CN114555177A - 用于持续缓解慢性疼痛的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种施加电刺激以实现慢性疼痛的持续缓解的系统和方法，包括配置成插入到靠近疼痛区域的身体部分的盘绕式经皮引线和一体形成在盘绕式经皮引线上的电极，其中电极被配置为定位于身体内部，并且与支配疼痛区域的至少一条周围神经的部分相距治疗有效距离处。该系统和方法还可包括与引线可操作耦合的电刺激设备，以通过至少一个电极向支配疼痛区域的至少一条周围神经施加电刺激，以激活靶标周围神经纤维，同时阻止非靶标周围神经纤维的激活，并避免改变或阻断至少一条周围神经中非靶标周围神经纤维中的神经活动，以在疼痛区域创建舒适感，并通过调节与疼痛相关联的中枢神经系统可塑性来产生疼痛缓解。

Description

用于持续缓解慢性疼痛的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年7月25日提交的美国专利申请号62/878,522、于2019年11月14日提交的美国专利申请号62/935,207、于2019年12月6日提交的美国专利申请号62/944,711、于2020年7月10日提交的美国专利申请号63/050,265的优先权，这些申请所有内容都通过引用纳入本文。
技术领域
本教导涉及用于持续缓解慢性疼痛的系统和方法，并且更具体地，涉及施加电刺激以实现持续缓解慢性疼痛的系统和方法。
背景技术
慢性疼痛是一种普遍且成本高昂的疾病，估计发生在超过30％的人口中。慢性疼痛经常导致残疾和抑郁，并与生活质量呈很强的负相关。周围神经刺激(PNS)已经成功地治疗了许多慢性疼痛疾病，包括神经损伤、复杂区域疼痛综合征(CRPS)、枕神经痛和术后疼痛，但传统的PNS在历史上一直受到侵袭性和并发症的限制。
虽然现有系统和技术为需要治疗缓解的个人提供了一些缓解和辅助效益，但此类系统存在许多问题。例如，传统的神经刺激系统，包括PNS、背根神经节(DRG)刺激和脊髓刺激(SCS)，已被发现在长期的植入和使用时可产生持续的疼痛缓解，这在植入和维护方面是有侵入性的，且成本高昂，但此类系统在有限(例如，30-60天)的刺激持续时间后，并未产生慢性疼痛、顽固性疼痛的持续缓解。这些传统系统通常使用相对较小(例如，3mm)的电极触点，被放置成与神经靶标紧密接触，这限制了可传递的刺激的强度，因为非常接近于导致不适的非靶标纤维并使其激活。这种对刺激强度的限制阻止了在靶标纤维中生成稳健的反应，从而可能产生长期持续疼痛缓解的神经可塑性效应无法由传统系统和方法产生。一些传统的系统还针对于对疼痛区域没有特异性和局灶性的神经结构(例如，脊髓、DRG)，这限制了产生的感觉信号的局灶性、并阻止了可以产生长期疼痛缓解的神经可塑性效应。因此，需要一种改进的系统和方法来提供对慢性疼痛的持续缓解，该系统和方法能够在靶标纤维中有效地产生局灶和稳健的感觉信号，是易于实施的，并且对患者来说具有成本效益。
发明内容
一种提供疼痛缓解的系统可以包括配置成插入身体靠近疼痛区域的部分的盘绕式经皮引线(coiled wire percutaneous lead)以及在盘绕式经皮引线上一体形成的电极，其中，该电极被配置成位于身体内，并且处于距支配疼痛区域的至少一条周围神经的一部分的治疗有效距离处。该系统还可包括电刺激设备，该电刺激设备与引线可操作地耦合，以通过至少一个电极向支配疼痛区域的至少一条周围神经施加电刺激，以激活靶标周围神经纤维，同时阻止非靶标周围神经纤维的激活，并避免改变或阻断至少一条周围神经中的偏靶周围神经纤维的神经活动，以在疼痛区域创建舒适感，并通过调节与疼痛相关联的中枢神经系统可塑性来产生疼痛缓解。
该系统还可包括上述任何一项，其可在不脱离本教导的情况下以任何方式组合。
·该系统的电刺激靠近疼痛区域发生。
·该系统的电极可定位在中枢神经系统之外。
·该系统的电极可定位在至少一条神经上的点附近，在该点处，一条或多条神经纤维从该神经分支以支配疼痛区域的远端结构。
·该系统的电极可沿一条或多条神经远端定位，从而仅在疼痛区域或紧邻疼痛区域周围的区域生成舒适感。
·该系统的电刺激包括从以下项组成的组中选择的第一参数：频率、脉冲持续时间、振幅、占空比、刺激脉冲的模式、极性、预定的相位数和波形形状。
·该系统的电刺激包括从以下组中选择的第二参数：频率、脉冲持续时间、振幅、占空比、刺激脉冲的模式、极性、预定的相位数和波形形状。
·该系统的第一参数是振幅，并且第二参数是脉冲持续时间。
·系统的振幅和脉冲持续时间通过以下方式来选择：增加振幅直到产生不适感为止，然后降低振幅并对应地增加脉冲持续时间，以在不激活非靶标纤维的情况下最大化激活支配疼痛区域的靶标纤维。
一种提供疼痛缓解的方法可包括：将盘绕式引线经皮地插入或指示插入靠近疼痛区域的身体部分，并通过在引线上一体形成的电极刺激支配疼痛区域的至少一条神经，其中，该电极定位于身体内部在与支配疼痛区域的至少一条神经的一部分相距治疗有效距离处，并近侧于疼痛区域。该方法还可包括激活至少一条神经中的足够数量的较大直径靶标纤维，其中激活足够数量的靶标纤维通过逆转大脑中的异常可塑性来在移除引线后产生持续的疼痛缓解。
该方法还可包括前述的任何一项，其可在不脱离本教导的情况下以任何方式组合。
·靶标神经中足够数量的较大直径纤维是靶标神经中支配疼痛区域的大部分较大直径纤维，使得从疼痛区域到达大脑的非疼痛感官信息超过疼痛感官信息。
·在撤出刺激电极后的一段时间内，缓解疼痛是持续的和/或疼痛被消除。
·靶标神经中的被激活的较大直径纤维支配疼痛区域的皮肤、肌肉、骨骼、肌腱、韧带或其他组织。
·激活足够数量的支配疼痛区域的较大直径纤维提供了被发送到大脑的非疼痛、生理性感官信息，这些信息比来自疼痛区域的疼痛感官信息更大，频率更高、容量更大、更强烈，和/或超过来自疼痛区域的疼痛感官信息。
·发送到大脑的感官信息被发送到体感皮层。
·激活足够数量的支配疼痛区域的较大直径纤维逆转了大脑中导致慢性疼痛的空间和功能可塑性。
·体感皮层中的非疼痛表征被扩展和/或对非疼痛刺激反应性更强。
·体感皮层中的疼痛表征减少或收缩，和/或对疼痛刺激的兴奋性或反应性较低。
·激活足够数量的支配疼痛区域的较大直径纤维向中枢神经系统提供了感觉反馈，以促进有益的功能可塑性，从而抵消促进慢性疼痛状态的先前可塑性变化。
·激活足够数量或比例的支配疼痛区域的较大直径神经纤维产生了逆转体感皮层中伤害性表征的扩展的稳健的非疼痛体感信号。
·激活足够数量或比例的支配疼痛区域的较大直径神经纤维产生了逆转体感皮层中非伤害性表征的收缩的稳健的非疼痛体感信号。
·至少一条神经包括至少一条周围神经、位于神经丛中的神经干、或神经干的分支和/或索、或神经分支或神经丛。
·至少一条神经选自以下项组成的组：坐骨神经、髂腹下神经、髂腹股沟神经、股外侧皮神经、闭孔神经、股神经、腓总神经、胫神经、隐神经、腓肠神经、正中神经、尺神经、桡神经、肌皮神经、腋神经、肋间神经、肋间臂神经、臂丛、腰丛、骶丛、背支内侧支、肋间神经、三叉神经、枕神经、颅神经。
·从该组中选择的至少一条神经包括所选神经的至少一个或多个远端分支。
·靶标纤维是较大直径的传入感觉纤维，诸如Aα和/或Aβ纤维。
·靶标纤维为较大直径传出运动纤维。
·非靶标纤维为较小直径传入疼痛纤维。
一种提供缓解神经病理性、伤害性、肌肉骨骼、创伤后、手术后或可塑性疼痛的系统可包括：盘绕式经皮引线，该引线被配置为经皮地插入身体靠近疼痛区域的部分，以及在引线上一体形成的至少一个电极，其中，该电极被配置为定位于身体内部，并且位于距支配所述疼痛区域的至少一条神经的一部分的治疗有效距离处。该系统还可包括与引线可操作耦合的电刺激设备，以通过至少一个电极对支配疼痛区域的至少一条周围神经施加电刺激，以在疼痛区域创建舒适感，以及与引线操作耦合的电记录设备，以记录来自至少周围神经的响应于通过至少一个电极的电刺激的神经和/或肌肉活动。
该系统还可包括上述任何一项，其可在不脱离本教导的情况下以任何方式组合。
·该电极包括至少一个刺激电极和至少一个记录电极。
·至少一个记录电极，并且其中该电极包括至少一个刺激电极，其中至少一个刺激电极和记录电极一体地形成在引线上。
·第二引线包括至少一个记录电极，并且其中该电极包括至少一个刺激电极4。
·电记录设备包括至少一个记录电极，该记录电极被放置在神经的电距离内，以记录神经活动。
·神经活动是一种复合动作电位。
·至少一个记录电极被放置于疼痛区域中肌肉或肌肉群的电距离内，以记录肌肉活动。
·肌肉活动是一种肌电图(EMG)。
·电刺激包括从以下项组成的组中选择的第一参数：频率、脉冲持续时间、振幅、占空比、刺激脉冲的模式、极性、预定的相位数和波形形状。
·电刺激包括从以下项组成的组中选择的第二参数：频率、脉冲持续时间、振幅、占空比、刺激脉冲的模式、极性、预定的相位数和波形形状。
·第一和第二参数被修改以引出预定记录的神经和/或肌肉反应。
·预定记录的神经和/或肌肉反应是在不激活较小直径纤维的情况下激活足够数量的支配疼痛区域的较大直径纤维。
·靶标神经中的足够数量的较大直径纤维是靶标神经中支配疼痛区域的大部分的较大直径纤维，使得从疼痛区域到达大脑的非疼痛感官信息超过疼痛感官信息。
·预定记录的神经和/或肌肉反应的产生无关于电极到至少一条神经的一部分的距离。
·第一和第二参数由测试每个参数组合的自动算法进行修改，以引出预定记录的神经和/或肌肉反应。
一种提供疼痛缓解的方法可包括插入至少一个经皮引线，该引线具有一体地形成在该引线上的至少一个刺激电极和至少一个记录电极，并使用与该引线操作耦合的电刺激设备来刺激支配疼痛区域的至少一条周围神经，以在疼痛区域创建舒适感。该方法还可包括使用对记录的神经和/或肌肉反馈的分析，将刺激电极定位到距至少一条靶标周围神经的治疗有效距离内，其与距神经的距离无关，并施加刺激参数以优化对足够数量的靶标周围神经纤维的激活来产生疼痛缓解，其中由对所记录的周围神经和/或肌肉反馈的分析来通知刺激参数。
该方法还可包括前述的任何一项，其可在不脱离本教导的情况下以任何方式组合。
·至少一条靶标周围神经是支配部分或全部疼痛区域的周围神经，或位于神经丛中的神经干，或神经干的分支和/或索，或神经分支，或神经丛。
·至少一条靶标周围神经选自以下项组成的组：坐骨神经、髂腹下神经、髂腹股沟神经、股外侧皮神经、闭孔神经、股神经、腓总神经、胫神经、隐神经、腓肠神经、正中神经、尺神经、桡神经、肌皮神经、腋神经、肋间神经、肋间臂神经、臂丛、腰丛、骶丛、背支内侧支、肋间神经、三叉神经、枕神经、颅神经。
·刺激参数可从以下一个或多个参数中选择：振幅、脉冲持续时间、频率、波形形状、波形极性、脉冲形状、脉冲极性或刺激脉冲模式。
·记录的神经和/或肌肉活动指示对刺激的最佳或非最佳反应。
·神经活动是复合动作电位，并且最佳反应是指示对足够数量的较大直径感觉传入纤维的激活的幅度的复合动作电位。
·肌肉活动是肌电图(EMG)，并且最佳反应是指示对由至少一条靶标神经支配的一块或多块肌肉的激活的幅度的EMG。
·基于对记录的神经和/或肌肉活动的分析来调整至少一个刺激电极的定位，以使来自至少一个刺激电极的刺激能够产生最佳的神经和/或肌肉反应。
·电极被放置在至少一条靶标神经附近，以产生最佳的神经和/或肌肉反应。
·电极远离至少一条靶标神经放置，以产生最佳的神经和/或肌肉反应。
·刺激参数被修改以引出记录的最佳的神经和/或肌肉反应。
·记录的最佳的神经和/或肌肉反应是：激活足够数量的支配疼痛区域的较大直径感觉传入纤维，同时避免激活较小直径疼痛传入纤维。
·靶标神经中足够数量的较大直径纤维是靶标神经中支配疼痛区域的大部分的较大直径纤维，使得到达大脑的非疼痛感官信息导致体感皮层中非疼痛表征的扩展、体感皮层中疼痛表征的收缩，和/或减少慢性疼痛的体感皮层的功能性重新映射。
一种提供缓解疼痛的周围神经刺激系统可包括：至少一个电极，该电极被放置在距支配疼痛靶标区域的周围神经的治疗有效距离内，以及通过至少一个电极传递电刺激的电刺激设备，其中，电刺激包括以下波形，其激活周围神经中较大直径纤维而同时避免激活不支配疼痛区域的较大直径周围神经纤维。
周围神经刺激系统还可包括前述任何一种，其可在不脱离本教导的情况下以任何方式组合。
·波形是多相的。
·一个或多个阴极去极化和/或阳极超极化预脉冲先于初级阴极去极化脉冲。
·一个或多个预脉冲使不支配疼痛区域的纤维失活或降低其激活的可能性。
·一个或多个预脉冲增加了支配疼痛区域的纤维被激活的可能性。
·该电刺激设备包括脉冲发生器。
·该脉冲发生器通过连接到电极的经皮引线将电刺激传递到周围神经。
·周围神经(包括其任何远端分支)选自以下项组成的组中：坐骨神经、髂腹下神经、髂腹股沟神经、股外侧皮神经、闭孔神经、股神经、腓总神经、胫神经、隐神经、腓肠神经、正中神经、尺神经、桡神经、肌皮神经、腋神经、肋间神经、肋间臂神经、臂丛、腰丛、骶丛、背支内侧支、肋间神经、三叉神经、枕神经、颅神经。
·电刺激不会阻断肢体的运动或感觉功能。
一种提供疼痛缓解的方法可包括：插入具有至少一个刺激电极的至少一个经皮引线，其中，至少一个刺激电极被定位在距至少一条靶标周围神经的治疗有效距离内，并且使用与至少一个经皮引线操作耦合的电刺激设备来刺激支配疼痛区域的至少一条周围神经，以在疼痛区域创建舒适感。该方法还可包括：施加刺激参数以激活足够数量的至少一条靶标周围神经纤维以产生疼痛缓解，其中，刺激参数被选择为使得无关于刺激电极相对于周围神经的定位而实现至少一条靶标周围神经纤维的激活。
该方法还可包括前述的任何一项，其可在不脱离本教导的情况下以任何方式组合。
·至少一条靶标周围神经是支配部分或全部疼痛区域的周围神经或位于神经丛中的神经干，或神经干的分支和/或索，或神经分支，或神经丛。
·至少一条靶标周围神经选自以下项组成的组：坐骨神经、髂腹下神经、髂腹股沟神经、股外侧皮神经、闭孔神经、股神经、腓总神经、胫神经、隐神经、腓肠神经、正中神经、尺神经、桡神经、肌皮神经、腋神经、肋间神经、肋间臂神经、臂丛、腰丛、骶丛、背支内侧支、肋间神经、三叉神经、枕神经、颅神经。
·刺激参数从以下一个或多个项中选择：振幅、脉冲持续时间、频率、波形形状、波形极性、脉冲形状、脉冲极性或脉冲重复模式。
·最佳刺激参数的选择使得治疗有效距离能够是距至少一条靶标神经的任意距离。
·最佳刺激参数是：产生足够数量的靶标纤维的激活而同时避免激活非靶标纤维的一个或多个刺激参数的组合。
·靶标纤维是支配疼痛区域的较大直径感觉纤维。
·非靶标纤维是支配疼痛区域的较小直径疼痛纤维。
·非靶标纤维是不支配疼痛区域的纤维。
·靶标神经中足够数量的较大直径纤维包括靶标神经中支配疼痛区域的大部分的较大直径纤维，使得从疼痛区域到达大脑的非疼痛感官信息超过疼痛感官信息。
·治疗有效距离邻近神经。
·治疗有效距离远离神经。
·该波形由阴极去极化脉冲之前的一个或多个阴极去极化和/或阳极超极化预脉冲和/或阴极去极化脉冲之后的后脉冲组成。
·一个或多个预脉冲和/或后脉冲使非靶标纤维失活或降低其激活的可能性。
·一个或多个预脉冲和/或后脉冲增加了激活靶标纤维的可能性。
·该电刺激设备包括脉冲发生器。
·该脉冲发生器通过连接到电极的经皮引线将电刺激传递到周围神经。
附图说明
通过参考结合以下图示进行的以下详细描述，可以更好地理解本教导，其中：
图1A和1B分别是人体周围神经系统的剖面示意图的前视图和侧视图。
图2是人体脊柱的解剖示意图，显示了各个区域和包含这些区域的椎骨。
图3A–3D是四肢脊神经的解剖视图，包括腰丛、骶丛和下肢部，以及臂丛和上肢部。BP＝臂丛，AN＝腋神经，MN＝正中神经，MCN＝肌皮神经，RN＝桡神经，UN＝尺神经。
图4是头颈部神经的解剖图，包括枕大神经(GON)、枕小神经(LON)和三叉神经(TGN)。
图5A和5B是在背根神经节(DRG)远端形成的腰椎(LS)和周围神经的神经的解剖视图，图5A中包括背支(DRM)的内侧支(MB)和周围神经(也被称为脊神经(SN))，以及图5B中的肋间神经(ICN)、髂腹股沟神经(IIN)，髂腹下神经(IHN)。
图6A-C是由来自本系统的刺激脉冲引起的神经纤维轴突膜上钠通道M门和H门的打开、关闭和失活的非限制性示意图示例，以实现靶标纤维的选择性激活和/或失活。在基线时，M和H门关闭，并且能够被激活。打开H门，然后膜去极化，并且在H门仍然打开的情况下打开M门，可以导致动作电位。在图6A和6B中，本系统引起阈下去极化或超极化，诸如来自振幅为A1、脉宽为PW1的去极化或超极化预脉冲。去极化预脉冲可使H门失活，从而进一步去极化，诸如来自振幅为A2、脉宽为PW2且之前有脉冲间间隔(interpulse interval)IP1的初级去极化/激活脉冲，或振幅为A3、脉宽为PW3且之前有脉冲间间隔IP2的电荷平衡脉冲，不会导致动作电位。超极化预脉冲可激活H门，从而使动作电位更有可能发生在靶标纤维子集中。在图6C中，本系统引起阈下去极化，诸如来自去极化后脉冲，其可在更长时间内保持M门打开，从而更有可能发生轴突的重复激活。本系统还可导致超极化，诸如来自图6C中的超极化后脉冲(HPoP)，使得M门的关闭和/或失活阻止了或过早结束了动作电位的启动。
图7A至C显示波形形状的示意图表示的非限制性示例，包括一个、两个、三个、四个或更多个预脉冲；一个、两个、三个、四个或更多个后脉冲；一个或多个初级去极化脉冲；和/或一个或多个电荷平衡脉冲，每个脉冲具有振幅A(例如A1、A2、A3等)、脉冲宽度PW(例如PW1、PW2、PW3等)，并由脉冲间间隔IP(例如IP1、IP2、IP3等)分隔。
图8A至8D是可由本文所公开的系统逆转的慢性疼痛中皮质可塑性失调(maladaptive cortical plasticity)的非限制性示例的表示。在健康皮层中，来自身体各区域(诸如手的第一和第五指，D1和D5，图8A)的非疼痛感觉被映射到皮层(图8B)。在慢性疼痛中，在应用非疼痛刺激时，D1和D5的映射之间的更近距离表示手的收缩表征(图8C)。本系统逆转了非疼痛性皮质表征的收缩，使其恢复或接近健康状态(图8D)。
图9A至9D是由本文所公开的本系统逆转的慢性疼痛中皮质可塑性失调的非限制性示例的表示。在健康皮层中，来自身体各区域(诸如手的第一和第五指、D1和D5(图9A))的疼痛感觉被映射到皮层(图9B)。在慢性疼痛中，在施加疼痛刺激期间，D1和D5的映射之间的更宽距离表示手的扩展表征(图9C)。本系统逆转了疼痛皮层表征的扩展，使其恢复或接近健康状态(图9D)。
图10A至10C是由本文所公开的本系统逆转的慢性疼痛中皮质可塑性失调的非限制性示例的表示。在健康皮层中，对身体某个区域的非疼痛刺激会诱发体感皮层(S1)的激活。在慢性疼痛中，非疼痛刺激在皮层诱发的反应较小或不太广泛。本发明逆转了非疼痛性皮质表征(NPR)的减弱和/或收缩，使其恢复或接近健康状态。
图11A至11C是由本文所公开的本系统逆转的慢性疼痛中皮质可塑性失调的非限制性示例的表示。在健康皮层中，对身体某个区域的疼痛刺激会诱发体感皮层(S1)的某个区域的激活。在慢性疼痛中，疼痛刺激在皮层诱发的反应更大和/或更广泛。本系统逆转了疼痛皮层表征(PR)的加强和/或扩展，使其恢复或接近健康状态。
图12A和12B分别是示例疼痛区域(P)和刺激诱发舒适感觉(CS)的前视图和后视图，舒适感覆盖的区域包括身体视图上的疼痛区域(P)。
图13A-E示出了编程优化策略的非限制性示例的示意图，其中最佳刺激参数可以使用迭代处理来选择，并且可以位于第一靶标纤维激活和不适阈值之间的区域或线上。1)振幅增加，同时保持较短的脉冲持续时间，直到患者报告最大舒适诱发感觉(即，任何进一步增加都会造成不适)。2)振幅降低，并且对应地增加脉冲宽度，使得患者的感觉保持在最大舒适水平。3)反复迭代该处理，直到4)振幅设置在较低水平且脉冲宽度更宽，使得第一靶标纤维和第一非靶标纤维(不适阈值)之间的阈值的分离最大化。
