血征、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗性或胰岛素抵抗性相关。

在一个实施方式中，代谢综合征是脂肪性肝病。术语“脂肪性肝病”(FLD)指代至少部分由异常肝脂质沉积引起的疾病或病理状况。脂肪性肝病包括例如酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病、和妊娠急性脂肪肝。脂肪性肝病可以是例如巨囊泡脂肪变性或微囊泡脂肪变性。在一个实施方式中，代谢综合征是非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis)(即脂肪肝)。在一个实施方式中，代谢综合征包括肝毒性、肾毒性或两者，其中肝毒性、肾毒性、或两者是脂肪诱发性的。如本文所用，脂肪诱发性的肝毒性和脂肪诱发性的肾毒性指代涵盖以下的任意疾病或状况：对肝、肾、或两者的细胞的毒性增加，其归因于脂肪、甘油三酯、游离脂肪酸、脂滴(lipid droplet)、或其任意等效物的积累，这对中毒细胞产生负面影响。中毒细胞例如经历坏死、失去膜完整性、经历细胞裂解、停止生长或细胞分裂、主动诱发凋亡。

在一个实施方式中，代谢综合征是脂肪性肾病(FKD)。术语“脂肪性肾病”涵盖在肾中包含异位脂质沉积的任意疾病或病理状况。

在一些实施方式中，代谢综合征是糖尿病。在一些实施方式中，糖尿病是2型糖尿病(T2DM)。在一些实施方式中，代谢综合征是胰岛素抵抗性相关疾病。在一些实施方式中，代谢综合征是胰岛素抵抗性相关的T2DM。在一些实施方式中，代谢综合征是胰岛素抵抗性依赖性T2DM。在一些实施方式中，代谢综合征是肌肉疾病。在一些实施方式中，代谢综合征是代谢性肌肉疾病。在一些实施方式中，代谢综合征是心肌代谢疾病(即心脏代谢疾病)。在一些实施方式中，代谢综合征是骨骼肌代谢疾病。

在一些实施方式中，发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的对象的特征在于患有或遭受：脂肪代谢异常、酒精中毒、高龄(例如，大于40、50、60或70岁)、乳糜泻、糖尿病(例如，II型糖尿病)、血脂异常、暴露于工业溶剂、半乳糖血症、糖原贮积病、高胱氨酸尿症、高铁蛋白血症(hyperferritinemia)、高胰岛素血症、高脂血症、高血压、高甘油三酯血症、高尿酸血症、缺氧、空腹血糖受损(impaired fasting glycemia)、先天性代谢障碍(例如，与半乳糖、糖原、高半胱氨酸、或酪氨酸代谢相关)、胰岛素抵抗性、铁过剩(ironoverload)、空肠改道术外科手术、低水平高密度脂蛋白、马德隆氏脂肪过多症、营养不良、莫里阿克综合征、代谢综合征、线粒体机能障碍、线粒体损伤、线粒体病(mitochondrialopathies)、烟酸缺乏、尼-皮二氏病、肥胖(尤其是内脏肥胖或向心性肥胖)、营养过度、泛酸缺乏、过氧化物酶体疾病、多囊卵巢综合征、妊娠、体重迅速减轻、核黄素缺乏、睡眠呼吸暂停、饥饿、tyrosemia、韦-克二氏病、或威尔逊病可以患有与肝脂质沉积相关的障碍、或处于发展与肝脂质沉积相关的障碍的增加的风险。在一些实施方式中，用某些药物，如，例如胺碘酮、皮质类固醇、雌激素(例如，合成雌激素)、马来酸盐、甲氨蝶呤、培赫西林(perhexyline)、水杨酸盐、它莫昔芬、四环素、和丙戊酸治疗具有发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的可能性的对象。

在一些实施方式中，代谢综合征或与其相关的状况选自：肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血糖症、糖尿病血脂异常、高脂血征、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、和胰岛素抵抗性或胰岛素抵抗性相关。