图14A至14C是通过本文公开的本系统(图14A)和先前的刺激背柱(图14B)或周围神经(图14C)的系统和方法来激活靶标纤维和体感皮层的对应激活的示意图。与以前的疼痛缓解的刺激的系统和方法相比，本系统对体感皮层产生更局部和更稳健的激活。
图15A-F是可以构成周围神经刺激系统的一部分的代表性引线。
图16A至16C是示出了可形成周围神经刺激系统的一部分的经皮引线的视图，其中引线位于引导器针(图16A和16B)内，并在移除引导器针(图16C)后远离神经(例如，距离神经1至3厘米)。在放置引线并移除引导器(图16C)后，引线可以连接到外部刺激器，其中表面电极作为返回电极，并在引线离开皮肤的部位放置适当的绷带。
图17A至B公开了手术植入身体内部的系统部分的部分横截面图。
图18是包含周围神经刺激系统和使用说明的包装的平面图。
图19A-D是可构成具有刺激和记录电极的周围神经刺激系统的一部分的代表性引线。图19E是示出了可形成周围神经刺激系统的一部分的具有刺激和记录电极的经皮引线的视图，其中引线在移除引导器针后放置在远离神经的位置。在放置引线并移除引导器后，可将引线连接到外部刺激器，其中表面电极作为返回电极，并在引线离开皮肤的部位放置适当的绷带。图19F示出了可构成周围神经刺激系统的一部分的具有刺激和记录电极的经皮引线的视图，其中引线远离神经并与内部刺激器相连。
图20A至20C是复合动作电位的非限制性示例的示意图，该复合动作电位可以具有一个或多个正峰值和/或负峰值。在图20A中，示出了对刺激的最佳反应，其中A-纤维激活最大化指示激活足够数量的靶标纤维以产生持续性疼痛缓解。图20B和20C，复合动作电位示出了因为激活的靶标纤维数量不足(图20B)或激活了非靶标C纤维(图20C)的非最佳反应(实线)，其与最佳反应(虚线)重叠进行比较。
图21A和21B是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括使离电极最近的纤维失活的阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活离电极最近的纤维的情况下激活远离电极的靶标神经中的纤维。
图22A和22B是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括使非靶标纤维失活的阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活局外纤维(bystanderfiber)的情况下激活靶标神经中的靶标纤维。
图23A和23B是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括使非靶标纤维失活的阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活局外纤维的情况下激活靶标神经中的靶标纤维。
图24A和24B是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括使非靶标纤维失活的阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活不同神经中的局外纤维的情况下激活靶标神经中的靶标纤维。
图25是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括使非靶标纤维失活的两个阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活局外纤维的情况下激活靶标神经中远离电极的靶标纤维。
图26是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括使非靶标纤维失活的三个阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活局外纤维的情况下激活靶标神经中远离电极的靶标纤维。
图27A和27B是电极的代表性视图，这些电极可形成周围神经刺激系统的一部分，以递送激活的预脉冲，其在不使其他靶标束失活的情况下使靶标神经内的特定非靶标束失活。
图28A和28B是受试者在使用本文所公开的本系统的示例随机对照试验中报告的持续疼痛减轻的示意图。
图29A和29B是受试者在使用本文所公开的本系统的示例随机对照试验中报告的疼痛干扰持续减少的示意图。
具体实施方式
现在将详细参考本教导的实施例，其示例在附图中示出。应当理解，可以利用其他实施例，并且可以在不脱离本教导的相应范围的情况下进行结构和功能改变。此外，在不脱离本教导的范围的情况下，可以组合或改变各种实施例的特征，例如，本文公开的每个实施例的特征可以组合或替换为本文公开的其他实施例的特征。因此，以下描述仅以说明的方式呈现，并且不应以任何方式限制可对图示的实施例作出的各种替代和修改，并且仍在本教导的精神和范围内。
I.周围神经系统——解剖学和生理学概述
周围神经系统由中枢神经系统外(即大脑和脊柱外)的神经纤维和细胞体组成，这些神经纤维和细胞体将脉冲传导至或远离中枢神经系统(图1)。周围神经系统是由连接中枢神经系统和周围结构的神经组成的，并且不包括大脑和脊髓。周围神经系统的神经起源于但不包括脊柱，并通过椎体(脊柱)的椎间孔排出。周围神经系统的传入纤维或感觉纤维将来自感觉器官(例如，眼睛)和身体各部位的感觉感受器(例如，皮肤、肌肉、骨骼、韧带、肌腱等)的神经冲动传递给中枢神经系统。传出纤维或运动纤维将神经脉冲从中枢神经系统传递到效应器器官(例如，肌肉和腺体)。
躯体神经系统(SNS)是周围神经系统的一部分，与通过骨骼肌的动作对身体运动进行自主控制相关联，并与接收外部刺激相关联，这有助于保持身体与其周围环境的接触(例如，触觉、本体感觉、听觉和视觉)。体神经是一种体神经系统的神经。体神经是一种周围神经，并且是周围神经系统的一部分。该系统包括与骨骼肌、皮肤和感觉器官相连的所有神经元。躯体神经系统由传出神经组成，该传出神经负责将信号从中枢神经系统通过周围神经系统送入外周(例如，用于肌肉收缩)。躯体神经系统还包括传入(即，感觉)神经，该传出神经负责通过周围神经系统并且从外周向中枢神经系统发送信号(例如，来自皮肤、肌肉、肌腱、韧带、骨骼的感觉，以及来自整个身体的感受器的感觉，包括例如感知触觉、压力、肌肉的激活和/或收缩、运动和/或身体、身体部位或肢体运动的感受器)。
A.周围神经
典型的周围神经是由脊髓的小根产生的，这些小根汇合形成两个神经根，即背(感觉)根和腹(运动)根。背根和腹根结合成混合的神经干，其分为较小的背(后)主支和较大的腹(前)主支。后主支服务于脊柱两侧的一列肌肉以及覆盖在上面的一条狭窄的皮肤。外周的所有其他肌肉和皮肤由前主支供应。
供应或转化为周围神经的神经根通常可以根据神经根离开脊髓的脊柱位置进行分类，即颈椎(通常在头部/颈部，被指定为C1至C8)、胸椎(通常在胸部/上背部，被指定为T1至T12)、腰椎(通常在下背部，被指定为L1至L5)；和骶骨(通常位于骨盆，被指定为S1至S5)(图2)。所有周围神经都可以追溯到(靠近脊柱)脊柱的颈椎、胸椎、腰椎或骶骨区域的一个或多个神经根。虽然神经根(也被称为一个或多个周围神经根)也可被称为脊神经根(例如，因为它们可被视为在脊柱水平将周围神经连接至中枢神经系统)，应当理解的是，神经根位于中枢神经系统之外(或其外周)，并且是周围神经系统的一部分。包含身体特定肌肉或皮肤区域感受到的疼痛的神经冲动通过周围神经(即，在躯体神经系统的传入纤维上)和(通常)一个或多个神经丛(图3)。周围神经从脊柱开始，并且可以形成主干，由分支或索分裂成支配皮肤和肌肉的分支。以下描述是周围神经的非限制性示例，其可被本文公开的本系统针对或影响。这不是详尽的列表，并且应当认识到，本文公开的本系统可以针对未列出的其他周围神经。
B.骶丛的神经
骶丛是周围神经系统中的一种结构，由脊柱远端的周围神经纤维组成，并且在周围神经分支之前以支配更多远端结构(例如肌肉、皮肤、韧带、肌腱、骨骼等)(图3A)，主要在下肢部。骶丛为大腿后部、小腿大部分和整个足部提供运动和感觉神经。
1、坐骨神经
坐骨神经(也被称为坐骨神经(ischiatic nerve))是起源于骶丛的周围神经(图3B)。它从下背部开始，并且穿过臀部，并且下至下肢。坐骨神经几乎供应整个腿部皮肤、大腿后部肌肉、以及腿和足部的肌肉，以及下肢的骨骼、肌腱、韧带、关节和其他结构。它来源于从L4到S3离开脊柱的周围神经。它包含腰骶丛的前、后两部分的纤维。
坐骨神经发出关节和肌肉分支。关节支(关节支(rami articulare))从神经的上部发出，并且供应髋关节，穿过关节囊的后部；它们有时来自骶丛。肌支(肌支(ramimusculares))支配以下下肢肌肉：股二头肌、半腱肌、半膜肌和大收肌。通往股二头肌短头的神经来自坐骨神经的腓总神经部分，而其他肌支则来自胫骨部分，这在坐骨神经高度分裂的情况下可以看到。
坐骨神经的肌支最终发出胫神经和腓总神经，它们是支配(小)腿肌肉的周围神经。胫神经支配腓肠肌、腘肌、比目鱼肌和跖肌以及膝关节。除趾短伸肌(由腓总神经支配)外，它还可以支配足部的所有肌肉。
C.腰丛的神经
腰丛(图3A)是周围神经系统中的一种结构，由脊柱远端的周围神经纤维组成，并且在周围神经分支以支配更多远端结构(例如，肌肉、皮肤、韧带、肌腱、骨骼等)之前，主要在下腹部、腹股沟和下肢部。它为臀部和腹股沟区以及下肢部提供运动、感觉和自主神经纤维。臀肌是组成臀部的三块肌肉：臀大肌、臀中肌和臀小肌。腹股沟区位于腹股沟或腹部最低外侧区域之一。
1、髂腹下神经
髂腹下神经是一种周围神经，其在腰大肌近侧的外缘向前走行，并且在腰方肌的前侧横向和斜向走行(图5B)。在该肌肉的外侧，它穿过腹横肌，在该肌肉和腹部内斜肌之间的髂骨上方走行。它向这些肌肉发出几个运动分支，并且向侧髋的皮肤发出感觉分支。然后，其终末支平行于腹股沟韧带，以从腹股沟外环上方离开腹外斜肌的腱膜，其中向腹股沟韧带上方(即腹下区)的皮肤供应前皮支。
2、髂腹股沟神经
髂腹股沟神经是一种周围神经，在腰方肌上紧跟着髂腹下神经，然后从其下方穿过，以走行至髂嵴水平(图5B)。它穿过外侧腹壁，并且在腹股沟韧带水平向内侧走行，在这里向两块腹横肌供应运动支，以及向穿过腹股沟外环向耻骨联合和大阴唇或阴囊外侧的皮肤供应感觉支。
3、股外侧皮神经
股外侧皮神经是一种周围神经，在其外侧刺穿腰大肌，并且在髂筋膜下方斜向下走行(图3B)。在髂前上棘内侧，通过外侧肌腔隙离开骨盆区。在大腿中，它在突破筋膜和供应大腿前部的皮肤之前，短暂地通过阔筋膜下方。
4、闭孔神经
闭孔神经是一种周围神经，它离开腰丛，并且从内侧的腰大肌后下降，然后沿着终末线，并且通过闭孔管离开。在大腿中，它将运动分支发送到闭孔外肌，然后分为前分支和后分支，这两个分支都继续向远端延伸。这些分支由短收肌分开，并为所有大腿收肌提供运动神经支配：耻骨肌、长收肌、短收肌、大收肌、小收肌和股薄肌。前支是终末感觉分支，其沿股薄肌的前缘而过，并且供应大腿内侧和远端的皮肤。
5、股神经
股神经是腰丛中最大、最长的周围神经(图3B)。它为髂腰肌、耻骨肌、缝匠肌和股四头肌提供运动神经支配；以及大腿前部、小腿后部和后足的感觉神经支配。它在腰大肌和髂肌之间的凹槽中走行，并且向两块肌肉发出分支。在大腿中，它分为许多感觉和肌肉分支以及隐神经，其较长的感觉终末分支继续向下延伸到足部。
股神经具有前支(中间皮神经和内侧皮神经)和后支。隐神经(股神经的分支)在小腿内侧提供皮肤感觉。股神经的其他分支支配大腿、髋关节和膝关节周围的结构(诸如肌肉、关节、肌腱、韧带和其他组织)。作为一个示例，股神经的分支支配髋关节、膝关节和股四头肌(肌肉)的四个部分：股直肌(位于大腿中部)起源于髂骨，并且覆盖其他三块股四头肌的大部分。股直肌下方(或深至股直肌)是股四头肌的其他三块肌肉，它们起源于股骨本体。股外侧肌(大腿外侧)位于股骨外侧。股内侧肌(大腿内侧)位于股骨内侧。股中间肌(大腿顶部或前部)位于股骨前部的股外侧肌和股内侧肌之间。股神经的分支通常支配耻骨肌和缝匠肌。
D.臂丛的神经
臂丛是周围神经系统中的一种结构，由脊柱远端的周围神经纤维组成，并且在周围神经分支以支配更多远端结构(例如，肌肉、皮肤、韧带、肌腱、骨骼等)之前，主要分布在上肢部、上背部和躯干(图3D)。
1、正中神经
正中神经是起源于臂丛外侧索和内侧索的周围神经(图3D)。神经从腋窝(肩部下方)进入手臂，并且沿着肱二头肌和肱肌之间的肱动脉走行。正中神经在上臂发出供应肘关节的关节支。当正中神经穿过前臂时，骨间前支和掌皮支分离，然后正中神经本身通过腕管进入手部，其中在腕管处进行多次分支，为手部和手指的各个部位提供感觉和运动神经支配。正中神经支配前臂的屈肌，但供应第四和第五指的两个屈肌除外，并为手部的大部分供应运动神经支配和皮肤感觉神经支配。
2、桡神经
正中神经供应手臂前部，而桡神经是供应肢体后部的周围神经(图3D)。它起源于臂丛的后索，最终分为深支和浅支。该神经供应支配肱三头肌内侧头和外侧头的分支，并且然后沿着手臂向下走行，然后穿过外侧肌间隔并且进入手臂前室前部。在前臂，桡神经的浅支和深支分别主要起到感觉和运动的作用。浅层感觉分支供应拇指、食指、中指和无名指的部分。深支供应旋后肌和其他前臂肌肉，主要包括伸肌。
3、尺神经
尺神经是一种周围神经，起源于臂丛内侧索的一部分，并且在肱骨后内侧下降(图3D)。当它经过肘部处肘管中的内上髁的后面时，会暴露几厘米，并且通常会在该部位受伤、被夹住或受到撞击，产生刺痛感，通常被称为“击中怪骨头”尺神经供应前臂的尺侧腕屈肌和部分指深屈肌，并沿尺骨向下行进，以通过Guyon管进入手掌。尺神经具有感觉功能，为第五指、第四指内侧和手掌提供神经。它还具有运动功能，经由其肌肉、深部和浅部分支支配前臂和手部的肌肉。
4、腋神经
腋神经是一种周围神经，起源于腋窝(或腋下)中肩部下方的臂丛后索(图3D)。它在肩胛下肌前方向下通过，并且然后在大圆肌和小圆肌之间向后移动，在肱三头肌外侧和肱骨颈内侧。然后，神经分支为前支、后支和供应肱三头肌的运动支。前支支配三角肌并提供皮支，并且后支供应小圆肌和三角肌后部。该神经具有混合功能，包括三角肌、小圆肌和肱三头肌的运动神经支配，以及肩关节和上覆皮肤的感觉神经支配，尤其是三角肌下部的感觉神经支配。
5、肌皮神经
肌皮神经是一种起源于臂丛外侧索的周围神经。该神经通常在肱二头肌和肱肌之间走行(图3D)，支配这两块肌肉与喙臂肌。在某些个体中，该神经相对于喙臂肌、肱肌和肱二头肌的实际走行可能有所不同。旋前圆肌可能由小分支所支配，并且在桡神经出现异常的一些个体中，该神经可能为拇指背面提供感觉神经支配(其通常支配拇指背面)。
E.躯干神经，包括躯干(即，躯干(torso))前部(前)和后部(后)的周围神经。
1、肋间神经
肋间神经是一种起源于胸椎T1至T11水平的周围神经(图5B)。肋间神经通常支配躯干后侧和前侧的胸壁和胸膜，并且来自下胸椎水平(水平7-11)的神经也供应腹壁和腹膜。确切的功能、位置和走行以及所支配的结构取决于神经的胸椎水平，但肋间神经是混合神经，具有运动和感觉功能。
2、肋间臂神经
肋间臂神经是肋间神经的皮支(图5B)。尤其两个水平可能具有肋间臂神经。第二肋间臂神经起源于第二肋间神经的外侧皮支，穿过腋窝，并且供应内臂和后臂上半部分的皮肤。该神经通常是心脏疼痛的来源。第三肋间臂神经起源于第三肋间神经的外侧皮支，为腋窝和手臂内侧提供单纤维。
3、后支或背支
后支或背支是由周围神经从脊髓中伸出后的后分支或分支形成的周围神经(图5A)。在胸椎和腰椎水平，背支支配背部的皮肤和深部肌肉，包括多裂肌、髂肋肌和最长肌。背支也分支以支配沿脊柱的小关节。
F.颈部和头部的周围神经
1、三叉神经
三叉神经是由第五颅神经形成的周围神经，并且支配面部(图4)。它是负责面部感觉和下颌运动功能(即，咀嚼肌)的混合神经。三叉神经具有三个主要的感觉分支(眼神经、上颌神经和下颌神经)，它们在支配各种结构之前通过三个独立的孔离开颅骨。眼支支配头皮、前额、眼睑、眼睛结构、鼻子、鼻粘膜、鼻窦和脑膜。上颌支支配眼睑、脸颊、上唇、上牙龈、鼻粘膜、腭、上颌和其他鼻窦以及脑膜。下颌支支配下唇和牙龈、下巴和下颌、部分耳朵和脑膜。
2、枕神经
枕大神经和枕小神经是支配头部各部分的周围神经(图4)。枕大神经起源于C2神经。它穿过半棘肌并且上升以支配沿着头皮后部、头顶和耳朵上方的皮肤。枕小神经与枕大神经都源于第2和第3颈椎之间。它支配耳后外侧头皮。
F.神经纤维分类和功能
可能受本发明影响的神经细胞、轴突、神经纤维或生理结构的类型包括但不限于功能性传入A类和C类轴突以及传出A类轴突。传入轴突可被分类为Aα类(Ia类或Ib类)、Aβ类(II类)、Aδ类(III类)或C类(IV类)。因此，传入A类纤维指的是Ia、Ib、II和/或III类。
术语“较大直径A纤维”或“较大直径感觉纤维”或“较大直径纤维”指的是Aα和/或Aβ纤维，或Ia、Ib和/或II类。Aα(Ia类)纤维与肌梭的主要感觉感受器相关联，诸如用于传导肌肉长度和速度。这些纤维是有髓的，直径通常在9到22微米(μm)之间，尽管已经观察到并可能包括其他直径，并且传导速度约为每秒50到120米(m/s)，这与这种类型和其他类型有髓纤维的直径成正比。Aα(Ib类)纤维与高尔基体肌腱器官相关联，诸如用于感知和传导肌肉收缩。这些纤维是有髓的，直径约为9至22微米(μm)，并且传导速度约为每秒50至120米(m/s)。Aβ(II类)纤维与肌梭的次级感觉感受器相关联，诸如用于感知和传递肌肉拉伸。这些纤维还与关节囊机械感受器(如感觉和传导关节角度)以及所有皮肤机械感受器相关联。皮肤机械感受器可以包括但不限于梅斯纳氏小体、默克尔氏盘、帕西尼安氏小体、鲁菲尼氏小体、头发-tylotrich(hair-tylotrich)(用于感知皮肤或头发上的抚摸/摆动)和场感受器(用于感知皮肤拉伸)。Aβ纤维是有髓的，直径通常在6到12微米(μm)之间，尽管已经观察到并可能包括其他直径，并且传导速度约为每秒33至75米(m/s)。
术语“较小直径纤维”或“较小直径感觉纤维”或“较小直径疼痛纤维”或“疼痛纤维”指的是Aδ和/或C类纤维，或III类和/或IV类纤维。Aδ(III类)纤维与触觉和压力的自由神经末梢(用于感知过度拉伸或力量)、毛发向下感受器(用于感知柔软或轻的抚摸)、新脊髓丘脑束的伤害感受器和冷热感受器相关联。这些纤维的髓鞘很薄，直径约为1至5微米(μm)，传导速度约为每秒3至30米(m/s)。C(IV类)纤维与古脊髓丘脑束的伤害感受器和热感受器相关联。这些纤维是无髓的，直径约为0.2至1.5微米(μm)，并且传导速度约为每秒0.5至2.0米(m/s)。
许多神经束包括传入和传出纤维。传出轴突可被分类为Aα或Aγ。Aα传出纤维与梭外肌纤维相关联。这些纤维是有髓的，直径约为13至20微米(μm)，并且传导速度约为每秒50至120米(m/s)。Aγ传出纤维与梭内肌纤维有关。这些纤维是有髓的，直径约为5至8微米(μm)，并且传导速度约为每秒20至40米(m/s)。
周围神经系统的神经由许多束组成，这些束是小束的神经纤维，在被称为神经束膜的鞘内聚集在一起。神经可能由许多束组成，这些束本身在被称为神经外膜的神经外鞘内聚集在一起。束由单个纤维组成，这些纤维在功能上通常组合在一起，这意味着支配某些解剖结构的纤维，诸如肌肉、肌肉群、皮肤区域、骨骼、肌腱、韧带或其他结构，被组合在一个或多个束中。疼痛区域可以由神经内一个或多个束中聚集在一起的纤维所支配，而其他束可以支配不在疼痛区域的区域。