在一些实施方式中，所述剂或包含其的组合物调整皮肤微生物组。

如本文所用，术语“食欲抑制剂”指代能够降低食欲并由此减少食物消耗和/或促进体重减轻的任意化合物。食欲抑制剂的类型是常见的并且对于熟练的技术人员而言将是显而易见的。在一些实施方式中，食欲抑制剂包含以下中的任一项：共轭亚油酸(CLA)、脱氧肾上腺素、藤黄果(柬埔寨藤黄，Garcinia cambogia)、葡甘露聚糖、丽杯角(Hoodiagordonii)、绿咖啡豆提取物、瓜拉那、金合欢胶纤维(Acacia fiber)、藏红花提取物、瓜尔胶、毛喉萜(或毛喉鞘蕊花提取物(Coleus forskohii extract))、吡啶甲酸铬(Chromiumpicolinate)、胡芦巴、匙羹藤(Gymnema sylvestre)、5-羟色氨酸(或加纳籽提取物(Griffonia simlicifolia extract))、仙人掌(Caralluma fimbriata)和巴拉圭茶(Yerbamate)。

如本文所用，术语“益生菌剂”指代改善消耗其的对象的健康益处的任意微生物。在一些实施方式中，益生菌被定义为当以足够量给予时赋予宿主健康益处的活微生物。在一些实施方式中，益生菌剂改善对象的天然菌群或微生物组。在一些实施方式中，益生菌剂恢复对象的天然菌群或微生物组。益生菌的类型是常见的并且对于熟练的技术人员而言将是显而易见的。在一些实施方式中，益生菌选自：乳杆菌属(Lactobacillus)(例如，鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、植物乳杆菌(L.plantarum)、类干酪乳杆菌(L.paracasei)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus))、布拉迪酵母菌(Saccharomycesboulardii)、双岐杆菌属(Bifidobacterium)(例如，短双岐杆菌(B.breve)、长双岐杆菌(B.longum)、婴儿双岐杆菌(B.infantis))、和嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)。

如本文所用，术语“益生元剂”指代诱发或维持有益细菌或真菌的活性、生长、或两者的任意膳食化合物。益生元的类型是常见的并且对于熟练的技术人员而言将是显而易见的。在一些实施方式中，益生元选自生的、干的、或生的与干的菊苣根、菊芋、蒲公英嫩叶(dandelion greens)、大蒜、韭葱、洋葱、芦笋、麸皮、全麦面粉、香蕉、核桃、燕麦、非精制大麦(unrefined barely)、雪莲果(yacon)(也称为“素食培根”)、全谷物(whole graincereal)中的任一种。在一些实施方式中，益生元包括益生元纤维。在一些实施方式中，益生元纤维选自：β葡聚糖、果胶、胶、菊粉、低聚果糖、淀粉(例如，抗性淀粉)。

如本文所用，术语“抗炎药物”指代能够减少或抑制炎症反应的任意化合物。

在一些实施方式中，抗炎药物是以下中的任一种：抗生素、肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂/阻断剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、及其任意组合。

在一些实施方式中，TNFα抑制剂/阻断剂选自：英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)、和依那西普(etanercept)。在一些实施方式中，TNFα抑制剂/阻断剂选自：沙利度胺、黄嘌呤、地塞米松、或他克莫司。

在一些实施方式中，NSAID选自：阿司匹林、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸、双氟尼柳、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、或对乙酰氨基苯酚。

在另一实施方式中，组合物包含局部溶液。在一些实施方式中，包含局部溶液的组合物被局部给予至体表，因此配制成适合局部给予的形式。合适的局部制剂包括凝胶、软膏、乳膏、洗剂、滴剂等。对于局部给予，在有或没有药物载体的情况下，治疗剂被制备成生理上可接受的稀释剂中的溶液、悬浮液、或乳液，或作为生理上可接受的稀释剂中的溶液、悬浮液、或乳液来施用。

在一个实施方式中，用于调整皮肤微生物组的治疗包括向对象给予润肤药。在另一实施方式中，用于调整皮肤微生物组的治疗包括向对象给予食品。在一个实施方式中，用于调整皮肤微生物组的治疗包括向对象给予润肤药和食品。在一个实施方式中，用于调整皮肤微生物组的治疗包括膳食补充剂。在一个实施方式中，食品是以下中的任一种：小吃店(snack bar)、曲奇饼、松饼(muffin)、蛋糕、面包、谷物、汁、酸奶、牛奶、乳制品、婴儿配方食品等。在一个实施方式中，用于调整皮肤微生物组的食品或膳食补充剂包含一种或多种益生菌、一种或多种益生元、或其任意组合。

在另一实施方式中，本发明提供了改变或调整患有或倾向于发展代谢综合征或与其相关的状况的对象的皮肤微生物组的方法，包括向对象给予治疗有效量的包含能够调整皮肤微生物组的剂的组合物的步骤。

在一些实施方式中，组合物是药物组合物、营养医学组合物、或其组合。

在一个实施方式中，组合物调整或改变皮肤微生物组的细菌多样性。如本文所用，术语“调整(modify)”或“调整(modifying)”包括增加或减少。术语“调整”和“改变”在本文中可互换使用。

在一些实施方式中，组合物减少棒状杆菌科的丰度、定殖、或两者。在一些实施方式中，组合物减少棒状杆菌属的丰度、定殖、或两者。在一些实施方式中，组合物减少金黄色葡萄球菌的丰度、定殖、或两者。在一些实施方式中，组合物增加表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、或两者的丰度、定殖、或两者。在一些实施方式中，组合物减少棒状杆菌科和金黄色葡萄球菌的丰度、定殖、或两者，并增加表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、或两者的丰度、定殖、或两者。

在另一实施方式中，本文提供的组合物可以是控释组合物，即其中治疗剂在给予后一段时间内释放的组合物。控释组合物或缓释组合物包括在亲脂贮库(lipophilicdepots)(例如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。在另一实施方式中，组合物是速释组合物(immediate-release composition)，即其中所有治疗剂在给予后立即释放的组合物。

在一个实施方式中，组合物被配制成单位剂型。术语“单位剂型”指代适合作为人对象和其它哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的经计算产生期望治疗效果的活性物质，与合适的药物赋形剂联合。

在需要治疗的区域中局部给予组合物可以是期望的；这可以通过例如，而非限制地，外科手术期间的局部输注、局部施用(例如，在外科手术后与伤口敷料结合)、通过注射、凭借导管、凭借栓剂、或凭借植入物来实现，所述植入物是多孔、无孔、或凝胶状材料。根据一些实施方式，可以通过直接注射例如经由注射器给予。

用于治疗状况或疾病的组合物的有效剂量根据多种不同因素变化，包括给予手段、目标部位、患者的生理状态、患者是人还是动物、所给予的其它药物、和治疗是预防性还是治疗性的。通常，患者是人，但也可以治疗包括转基因哺乳动物在内的非人哺乳动物。可以使用本领域技术人员已知的常规方法滴定治疗剂量以优化安全性和功效。因此，组合物可以包括“治疗有效量”。“治疗有效量”指代在一定剂量下并持续必要的时间段而有效达到期望的治疗结果的量。分子的治疗有效量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及分子在个体中引发期望的响应的能力之类的因素而变化。治疗有效量也是其中分子的任何毒性或有害作用被治疗上有益的作用所胜过的量。

此外，技术人员将理解术语“治疗有效量”可以涵盖药物组合物或方法的各活性组分的总量，其足以显示有意义的患者益处，即治疗、治愈、预防或改善相关医疗状况，或提高治疗、治愈、预防或改善这种状况的速度。当应用于单独给予的单种活性成分时，该术语仅指代该成分。当应用于组合时，该术语指代导致治疗效果的活性成分的组合量，无论是组合给予、按顺序给予还是同时给予。

将有效治疗本文公开的特定障碍或状况，包括代谢综合征或与其相关的状况的化合物的量也将取决于该综合征或状况的性质，并且可以由标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外测定来帮助确定最佳剂量范围。制剂中采用的精确剂量还将取决于给予途径和疾病或障碍的严重性，并应根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。在一个实施方式中，剂量将在每天0.01-1,000mg/kg体重的范围内。在另一实施方式中，剂量将在每天0.1mg/kg至每天100mg/kg的范围内。在另一实施方式中，剂量将在每天1mg/kg至每天10mg/kg的范围内。有效剂量可以从源自体外或动物模型测试生物测定或系统的剂量响应曲线外推。

出于治疗目的，活性化合物通常与适用于所指示的给予途径的一种或多种佐剂组合。

本文公开的药物组合物任选地包含选自任何药学上可接受的载体、佐剂、和媒介物的其它剂。

在一些实施方式中，用于治疗代谢综合征或与其相关的状况的方法进一步包括调整所述对象的饮食，其中调整是以个性化的方式改变。术语“个性化的”指代基于例如对象的脂质分布(profile)、消化道微生物组、糖水平、血压、身体活动水平、其任意组合以及其它方面，按照提供对象的具体需要的方式来改变饮食。