神经纤维中动作电位的点火(firing)基于允许了离子流入或流出细胞膜的钠通道的打开和关闭(图6)。图6A-C是由来自本系统的刺激脉冲引起的神经纤维的轴突膜上钠通道M门和H门的打开、关闭和失活以实现靶标纤维的选择性激活和/或失活的非限制性示意图示例。在基线时，M和H门关闭，并且能够被激活。打开H门，然后膜去极化，并且在H门仍然打开的情况下打开M门，可以导致产生动作电位。在图6A和6B中，本系统引起阈下去极化或超极化，诸如来自振幅为A1、脉宽为PW1的去极化或超极化预脉冲。去极化预脉冲可使H门失活，使得进一步的去极化(诸如来自振幅为A2、脉宽为PW2且之前有脉冲间间隔IP1的初级去极化/激活脉冲，或振幅为A3、脉宽为PW3且之前有脉冲间间隔IP2的电荷平衡脉冲)不会导致产生动作电位。超极化预脉冲可激活H门，从而使动作电位更有可能发生在靶标纤维子集中。在图6C中，本系统引起阈下去极化，诸如从去极化后脉冲中，其可在更长时间内保持M门打开，使得更有可能发生轴突的重复激活。本系统还可导致超极化，诸如从图6C中的超极化后脉冲(HPoP)中)，使得M门的关闭和/或失活阻止或过早结束动作电位的启动。周围神经中的钠通道具有多个亚基(包括h门和m门)，它们必须同时打开以使能钠离子流动和动作电位启动和/或传导的可能性。本系统使h门或m门失活(或增加失活的概率)来降低轴突的兴奋性，和/或打开(或增加打开的概率)h门或m门来增加轴突的兴奋性。本系统可通过影响跨膜电压来确定、影响或控制h和m门开度，使得膜的去极化，例如来自去极化的阴极刺激脉冲，关闭(或增加关闭的概率，例如从20％至50％的被关闭的概率、50％至100％、50％至90％、10％至100％、25％至80％等)h门，并打开(或增加打开的概率，例如从10％至70％的被打开的概率、10％至30％、1％至70％、20％至100％、30％至80％等)，而同时膜的超极化，诸如超极化的阳极刺激脉冲，打开(或增加打开的概率，例如从50％到100％的被打开的概率、30％到90％、40％到95％、25％到80％、1％到100％等)h门，并关闭(或增加关闭的概率，例如从50％到1％的被打开的概率、40％到0％、50％到5％、5％到1％、80％到20％等)。h门的时间常数比m门慢，所以它们回到基线状态和/或从去极化或超极化刺激脉冲中恢复得比m门慢。
二、中枢神经系统
1、脊髓
脊髓可被用作为通过周围神经系统从外周发送的感觉信息的第一处理中心。通过周围神经从外周发送的信号可以包括非疼痛和/或疼痛感觉(例如，触觉、本体感受、温度、伤害感受等)。大多数周围神经纤维在脊髓后角形成突触，其中少量纤维(主要是较大直径感觉纤维和/或Ia类、Ib类和/或II类纤维)直接投射或分叉并部分投射到脑干，而不在脊髓内形成突触。后角包含兴奋性和抑制性中间神经元网络，取决于各种因素(包括来自大脑的下降控制和在外周创建、发送或来自外周的信息的类型和强度)，本系统可以以达到调节(例如，增加或减少、向上或向下、放大或衰减等)感觉信号的目的而使用、激活、失活和/或改变这些兴奋性和抑制性中间神经元网络。本系统可使用、创建、诱导或引起周围神经传入纤维上的传入非疼痛信息，诸如电刺激诱发的较大直径纤维(例如，Ia、Ib和II类纤维，或Aα、Aβ纤维)和/或其他纤维的激活，以抑制、减少，或者减弱疼痛信号向大脑的投射。
2、大脑
大脑包含可被用于处理感觉信息的多个区域。本系统对周围神经的激活可以随后激活参与疼痛处理的大脑区域，这些区域被统称为“疼痛矩阵”，并且包括初级(S1)和次级(S2)体感皮层、脑岛、前扣带皮层、后顶叶皮层和前额叶皮层。值得注意的是，触觉(非疼痛)和伤害性(疼痛)体感输入都在S1和S2皮质进行空间映射。皮层的一些区域专门用于疼痛或非疼痛感觉，而大部分皮层是多模式的，这意味着疼痛和非疼痛感觉的空间地图重叠。
在基础、典型或健康条件下，致力于非疼痛和疼痛体感的皮层区域存在平衡。但来自外周的伤害性信号增加(例如，在肌肉骨骼损伤、术后、创伤或神经病变的背景或历史中(或之后)，以及某些疾病状态或情况下，诸如带状疱疹感染、纤维肌痛、糖尿病，和/或神经系统疾病或情况)可触发可塑性，使疼痛矩阵慢性致敏，导致慢性疼痛(例如，慢性神经病理性疼痛、可塑性疼痛、慢性肌肉骨骼疼痛等)和/或背景疼痛。背景疼痛是指持续、半持续、定期地、半定期地存在的疼痛和/或无诱因的、自发的、由运动(例如，正常、生理运动)激发或引发的疼痛，和/或由非疼痛感觉信号激发或引发或加重的疼痛。背景疼痛可能以基线状态存在(例如，患者始终处于疼痛状态)，高于正常健康个体的基线疼痛状态，和/或可能是损伤(例如，肌肉骨骼损伤、手术、创伤或神经病变等)、疾病状态(例如，带状疱疹、纤维肌痛、慢性局部疼痛综合征、灼痛等)，或中枢致敏状态或过程的结果。背景疼痛不同于急性、伤害性、正常或健康的疼痛(例如，急性、短暂和/或伤害性疼痛，它们可以涉及或指示真实、感知或潜在的组织损伤或危险)。由于平衡向更痛苦的信号和更少非痛苦的信号转变，体感皮层中的触觉(非痛苦)表征倾向于减低或收缩，并在外周触觉刺激下显示或表现出较低强度的激活(图8和图10)。图8A至8D是慢性疼痛中皮质可塑性失调的非限制性示例的表示，其由本文所公开的系统逆转。在健康皮层中，来自身体各区域(诸如手的第一和第五指，D1和D5，图8A)的非疼痛感觉被映射到皮层(图8B)。在慢性疼痛中，在应用非疼痛刺激时，D1和D5的映射之间的距离更近表示手的收缩表征(图8C)。本系统逆转了非疼痛性皮质表征的收缩，使其恢复或接近健康状态(图8D)。图10A至10C是慢性疼痛中皮质可塑性失调的非限制性示例的表示，其由本文所公开的本系统逆转。在健康皮层中，对身体某个区域的非疼痛刺激会诱发体感皮层(S1)的激活。在慢性疼痛中，非疼痛刺激在皮层诱发的反应较小或不太广泛。本发明逆转了非疼痛性皮质表征(NPR)的减弱和/或收缩，使其恢复或接近健康状态。
同时，有害(疼痛的)表征扩大和增加大小，并对周围有害刺激反应性或敏感度更高(图9和图11)。图9A至9D是慢性疼痛中皮质可塑性失调的非限制性示例的表示，其由本文所公开的本系统逆转。在健康皮层中，来自身体各区域(诸如手的第一和第五指、D1和D5(图9A))的疼痛感觉被映射到皮层(图9B)。在慢性疼痛中，在施加疼痛刺激期间，D1和D5的映射之间的距离更宽表示手的扩展表征(图9C)。本系统逆转了疼痛皮层表征的扩展，使其恢复或接近健康状态(图9D)。图11A至11C是慢性疼痛中皮质可塑性失调的非限制性示例的表示，其由本文所公开的本系统逆转。在健康皮层中，对身体某个区域的疼痛刺激会诱发体感皮层(S1)的某个区域的激活。在慢性疼痛中，疼痛刺激在皮层诱发的反应更大和/或更广泛。本系统逆转了疼痛皮层表征(PR)的加强和/或扩展，使其恢复或接近健康状态。
感知疼痛的皮层区域变得更大，并且能够产生更多的疼痛。功能性重映射还可以触发响应于先前非疼痛刺激的疼痛，因为大脑的疼痛矩阵区域(例如，S1、S2、ACC、脑岛、丘脑)中非伤害性表征的萎缩或收缩可能导致这些非伤害性(非疼痛)区域伤害性(疼痛)功能所替代。感知疼痛的大脑区域可以取代先前感知非疼痛刺激的区域，这意味着先前的非疼痛刺激，诸如轻触或压力、规律的肌肉收缩或身体或身体部位运动，在慢性疼痛状态下发生这些负面变化后，现在可以引起疼痛。
三、提供持续疼痛缓解的系统和方法
本教导提供设备、系统、方法，以及设备、系统、方法的使用说明，用于放置和使用针对一个或多个周围神经的一个或多个电刺激引线，其中在一段或多段时间(例如，数分钟、数小时、数天、数周、数月、数年(诸如例如60天))内由系统提供刺激，以缓解疼痛，并在中断或终止刺激和/或撤出一个或多个引线之后和在施加电刺激之后(例如，在刺激期间产生疼痛缓解，并在刺激持续时间内缓解)，产生持续性疼痛缓解。该系统和方法激活足够数量的靶标纤维(例如，Ia、Ib和/或II类纤维、较大直径感觉纤维和/或Aα和/或Aβ纤维)，以通过在中枢神经系统中产生逆转、减少或克服慢性或背景疼痛的神经可塑性效应来提供持续性疼痛缓解。如果靶标神经中支配疼痛区域的很大比例(大部分)靶标纤维被激活，则激活的靶标纤维数量可被认为是足够的(尽管作为非限制性示例，>50％，>60％，>70％，>80％，>90％等，优选是100％的支配疼痛区域的靶标纤维，也可能足以在中枢神经系统中实现或产生持续性疼痛缓解所需的神经可塑性效应)。周围神经中激活的靶标纤维(例如，较大直径感觉纤维、Aα和/或Aβ和/或Ia、Ib和/或II类)的数量也可被认为足以引起中枢神经系统的变化，诸如皮层重组，其中引起皮层重组的目标是来自疼痛区域的在体感皮层中接收到的非疼痛输入和疼痛输入之间实现正平衡。因此，如果靶标纤维中产生的非疼痛性感觉信息改变了从疼痛区域到达体感皮层的疼痛和非疼痛信息的平衡(例如，每秒、每分钟、每小时或每一天的动作电位的比率、平衡或相对数量，和/或激活的纤维的数量和/或激活的强度，如通过动作电位频率、动作电位的突发或动作电位模式的时间变化来测量)以包括比疼痛信息更多的非疼痛信息(即，正平衡)，则激活的靶标纤维的数量可能是足够的。上述方法在刺激结束后提供持续性缓解。
可以设想，在不激活或避免激活非靶标纤维的情况下(例如，避免在非靶标纤维(例如，较小直径疼痛纤维、Aδ纤维和/或C类纤维、和/或III类和/或IV类纤维)中产生动作电位和/或产生或传递刺激诱导或刺激诱发的生理信息)，产生足够数量的靶标纤维的激活的电刺激是撤出刺激引线后产生持续性疼痛缓解所必需的。为了持续缓解疼痛，本系统：1)激活、实现、选择性实现、优先地实现、增加、最大化和/或优化靶标纤维的激活，以确保足够数量的支配疼痛区域的靶标纤维被激活，诸如较大直径感觉纤维、Aα和/或Aβ纤维和/或Ia、Ib和/或II类纤维，同时，2)最小化、减少、限制、阻止和/或避免激活非靶标纤维(例如，较小直径(例如，疼痛、有害或伤害性)、Aδ和/或C和/或III类和/或IV类纤维)，以及3)促进增强和/或避免阻断或减弱(例如，允许或避免不良的阻断)健康的、典型的、正常的、有用的、通常的、可取的，和/或有益的功能，和/或周围神经和神经纤维的激活(例如，在避免干扰神经和/或神经纤维的运动或感觉能力和/或功能的同时产生疼痛缓解，诸如偏靶(例如，局外)神经纤维)。前述方法可最大化靶标纤维激活，可避免非靶标纤维激活，并可启用(或至少不阻断/禁用)正常感觉运动功能。
在一个实施例中，本系统通过在刺激开启时引起变化(例如，中枢神经系统中的神经可塑性变化)，从而在刺激被关闭后(例如，在刺激被传递之后，以及在刺激传递被中断之后)，在数月、数年或无限期地继续产生长期缓解(例如，疼痛不会再次恢复)，从而实现长期疼痛缓解。在这些实施例中，疼痛缓解的时间可以从刺激被关闭的日期开始测量，即，从患者不再接受刺激的日期开始。此外，本系统还可以：通过选择性激活靶标纤维，同时避免激活非靶标纤维(如果激活，可能会增加或引起疼痛)，从而在短期和长期内最大限度地缓解疼痛；通过避免阻断提供有用功能的神经纤维(例如，避免阻断激活时不会促进慢性疼痛或背景疼痛的纤维)，来促进有益的神经纤维功能；启用或避免禁用有用的、有益的、短期的、短暂的和/或急性疼痛信号的传输(这些信号作为危险或组织损伤的警告或警报)，同时减少对慢性或背景疼痛的感知(这些疼痛在危险或组织损伤的警告或警报方面不提供效益)；以及引起、启用和促进神经系统(例如，中枢神经系统)的积极变化，以减少和继续最小化刺激传递期间和之后的慢性疼痛和背景疼痛(例如，在刺激被传递之后和/或刺激传递结束的数天、数周、数年和/或无限期)。
在一个非限制性的示例中，患者处于具有慢性和不想要的疼痛(其中背景疼痛是有害的)的慢性疼痛状态和/或不健康的神经状态具有负面影响(例如，对患者的生活质量)，令人分心，和/或不起到有益的作用或引起积极效果，本系统引起并保持非痛苦的神经状态(例如，被感知为健康的、正常的或生理的)，在这种状态下，患者的生理学、神经生理学，以及神经状态(例如，感官、非感官和/或神经信息的外周、中枢、脊髓或脊髓上皮质等处理)由系统从疼痛改变为非疼痛，或从显著的且伤残性的疼痛改变为不显著的且非伤残性的疼痛(例如，被感知为从不健康到健康的改变)。在一个实施例中，系统还可以：
·解决、减少和/或最小化慢性疼痛和/或有害背景疼痛；
·启用、促进或不减轻或禁用对患者有益的急性、有益、短暂和有用的疼痛(例如，作为损害、危险等指标或警告的疼痛)，而慢性、不想要的、持续的、有害的和/或背景疼痛仍然存在或保持在解决、消除、减轻和/或最小化的状态；
·促进、或者避免减轻或阻断其他神经功能，诸如正常、健康、期望的或生理的感觉神经纤维和运动神经纤维功能。
通过引起神经系统(例如中枢和/或周围神经系统)中的变化(例如塑性变化)的一套独特的设备、系统和方法，或设备、系统和方法的使用说明，经由传递周围神经刺激，本系统引起了这些变化并且引起了这些变化的持续和保持。
在一个非限制性的示例中，本系统通过引起和调节神经可塑性，包括优先和选择性形成、加强、强化、移除、减弱、削弱、重组、修改中枢神经系统内特定神经处理中心、区域、通路、连接、突触，以及神经递质的相对上调和下调(例如，特定非疼痛和疼痛神经处理中心、区域、通路、连接、突触内)，产生疼痛缓解并保持慢性或背景疼痛的长期缓解。这些变化可以单独产生或结合产生，以将患者的神经状态从慢性疼痛改变为无慢性疼痛和/或保持减少慢性疼痛的状态，并在疼痛和非疼痛输入与感觉信息之间保持有益的平衡，从而使无慢性疼痛或背景疼痛的状态永久化(或降低慢性疼痛或背景疼痛的水平)。虽然本发明引起的许多变化影响中枢神经系统的变化(例如长期变化)，但应理解，本发明也可能影响周围神经系统的变化，并且这些变化也可能是长期的。
本系统可以通过刺激周围神经或部分周围神经系统，诱导中枢神经系统的变化，从而实现持续性(例如，6-12个月或长达1、2、3、5、8、10年或更多年)的疼痛缓解。在一个实施例的示例中，本系统通过向一个或多个周围神经传递电刺激(例如，刺激周围神经系统的一部分)，同时避免刺激、不直接刺激并避免直接接触中枢神经系统的情况下，引起中枢神经系统变化(例如，在没有和/或避免了直接刺激或接触大脑的情况下(例如，没有和/或避免了大脑刺激或脑深部刺激)，引起大脑变化；在没有和/或避免了直接刺激或接触一个或多个大脑皮层的情况下(例如，没有和/或避免了皮质刺激的情况下)，引起一个或多个大脑皮层的变化；和/或在没有和/或避免了直接刺激或接触被视为中枢神经系统一部分的脊髓、脊髓神经纤维、细胞体、脊髓神经元，和/或硬膜外腔的情况下(例如，没有和/或避免了脊髓刺激、背柱刺激和硬膜外刺激)，引起脊髓变化)。在一个非限制性的示例中，本系统还可通过在不刺激和/或避免了直接刺激或接触中枢神经系统(或相关联的结构)或背根神经节(或相关结构)的情况下(例如，没有和/或避免了脊髓刺激，没有和/或避免了背柱刺激，没有和/或避免了硬膜外刺激，和/或没有和/或避免了背根神经节(神经节)刺激或DRG刺激)刺激周围神经，引起中枢神经系统(CNS)和/或背根神经节(或神经节)(DRG)的变化。在实施例的另一个示例中，本系统通过传递周围神经刺激或一个或多个周围神经的电刺激(例如，刺激周围神经系统的一部分)，同时避免刺激皮肤、肌肉、肌腱、韧带、骨骼，或其他非神经组织中的单个神经纤维末梢(或神经或神经纤维)，而引起中枢神经系统的变化(例如，在没有和/或避免了刺激经皮肤、穿过皮肤或皮肤表面中的神经末梢的情况下，并且在没有和/或避免了直接刺激或激活肌肉组织和/或支配肌肉组织的神经或神经纤维的情况下，引起大脑、脊髓和/或周围神经的变化)。
在一个实施例中，本系统通过刺激周围神经并激活大多数或足够数量的靶标周围神经纤维(例如，较大直径感觉纤维(也被称为Aα和/或Aβ纤维，或Ia、Ib和/或II类纤维)或较大直径运动纤维)，引起中枢神经系统的变化并减少疼痛，同时避免刺激中枢神经系统，避免激活非靶标周围神经纤维(例如，较小直径感觉纤维(也被称为疼痛纤维、C和/或Aδ纤维，或III类和/或IV类纤维))，并且避免阻断神经信号的有益传输(例如，避免周围神经纤维的神经阻滞，包括传递疼痛和非疼痛相关信息的神经纤维，并在不会造成不想要的神经阻滞的情况下促进周围神经的功能)。值得注意的是，在某些情况下，疼痛信号的传输(例如，急性、短暂和/或伤害性疼痛，可能与或指示真实、感知或潜在的组织损伤或危险有关)是有益的，并且期望由本系统保留和保持，而同时系统同时地减少不良的和不想要的慢性疼痛(例如，神经性疼痛、可塑性痛、背景疼痛等)。该系统：
·期望地选择性地减少慢性或背景疼痛，诸如不再为患者提供效用并降低生活质量的神经病理性或可塑性疼痛；
·同时避免阻断急性、短暂和有用的疼痛的有益传输，诸如为患者提供效用的伤害性疼痛(例如，提供真实、感知或潜在组织损伤或危险的适当指示或警告)，以及启用的伤害性疼痛的水平、强度，和/或类型也可以根据需需要进行调节(例如，在持续时间、强度、质量和/或其他特征方面)，以优化其效用，同时缓解和管理任何负面效应，诸如不想要的疼痛和/或可能损害潜在效用的分心；
·同时保留非痛苦的感觉(传入)和/或运动(传出)功能、输入、信令、动作电位传输，以及感知(例如，保持有益的非疼痛感觉输入，并且使用和控制由周围神经或神经纤维支配的肌肉和终末器官，并且避免不想要的瘫痪和对感觉或肌肉功能的不想要限制)。应当理解的是，可被选择性地或优先地启用、减少、增强、减弱、增加、降低、促进和/或消除的各个神经功能可根据本系统的需要进行互换以实现期望的效果。在非限制性示例中，在一种场景中促进急性、短暂和/或伤害性疼痛，而在另一个场景中减少或消除疼痛是可取的。
在一个实施例中，该系统克服了传统神经刺激系统的许多局限性：通过使能经皮放置引线(例如，有或没有成像引导，诸如超声波或荧光镜引导)减少侵入性，并通过采用可远离靶标神经放置的引线(例如，距离靶标神经5-30mm，并且在一些实施例中：距离靶标神经1-50mm、1-40mm、1-30mm、2-50mm、2-40mm、2-30mm、3-50mm、3-40mm、3-30mm、5-50mm、5-40mm、5-30mm)减少感染率和由于引线迁移而导致的治疗效果损失。在优选的方式中，刺激电极放置在距离神经0.5-3cm的位置。该系统可使用多种类型的电极和引线，包括柔性、开放式线圈引线和/或可能有或可能没有开放式线圈的圆柱形引线(图15)。例如，神经刺激系统10可以包括一个或多个电极14、引线18和锚22。神经刺激系统10包括任何数量的电极14，包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个(E1-E11)或更多个电极14。锚22可以位于电极14的远端，并且引线18可以位于电极14的近端(图15A-B)，或者锚22可以位于电极14和/或引线18上的任何位置，包括一个(图15C、F)或多个(图15E)电极14的近端。在具有一个以上电极14(图15B、D-F)的实施例中，电极14可由例如引线18(图15B)的部分间隔开。可使用引导器针26将引线18经皮放置到组织中(图16A-C)。在一个示例中，引线18可全部或部分位于引导器针26内(图16A和16B)，并且导致一个或多个电极14、引线18和/或锚22可远离神经(例如，距神经1至3厘米)放置，且引导器针26可被移除(图16C)。在放置引线18并移除引导器针26之后，引线18可以连接到外部刺激器34，诸如外部脉冲发生器(EPG)(图16C)，其中表面电极作为返回电极，并在引线18离开皮肤的部位放置适当的绷带。具体地说，引线18可以具有与外部刺激器34可操作性连接的末端30。在另一个实施例中，引线18可以被放置在远离神经的位置，并连接到内部刺激器38，诸如内部脉冲发生器(IPG)(图17A-B)。