在一些实施方式中，调整的饮食包括选自以下的任意饮食：低卡路里饮食、低脂肪含量饮食、低碳水化合物含量饮食、及其任意组合。

在一些实施方式中，调整的饮食包括提供低卡路里饮食。

在一些实施方式中，调整是改变食物消耗的定时。在一些实施方式中，改变食物消耗的定时包括：调整食物被消耗的小时(例如，在整个确定的时间段，例如一天内更早或更晚)、调整餐食或食物消耗事件之间的间隙或间隔、调整每个确定时间段(例如，24小时或一天)的餐食或食物消耗事件的数量、及其任意组合。

饮食类型及其个性化以满足对象的具体身体需要对于饮食学领域的普通技术人员而言将是显而易见的。

在一些实施方式中，方法用于预防代谢综合征或与其相关的状况。在一些实施方式中，预防包括以下中的任一项：降低代谢综合征或与其相关的状况的严重性、延迟代谢综合征或与其相关的状况的发作、降低代谢综合征或与其相关的状况的累积发病率、及其任意组合。

如本文所用，术语“对象”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”指代期望治疗的任意对象，特别是哺乳动物对象，例如人。

在讨论中，除非另有说明，否则诸如“基本上”和“约”等形容词修饰本发明实施方式的一个特征或多个特征的条件或关系特性，应理解为表示该条件或特性被定义为在对于其预期的应用的实施方式的操作在可接受的公差内。除非另有说明，否则说明书和权利要求书中的“或”一词被认为是包含性的而不是排他性的“或”，并且表示它连接的项目的至少一个或任意组合。

应理解，如上文和本文其它部分使用的术语“一(a)”和“一个/种(an)”指代所列举组分中的“一个(种)或多个(种)”。除非另有具体说明，否则本领域普通技术人员将清楚单数的使用包括复数。因此，术语“一”、“一个/种”和“至少一个”在本申请中可互换使用。

出于更好地理解本教导的目的并且决不限制本教导的范围，除非另有说明，否则表示数量、百分比或比例的所有数字以及在说明书和权利要求中使用的其它数值都应理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可以根据要求获得的期望性质而变化。至少，每个数值参数应至少根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。

在本申请的描述和权利要求中，动词“包含”、“包括”和“具有”及其变体(conjugates)中的每一个都用于表示该动词的一个宾语或多个宾语不必要是动词的一个主语或多个主语的组分、要素或部分的完整列表。

本文所用的其它术语意在由它们在本领域中公知的含义来定义。

除非具体说明或通过上下文显而易见，否则如本文所用的术语“或”被理解成是包括的。

在整个此说明书和权利要求书中，词语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises)”包含(comprising)”的变型表示包括任意所叙述的整数或整数的组，但不排除任何其它整数或整数的组。

如本文所用，在整个说明书和权利要求书中使用的术语“基本上由……组成(consists essentially of)”或诸如“基本上由……组成(consist essentially of)或“基本上由……组成(consisting essentially of)”的变型表示包括任意所叙述的整数或整数的组，和任选地包括不实质性改变所规定的方法、结构或组成的基本或新颖性质的任意所叙述的整数或整数的组。

如本文所用，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“含有”、“具有”等可以意为“包括(includes)”、“包括(including)”等；“基本上由……组成(consistingessentially of)”或“基本上组成(consists essentially)”同样具有美国专利法中所述的含义，并且该术语是开放式的，允许不只是所叙述的内容的存在，只要所叙述的内容的基本或新颖特征不因不只是所叙述的内容的存在而改变即可，但不包括现有技术实施方式。在一个实施方式中，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有”与“组成”是可互换的。

在检查以下实例(其不旨在是限制性的)时，本发明的其它目的、优点和新颖特征对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。另外，如上文所述和如以下权利要求部分中所要求保护的本发明的各种实施方式和方面中的每一个会在以下实例中找到实验支持。

实施例

材料和方法

美国消化道计划(AGP)

样品处理、测序和核心扩增子数据分析由美国消化道计划(www.americangut.org)执行，并且所有扩增子序列数据和元数据已通过AGP数据门户网站(qiita.ucsd.edu；研究ID 10317)公开。简而言之，AGP样品收集和分析得到科罗拉多大学博尔德分校机构评审委员会(Institutional Review Boards)和加州大学圣迭戈分校的机构评审委员会的批准。参与者在线注册并自我报告元数据。样品被运送至Knight实验室并使用地球微生物组计划(Earth Microbiome Project)协议进行处理。使用Deblur v1.0.2处理16S rRNA数据，并删除开花序列。Greengenes 13_8、SEPP、RDP分类器和QIIME2用于比对、树构建和分类分配。

数据登录(Accession)&样品选择

用于这些分析的数据获自American Gut ftp站点(ftp://ftp.microbio.me/AmericanGut/)。发明人包括了体重指数(BMI)数据是可获得的，提供了身高和体重的所有样品。发明人随后对数据进行过滤，以包括BMI在15和45之间的个体。

α多样性、β多样性&分类学相对丰度

用QIIME1(alpha_diversity.py)计算系统发育多样性(PD)-整树、香农、Chao-1和观察到的OTU多样性度量。使用QIIME1(beta_diversity_through_plots.py)中的Bray-Curtis相异度计算和绘制β多样性度量，并使用QIIME1(compare_categories.py)中的PERMANOVA测试样品类别之间的显著性。在QIIME1(summarize_taxa.py)中的所有分类水平上均生成分类学相对丰度表。使用GraphPad Prism 7.02绘制α多样性图和分类学相对丰度图。将α多样性和分类学相对丰度与R中的Wilcoxon秩和检验(pairwise.wilcox.test)进行比较。利用错误发现率进行多重假设校正。

线性判别分析效应大小分析(Linear Discriminant Analysis Effect SizeAnalysis)(LEfSe)

发明人使用在线Galaxy界面(https://huttenhower.sph.harvard.edu/galaxy/root)，通过LEfSe按BMI类别识别丰度差异性的属。BMI类别被指定为(分配为，assignedas)比较类，而超重和肥胖个体被群集成同一类别(超重/肥胖)。使用默认LEfSe设置，包括因素Kruskal-Wallis检验的0.05α值、判别特征的2.0对数线性判别分析(LDA)得分、和多类分析的多对多策略(all-against-all strategy)。

实施例1

按身体部位的不同的微生物组

发明人分析了具有BMI数据的16,353个样品，其中14,287个样品是粪便(87.4％)，1,071个样品是口(6.5％)，以及995个样品来自皮肤部位(6.1％)。发明人利用PERMANOVA观察到粪便、口和皮肤微生物组之间的显著分配(图1)，这与人类微生物组的先前报道一致。所有身体部位均以细菌门——厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门为主。蓝细菌(Cyanobacteria)也表现在了皮肤样品上(图2A)。虽然所有身体部位均以厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门为主，但它们在身体部位上的百分比相对丰度存在显著差异，其中当比较口和皮肤部位时，厚壁菌门是例外(图2C)。消化道群落中的优势菌科包括拟杆菌科和瘤胃球菌科，口群落中的优势菌科包括链球菌科、微球菌科、韦荣氏球菌科(Veillonellaceae)和巴斯德氏菌科，而皮肤群落中的优势菌科包括肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、棒状杆菌科和葡萄球菌科。这些发现支持了先前确立的消化道、口和皮肤微生物组的表征。

实施例2

消化道和皮肤细菌群落多样性由BMI决定(Shaped)

发明人将样品群集成四个BMI类别；体重过轻(BMI 15-18.5)、正常体重(BMI18.5-25)、超重(BMI 25-30)和肥胖(BMI 30-45)。表1示例了按部位和BMI的样品分布。

表1：按身体部位和BMI的AGP样品分布

大多数AGP样品来自消化道(14,284/16,063)，但口和皮肤数据集比大部分先前发表的微生物组研究努力大得多。另外，所有身体部位的样品中超过一半代表正常BMI的个体，大约四分之一是超重个体，而体重过轻个体和肥胖个体分别占样品的约十分之一。粪便、口和皮肤样品之间的BMI分布相似。

发明人使用香农多样性指数比较BMI类别之间的群落多样性，香农多样性指数说明物种的丰富性和均匀性两者。消化道微生物群落的香农多样性在超重/肥胖、正常和体重过轻的个体之间存在显著差异，这与消化道微生物组和BMI的先前报道一致(图3A)。口微生物组样品中的细菌群落多样性没有显著差异。有趣的是，超重/肥胖个体和体重过轻个体之间(p＝0.02，图3B)以及正常体重个体和体重过轻个体之间(p＝0.02，图3C)的皮肤微生物组群落存在显著差异。未观察到正常个体和超重/肥胖个体之间在皮肤群落上的显著性。