本系统可包括如图18所示的试剂盒200。试剂盒200可包括至少一个或多个托盘208，在其中可包括上述组件或组件的一部分。试剂盒200可以装在无菌容器中，从而用户只需在无菌区内打开试剂盒200，并且只要组件仍在无菌区内，它们就保持无菌。在一个实施例中，试剂盒200可包括三个托盘208。然而，可以使用任意数量的托盘208。托盘208中的一个可以包括预先安装在引导器针中的引线和电极，引导器针可以包括预先安装的引线、电极、引导器针组合120。试剂盒200还可以包括电刺激器102。电刺激器102可以被定位在托盘208中。再进一步，试剂盒200可以包括被包括在托盘208中的一套说明212。虽然以这种形式示出和描述了试剂盒200，但是可以使用试剂盒的任何适当配置，并且本公开中描述的系统的任何组件都可以包括在试剂盒200中。
在一个实施例中，一个或多个电极14可以是刺激电极42和/或记录电极46(图19A-D)。神经刺激系统10可包括一个或多个刺激电极42和一个或多个记录电极46。神经刺激系统10包括任意数量的刺激电极42和记录电极46，包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个(E1-E8)、或更多个刺激电极42和/或记录电极46。神经刺激系统10可以包括相同数量的刺激电极42和记录电极46，或者不同数量的刺激电极42和记录电极46。刺激电极42和记录电极46可以在同一个引线18上交替出现(图19B、C)或刺激电极42和记录电极46可分别位于具有单独的锚22、23的单独引线18、19上(图19E-F)。在一个示例中，一个或多个引线18、19可由一个或多个引导器针定位，并在移除一个或多个引导器针后远离神经放置。在放置一个或多个引线18、19并移除引导器针后，一个或多个引线18、19可与外部刺激器相连，诸如外部脉冲发生器(EPG)，其中表面电极作为返回电极，并在一个或多个引线18、19离开皮肤的部位放置适当的绷带(图19E)。在另一个实施例中，一个或多个引线18、19可以被放置在远离神经的位置，并连接到内部刺激器38，诸如内部脉冲发生器(IPG)(图19F)。
先前的系统和方法使用电极接近、靠近(例如，<1mm或<2mm)或直接接触靶标神经纤维，且无法选择性和优选地激活外周或脊髓背柱中专门支配疼痛区域的较大直径有髓传入纤维，以激活脊髓背角中减弱疼痛的门控机制。在没有使用本系统的情况下，由于激活阈值、纤维直径和与刺激源的距离之间的神经生理学关系，将常规的刺激引线放置在与靶标神经结构接触或接近(例如<1mm或<2mm)的位置会限制刺激上的选择性激活较大直径感觉纤维(例如，大多数或足够数量的较大直径感觉纤维)的能力，从而导致伤害性且引起不适或疼痛的非靶标较小直径纤维的激活(例如，不期望的激活)。
本系统通过最大化靶标神经中支配疼痛区域的较大直径纤维的优先和选择性激活(例如，选择性激活神经中大比例、足够数量和/或大多数的靶标较大直径纤维)来产生稳健的神经信号，以平衡和/或覆盖作为慢性疼痛状态的一部分而被感知、感觉或感受到的不舒服和疼痛的感觉。本系统，通过提供增强的神经输入和/或驱动和/或到或来自外周的舒适感以向处理了有害和/或痛苦和/或不舒服刺激的中枢神经系统发送信号并引起其中的变化，来除了在刺激期间提供缓解之外，还着重于产生在中断刺激后(例如，在关闭刺激和/或移除刺激电极后)引起并持久化持续疼痛缓解的变化，同时避免不想要的影响(例如，疼痛)和不想要的有益神经功能的阻断。本系统还通过引起和调和神经可塑性(包括优先和选择性地形成或增强中枢神经系统中非疼痛信号通路和/或表征，和/或选择性地去除或减弱中枢神经系统中疼痛信号通路和/或表征)，来促进可取的维持和支持慢性或背景疼痛的长期性减少，同时避免有益神经功能(包括有益的伤害性疼痛，可适当警告真实或潜在的组织损伤或其他有益感觉(传入)和/或运动(传出)神经功能)的不想要的减少和削弱。在一个非限制性的示例中，本系统引起了增强或形成新突触、移除或减弱现有突触、或修改初级体感皮层中兴奋性和抑制性神经递质和/或感受器的表达或释放，使得非疼痛性神经活动的表现、感知，或处理增加和/或疼痛性神经活动的表现、感知或处理减少，产生了疼痛缓解，即使在移除刺激电极和/或中断刺激后该缓解也能持续。通过这种方式，本系统产生持续性疼痛减少或消除，其持续时间超过撤出刺激电极或在刺激关闭后，和/或启动间歇性刺激突发(当刺激开启时)和间隙(当刺激关闭时)，使得突发之间的间隔可以延长，同时保持和/或增加由系统产生的有益效果(例如，疼痛缓解)，从而实现长期减少慢性和不想要的背景疼痛(例如，作为基线状态持续存在的加剧的疼痛，这可能是损伤、疾病状态或其他中枢致敏过程的结果)。
本文描述的系统和方法可被用于，在一段或多段时间(例如，数天、数周、数月和/或数年)，通过一个或多个刺激引线和/或电极向一个或多个靶标神经传递连续的、周期性、间歇性或基于会话(例如，长达1、2、5、10、15、20、30、45或60分钟，或每天、每周、每月、每月和/或每年的1、2、3、4、5、6、9、10、12、15、18、20或24小时或每周、每月或每年的数天和/或每月或每年的数周和/或每年的数月)的刺激。作为一个非限制性的示例，本系统通过针对至少一条神经的至少一个刺激电极提供长达30天，60天，和/或90天的刺激，并在没有永久性植入系统的情况下产生长期疼痛缓解(例如，自刺激发作的至少6、9、12、18、24或36个月，或长达1、2、3、4、5或10年或更多年内)。在另一个非限制性示例中，该系统可提供60天的刺激，并在移除一个或多个引线后产生持续12个月的长期疼痛缓解。在另一个非限制性示例中，该系统可提供60天的刺激，并在一个或多个疼痛区域产生慢性疼痛的缓解(例如，在0-10评分量表上疼痛≤3或≤4，至少6个月)本系统也可以在更短的一个或多个持续时间内提供相同或类似的效果(例如，持续时间短至1-30天)。尽管先前的系统设计为仅在患者在数天(例如，4-7天)内完成刺激试验后才能被植入，但在一个实施例中，本系统在患者不首先需要完成临时刺激试验的情况下传递刺激。本设备、系统、方法和设备、系统和方法的使用说明不需要多天的试验阶段或植入永久性系统(即，植入式系统)，但可以在刺激期开始后至少12个月(或长达1年、2年、3年、4年、5年或10年或更多年)实现长期、持续疼痛缓解。此外，在另一个非限制性示例中，可以利用剂量方案。一个非限制性示例可包括在60天窗口内周期性地施加刺激(可利用本文所公开的任何刺激示例)。刺激期间可以包括从微秒到小时或甚至几天的任何适当时期。一个非限制性示例可包括在60天期间每四小时施加刺激。当然，应该理解的是，可以利用任何刺激期，例如，每分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2-12小时、12-20小时、2-20小时、每隔一天、每2-5天、每周等。进一步在一些非限制性示例中，还可以利用重新剂量策略(re-dosing strategy)。重新剂量策略可涉及在限定的治疗期(例如60天)内施加电刺激。然后在第一次刺激后的一段时间内重新施加刺激，例如，一年或更多年后。这可以一次又一次地完成，并可用于植入式系统。在这种情况下，所施加的刺激可能相同，也可能不同，具体取决于所利用的剂量方案。
该系统和方法通过从靶向一个或多个周围神经的一个或多个刺激电极传递刺激，使脊髓和脊髓上机制发挥作用，来在PNS治疗后产生持续的镇痛效果。作为一个非限制性示例，一个或多个电极远离一个或多个靶标神经放置(例如，优选地距离靶标神经1-50mm，并且更优选地距离靶标神经5-30mm)。作为一个非限制性的示例，本系统和方法使用远离靶标神经(例如，>1mm，>2mm，不与神经直接接触)植入的电极，以实现一个或多个靶标神经中足够数量的靶标较大直径纤维的选择性和全面激活，而同时避免非靶标较小直径纤维的激活。因此，可以设想，刺激将避免产生、增强、加强或增加疼痛或不适。本系统和方法对足够数量的较大直径纤维的优选激活因此产生了激活、增加、引起、刺激或启动疼痛缓解的脊髓节段和脊髓上机制的神经信号。该系统能够在一段或多段时间的PNS治疗后(例如，长达或少于7天、14天、30-60天、长达60天、90天、6个月、9个月、12个月、1年或更多年等)的长期疼痛缓解。在一个实施例的非限制性示例中，治疗期长达60天，并且显著地超过了使用传统神经刺激系统的经皮刺激试验的4-7天平均长度。
本系统通过电刺激作用于或调节更近端结构(例如DRG、脊髓和/或大脑)的周围神经中的靶标纤维(例如，较大直径感觉纤维、Aα和/或Aβ纤维和/或Ia、Ib和/或II类纤维)，但不直接电刺激中枢神经系统，来在周围神经中产生信号。对一个或多个靶标周围神经的刺激生成动作电位，其可顺向和/或逆向行进(例如，从周围神经上的刺激位置朝向中枢神经系统而近侧地、和/或从周围神经上的刺激位置朝向周围神经远端而远侧地)。因此，本系统能够调节中枢神经系统(例如，脊髓和/或大脑)、周围神经系统和/或DRG等的疼痛处理，同时也实现了微创的目标，并且避免了需要在DRG、脊髓和/或大脑内、上、附近或直接刺激DRG、脊髓和/或大脑。
本系统通过减少来自周围神经的疼痛感觉的流动(例如，通过修复疼痛和非疼痛感觉之间的平衡、比例或比率和/或将感觉输入或传入感觉的平衡、比例或比率改变为更多的非疼痛感觉和更少的疼痛感觉)、和/或通过提升来自慢性疼痛区域的非疼痛感觉来引起非疼痛性皮质表征的扩展和/或对应的疼痛表征的减少和/或收缩(图8-11)，来逆转大脑皮层和大脑中疼痛矩阵其他区域的空间和功能重新映射。通过刺激这些靶标神经并优选激活靶标纤维(例如，较大直径感觉纤维、Aα和/或Aβ纤维和/或Ia、Ib和/或II类纤维)而调节支配疼痛区域的周围神经的活动，本系统产生非疼痛的、从外周向大脑流动或传导的生理感官信息，以逆转大脑的超敏反应，并且减少慢性或背景疼痛感觉的大小和/或幅度和/或强度。
可以设想，本教导的设备、系统、方法和设备、系统和方法的使用说明在刺激被主动传递时提供慢性疼痛的缓解，包括缓解神经性疼痛(即，由于体感神经系统的损伤、损害、病变或疾病引起的疼痛)和/或非神经性或伤害性疼痛(例如，不是由体感神经系统的直接损伤、损害、病变或疾病引起的疼痛，诸如瘢痕组织、缺血、骨畸形或异位骨化、炎症、肌肉骨骼损伤、烧伤、机械性疼痛等引起的疼痛)。还可以设想，本教导的设备、系统、方法和设备、系统、方法的使用说明，在电刺激的一个或多个时间段(例如，1、2、7、14、28、30、60、90天，1、2、3、6、9、12个月，超过12个月等)结束时在移除刺激引线后提供了慢性疼痛的缓解。这种延滞效应可以被证明在可能包括数月(1-12个月)甚至数年(1年、2年或更多年)的延长的时间段内在缓解患者疼痛具有显著的效益。
优先和选择性地靶向一个或多个周围神经中的较大直径感觉纤维(例如，Aα和/或Aβ纤维和/或Ia、Ib和/或II类纤维)，可在神经支配区域产生舒适感或感觉异常(图12)，而同时避免生成不舒服的感觉(例如，疼痛或不适，诸如来自较小直径感觉纤维和/或C和/或Aδ纤维和/或III和/或IV类纤维的激活)。图12A和12B分别是示例疼痛区域(P)和刺激诱发的舒适感(CS)的前视图和后视图，其涵盖了包括身体图表上的疼痛区域(P)内的区域。激活一个或多个周围神经以生成舒适感可以抵消从疼痛区域产生或发出的疼痛信号，该区域也是由靶标神经支配的。
如本文所用，“舒适感”通常意味着患者所经历的疼痛水平是下降的。因此，在治疗期间和/或经过一段时间治疗，可以在选定的时间间隔使用任何标准的疼痛指标。这一时期的疼痛水平趋势指示了舒适感。同样由特定患者提供的其他非定量反馈也可能增强或提供“舒适感”的进一步定义。其他指标还包括刺痛、感觉异常等。在某些情况下，可以使用医疗仪器来检测和/或量化患者体内暗示疼痛或缺乏疼痛的反应。特别重要的是，施加电刺激将避免造成神经阻滞，从而导致患者在刺激所施加的肢体中失去感觉或运动功能，因为阻滞感觉和/或运动纤维会使行走(例如，当应用于下肢时)或其他此类任务变得困难。作为一个非限制性示例，该系统在提供疼痛缓解的同时，避免在较大直径感觉纤维(例如Aα和/或Aβ纤维和/或Ia、Ib和/或II类纤维)和/或较小直径感觉纤维(例如Aδ类纤维、III类纤维)和/或较小直径疼痛纤维(例如C类纤维、IV类纤维)和/或运动纤维中产生阻滞。
应该理解的是，舒适感可以描述为振动、嗡嗡声、刺痛感、针刺感、砰砰声、热/暖、冷/凉、滴流、脉冲/脉动、舒适、紧绷、压力，收缩等。在疼痛区域引起舒适感或感觉异常，同时避免引起不舒适感，这证实了引线的正确位置，并指示刺激强度足以减轻疼痛。
通过经皮插入一个或多个引线，可以允许快速轻松地放置一个或多个引线。本系统使用引导器针经皮放置一个或多个引线，以将一个或多个引线放置为靶向一个或多个周围神经，而无需在较短时间内使用切口、外科解剖或开放性外科技术，且无需区域或全身麻醉，以使受试者能够提供口头反馈和/或确认刺激诱发感觉的位置，从而使一个或多个引线处于最佳位置来在疼痛区域生成舒适感。
慢性疼痛被认为与适应不良的脊髓上结构和功能可塑性有关，包括与疼痛严重程度相关且由感觉信息失衡(例如，与健康、正常基线相比，疼痛信息增加和/或非疼痛信息减少)引起的皮层感觉表征的变化。本发明的设备、系统和方法及其使用说明，使用通过远离一个或多个靶标神经放置的刺激引线所传递的刺激，来选择性地激活靶标神经中足够数量的较大直径纤维。一个或多个刺激电极可被放置在一个或多个靶标神经的电气距离内。在一个实施例中，一个或多个刺激电极可远离一个或多个靶标周围神经(例如，距离靶标神经1-50mm，或更优选地距离靶标神经5-30mm)放置。激活足够数量或大部分的支配疼痛区域的较大直径纤维(例如，诸如>50％，>70％，>80％，或优选高达100％的较大直径纤维)可增强疼痛的削弱，通过将感官信息的平衡转向更多的非痛苦信息和/或更少地疼痛信息(例如，动作电位的比率、平衡或相对数量、和/或激活纤维的数量和/或激活强度，如通过动作电位的平均或瞬时频率或动作电位的一个或多个模式中的时间变化所测量)而逆转皮层中的异常可塑性。在一个非限制性示例中，本系统和方法经由激活周围神经纤维向CNS提供感觉反馈，以促进有益的功能可塑性，来纠正体感处理中的不平衡，并缓解慢性疼痛、背景疼痛和/或中枢维持疼痛或中枢致敏。在另一个非限制性示例中，周围神经中足够数量的靶标纤维(例如，较大直径感觉纤维，也被称为Aα和/或Aβ纤维，和/或Ia、Ib和/或II类纤维)的激活通过促进皮层的非疼痛性体感表征的空间扩展、增强、重新定位、移位和/或改变，而直接驱动大脑皮层中异常可塑性的逆转(图8和图10)。通过激活足够数量的靶标纤维而生成的生理性、非疼痛性感觉信息的增加或改变，促进了大脑皮层中感觉信息的正常(例如，健康)处理的恢复。
本公开涉及设备、系统、方法及设备、系统、方法的使用说明向周围神经传递刺激，以优先和选择性地激活代表疼痛区域的皮质区域中的局灶性的(例如，局部的、集中的、不扩散到身体非疼痛区域的广泛区域等)靶标纤维，并且由于优先和选择性激活支配疼痛区域的大量靶标纤维的同时避免激活非靶标纤维(例如，较小直径感觉和/或疼痛纤维、C和/或Aδ纤维、III类和/或IV类纤维等)而变得稳健。本设备、系统、方法，及其使用说明刺激周围神经以引起脊髓上机制，以纠正生理输入的不平衡(例如，最初导致不适应的皮质变化的疼痛感觉输入的升高或增加)，同时促进有益的功能可塑性以产生持续的疼痛缓解。
在本系统中，对于大部分靶标纤维的激活，使用优化策略根据经验所确定的脉冲宽度是有利的，该优化策略使靶标纤维和非靶标纤维的激活阈值之间的差异最大化。相比于使用传统的编程和优化方法激活的靶标纤维数量(这些方法使用最小脉冲宽度来实现舒适感，并且无法激活足够数量的靶标纤维来促进用于慢性疼痛持续缓解的有益的皮质可塑性)，在患者疼痛区域生成最大舒适感的强度下的刺激可以在更宽的脉冲宽度(即>10μs，例如15-200μs)下被实现以在不激活非靶标纤维的情况下选择性地激活更多的靶标纤维。在一个非限制性示例中，靶标纤维可以是较大直径感觉纤维、Aα和/或Aβ纤维和/或Ia、Ib和/或II类纤维，并且非靶标纤维可以是较小直径感觉纤维、C和/或Aδ纤维和/或III和/或IV类纤维，并且本系统以一定强度刺激靶标神经，使用刺激和/或使用一组刺激参数，以使较大直径感觉纤维和较小直径感觉纤维的激活阈值之间的差异最大化，其中较大直径感觉纤维通常比较小直径感觉纤维具有更低的激活阈值，并且因此首先被激活(例如，在较低的刺激强度下)，以实现较大直径感觉纤维的选择性激活，而同时避免较小直径感觉纤维的激活。编程优化策略包括(见图13)：
1)将振幅从零或低振幅增加到高或更高振幅(例如，从0mA或1mA增加到30mA)，同时保持短脉冲持续时间(例如，≤1、2、5、10、15、20、30或50μs)，直到患者报告最大舒适诱发感觉(例如，振幅的任何进一步增加都会造成不适)或不适或疼痛。
2)然后降低振幅，并且对应地增加脉冲宽度，以逐步的方式，直到振幅被设置在较低的水平(例如，先前在步骤1中确定的最大振幅的10％、25％、30％、50％、60％、67％、75％、80％或90％)，并且脉冲宽度更宽或更大(即，已从1、2、5、10、15、20、30或50μs增加)，以便患者的刺激诱发的感觉保持和/或可产生在最大舒适度水平下。
3)可任选地向患者提供脉冲持续时间固定在已确定的最佳值(例如，10μs、20μs、50μs、100μs、200μs等)的振幅范围，在该范围内可增加或减少振幅以调整刺激强度。还可以任选地向患者提供一定范围的脉冲持续时间(例如，0.1-10μs、0.1-20μs、1-50μs、1-100μs、10-1000μs等)，其中振幅固定在已确定的值(例如，1mA、2mA、5mA、10mA、15mA、20mA、30mA等)，在该范围内，振幅可以增加或减少以调整刺激强度。还可以可选地向患者提供可独立或相互依赖(例如，振幅和脉冲宽度是相互依赖的，并且
振幅的选择可能会限制脉冲宽度的可用选择(反之亦然)，以将总电荷传递限制在预定值或限制范围内)的脉冲持续时间范围和振幅范围(例如，0.01-10mA、0.1-2mA、1-5mA、3-10mA、2-15mA、1-20mA、0.1-30mA、10-100mA等)，它们增加的或减少以调整刺激强度。
图13A-E示出了编程优化策略的非限制性示例的示意图，其中最佳刺激参数可以使用迭代处理来选择，并且可以位于第一靶标纤维激活和不适阈值之间的区域或线上。1)振幅增加，同时保持较短的脉冲持续时间，直到患者报告最大舒适诱发感觉(即，任何进一步增加都会造成不适)。2)振幅降低，并且对应地增加脉冲宽度，使患者的感觉保持在最大舒适水平。3)反复迭代该处理，直到4)振幅设置在较低水平且脉冲宽度更宽，从而使第一靶标纤维和第一非靶标纤维(不适阈值)之间的阈值中的分离最大化。
如果在过低或过高的强度范围内获得特定的一个或多个反应(例如，期望的一个或多个反应和/或不期望的一个或多个反应)，则电极可能位于非最佳位置(例如，距离一个或多个靶标神经太近或太远)。因此，在这种情况下，临床医生可以调整引线位置以改变一个或多个电极位置，直到患者获得适当的反应。
靶标神经与适当电极的间距可能取决于各种因素，并且类似的刺激设置可能会诱发来自不同周围神经或同一神经(但沿神经的不同位置)的不同反应。患者之间的差异也会诱发不同患者的不同反应，即使电极与每个患者的靶标神经间距的距离相似。因此，对于给定刺激强度下的一条靶标神经，与神经的电极间距可为约10至约20毫米，而对于相同刺激强度下的第二条靶标神经，电极间距可为约20至约40毫米。
该系统、设备、方法或其使用说明也可被用于预防和/或减轻慢性疼痛患者可能经历的其他影响。此类影响的非限制性示例包括抑郁、疼痛导致的残疾、疼痛对功能或日常生活活动的干扰。
本发明的设备、系统、方法，其使用说明向一个或多个靶标周围神经传递刺激，以选择性地激活代表疼痛区域的皮质区域中的局灶性的(例如，局部的、集中的、不扩散到非疼痛区域的身体广泛区域等)靶标纤维，并且由于选择性激活足够数量的支配疼痛区域的靶标纤维的同时避免激活非靶标纤维(例如，较小直径感觉和/或疼痛纤维、C和/或Aδ纤维、III类和/或IV类纤维等)而变得稳健。为了选择性地激活局灶性的靶标纤维(例如，其神经支配局限于疼痛区域)，本系统可确定位于近端(例如，更靠近脊髓)、远端(例如，更靠近外周)和/或在疼痛出现的区域内、与之重叠、在其上，或者在其周围的一个或多个周围神经，包括疼痛传递的神经冲动通过这些神经。在实施例的一个非限制性示例中，本系统识别靶标周围神经和放置在离疼痛区域足够近(即，但在脊髓或CNS之外)的刺激电极，使得支配疼痛区域的较大直径周围神经纤维已汇合到周围神经干，并且周围神经不会被太远地靶标使得支配疼痛区域或部分支配疼痛区域的一些或全部周围神经纤维已从周围神经干分叉且将不会被刺激所激活，从而克服了先前系统和方法的局限性，这些系统和方法要求将刺激电极放置在更远的地方或尽可能远的地方，以限制刺激诱发了感觉的区域的大小或数量，同时仍然覆盖疼痛区域和/或将电极直接放置在疼痛区域内。将电极放置在疼痛区域的组织(例如，皮肤、肌肉、肌腱、韧带、骨骼)内或组织上的先前系统和方法不会激活支配疼痛区域的靶标纤维，因为这些纤维不再被包含在靶标神经的主体中，并且也不再在一个或多个刺激电极的电气距离内，凭借着本系统通过在所有潜在靶标纤维(例如，支配疼痛区域的靶标纤维)位于靶标神经结构内和/或一个或多个电极的电气距离内的位置处刺激接近疼痛区域的靶标神经而避免了在疼痛区域内或之上放置或要求放置电极的局限性，支配疼痛区域的足够数量或比例的、大数量或比例的、或大部分的靶标纤维(例如，较大直径感觉纤维、Aα和/或Aβ纤维和/或Ia、Ib和/或II类纤维)可被选择性激活，从而实现稳健的非疼痛、生理性信号到达脊髓和大脑，以引起本文所述的长期疼痛缓解机制。作为一个非限制性示例，支配前臂的正中神经纤维从肘部附近的神经分叉，以支配其远端结构(例如，前臂的皮肤、骨骼、肌肉、肌腱和其他组织)，并且当疼痛区域位于前臂(例如，肘部近端、上臂内、肩部内或肩部近端的臂丛)时，本系统使用放置在肘部上方的电极，以克服先前系统和方法的局限性，即可以刺激肘部下方(例如，肘部远端，前臂内)的正中神经和/或刺激前臂内的单个神经末梢。本系统能够对指定的周围神经进行电刺激(例如，周围神经刺激)以提供疼痛缓解，同时避免周围神经场刺激或周围场刺激的局限性和/或缺点。可以优化引线的放置，以激活支配着疼痛区域的纤维(对照于除了支配疼痛区域的纤维之外还支配其他结构的纤维，这将是非局灶性或非局部刺激效应)。
本系统通过以下方式克服了先前其他系统和方法刺激过近的神经纤维(例如，在DRG、脊髓背柱内)的局限性：通过识别和刺激神经上足够远的靶标神经，将由刺激生成的舒适感隔离到疼痛区域和疼痛区域的一部分中，作为由刺激在较大直径纤维中诱发的神经元活动特定于支配疼痛区域的纤维的指示。鉴于先前系统和方法刺激神经纤维(在CNS内或接近CNS)，其中许多偏靶纤维可能被激活(例如，支配疼痛区域以外的区域的局外纤维，并可以提供有益的功能，且不旨在被激活、去激活或失活)，本系统刺激距脊髓足够远或远端的神经结构，以及位于偏靶纤维的亚群的分叉远端的神经结构，以产生由对局灶的、局部的或特定于疼痛区域的靶标神经的刺激所引起的非疼痛、生理性信号(图14)。图14A至14C是通过本文公开的本系统(图14A)和先前的刺激背柱(图14B)或周围神经(图14C)的系统和方法来激活靶标纤维和体感皮层的对应激活的示意图。与以前的疼痛缓解的刺激的系统和方法相比，本系统对体感皮层产生更局部和更稳健的激活。
因此本系统经过优化设计以诱导大脑的疼痛矩阵(诸如体感皮层)中有益的可塑性，从而在短期(例如，长达60天)刺激期间结束后，实现长期疼痛缓解——通过刺激脊髓和DRG远端的一个或多个靶标周围神经，以避免过度刺激或过度饱和(例如，避免激活偏离靶标纤维，诸如支配非疼痛区域或部分疼痛区域的身体区域的较大直径感觉纤维，使得系统期望阻止大脑皮层从远大于疼痛区域的身体广泛区域和/或包括但不止疼痛区域的多个区域接收非疼痛感官信息)(图14)。先前系统和方法已经规定，受限于和/或要求在偏靶周围神经纤维的分支的近端放置引线(例如，在背根神经节或脊髓)，在这里通过激活较大直径纤维生成的信号可以在身体的广泛区域产生舒适感，并且不是(或不足以)在空间上局灶、集中、局部或特定于疼痛区域或疼痛区域的一部分(图14)。用先前系统和方法刺激脊髓背柱中的较大直径纤维可能不会产生持续的疼痛缓解。来自周围的广泛信号(例如，非局灶、非集中、非局部和/或非特定于疼痛区域)无法或不充分地减少或收缩大脑皮层中的疼痛表征和/或增加或扩大大脑皮层中的非疼痛表征，而本系统产生局灶、局部、集中或特定于来自疼痛区域的信号，能够或充分减少、缩小或收缩大脑皮层中的疼痛表征，和/或增加、增长或扩展大脑皮层中的非疼痛表现(图8-11和14)。
已确认的给定周围神经可包括位于神经丛中的神经干，或神经干的分支和/或索，或神经分支，或神经丛，前提是其位于神经支配受疼痛影响区域的上游或颅侧或近端。下表1提供了可能由特定神经支配的疼痛区域的非限制性示例。
医学专业人员、医生、外科医生或临床医生可以使用人体解剖学教科书，以及他们对疼痛或损伤部位和性质的了解，以及通过对出现疼痛的区域进行物理操作和/或进行成像(例如，通过超声波、透视或X射线检查)来确认给定的周围神经。期望的选择标准可包括确认在距神经治疗有效距离(例如，0.5cm和3.0cm之间的十分之一增量的任何组合)内的组织位置，该组织可通过放置一个或多个刺激电极来接入，必要时借助超声波或电子定位技术进行辅助。治疗有效距离可被限定为意味着将引线放置在远离神经或与之分离的距离(例如，0.1-5.0cm、0.2-3.5cm、0.5-3.0cm)，以允许选择性激活靶标纤维，同时避免激活非靶标纤维。所确认的神经可包括靶标周围神经。所确认的组织可包括“靶标组织”进一步细节见表1。XXXXX
表1周围神经和神经所支配的区域的非限制性示例，在这些区域内可以诱发、生成，或导致反应(诸如舒适感)、末端器官动作(诸如肌肉张力、肌肉激活和/或肌肉收缩(其可以是非功能性的))，以与这些区域的疼痛部分或完全重叠。
Figure BDA0003565182340000401
Figure BDA0003565182340000411
在一个非限制性示例中，电刺激设备的电极是使用一个或多个经皮引线经皮地插入的。该系统和方法可将一个或多个引线及其一个或多个电极放置在靶标组织中在靶标周围神经的电气距离内但与靶标周围神经有间隔的地方。该系统、设备或方法可通过一个或多个刺激电极施加电刺激，以电激活或募集将包括疼痛的神经脉冲传送到脊柱和大脑的靶标周围神经。刺激电极远离靶标神经(例如，0.5cm到3.0cm之间的任何十分之一增量的组合)放置在疼痛区域近端(即，更靠近脊髓或神经起源)的位置，使得靶标纤维可以在进行分支之前在神经干中被激活以支配疼痛区域的远端结构。在一个非限制性示例中，大腿前部(例如大腿的前面)由来自股神经的纤维所支配，并且本系统可以在腹股沟折痕(例如，由腹股沟韧带所定义的腿部顶部和/或在下腹部和大腿前部顶部之间的边界处从臀部到腹股沟的折痕)下方1-2cm内对股神经施加刺激，以便在这些纤维从股神经分叉以支配其目标结构(例如，皮肤、肌肉、骨骼、肌腱、韧带等)之前激活支配大腿前部的靶标纤维，并且不能再通过刺激股神经进行激活。刺激分支点远端的股神经能够刺激支配膝关节和/或小腿的纤维，但不能刺激支配大腿前部的纤维。因为支配大腿前部的纤维从股神经分叉，以支配大腿的皮肤、肌肉、骨骼、肌腱、韧带和其他结构，在这个非限制性示例中，本系统针对股神经上游或更靠近脊髓的位置，从这里纤维分叉，以激活支配大腿前部的纤维。为了在靶标纤维分支支配疼痛区域之前对其进行刺激，刺激电极应靠近脊髓(但仍在脊髓外侧和外周)，在这些纤维的分支点的近端、尾侧和/或头侧(例如，在分支点近端约0.5-2厘米处，或在分支点近端约1-3厘米处等)。在股神经的一个非限制性示例中，刺激电极位于支配大腿前部的纤维分支的近端(例如，更靠近脊髓或神经起点)，诸如大腿顶部1-2cm范围内的位置。
将一个或多个引线经皮放置在组织中，其中一个或多个电极放置在靶标周围神经电气距离内但与靶标周围神经有间隔的地方，也可将与引线放置和移动相关的并发症降至最低。在经皮系统中，一个或多个引线可以配置为盘绕的细丝电极引线。可以使用这种配置，因为它是微创的，并且非常适合放置在周围神经附近。一个或多个引线的可以被形成大小和配置为承受机械力和长期使用期间抵抗迁移，尤其是在身体的灵活部位，诸如肩部、肘部和膝部。先前使用经皮放置引线的系统和方法都使用了13G或14G规格的引导器针，这会损伤它们所插入的组织。细丝电极引线的使用使本系统能够使用更小的引导器针和/或测试针(例如，17G、18G、20G、24G等)，与先前的系统和方法相比，它可以在没有或有更少组织损伤的情况下放置刺激引线——引线的较窄直径可以是其中的关键因素。在一个非限制性的示例中，可以使用18G的引导器来放置刺激引线。在另一个非限制性示例中，可使用24G测试针来刺激靶标神经，以识别引线放置的最佳位置，在其中可诱发与疼痛区域重叠的舒适感，并可使用20G引导器在该位置放置刺激引线。
在一个实施例中，一个或多个引线可包括临时或永久植入的螺旋盘绕或开放式盘绕的细丝电极。在其他实施例中，引线可包括任何其他类型的电极，诸如直的或未盘绕的细丝、桨叶电极、针电极、圆柱形电极、肌内电极、通用电极、皮肤表面、皮肤、经皮，或任何其他合适类型的电极(无论是现在已知的还是此后开发的)，经由针头引导器放置或插入，经皮、非侵入性或通过一个或多个开放切口进行手术植入(图15和17)。在一个实施例中，使用针头引导器放置盘绕的细丝电极引线(图15)或多电极引线，并在确认电极的正确放置(即，在其适当的操作位置)后(例如，将电极放置在远离靶标神经的位置，以使刺激在一个或多个疼痛区域局灶地产生舒适感)，可将针头引导器撤出，而将一个或多个引线和/或一个或多个电极留在原位(图16)。刺激也可通过穿透电极施加，诸如由可插入目标部位的任意数量(即，一个或多个)针状电极组成的电极阵列。在这两种情况下，都可以使用针状引导器放置引线，从而使一个或多个引线和电极的放置具有最小的侵入性。在代表性实施例中，一个或多个引线可包括由金属和/或聚合物材料制成的薄、柔性组件。通过“薄”，可以设想，一个或多个引线直径不得大于约0.75mm(0.030英寸)。然而，本教导并不局限于这样的尺寸。在不偏离本教导的情况下，可以使用任何适当的电极和引线。一个或多个引线还可包括一个或多个带有开口或柔性弹性核心的盘绕金属线。金属线可以是绝缘的，例如，使用生物相容性聚合物膜，诸如聚氟碳化合物、聚酰亚胺或聚对二甲苯。引线可以在任何地方进行电气绝缘，除了，例如，在其远端尖端附近由相同或不同大小、长度和/或尺寸(例如，长度为0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.5mm、1mm、3mm、5mm、7mm、10mm、15mm、20mm、1.0cm、0.2-1.5cm、0.1-3.0cm、1-10cm)的非导电长度分隔的相同或不同大小、长度和/或尺寸(例如，长度为0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.5mm、1mm、3mm、5mm、7mm、10mm、15mm、20mm、1.0cm、0.2-1.5cm、0.1-3.0cm、1-10cm)的一个(单极)、两个(双极)、三个(三极)或三个以上(例如，4、5、6、8、10、12、16、32)传导位置之外(图15和19)。美国专利号5，366，493中公开了此类非限制性示例，该专利通过引用并入本文。每个传导位置都可以与一个或多个导体相连，这些导体可以行进一个或多个引线的长度，以及用于将引线连接到外部脉冲发生器/刺激器或其一部分的一个或多个扩展电缆。导体可提供从传导位置通过引线到外部脉冲发生器或刺激器的电连续性。
传导位置或电极可包括原本绝缘导体的去绝缘区域，其可行进完全绝缘电极或其一部分的长度。导体的去绝缘传导区域可以不同的形式形成，例如，它可以以不同的螺距缠绕，或者以更大或更小的直径缠绕，或者不同的尺寸成型。传导位置或电极可包括暴露于金属线导体与之结合的身体组织的单独材料(例如，金属或导电聚合物)。在一个非限制性示例中，传导位置或电极的长度可优选为1-30mm，更优选为10-20mm，且最优选为15mm。
引线的实施例可包括微创盘绕细丝引线和电极。考虑到周围组织的动态变化(即，拉伸、弯曲、推动、拉动、挤压等)，一个或多个引线可具有在柔性和疲劳寿命(提供无机械和/或电气故障的工作寿命)方面的机械特性。一个或多个电极的材料可阻止结缔组织沿着其长度或其适用部分的生长，以便在其使用结束时不抑制其撤出。然而，可取的是鼓励电极远端尖端处的结缔组织的生长，以增强其在组织中的锚定作用。
该电极还可包括：在其远端尖端处或靠近(更靠近EPG或IPG)一个或多个电极触点(例如，相对于第一电极触点在EPG后面或更接近EPG，相对于第二电极触点在EPG后面或更接近EPG，相对于一个、多个或所有电极触点在EPG后面或更接近EPG，等等)的一个或多个位置处的锚定元件(图15)。在所示实施例中，锚定元件可以采用简单倒钩或弯曲的形式。锚定元件的尺寸和配置可被定为使其在与组织接触时，在组织中牢牢固定(图16)，以阻止电极移位或迁移出周围组织中的正确位置。期望的是，可以阻止锚定元件完全参与身体组织，直到电极已被正确定位且部署之后。
一个或多个引线可设置在无菌包装中，并可预先装入引导器针中(图18)。可替选地，可以经由周围神经阻滞期间用于注射麻醉剂或镇痛剂(这是慢性疼痛患者的常见介入程序)的同一个针引入引线。无菌包装可以采取各种形式，并且无菌包装的布置和内容可与其用法有关。无菌包装可包括无菌、包裹的组件。无菌包装可包括由任何适当材料制成的内部托盘，例如，由模切纸板、塑料板或热成型塑料材料制成，其可容纳内容物。无菌包装可包括任何适当数量的内部托盘，包括但不限于一个、两个、三个、四个等，包括但不限于所示的三个此类内部托盘。无菌包装还可以期望地包括关于使用无菌包装的内容物进行一个或多个引线定位和放置程序的使用说明。
在一个实施例中，一个或多个引线可通过皮肤退出，并与一个或多个外部电刺激设备相连。此外，一个或多个引线可根据需要与进行RF(射频)无线遥测通信或感应式耦合遥测的内部和外部线圈相连，以控制一个或多个刺激设备。一个或多个引线也可完全植入，并且电刺激可通过临时或永久性完全植入系统进行传递，该系统可包括完全植入引线以及可由外部设备(诸如患者和/或临床医生程序员和/或控制器)控制的可植入脉冲发生器(IPG)(图17A-B)。IPG可由一个或多个内部电源供电，诸如可充电电池、原电池或不可充电电池或其他装置。可植入系统也可由外部电源供电，包括外部脉冲发射器或其他装置。
引导器针由导电和/或不导电材料制成，其引线(例如，电极)的刺激部分位于内部。该刺激部分可以从针本身的末端突出，以便与引线所插入的身体组织接触。电极的远端也可以以相同的方式从针的末端突出。然后，针、引线和/或电极与电刺激设备(诸如在引导器/植入过程中/作为引导器/植入过程的一部分与外部脉冲发生器)相连。当电极位于引导器内时通过电极施加刺激电流，将提供与电极在引导器针的位置处部署时将提供的反应接近的近似值，这是因为刺激将通过电极的相同导电部分进行传递。
引导器针的尺寸被定成且被配置成在其插入皮肤之前用手弯曲。这可以允许医生将一个或多个引线放置在与插入部位不在一条无障碍直线上的位置。引导器针的结构和材料可以允许弯曲，不会干扰一个或多个引线的部署和引导器针的撤出，从而将一个或多个引线留在组织中。
电刺激引线可被经皮放置以靶标到周围神经，使得引线在神经附近采用非交叉路径。当神经的轨迹使引线和神经最接近时，这种方式保持引线和神经之间的最佳(例如，最小)距离。通过保持最小距离(例如，0.1–5.0mm、0.1cm–5.0cm、0.2cm–2.0cm、0.2厘米–3.0厘米、0.5cm–3.0cm)，通过减少引线和/或放置引线的针接触或刺穿神经的风险，提高了手术的安全性。将引线与神经保持最小距离也有助于选择性刺激靶标纤维(例如，较大直径感觉纤维、Aα和/或Aβ纤维、Ia、Ib和/或II类纤维)，而不是刺激非靶标纤维(例如，较小直径感觉和/或疼痛纤维、C和/或Aδ纤维、III和/或IV类纤维)，从而能够激活足够数量的靶标纤维，以激活脊髓和脊髓上机制，从而能够持续缓解疼痛。
先前，现有的方式和方法使用的轨迹是交叉的。然而，本系统包括一种(与神经)不交叉的方式，并提供了增加的潜在疗效(例如，对患者有益)，诸如增加的靶标疼痛缓解纤维的激活和/或增加的疼痛缓解)，同时增加安全性(例如，降低患者的安全风险)。在一个实施例中，刺激电极是长度为1cm的单极表面，其被放置成使得1cm的电极以距神经最小的距离(例如，0.5-3.0cm)横跨或沿着神经排列。这种放置将增加被施加在神经上的电场的大小和均匀性，从而能够激活整个神经中的大量靶标纤维以生成稳健的非疼痛信号，该信号引起本文所述的脊髓和脊髓上机制以持续缓解疼痛。
现在将描述代表性的引线插入技术，以将电极和引线放置在组织中的相距电气距离内但与周围神经间隔开的期望位置。在一个实施例中，可以放置单个引线，以通过靶标到支配了疼痛区域的周围神经来提供疼痛缓解。正是这种放置方式使得用单个引线刺激靶标神经或周围神经以提供缓解疼痛成为可能。将多个引线放置为靶标到单个周围神经也是可取的，例如，通过将一个引线放置在靶标周围神经的内侧并且一个引线放置在外侧(或一个引线放置于浅部，一个引线放置于深部)来激活分布在整个神经中的靶标神经纤维，而不是优先激活神经一侧的神经纤维。将多个引线放置为靶标到多个周围神经也是可取的(每个靶标神经使用一个或多个引线)，以提供多个疼痛区域的缓解或跨多个周围神经或周围神经分支的神经支配的区域的疼痛区域提供疼痛缓解。
为了确定引线的最佳位置，可以通过测试针传递测试刺激，包括但不限于2016年12月22日提交的美国专利申请序列号15/388，128中所描述的，并通过引用纳入本文。这些和其他测试针可以包括一个或多个电极和/或由一种或多种导电材料制成。测试针可以选择性地进行电气绝缘，以在其远端上或其附近创建一个或多个刺激表面，而近端具有轮毂、插头和/或其他连接机制，以允许测试针与外部刺激设备(诸如脉冲发生器)协同工作。可以使用这些类型的测试针，这是因为它们可以很容易地重新定位，直到确定传递刺激和生成感觉异常的最佳位置。可替选地，在一些实施例中，引导器或测试针可与刺激引线/电极一起携带。
至少一个引线可被放置于靶标周围神经附近的组织中。一个或多个引线可以任何适当的方式经由引导器针插入，在一些示例性实施例中，其大小和形状与皮下注射针相似。然而，引导器针可以是任何大小。作为一个非限制性示例，引导器针的大小范围为17G到26G。在插入引导器针之前，可使用消毒剂(例如，贝他定、2％洗必泰/80％酒精、10％聚维酮碘或类似药剂)清洁插入部位。可以在电极和/或引导器针将插入的区域局部和/或皮注射局部麻醉剂。
可通过使用成像技术(诸如超声波、荧光透视或X射线)将测试针或引线可视化，以检查电极在测试针和/或引线本身上的位置。在放置一个或多个引线后，可使用覆盖绷带和/或粘合剂或任何其他适当的方法和机构将离开皮肤的引线部分固定到皮肤上。
在放置电极期间和之后，可对靶标周围神经进行电刺激。当患者描述由刺激生成的感觉和位置时，可通过电极对靶标周围神经进行电刺激。刺激强度可以增加或减少(即，通过增加或减少振幅和/或脉冲宽度)，以改变由患者报告的感觉和感觉位置。当在电极放置期间使用该方法时，由患者报告的感觉和感觉位置也可以通过改变在靶标周围神经附近的电极放置的位置来修改。该方法可被用于确定当舒适感处于最大舒适或可耐受水平时，刺激靶标周围神经是否能产生舒适感，以及舒适感或感觉异常是否与疼痛区域重叠和/或减轻疼痛。