实施例3

BMI决定皮肤微生物组

按照上述指示，即群落多样性是根据BMI类别显著改变的，发明人进一步探索了皮肤微生物组及其与BMI的关系。使用PERMANOVA，在BMI类别之间观察到了显著的分配(p＝0.001，图4)。发明人比较了所有肥胖样品vs.正常样品和正常样品vs.体重过轻样品之间的Bray-Curtis距离，其是高度显著的(p>0.0001)。发明人然后使用LEfSe算法识别与BMI类别相关的皮肤微生物群落的分类学差异(图5A)。发明人将对数LDA得分截止设置为2.0，以按BMI类别识别丰度差异性细菌。LEfSe结果表明，10个不同的微生物属在体重过轻个体中富集，包括戈登氏菌属(Gordonia)、羽扇豆属(Lupinus)和普雷沃氏菌属。另外七个属在超重/肥胖个体中富集，包括厌氧球菌属(Anaerococcus)、芬戈尔德菌属(Finegoldia)和嗜胨菌属(Peptoniphilus)。两个属在正常体重皮肤中富集：脂环酸芽孢杆菌属(Alicyclobacilus)和旋翼果属(Gyrocarpus)。

考虑到最近发现的小鼠肥胖与皮肤棒状杆菌属定殖之间的关联，发明人绘制了棒状杆菌属的分类学相对丰度对BMI水平(图5B)。棒状杆菌属分类学相对丰度与BMI显著相关(p＝0.0002)，进一步扩大了此微生物与肥胖之间的联系。

虽然已具体描述了本发明，但本领域技术人员将理解可以做出多种变型和修改。因此，本发明不应被解释为限于具体描述的实施方式，并且本发明的范围和构思将通过参考所附权利要求而更容易地理解。

Claims (18)

1.用于确定在对象中发展代谢综合征或与其相关的状况的素因的方法，所述方法包括：确定所述对象的面部皮肤中的细菌多样性；和将所述确定的细菌多样性与对照进行比较，从而确定在所述对象中发展代谢综合征的素因。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述确定包括确定以下中的任一项：所述对象的面部皮肤中棒状杆菌科(Corynebacteriaceae)种的丰度、棒状杆菌科与葡萄球菌科(Staphylococcaceae)的比例、和两者。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中与对照相比，所述对象的面部皮肤中细菌多样性的至少5％的减少指示所述对象处于发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的风险。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述对象的面部皮肤中至少15％的棒状杆菌科种的丰度指示所述对象处于发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的风险。

5.根据权利要求2所述的方法，其中所述对象的面部皮肤中范围为3.2:1至9:1的棒状杆菌科与葡萄球菌科丰度比指示所述对象处于发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的风险。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述对象具有范围为19至29的体重指数(BMI)值。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述对象具有范围为19至26的BMI值。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述面部皮肤是以下中的任一种的皮肤：额、颊、或其组合。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述代谢综合征或与所述与其相关的状况选自：肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血糖症、糖尿病血脂异常、高脂血征、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、和胰岛素抵抗性或胰岛素抵抗性相关。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述确定是在源自所述对象的样品中确定。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，进一步包括提供来自所述对象的样品并在所述样品中执行所述确定。

12.用于治疗或预防有需要的对象中的代谢综合征或与其相关的状况的方法，所述方法包括：

a.根据权利要求1-11中任一项所述的方法确定所述对象是否处于发展代谢综合征或与其相关的状况的增加的风险；和

b.向被确定为处于增加的风险的对象给予治疗有效量的药物组合物或营养医学组合物，所述药物组合物或营养医学组合物包含选自以下的剂：食欲抑制剂、益生菌剂、益生元剂、抗炎药物、局部溶液、及其任意组合，

从而治疗或预防对象中的代谢综合征或与其相关的状况。

13.根据权利要求12所述的方法，进一步包括调整所述对象的饮食。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述调整是提供以下中的任一项：低卡路里饮食、低脂肪含量饮食、低碳水化合物含量饮食、及其任意组合。

15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述调整是提供低卡路里饮食。

16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述调整是改变食物消耗的定时。

17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中所述预防包括以下中的任一项：降低所述代谢综合征或所述与其相关的状况的严重性、延迟所述代谢综合征或所述与其相关的状况的发作、降低所述代谢综合征或所述与其相关的状况的累积发病率、及其任意组合。

18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，其中所述代谢综合征或所述与其相关的状况选自：肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血糖症、糖尿病血脂异常、高脂血征、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、和胰岛素抵抗性或胰岛素抵抗性相关。

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