引线可经皮放置在靶标周围神经附近，并在皮肤穿刺部位离开。刺激可以在没有先前短期试验的情况下进行。可替选地，可以在任何适当的临床环境中(例如，临床医生办公室、实验室、手术室、操作室、重症监护室、急性康复设施、亚急性康复设施等)进行试验或筛查测试。在试验期间，引线可与外部脉冲发生器和临时经皮和/或表面返回电极耦接，以确认疼痛区域的感觉异常覆盖和/或疼痛缓解。
如果临床筛选试验成功，患者可继续使用外部脉冲发生器或外部电刺激设备以及临时经皮和/或表面返回电极进行治疗。治疗时间从数分钟到数小时到数天到数周到数月不等。作为一个非限制性示例，治疗周期可在约21至30天之间，或在约56至60天之间，或在21至60天之间。
可在引线和一个或多个返回电极之间施加电刺激(单极模式)。可使用调节电流作为一种刺激类型，但也可使用其他类型的刺激(例如，非调节电流诸如电压调节)。可以使用多种类型的电极，诸如表面电极、经皮电极和/或植入式电极。
在经皮系统的实施例中，一个或多个表面电极可用作一个或多个阳极(或一个或多个返回电极)。表面电极可以是标准形状，也可以根据情况进行修改以适应皮肤轮廓。当用作一个或多个返回电极时，一个或多个电极的位置可能不是关键的，并且可以位于一般接近度下的任何位置(例如，肩部、腹部、下背部或上肢或下肢)，前提是电流路径不会穿过身体的某些部位(例如，心脏)，通过这些部位的刺激可能是有害的。
电极和引线可以经由多种类型的方式放置。作为一个非限制性示例，当靶标周围神经包括腰丛或骶丛的一个或多个神经时，该方式可以是前部方式或后部方式。这可以类似于对同一靶标周围神经进行区域麻醉，不同的是，该方式可用于通过引导器将一个或多个刺激引线放置在周围神经的电气距离内但有间隔(例如，形成2到100毫米之间的下限和上限范围的任何整数组合，其优选范围在5到30毫米之间)，而不用于局部麻醉。与区域麻醉不同，对腰丛或骶丛的神经的方式可能不涉及对神经进行麻醉，并且，当撤出引导器针时，可以留下一个或多个引线，以对靶标周围神经进行期望刺激。
电刺激设备(例如，脉冲发生器)及其刺激参数的控制可由一个或多个外部控制器提供。可替选地，控制器可以与外部电刺激设备集成。植入的脉冲发生器外部控制器(即，临床编程器)可以是远程单元，其使用RF(射频)无线遥测通信(而不是感应耦合遥测)来控制脉冲发生器。电刺激设备可使用被动电荷恢复来生成刺激波形、经调节的电压(例如，10mV至20V)和/或经调节的电流(例如，约10mA至约50mA)。被动电荷恢复可以是生成组织刺激所需的双相、电荷平衡脉冲的一种方法，而不会因电流的直流分量产生严重的副作用。
脉冲可以以连续或间歇序列施加(即，刺激频率随时间变化)。在间歇脉冲的情况下，脉冲的开/关占空比可以是对称的或不对称的，并且占空比可以是有规律的，并且可以从一个间歇性突发到下一个间歇性突发的重复，或者每组突发的占空比可以随机(或伪随机)方式变化。改变刺激频率和/或占空比可有助于避免由于刺激调制而产生的习惯化。作为一个非限制性的示例，刺激序列可包括恒定频率(例如100Hz)进行刺激的时段(例如10秒、30秒、5分钟、60分钟、6小时、12小时)，后面跟着是与刺激时段相同或不同持续时间的非活动时段，以使占空比小于100％(例如，10％的占空比，其中非活动时段为活动时段长度的9倍，50％的占空比，其中非活动时段的持续时间等于活动时段，75％的占空比，其中非活动时段为活动时段的持续时间的三分之一，等等)。刺激序列还可以包括在非活动时段和活动时段之间的过渡时段逐渐提升强度(例如，每个连续的刺激脉冲具有更大的强度，从零开始，并在一段时间内(例如，1-60秒、0.1-10分钟、5-60分钟)增加到所需的治疗刺激强度)，以及在非活动时段和非活动时段之间的过渡时段逐渐降低强度(例如，每个连续的刺激脉冲具有较低的强度，从治疗性刺激强度开始，并在一段时间内(例如，1-60秒、0.1-10分钟、5-60分钟))降至零)。
刺激频率可从一系列频率中选择(例如，1-100Hz、1-300Hz、1-1000Hz、1-1200Hz、1-1500Hz、1-10000Hz、1-20000Hz、1-100000Hz、12-100Hz、12-150Hz、1200-10000Hz、1200-20000Hz和/或10000-100000Hz)。刺激的频率可以是恒定的，也可以是变化的。在以不同频率施加刺激的情况下，频率可以以一致且可重复的模式或以随机(或伪随机)方式或可重复和随机模式的组合而变化。
在一个实施例中，刺激器可以设置在包括振幅和脉冲宽度(例如，1.0和30.0mA之间的两个整数的任意组合，以及分别在10和200微秒之间的两个整数的任意组合，以形成对于每种组合的上极限和下极限)和频率(例如，1到100赫兹之间的两个整数的任意组合，再次形成本文所设想且明确公开的范围的下极限和上极线)的强度范围内。
如果刺激强度太大，可能会生成一次或多次肌肉抽搐或收缩，足以干扰引线的正确放置。如果刺激强度过低，引线可能推进到过于接近靶标周围神经的位置(超出最佳位置)，可能导致了错误的引导、机械诱发的感觉(例如，疼痛和/或感觉异常)和/或肌肉收缩(即，当引线接触周围神经时)，在不激活一个或多个非靶标神经纤维的情况下无法激活一个或多个靶标神经纤维，引线的放置不当和/或锚定不当(例如，引线可能过于靠近神经，并且无法适当锚定在肌肉组织中)。
相反，患者感觉可被用于指示相对于靶标周围神经的电极位置，作为引线放置的一个或多个指标(从周围神经到电极触点的距离)。可以使用诱发一种或多种感觉的任何刺激参数组合。刺激参数可以包括但不限于频率、脉冲持续时间、振幅、占空比、刺激脉冲的模式和波形形状。一些刺激参数可能会诱发更可取的反应(例如，与其他不可取的刺激参数相比，在更大比例的疼痛区域上感觉到舒适感)，或者可以与靶标周围神经内的特定靶标神经纤维相关或特定的感觉。作为一个非限制性示例，可以设想，某些频率(例如，100Hz或12Hz)可在一个或多个疼痛区域或在一个多个交替的靶标区域诱发一种或多种感觉或舒适感异常。
在施加刺激时，引线(引线的非限制性示例)可包括被设计用于临时(经皮)或长期(植入)使用的单触点或多触点电极，或针电极(仅用于办公室测试)可向靶标周围神经推进(例如，缓慢推进)，直到获得达到期望的指标反应(例如，患者感觉异常和/或疼痛缓解)。然后，随着引线接近靶标神经推进(例如，缓慢地推进)，强度可能会降低(例如，逐渐降低)，直到在期望范围内(例如，0.1-1.0mA(或0.09-39mA，或0.009-199mA)、100-300μs(或40-1000μs，或1-10000μs)以一个或多个较小的强度获得一个或多个期望的指标反应。
刺激强度可以是许多变量的函数。本文所阐述的刺激强度仅用作非限制性示例，并且可能需要相应地缩放。作为一个非限制性的示例，如果电极形状、几何形状或表面积要改变，则刺激强度可能需要适当改变。例如，如果对电极表面积约为20mm2的引线计算强度，则可能需要相应地按比缩小强度，以便与电极表面积为0.2mm2的引线一起使用，因为刺激表面积的减小可能会增加电流密度，从而增加激活可兴奋组织(例如，靶标和非靶标神经和/或纤维)的可能性。可替选地，如果对电极表面积约为0.2mm2的引线计算强度，则可能需要放大强度，以便与电极表面积为20mm2的引线一起使用。可替选地，刺激强度可能需要缩放，以考虑(两个电极之间或多个电极之间)电极形状或几何形状的变化，以补偿任何由此产生的电流密度的变化。在一个非限制性示例中，电极触点表面积可在约0.1-20mm2、0.01-40mm2或0.001-200mm2之间。在进一步的非限制性示例中，电极触点配置可包括以下一个或多个特征：圆柱形、圆锥形、球形、半球形、圆形、三角形、梯形、凸起地(或升高地)、凹陷的(或凹进的)平面和/或边界，和/或连续的、间歇的(或中断的)的和/或起伏的轮廓。本公开考虑了电极触点的任何适当配置，并且不限于本公开中所描述的配置。本系统可以利用电极触点的任何配置，无论是现在已知的还是将来开发的。
在本系统的一个实施例中，细线的、开放式盘绕式引线的远端可以有单个电极，用作刺激电极，并在刺激脉冲和/或传递电刺激之间、之前、期间和/或之后记录靶标神经中的活动(例如，周围神经中一个或多个神经纤维中的神经活动)(图15)。本教导不限于用于刺激和记录的电极是同一引线上的同一电极。可以考虑任何组合，包括但不限于，刺激电极位于引线的一个位置，并且记录电极位于同一引线的不同位置。再进一步，刺激电极和记录电极可以位于不同的引线上。再进一步，在一些实施例中，记录电极可具有与刺激电极相同或相似的配置。在其他实施例中，记录电极可具有与刺激电极不同的配置。此外，刺激和记录电极可以位于同一引线上的不同位置。可以考虑上述任何组合。在其他实施例中，一个或多个电极被用于刺激一个或多个靶标神经，一个或多个电极被用于记录对刺激的反应或刺激的反应(图19)。一个或多个刺激电极可以与一个或多个记录电极区别、不同和/或分隔，或者，一个或多个刺激电极也可以是一个或多个记录电极(例如，一个或多个刺激电极可以与一个或多个记录电极相同和/或机械和/或电集成)(图19A和19B)。刺激电极和记录电极可以具有相同或不同的长度(例如，0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.5mm、1mm、3mm、5mm、7mm、10mm、15mm、20mm、1.0cm、0.2-1.5cm、0.1-3.0cm、1-10cm)，并且可以通过相同或不同长度(例如，长度为0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.5mm、1mm、3mm、5mm、7mm、10mm、15mm、20mm、1.0cm、0.2-1.5cm、0.1-3.0cm、1-10cm)的电极间距离来分隔(图19)。刺激电极和记录电极可布置在相同或一个或多个区别、不同和/或分隔的引线上，这些引线位于相同、相似或不同的位置和/或方向(例如，平行、垂直、正交、与神经成一定角度等)。虽然一个或多个刺激电极最好远离神经(例如，距神经0.5-3厘米)，但是可以设想，分隔的一个或多个记录电极可以比一个或多个刺激电极更靠近靶标神经，并且可以优选地与神经紧密接触(例如，0.1mm、0.5mm、1mm、2mm、5mm)地放置，以增加信噪比和/或提高所记录的神经活动的质量。刺激电极可以布置在一个引线上，并且记录电极可以布置在一个或多根不同的引线上，或者刺激电极和记录电极可以在一个或多根引线上混合在一起和/或集成在一起和/或彼此靠近。记录电极也可以是电分隔的第二电极，通过非导电或最小导电材料或具有高阻抗或规定阻抗的材料在同一引线上与刺激电极分开。
刺激电极可激活靶标神经(例如，周围神经)中的一个或多个纤维，在纤维中产生可被记录为复合动作电位的单独动作电位，该复合动作电位包括多个(例如，不止一个)或许多纤维的活动(图20)。图20A至20C是复合动作电位的非限制性示例的示意图，该复合动作电位可以具有一个或多个正峰值和/或负峰值。在图20A中，示出了对刺激的最佳反应，其中A-纤维激活最大化指示激活足够数量的靶标纤维以产生持续的疼痛缓解。图20B和20C，复合动作电位示出了因为激活的靶标纤维数量不足(图20B)或激活了非靶标C纤维(图20C)的非最佳反应(实线)，其被重叠以与最佳反应(虚线)进行比较。
复合动作电位可以具有一个或多个特征，诸如峰值、无峰值和/或谷值(例如，高点或低点)和/或对应于活动(或缺少或缺乏活动)的复合动作电位特征的强度、时间和/或持续时间，由一个或多个纤维、在一个或多个纤维中或从一个或多根纤维中动作电位的点火(或缺少或缺乏动作电位)、激活或刺激(或缺少或缺乏激活或刺激)独特的纤维群，以及特征诸如峰值或电位定时或峰值的取向、无峰值或谷值，可以基于纤维直径、传导速度和/或周围神经纤维的其他特征在时间上被布置或被定向。在一个非限制性示例中，较大直径感觉纤维(例如，Aα和/或Aβ纤维，和/或Ia、Ib和/或II类纤维)的活动可能在时间上首先发生，并且因此是复合动作电位的第一个峰值，并且较小直径感觉纤维(例如，C和/或Aδ纤维，和/或III类和/或IV类纤维)的活动可能最后发生，并且因此是复合动作电位的最后一个峰值(图20)。记录电极可检测和/或记录靶标神经中的活动(例如，来自一个纤维、两个纤维、一小群纤维、多个小群纤维、整个神经等)作为单独动作电位和/或复合动作电位。
一个或多个记录电极可放置在一个或多个靶标神经内、上、附近或邻近或远离一个或多个靶标神经，以记录神经活动。神经活动的记录可与神经电图(ENG)相似或相同。一个或多个记录电极还可放置在由靶标神经支配的一个或多个肌肉或肌肉群之中、之上、附近或邻近或与其远离，以记录肌肉活动。肌肉活动的记录可以与肌电图(EMG)相似或相同。
可使用一个或多个记录电极(和/或神经和/或肌肉活动的一个或多个记录)来确定一个或多个刺激电极何时已从或尚未从周围神经(和/或目标和/或非靶标神经纤维)引发反应(例如，最佳、期望、想要或次优、不期望或不想要的反应)和/或什么类型的反应。在一个非限制性示例中，期望的、想要的或最佳的反应可以是激活靶标纤维群，同时避免激活一个或多个非靶标纤维群。在一个非限制性示例中，刺激靶标神经的期望的、想要的，或最佳的反应可以是激活靶标神经中大多数或足够数量(即，>50％、>70％、>80％、>90％、>100％)的支配疼痛区域的较大直径感觉纤维(例如，Aα和/或Aβ纤维，也称为Ia、Ib和/或II类纤维)，同时避免疼痛激活非靶标纤维(例如，较小直径感觉和/或疼痛纤维、C和/或Aδ纤维和/或III和/或IV类纤维)，以在CNS中产生神经可塑性变化，从而实现或导致长期持续疼痛缓解。当对应于较大直径感觉纤维(例如，非疼痛纤维和/或Aα纤维和/或Aβ纤维和/或Ia、Ib和/或II类纤维)的一个或多个复合动作电位峰值达到最大可能或最大水平时，这种激活可被确认为期望的、想要的，或最佳反应(例如，刺激强度的进一步增加不再导致指示出所有或大部分或足够数量的较大直径纤维被激活的峰值增加)，同时避免、最小化，或消除对应于较小直径感觉纤维(例如，疼痛纤维和/或Aδ和/或C纤维和/或III类和/或IV类纤维)的一个或多个复合动作电位峰的存在(图20)。
在另一个实施例中，来自刺激靶标神经的期望、想要或最佳的反应可以是较大直径运动纤维(例如，传出周围神经纤维、α运动神经元等)的激活，以在被神经支配的一个或多个肌肉或肌肉群中产生收缩或激活，或紧张、感觉或反应，使得收缩、激活、紧张、感觉或反应产生足够数量(即>50％，>70％，>80％，>90％，优选高达100％)的支配疼痛区域的较大直径感觉周围神经纤维(例如，传入周围神经纤维)的激活，从而在CNS中产生神经可塑性变化以实现或导致长期持续疼痛缓解。在一个非限制性示例中，当肌肉活动在一个或多个疼痛区域产生并最大化，同时避免了激活非靶标纤维(例如，较小直径感觉纤维、疼痛纤维、Aδ纤维和/或C纤维，和/或III类和/或IV类纤维)和/或避免了不想要的肌肉活动诸如肌纤维激活、收缩、紧张(其不舒适或导致不想要的运动，例如，不想要的肌肉运动或运动活动，包括肢体运动、躯干运动、头部运动等)，并且刺激强度的进一步增加不会导致肌肉活动的进一步增加，和/或刺激强度的进一步增加会导致患者身体不适时，此类激活可被确认为期望的、想要的、舒适的，或最佳的反应。在另一个非限制性示例中，如果通过激活足够数量或比例的较大直径感觉纤维(例如Aα和/或Aβ纤维、Ia类、Ib类和/或II类纤维)生成舒适感，同时避免不想要的肌肉活动，诸如肌纤维激活、收缩或紧张，这些肌肉活动会让人不适或导致不想要的运动(例如，不想要的肌肉运动或运动活动，包括肢体运动、躯干运动、头部运动等)，则激活可被确认为期望的、想要的或最佳的反应。
在实施例的一个非限制性示例中，本系统可使用一个或多个记录电极来指示、引导、确定、改进和/或优化引线放置和/或刺激参数的选择和/或减少或最小化引线放置、刺激参数的编程、刺激的传递和/或设备和系统的使用所需的时间、技能、专业知识和/或经验，使广泛范围的用户，诸如临床医生(包括医生、护士、执业护士、医生助理、医疗助理)和非医务人员(包括患者)以及技术和非技术人员正确使用系统(例如，设备、系统和方法)。本实施例可以提供一种易于使用的系统。使用记录电极(如前几段所述)能够以较少的所需的时间、技能或培训使用本系统和/或方法。所记录的信号可被用于指导(自动地或算法地或无需医生决策地)引线放置位置，以获得最佳刺激效果。在引线放置过程中，所记录的神经和/或肌肉活动可被用于放置引线和/或指示、引导、确定和/或优化引线的放置位置，以实现期望结果(例如，较大直径A纤维的充分激活)，同时避免不想要的反应，诸如其他周围神经纤维的不良激活和/或阻断。作为一个非限制性示例，如果当一个或多个电极放置在靠近神经的位置时刺激没有产生期望的、想要的或最佳的反应，诸如充分激活靶标纤维群(例如，较大直径A纤维(也称为Aα纤维、Aβ纤维、非疼痛纤维、Ia、Ib和/或II类纤维)或较大直径运动纤维(也被称为传出纤维、α运动神经元等))而同时避免激活非靶标纤维(例如，较小直径纤维，也被称为Aδ纤维、C纤维、III类和/或IV类纤维、疼痛纤维)时，和/或当对应于靶标纤维群体的复合动作电位峰值已达到足够大(例如，至少50％、70％、80％、90％，或优选地如果所有较大直径纤维都被激活则可以实现的100％的最大可能高度或曲线下面积)而同时避免激活非靶标纤维(如没有对应于非靶标纤维的复合动作电位峰值所指示的那样)，可以重新定位一个或多个电极或选择另一个电极(例如，如果是具有多电极或一个或多个电极触点的引线、则来自同一引线，或者来自不同的引线)，并且系统可以引导一个或多个电极的重新定位(例如，移动得更近、更远、在特定方向上移动，或者保持相同的距离但移动到环绕神经不同的位置)，并且可重新施加刺激以在新位置进行测试，和/或通过不同的一个或多个电极进行刺激。作为另一个非限制性示例，疼痛区域内或附近的一个或多个肌肉或肌肉群中的刺激诱发的活动可用作对靶标神经刺激的期望的、想要的、代理、指标和/或最佳反应。如果在电极位置或从一个或多个选定电极进行的刺激没有激活由靶标神经支配的一个或多个肌肉或肌肉群，或激活了不意图被激活和/或不在疼痛区域中和/或不受靶标神经支配的一个或多个肌肉，则可以重新定位一个或多个电极或选择另一个电极(例如，如果是具有多电极或多个电极触点的引线、则来自同一引线，或者来自不同的引线)，并且系统可以引导一个或多个电极的重新定位(例如，移动得更近、更远、在特定方向上移动，或保持相同的距离但移动到环绕神经的不同位置)，可重新施加刺激以在新位置进行测试，和/或通过不同的一个或多个电极进行刺激。通过使用这些基于所记录的神经和/或肌肉活动的客观测量，而不是依赖基于患者口头报告(涉及患者在哪里感知或感受刺激诱发的感觉以及感觉是否舒适)的主观测量，在本系统中放置引线后，减少或最小化引线放置、刺激参数编程、刺激传递，和/或设备和系统的使用所需的时间、技能、专业知识和/或经验，和/或减少更换、修改、移动、重新测试或重新编程引线或刺激参数的比率或需要(例如由于最初放置的引线和刺激参数没有产生期望的、想要的或最佳的反应)，从而使广泛的用户，诸如临床医生(包括医生、护士、执业护士、医生助理、医疗助理)和非医务人员(包括患者)，以及技术和非技术人员正确使用系统(例如设备、系统和方法)。
本教导的系统、设备、方法和系统、设备、方法的使用说明将电刺激施加于全身的一条或多条周围神经，以使在疼痛区域中能够诱发舒适感。在疼痛区域中出现舒适感用作靶标神经支配疼痛区域并且是正确刺激靶标的确认，但是，舒适感的存在单独并不一定指示有足够数量的靶标纤维已被激活以在中枢神经系统中产生促进持续疼痛缓解的神经可塑性变化。鉴于先前的系统和方法可能产生舒适感，本系统和方法使用来自记录电极的反馈来测量和确认足够数量的靶标纤维被激活，并且由此确认了所产生的舒适感代表了靶标纤维的充分激活，使得促进持续疼痛缓解的CNS中的神经可塑性变化可以发生。
应当理解，在实施例的一个非限制性示例中，本系统不同于并克服了先前系统、设备和方法的局限性，即后者是完全植入的和/或使用或需要神经或肌肉反馈以自动地或算法地调整一个或多个刺激参数以维持期望的刺激反应或效果(例如，在整个刺激或治疗期间，无限期或在永久植入系统的情况下持续多年)。尽管本系统可以使用连续或周期性的神经和/或肌肉反馈来自动地或算法地调整一个或多个刺激参数以在整个刺激或治疗期间维持刺激的期望反应或效应，但本系统通过该方法、设备、系统，和/或算法在实施例中实现其效果，通过在引线放置过程中使用神经和/或肌肉反馈来指示、通知或引导电极的放置和刺激参数的选择，从而在整个刺激期间内不需要对刺激参数进行连续的、持续的反馈驱动的调整，并且可以在整个刺激期间内实现并维持期望的、想要的或最佳的刺激反应，而同时避免对刺激参数的反馈驱动的调整的需要，没有该调整或很少该调整。在实施例的一个非限制性示例中，本系统使用神经和/或肌肉反馈来引导电极放置(例如，初始放置)和/或刺激参数选择(例如，初始刺激参数选择或参数范围选择)，以实现刺激的一致传递，以一致性地诱发期望的、想要的，或最佳的反应，同时避免在初次使用后对使用神经和/或肌肉反馈的需要，和/或避免在整个(连续或间歇)治疗的传递中对使用神经和/或肌肉反馈(例如，在初始引线放置和/或编程程序、经验或周期之后)的需要，而先前的系统和方法要求在整个刺激期间(例如，对于永久植入的系统，通常是多年或无限期)内连续、重复、多次和/或间歇调整刺激参数，以维持最佳反应，并且受到电极封装、电极迁移、调节和其他因素的限制，这些因素会在很长一段时间内(例如，数小时、数天、数周、数月或数年)降低记录和分析神经和/或肌肉信号的有效性或能力，在此期间可能会传递刺激，并且需要调整或优化。本系统在实施例的一个非限制性示例中，克服了在整个刺激期间内依赖连续或周期记录神经和/或肌肉信号来优化刺激参数的局限性，即，在初始引线放置和/或编程时通过使用神经和/或肌肉反馈来引导电极放置和/或刺激参数选择，从而电极放置和/或刺激参数选择被设计为或被选择为在整个刺激期间产生期望的、想要的或最佳的反应，而无需或同时避免自动、重复、连续、间歇、定期、或者算法的调整。
先前使用传统反馈回路的系统和方法受到需要持续提供神经和/或肌肉反馈以通知、指导，或者引导对一个或多个刺激参数的适应性变化的局限性，因为与在刺激期间持续记录和分析神经信号相关联的挑战(例如，纤维封装、电极退化、硬件故障、电极移动或迁移，以及随着时间推移导致记录信号劣化或丢失的其他因素)，并且旨在用于诸如脊髓刺激等情况，在这种情况下需要反馈来调整刺激参数，以保持对刺激的恒定反应，尽管在刺激传递过程中(例如，由于姿势变化和/或心跳)电极相对于神经靶标的位置发生变化。与在脊髓或背柱或其他中枢神经系统位置维持对电刺激的恒定反应相关联的挑战与在外周的挑战不同，并且应当理解的是，本系统专门解决与刺激周围神经相关联的挑战，这些挑战独特且不同于与刺激其他神经靶标(例如，脊髓、DRG、大脑等)相关联的挑战，诸如身体位置变化或周围的姿势变化(例如，由于肌肉收缩、肢体运动等)，并且具有与身体位置变化或姿势变化对脊髓的影响所不同的影响。作为一个非限制性示例，本系统通过使用神经和/或肌肉反馈将电极放置成远离一条或多条靶标神经(例如，距离一个或多个靶标周围神经0.5-3cm)，克服了与先前系统关联的在神经靶标上或附近放置电极、并随后遇到电极和神经靶标之间距离的较大波动(例如，由于姿势变化、呼吸或心跳)的限制，并克服外周运动的影响(例如，通过减少运动的比例效应；在非限制性示例中，对于距离神经靶标约0.1mm的电极，电极-纤维距离增加1mm将表示距神经靶标的距离增加10倍(增加1000％)，而对于距离神经靶标较远(例如10mm)的电极，电极-纤维距离增加1mm将表示距离神经靶标的距离增加10％，并保持期望的、想要的，或最佳的反应而无需在刺激期间调整刺激参数。
本系统通过分析记录的神经和/或肌肉信号来指示、通知或引导电极放置和/或刺激参数(例如，编程和/或参数范围设置或编程)，以避免期望、想要的、最佳的反应的变化或减少(例如，刺激期间靶标纤维的激活和非靶标纤维的不激活)，从而维持期望的、想要的或最佳的神经和/或肌肉反应，通过维持相对于从疼痛区域到中枢神经系统的疼痛感官信息的非疼痛感官信息的增加的或放大的量、强度，或比率，该反应实现持续缓解疼痛。在一个方面中，该系统、设备和方法可以在一个或多个单独的引线上使用一个或多个电极，通过选择一个或多个相同或不同的电极(例如，如果是具有多电极或多个电极触点的引线、则来自同一引线，或者来自不同的引线)，从这些电极中传递持续保持期望的、想要的，或最佳的神经和/或肌肉反应的刺激，从而可以阻止、避免、反转期望的、想要的或最佳的反应的降低(例如，可以恢复期望的、想要的或最佳的反应)。
由记录电极测量的诱发期望的神经和/或肌肉反应的最佳刺激强度可基于一个或多个电极的位置和/或刺激参数而变化(增加和/或减少)。在一个方面，自动化程序、系统或算法分析了所记录的神经和/或肌肉活动，并指示、通知或引导一个或多个电极的重新定位、一个或多个不同电极的选择和/或一个或多个刺激参数的改变，以实现期望的、想要的，或最佳的反应(例如，在非限制性示例中，如果对应于靶标纤维(例如，较大直径感觉纤维、Aα和/或Aβ纤维、Ia类、Ib类和/或II类纤维)的复合动作电位峰值降低或不在期望、最大或最佳水平，算法指示、通知、引导的电极重新定位和/或选择一个或多个不同的电极，以及或改变一个或多个刺激参数(例如，通过增加、减少或改变一个或多个刺激参数，诸如频率、振幅、脉冲持续时间、波形模式、脉冲形状、脉冲极性、占空比等)，以实现由峰值的最大或最佳大小所指示的期望的、必需的或最佳的反应，和/或如果对应于非靶标纤维(例如，较小直径纤维、疼痛纤维、C和/或Aδ纤维、III类和/或IV类纤维)的复合动作电位峰值出现，被激活或被诱发，和/或大小增加，该算法可以类似地调整或指示调整电极位置、选择，和/或刺激参数(例如，通过增加、减少或改变一个或多个刺激参数，诸如频率、振幅、脉冲持续时间、波形模式、脉冲形状、脉冲极性、占空比等)，以恢复峰值的大小或消失。该算法分析记录的神经和/或肌肉活动，并定期调整刺激强度或参数(例如，每毫秒、每秒、每秒两次、每秒五次、每分钟一次、每分钟两次、每分钟五次、每五分钟一次，和/或以数小时、数天、数周、数月等所测量的间隔)。该算法可以通过变化一个或多个参数来调整刺激强度，作为非限制性示例，这些参数包括，脉冲频率(例如，在0.01-100Hz、0.1-300Hz、1-20Hz、20-50Hz、20-100Hz、50-200Hz、1-1000Hz、1-5000Hz、1-10000Hz、1-20000Hz、1-100000Hz等范围内以1Hz、小于1Hz或大于1Hz的增量变化)、脉冲极性(例如，阴极或阳极)，脉冲形状(例如，矩形、正弦、对称、不对称、指数衰减、电荷平衡、电荷不平衡、三角形或锯齿形、斜坡等)、脉冲模式(例如规律的、不规律的、突发的、随机的等)，脉冲幅度(例如，在0.01-3mA、0.1-30mA、1-50mA、0.2-50mA、0.1-100mA等范围内以1mA、小于1mA或大于1mA的增量变化)，脉冲宽度(例如，在0.01-100、0.1-100、1-200、10-200、1-500、10-500、1-1000、10-1000、10-1000、50-1000、1-10000μs等范围内以1μs、小于1μs或大于1μs的增量变化)，以及选择一个或多个引线上的一个或多个电极来传递刺激和/或记录神经和/或肌肉活动。
在另一方面中，本系统可使用自动化系统、程序或算法来调整刺激参数，以维持期望的、想要的或最佳的反应，该反应将通过减少以非最佳的、过度的、多余或不想要的高参数或强度下传递刺激的时间来改善刺激系统的电池寿命。鉴于先前的系统和方法使用手动编程来确认刺激参数，在这些参数下实现期望的、想要的或最佳的反应，诸如激活在疼痛区域生成舒适感的靶标纤维(例如，较大直径感觉纤维、Aα和/或Aβ纤维、Ia类、Ib类和/或II类纤维)，和/或没有确认刺激参数使能量效率最大化和/或以大于或高于实现期望的、必需的或最佳的反应所需的参数或强度提供刺激，和/或使用连续或周期性反馈来改变算法或自动化程序中的一个或多个刺激参数，该算法或自动化程序需要计算能力，并且由于需要连续调整刺激参数以保持期望的、想要的，或最佳的反应和/或避免不想要的或不期望的反应而能耗低下。本系统通过使用神经和/或肌肉反馈来确认电极位置和/或刺激参数，克服了手动重新编程和连续、自动重新编程的局限性，电极位置和/或刺激参数是稳健的，并且能够保持期望的、想要的，或最佳的反应，无需手动重新编程或连续记录和分析反馈以调整刺激参数。作为一个非限制性示例，如果期望的神经和/或肌肉反应可以在10mA的振幅下实现，并且最大舒适阈值出现在15mA(例如，10-15mA的治疗窗口)，但将振幅从10mA增加到15毫安不会增加或改善期望的神经和/或肌肉反应(例如，与10mA时的刺激相比，在11、12、13、14或15mA时的刺激不会使反应变得更加可取或最佳，或不可取或非最佳)，先前的系统或方法可能以一些非有效振幅(诸如11mA、12mA、13mA、14mA)或最大舒适振幅(15mA)传递刺激，而本系统可以使用识别10mA为最有效振幅的自动化系统、程序、应用，或者算法，并且通过记录和分析神经和/或肌肉活动以该振幅传递刺激，以确认在高达15mA的更高振幅下的反应的强度、大小、优化程度，或者可取性保持不变(例如，不会使反应变得更加可取或最佳，或不可取或非最佳)。本设备、系统、方法和设备、系统或方法的使用说明克服了先前的系统和方法中手动编程的局限性，通过自动系统、程序、应用或算法来确认产生期望的、想要的或最佳的反应的一个或多个刺激参数集，并且进一步从可产生期望的、必需的或最佳的反应的一个或多个参数集中确认最有效(例如，最高能效、最低能耗、最低强度、最低振幅、最小脉冲宽度、最低频率等)的刺激参数，从而降低能量或功率需求，增加电池寿命，减少再充电负担(例如，增加可充电电池的再充电间隔时间，减少再充电频率，和/或缩短可充电电池再充电所需的时间)，增加可充电或不可充电电池的寿命，减少手术或操作的数量、频率、速率或需要，以更换完全植入的脉冲发生器中的电池，和/或减少可充电或不可充电电池的数量、频率、速率或需要。
在另一个非限制性示例中，本系统可使用自动化系统、程序或算法来调整刺激参数，以维持期望的、想要的，或最佳的反应，这通过在引线放置时确认使得能够在治疗窗口中部传递刺激的电极位置和/或刺激参数，从而获得可以在无需重新编程的情况下维持期望的、想要的、或最佳的反应，即使神经或神经纤维和/或电极彼此相对移动也是如此，在一个非限制性示例中，这可能会发生，因为患者接受慢性和/或背景疼痛的缓解，并且患者变得更加活动、活跃、增加活动水平或运动，和/或减少了疼痛对日常生活活动的干扰。在本系统出现之前，尚不知道如何使用自动化程序、应用或算法在治疗窗口内优化刺激参数，以提供维持在整个刺激期间对靶标神经的电刺激的期望的、想要的、或最佳反应得最大可能性，以产生持续缓解慢性和/或背景疼痛，同时避免对刺激的不期望的(例如，不舒服、非治疗性、有害的)反应。作为一个非限制性示例，如果期望的神经和/或肌肉反应可以在一个刺激强度(例如，10mA的振幅)下实现，并且最大舒适阈值出现在第二个刺激强度(例如，15mA的振幅，创建10-15mA的治疗窗口)下，先前的系统或方法可以以某些刺激强度(例如，诸如10mA或15mA的振幅)传递刺激，该刺激强度处于或接近治疗窗口的最小值或最大值，而本系统可以使用识别了刺激强度(例如，12.5mA的振幅)作为治疗窗口内的最佳强度的自动化系统、程序、应用，或算法(例如，在神经或神经纤维和/或电极相对于彼此的运动期间、之后、尽管如此，或与之有关的情况下，提供维持期望的、想要的或最佳的刺激反应的最佳可能性或能力)，并且刺激可以以识别出的强度进行传递或在治疗窗口内进行调制(例如，增加或减少)，尽管神经或神经纤维和/或电极相对彼此移动，仍能维持期望的、想要的或最佳的反应。本设备、系统、方法和设备、系统或方法的使用说明通过自动系统、程序、应用或算法克服了先前系统和方法中手动编程的限制，该自动系统、程序、应用或算法识别出产生期望的、想要的或最佳的反应的一个或多个刺激参数集，并且进一步识别出尽管在神经或神经纤维和/或电极相对彼此移动的情况下仍提供维持期望的、想要的或最佳的反应的刺激参数集的最大能力，从而减少重新编程会话的数量、频率、速率或需要，减少重新编程以维持治疗效果所需的时间，减少更换引线的程序或手术的数量、频率、速率或需要，和/或减少或最小化引线放置、刺激参数编程、刺激传递和/或设备和系统的使用所需的时间、技能、专业知识和/或经验，使诸如临床医生(包括医生、护士、执业护士、医师助理、医疗助理)和非医务人员(包括患者)，以及技术人员和非技术人员等广泛的用户能够正确使用该系统。
调整刺激参数的自动化系统或算法能够识别最佳刺激参数，以用于选择性和优先激活靶标神经中的靶标纤维，而无关于电极位置与神经的距离，同时避免了激活非靶标纤维。先前的系统和方法优先放置远离靶标神经的引线，以在不激活非靶标纤维(例如，较小直径纤维)的情况下选择性地激活靶标纤维(例如，较大直径纤维)，并且通过手动调整一个或多个参数(例如，振幅、脉冲宽度、频率、波形等)来识别和选择刺激参数。本发明的系统和方法可以利用一个或多个参数(例如，振幅、脉冲宽度、频率、波形等)的自动优化。自动优化可以使用对所记录的神经和/或肌肉活动的分析，在短时间内测试大量参数组合，以确定是否使用给定的参数集实现最佳反应。在一个非限制性的示例中，该系统和方法可在短时间(例如，1s、5s、10s、20s、30s、60s、2分钟、5分钟、1-10s、1-30s、1-2分钟、2-5分钟)内以低振幅(例如，0.1mA、0.2mA、0.5mA、1mA、0.01-1mA、0.1-2mA、0.1-5mA)和低脉冲持续时间(例如，0.1μs、1μs、2μs、5μs、10μs、0.01-1μs、0.01-3μs、0.1-5μs、0.1-10μs)传递刺激。可以以一个或多个增量(例如，0.1mA、0.5mA、1mA、2mA、0.01-1mA、0.1-2mA、0.1-10mA)增加振幅和/或以一个或多个增量(例如，0.1μs、0.2μs、1μs、2μs、5μs、10μs、20μs、30μs、0.01-10μs、0.1-5μs、1-10μs、0.1-100μs)增加脉冲持续时间，并在短时间内再次测试新参数。如果未记录最佳反应，可能会改变(例如，增加或减少)一个或多个参数。如果记录了非期望反应(例如，较小直径纤维活化，诸如对应于C纤维、Aδ纤维和/或III类和/或IV类纤维的复合作用电位峰值的存在)，则可改变(例如，减少或增加)一个或多个参数，以取消、减弱、减少、移除、消除，或者恢复不期望的反应的缺失。以这种方式，可在短时间内(例如，在引线放置过程中)测试大量参数组合，以确定一个或多个最佳电极位置和/或刺激参数，从而以稳健的方式产生期望的反应(例如，即使外周体的运动导致电极和靶标神经之间的距离增加或减少，也不会失去期望的反应)。本系统和方法克服了先前的系统和方法的局限性，后者有时间限制的编程会话中手动改变参数和/或依赖患者的口头反馈限制了可能测试的刺激参数组合的数量，并且因此很大可能导致并非所有刺激参数组合进行测试来确定一个或多个最佳组合。
刺激强度可能需要根据生物因素进行缩放，包括但不限于患者的体型、体重、体重、体质、年龄和/或一种或多种神经状况。作为一个非限制性的示例，年龄较大、体重指数(BMI)较高、更多组织(诸如脂肪、肌肉、结缔组织、纤维和/或疤痕组织等)和/或神经病变(例如，由于糖尿病)的患者可能需要相应地调整更高(或更低)的刺激强度。
如上所述，如果引线离靶标周围神经太近或太远，则刺激可能无法在一个或多个期望刺激强度下在一个或多个期望区域诱发期望反应(例如，一种或多种舒适感(或感觉异常)和/或疼痛缓解)。如果引线离靶标周围神经太近，则在没有诱发一种或多种不期望反应(例如，一种或多种不想要的和/或疼痛感觉(或感觉异常)、疼痛增加，和/或在一个或多个相关或不相关区域生成额外疼痛)的情况下，刺激可能不足以或无法在一个或多个期望的刺激强度下在一个或多个疼痛区域诱发期望反应(例如，一种或多种舒适感(或感觉异常)和/或疼痛缓解)。在某些情况下，可能很难找到放置的最佳引线位置(或与靶标周围神经的距离)，和/或可能可取的是增加刺激强度的范围，以在不诱发一个或多个不期望反应的情况下诱发一个或多个期望反应，因此可以使用可替代的刺激波形和/或引线和/或电极触点的组合。
在一个实施例中，可生成用于组织刺激的双相电荷平衡脉冲，然而，替代刺激波形的非限制性示例可包括使用预脉冲来增加一个或多个靶标纤维的兴奋性和/或降低一个或多个非靶标纤维的兴奋性，以使能激活足够数量的靶标纤维。一个或多个神经刺激脉冲被用于选择性激活、去激活、失活、先占地去激活、先占地失活和/或先占地准备激活靶标纤维(例如，激活靶标和/或失活靶标)和/或避免或阻止不想要的激活、去激活、失活，和/或阻断偏靶纤维(例如，局外纤维，或可以提供有益功能、作用、服务和/或效用的纤维，且不打算被激活、去激活、失活、先占去激活、先占失活和/或先占激活)可以是单相的(例如，阳极或阴极)，双相和/或多相(图7)。图7A至C显示波形形状的示意图表示的非限制性示例，包括一个、两个、三个、四个或更多个预脉冲；一个、两个、三个、四个或更多个后脉冲；一个或多个初级去极化脉冲；和/或一个或多个电荷平衡脉冲，每个脉冲具有振幅A(例如A1、A2、A3等)、脉冲宽度PW(例如PW1、PW2、PW3等)，并由脉冲间间隔IP(例如IP1、IP2、IP3等)分隔。
在双相或多相脉冲的情况下，脉冲可以是对称的或不对称的、平衡的或不平衡的。其形状可以是矩形、三角形、曲线、正弦、锯齿、指数和/或其他形状的波形，或者是矩形、三角形、曲线、正弦、锯齿、指数和/或其他形状波形的组合。作为非限制性示例，每个相位的脉冲持续时间或脉冲宽度的范围可介于例如，约0.1μs之约1.0s，以及其间的每0.1μs。每个相位的脉冲持续时间或脉冲宽度的变化可以改变刺激的效果或感知、刺激产生的舒适感，或由患者感知、描述或报告的刺激产生的感觉的位置。在一个实施例中，具有矩形阴极和指数衰减阳极相的不对称双相脉冲序列被使用，以用最佳调节的脉冲持续时间(或宽度)刺激靶标周围神经，以选择性地激活足够数量的靶标纤维，并且替代刺激波形的非限制性示例可包括使用一个或多个预脉冲(例如，在波形的初级去极化或激活脉冲之前出现的脉冲，并且主要用于激活、使激活、失活、去激活和/或阻断一个或多个纤维群)和/或后脉冲(例如，在波形的初级去极化或激活脉冲之后出现的脉冲，并且可阻止、终止或停止激活、使激活、失活、去激活和/或阻断一个或多个纤维群)以能够激活足够数量的靶标纤维和/或停用非靶标纤维和/或同时避免激活非靶标纤维和/或偏靶纤维和/或避免和/或阻止偏靶纤维中的不想要的效果(见图21-26)。
波形可以由单相(阳极或阴极)、双相和/或多相脉冲、多相脉冲和/或一个或多个预脉冲和/或后脉冲组成。多相脉冲的可被用于调节或预调节纤维和/或在同一周围神经内选择特定的纤维群或纤维集，以实现期望的且优化的反应或效果。在一个非限制性示例中，多相波形可能包括初级矩形去极化脉冲，其振幅和脉冲宽度被优化为在不激活较小直径纤维的情况下激活较大直径纤维。在一个非限制性的示例中，去极化相位可以是阴极(或阳极)脉冲，其之前或之后是阳极(或阴极)电荷平衡脉冲(或相位)，它是对称的(即，相同的大小、形状、持续时间、宽度、振幅等，但具有相同或颠倒(或相反(例如，负或正)的极性作为去极化相位)，或者是不同的大小、形状、持续时间、宽度、振幅等，并且可能(或可能不会)实现电荷平衡(例如，较短、较宽的矩形阳极(或阴极)脉冲——具有较小的振幅和较大或较长的脉冲持续时间，较高、较窄的矩形阳极(或阴极)脉冲——具有较大的振幅和较短或较小的脉冲持续时间，或指数衰减的阳极脉冲等)。去极化相位还可以在一个或多个预脉冲之前和/或在一个或多个后脉冲之后，这些脉冲改变神经中选定或特定纤维的兴奋性，同时避免改变其他选定或特定纤维的兴奋性，例如，增加激活靶标的兴奋性和/或降低失活靶标的兴奋性，同时避免偏靶纤维或局外纤维的不想要影响(例如，激活、失活、去激活或阻断)(图21-24)。
图21A和21B是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括：使离电极最近的纤维失活的阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活离电极最近的纤维的情况下激活远离电极的靶标神经中的纤维。图22A和22B是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括：使非靶标纤维失活的阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活局外纤维的情况下激活靶标神经中的靶标纤维。图23A和23B是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括：使非靶标纤维失活的阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活局外纤维的情况下激活靶标神经中的靶标纤维。图24A和24B是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括：使非靶标纤维失活的阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活不同神经中的局外纤维的情况下激活靶标神经中的靶标纤维。图25是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括：使非靶标纤维失活的两个阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活局外纤维的情况下激活靶标神经中远离电极的靶标纤维。图26是靶标神经受到刺激的表示，其波形包括：使非靶标纤维失活的三个阈下去极化预脉冲(DPP)，然后是初级去极化刺激脉冲(PDP)，其在不激活局外纤维的情况下激活靶标神经中远离电极的靶标纤维。图27A和27B是包括刺激电极42在内的电极的代表性视图，刺激电极42可构成周围神经刺激系统的一部分，以传递激活的预脉冲，使靶标神经内的某些非靶标束失活，而不使其他靶标束失活。
在一个实施例中，本系统可增加激活靶标纤维被选择性或优先激活的可能性、潜在或概率；降低失活靶标纤维被选择性或优先激活的可能性、潜在或概率；和/或增加失活靶标纤维将被选择性或优先去激活或失活的可能性、潜在，或概率，通过使用调节或预调节刺激(例如，一个或多个预脉冲)来选择性地打开激活靶标纤维的h门，同时通过使用调谐的刺激参数集(例如，脉冲幅度、持续时间、极性、脉冲时间等)选择性地关闭失活靶标纤维的h门，以使足够数量或比例的h门在激活靶标纤维中打开或维持打开，并在一个或多个激活脉冲或初级脉冲或者刺激脉冲或波形的去极化相位的传递和/或持续时间之前、期间或整个过程中在失活靶标纤维中关闭或维持关闭h门(见图6)，来阻止或避免在同一周围神经或神经干或神经分支中失活靶标纤维的激活。在一个非限制性示例中，系统可以一种方式改变一组选定或特定纤维的兴奋性，同时以第二种方式改变第二组选定或特定纤维的兴奋性，同时以第三种方式改变第三组选定或特定纤维的兴奋性，同时以另一种或其他方式改变另一组或其他组(诸如三个、四个、五个、六个、七个或更多个)选定或特定纤维的兴奋性，从而使系统能够优化整体净效应和反应。在一个非限制性的示例中，一组(例如，失活靶标)纤维(例如，第一组周围神经纤维)的兴奋性可通过传递使纤维去极化(例如，部分但不完全去极化，或阈下去极化，且不激活)的一个或多个阈下预脉冲和/或后脉冲来降低，以增加这些选定纤维中的钠通道通过关闭h门而去激活的概率，阻止、减少、减弱和/或避免一组(例如，第一组)周围神经纤维中不想要和不期望的(或不良的)激活或一个或多个动作电位的生成(见图21-24)。另一组(例如，激活目标)纤维(例如，同一周围神经中的第二组周围神经纤维)的兴奋性可通过传递使纤维极化(或超极化)的一个或多个阈下预脉冲和/或后脉冲来增加，以增加钠通道被激活和/或通过打开h门而打开的概率，使能、促进、导致、增强和/或引向另一组(例如，第二组、第三组、第四组等)周围神经纤维中一个或多个动作电位的想要的、期望的或可取的激活或生成(图21-24)。
一个或多个波形可由一个或多个去极化预脉冲和/或后脉冲组成(例如，增加膜电位，使轴突更有可能在刺激时点火动作电位，或使轴突相比于其静止状态需要更少的额外去极化来点火动作电位)，一个或多个超极化预脉冲和/或后脉冲(例如，降低膜电位，使轴突在刺激时不太可能点火动作电位，或使轴突相比于其静止状态需要更多去极化来点火动作电位)，或一个或多个去极化和超极化预脉冲和/或后脉冲的组合，使得一个或多个纤维集或特定纤维群的兴奋性选择性地增加和/或减少(见图7、25、26)。一个或多个预脉冲可以具有相同或不同的振幅和脉冲宽度，使得预脉冲在一个或多个参数上具有相同的振幅和/或脉冲宽度和/或不同的大小(例如，一个脉冲相比于波形中的另一个预脉冲或另一个脉冲(例如，后脉冲或初级去极化或电荷平衡脉冲)更高且宽、更短且宽、更高且窄、更短且窄)(图7)。类似地，一个或多个后脉冲可以具有相同或不同的振幅和脉冲宽度，使得预脉冲在一个或多个参数上具有相同的振幅和/或脉冲宽度和/或不同的大小(例如，一个脉冲相比于波形中的另一个后脉冲或另一个脉冲(例如，预脉冲或初级去极化或电荷平衡脉冲)更高且宽、更短且宽、更高且窄、更短且窄)(见图7)。每个预脉冲和后脉冲可由一个或多个刺激参数定义，参数包括振幅(例如，0.1mA、0.2mA、0.3mA、0.5mA、1mA、0.01-1mA、0.1-2mA、0.1-5mA、1-3mA、1-30mA)，脉冲持续时间(例如，0.1μs、1μs、2μs、5μs、10μs、0.01-1μs、0.01-3μs、0.1-5μs、0.1-10μs、0.1-50μs、1-150μs、1-200μs、50-200μs、1-1000μs)，并通过脉冲间间隔(例如，0.1μs、1μs、2μs、3μs、4μs、5μs、10μs、0.01-1μs、0.01-3μs、0.1-5μs、0.1-10μs、0.1-50μs、1-150μs、1-200μs、1-1000μs)与之前和之后脉冲分隔。该系统考虑了实现靶标纤维的最大或最佳激活，以及最大或最佳地避免非靶标纤维的激活和/或失活，同时考虑了控制神经纤维激活和失活的h和m门的时间常数，并且选择脉冲间间隔和脉冲宽度，以便在激活靶标纤维期间使用于失活的靶标失活(例如，未恢复到基线)。在一个非限制性示例中，可通过以定义的或预期的时间常数或失活期(例如，0.1ms、0.2ms、0.5ms、1.0ms、0.1-2ms)关闭h门来传递去极化预脉冲以使非靶标纤维失活，且预脉冲之后可跟随脉冲间间隔，用于使额外的一个或多个非靶标纤维失活的的一个或多个额外的预脉冲和脉冲间间隔，以及被传递以激活靶标纤维的初级激活脉冲，并且该初级激活脉冲在一个或多个非靶标纤维的时间常数或失活期内传递，使得所有失活的一个或多个非靶标纤维在传递该初级激活脉冲时维持失活。此外，本系统可调整和优化相对兴奋性、不可抑制性和/或激活、去激活和/或失活的水平，以在短期(例如在刺激、医治和/或治疗期间)和长期(例如在刺激、医治和/或治疗后)实现期望的，想要的，或最佳的反应，以最大限度地缓解疼痛(例如，缓解慢性疼痛或背景疼痛)，同时避免刺激诱导或诱发的疼痛或不想要的反应，诸如不想要的肌肉收缩或激活，而同时使能、促进、不阻止或不阻断神经有益功能，包括有益的急性、短暂和/或伤害性疼痛或感觉，可作为真实、感知或潜在组织损伤、损害或危险的警告。
本系统使用的波形能够选择性激活靶标纤维(例如，较大直径感觉纤维、Aα和/或Aβ纤维和/或Ia、Ib和/或II类纤维)，同时避免激活非靶标纤维(例如，较小直径感觉纤维和/或疼痛纤维、C和/或Aδ纤维和/或III和/或IV类纤维)，这在当一个或多个刺激电极未远离神经放置或未距神经远距离放置时，诸如在非限制性示例中，其中一个或多个电极放置在没有周围组织以使能距神经远距离放置的解剖位置，一个或多个刺激电极必须在没有时间确认远离神经放置的情况下快速放置，一个或多个电极由在远离神经放置一个或多个电极方面经验或培训较少的医生放置，或成像(例如，超声波或荧光透视)不可用或图像质量差而阻止一个或多个电极的可视化以确认距神经远距离放置，然而先前系统和方法无法独立于与神经的距离以及所需的电极远离靶标神经的放置以避免激活非靶标纤维而选择性地并优先地激活靶标纤维，从而阻止了先前的系统和方法在无法确定与神经的距离或无法进行远程放置的情况下产生期望的、想要的，或最佳的反应。在一个实施例中，本系统使用以下方法克服了先前系统的挑战、障碍，以及局限性：选择性和优先激活靶标纤维(例如，较大直径纤维)，同时使同一周围神经中的非靶标纤维(例如，较小或更小直径纤维)失活或避免不必需的激活，而无关于电极与神经的距离(例如，相同的周围神经)，这通过使用去极化预脉冲在传递初级去极化刺激脉冲之前使靠近或非常靠近或相对接近(或更接近)电极位置(例如，最靠近于、邻近于电极的距离<1mm、<2mm、<3mm、<5mm、<10mm等)的神经纤维失活，该初级去极化刺激脉冲的振幅和/或脉冲持续时间或宽度刺激脉冲足以选择性激活整个神经或未被预处理脉冲所失活的神经剩余部分中的较大直径纤维(例如，在其中预处理脉冲被设计、被选择和/或被优化，以避免靶标纤维的失活或去激活)，从而实现激活足够数量的靶标神经或较大直径纤维的目的，同时避免激活非靶标神经或较小直径纤维，这些纤维之前限制了电极放置在靶标神经附近、邻近或接触靶标神经(例如，距离<1mm、<2mm、<3mm、<5mm、<10mm)。
设备、系统、方法和设备、系统和方法的使用说明，包括用于刺激一个或多个靶标神经的波形和电极，其包括：能够选择性激活一个或多个靶标束(例如，支配或部分支配疼痛区域的束)中的靶标纤维的多相脉冲，以选择性激活在靶标束内的一个或多个靶标纤维或纤维群，同时避免激活靶标束内的一个或多个第二非靶标纤维或纤维群，并避免激活一个或多个非靶标束中的纤维，从而产生足够数量或比例、大量或比例的或大部分靶标纤维或纤维群(例如，在非限制性示例中，支配疼痛区域的较大直径感觉纤维)的激活，其在中枢神经系统(例如脊髓、大脑等)中产生变化，从而比先前的系统和方法更有效地产生和维持慢性和/或背景疼痛的长期缓解(图27)。本系统通过选择性激活支配疼痛区域的靶标纤维，同时最小化或消除支配其他解剖结构或区域的靶标纤维的激活，克服了先前系统的局限性(例如，因为通过刺激靶标神经所产生的非疼痛、生理性信号在局灶性且特定于疼痛区域时最有效地产生持续疼痛缓解)，这在一个非限制性示例中，通过采用波形和电极能够可选择性激活靶标神经内某些束中的靶标纤维，诸如支配疼痛区域的束，而不激活所有束、纤维，束中的纤维，诸如不支配疼痛区域的束(图27)而实现。
在一个非限制性示例中，如果靶标束位于神经的周边(即，在靠近神经外边界的神经外侧)，则将电极放置在神经的该侧，以优先刺激包含靶标束的神经的方面(图27A)。在一个非限制性示例中，可将电极放置在靶标神经的外侧、内侧、浅部、深部、前部、后部、前外侧、前内侧、后外侧、后内侧等附近，以优先激活位于神经的同一、相对或不同侧的一个或多个靶标束中的靶标纤维，同时使位于神经中其他位置的一个或多个非靶标束中的纤维失活或去激活(例如，邻近、相对、远离、靠近或远离靶标束，和/或在一个或多个电极和靶标束或纤维之间)。先前的系统和方法并不被设计为专门或选择性地激活支配疼痛区域的靶标纤维，而本系统使用波形和电极，能够激活支配疼痛区域的纤维和束，以产生源自和/或被感知为源自疼痛区域的局灶性、局部的和/或集中的非疼痛感官信息，通过在大脑的体感皮层中引起、产生、启动或激发有益的功能可塑性，产生慢性或背景疼痛的持续缓解。作为一个非限制性示例，如果靶标束位于神经内部(例如，不与神经的外部边界邻近)，可传递阈下去极化预脉冲，以失活或阻止或降低激活位于神经周边及位于一个或多个电极和靶标束之间的非靶标束中的纤维(例如，非靶标纤维)的可能性，以使能靶标束中的靶标纤维的激活，而同时避免激活、去激活或使一个或多个非靶标束中的纤维失活(图27A)。预脉冲足够强、大、高和/或宽，足以使比一个或多个靶标束更接近电极的非靶标束中的纤维失活，同时也足够弱、小、短，和/或足够窄，以避免在一个或多个靶标束中的纤维被意图激活(例如，通过波形中的后续脉冲，诸如初级激活或去极化脉冲)之前激活它们。预脉冲可由比失活纤维的恢复期更短的时间增量(例如，0.001μs、0.1μs、0.5μs、1μs、10μs、0.001-1μs、0.01-5μs、0.1-10μs、1-10μs、1-100μs、1-1000μs、1-100000)与初级去极化脉冲分隔，从而在初级去极化脉冲传递时非靶标纤维仍失活。在预脉冲之后，初级去极化(例如，阴极或阳极去极化)脉冲被传递以使用刺激参数(例如，振幅和/或脉冲宽度)激活一个或多个靶标束中神经内部的一个或多个靶标纤维，这些刺激参数经过优化调谐以在不激活一个或多个靶标束中的非靶标纤维(例如，较小直径疼痛纤维)的情况下激活一个或多个靶标束中的一个或多个靶标纤维(例如，较大直径感觉纤维)。在一个非限制性示例中，系统可被用于激活一个束(例如，靶标束)中的较大直径纤维，同时避免激活和/或去激活第二束(例如，非靶标束)中的较大直径纤维，并且波形可包括振幅低于第二束中较大直径纤维的激活阈值的预脉冲，该第二束中的较大直径纤维被意图去激活以保持阈下(例如，在不激活的情况下去极化)，并且有足够的脉冲持续时间以去激活第二束中的较大直径纤维，而与电极与神经的距离无关，并且该波形随后可包括在不激活第二束中的较大直径纤维的情况下(因为它们维持去激活状态)激活第一束中的较大直径纤维的预脉冲之后的相关时间内的一个或多个后续脉冲。本发明的系统和方法克服了先前系统的局限性，并且即使距离神经的距离可能远或不远也能够选择性地激活较大直径纤维，同时也能够特定和/或优先和/或选择性地激活支配疼痛区域的靶标纤维。预脉冲波形可以提供一种选择性刺激的方法，同时在与先前描述的一些系统和/或方法相比，更接近神经。
应当理解，在实施例的非限制性示例中，本系统不同于并克服了使用恒定、可变和/或不同的高频刺激(例如，高达1000；1200；1300；1400；1500；2000；5000；10000；20000；50000；100000Hz；以及高于100000Hz的频率)的先前系统、设备和/或方法的局限性。尽管本系统可以使用或可以与高频刺激(例如，高达1000；1200；1300；1400；1500；2000；5000；10000；20000；50000，100000Hz；以及高于没问题100000Hz的频率)结合使用，但本系统在实施例中实现其效果的机制、方法、设备、系统、参数和/或配置，不同于通过恒定、可变，或不同的高频刺激(例如，高达1000；1200；1300；1400；1500；2000；5000；10000；20000；50000，100000Hz；以及高于100000Hz的频率)进行操作或具有其效果的机制、方法、设备、系统、参数和/或配置。
本系统不同于高频刺激(例如，超过1000Hz)的一个非限制性示例是，高频刺激不被设计为、旨在和/或被传递以在神经纤维中产生规律的、一致的，或重复的动作电位(例如，高频脉冲序列可能会在脉冲序列启动时产生短期(例如，10ms、50ms、100ms、500ms、1s、10s或10s以上)的起效反应或2、3、4、5、10、50或更多个动作电位的突发，但在起效反应结束后不会产生规律、不规律、随机、任意，或突发的一系列动作电位，从而一定数量的刺激脉冲(例如，2、3、5或10个刺激脉冲)在起效反应结束后的高频脉冲序列的传递期间中，不会以在神经纤维中产生对应数量或近似数量的2、3、5或10个动作电位为目的或预期而被传递)。但是，本系统可以产生高频刺激无法产生的可取效果，并且可以以不同于高频刺激的方式或方法以及一个或多个系统、设备、参数和/或配置来产生期望效果。虽然本系统可采用多个脉冲、一个或多个预脉冲和/或后脉冲，这些脉冲可成组、成集、成波、成多个、成波形、成突发等形式传递，不需要也无需每个在一个或多个靶标周围神经纤维中产生对应的动作电位，但脉冲、一个或多个预脉冲、一个或多个后脉冲、调节，和/或预调节刺激被设计、旨在和被传递以在沿着一个或多个神经在相同(或不同)位置处在相同(或不同)周围神经中在脉冲序列传递期间的任何时间(例如，不限于或不局限于短期起效反应)在靶标、非靶标，和/或偏靶神经纤维中生成或不生成动作电位，并且可以进一步控制一个或多个动作电位的定时。不同于高频刺激——在高频刺激中，脉冲序列中的每个脉冲(例如，在短期起效期结束后)不会生成对应的动作电位从而一系列的多个脉冲不会产生动作电位，而本系统被设计为传递脉冲组(或集、波、多个、波形、突发等)、预脉冲、后脉冲(或调节和/或预调节刺激)，以便每组的脉冲产生、需要，或被设计用于产生在每组的神经或神经束内的单个给定神经纤维内的一个或多个动作电位，同时避免在其他非靶标或偏靶神经纤维内产生一个或多个动作电位。应当理解的是，神经或神经束通常具有或包含其内的多个或许多神经纤维(包括用于激活的靶标、用于失活或去激活的靶标，和/或偏靶神经纤维)，且本系统将在多个靶标纤维中诱发或引起动作电位(例如，优先且以足够数量、比例或比率的靶标纤维)，并且被刺激或激活(例如，其中通过刺激诱发动作电位)的每个靶标纤维将或可以期望地具有被每组刺激脉冲和/或每组脉冲的每个初级(激活或刺激)脉冲诱发的一个或多个动作电位(激活或刺激)，并且其他非初级(非激活或非刺激)脉冲(例如，一个或多个预脉冲和/或后脉冲)将不会在靶标纤维(例如，在同一靶标神经纤维中)中生成或避免生成动作电位，并且将或可以期望地调节激活靶标，失活靶标和/或偏靶纤维，以增加或减少其对初级脉冲的反应(例如，并且增加或减少生成动作电位的潜力、概率或可能性)。在本系统的一个非限制性示例中，可以存在一组初级脉冲和非初级脉冲(例如，一个或多个预脉冲和/或后脉冲)，它们在一个或多个初级脉冲之前和/或之后发生、生成或传递，并且相同、类似或不同组的初级脉冲和非初级脉冲可以以规律、恒定、不规律、非恒定、变化、随机、任意或可变频率进行传递，并且一个或多个初级脉冲在靶标纤维中生成动作电位，同时同一组中的一个或多个非初级脉冲阻止一个或多个初级脉冲产生不想要的(不良的和/或不利的)效应(例如，在一个或多个非靶标纤维和/或偏靶纤维中)和/或使能、加强、增强，和/或促进一个或多个初级脉冲具有想要的(期望的和/或有益的)效果(例如，在一个或多个靶标纤维中)或处于该效果中，从而避免或阻止可由一个或多个初级脉冲引起的一个或多个非靶标或偏靶纤维中的不想要激活，和/或原本不可能、导致、启用和/或诱发的一个或多个靶标纤维中的不想要的激活现在可以、导致、启用和/或诱发，从而实现更大的，更多或更可靠地激活一个或多个靶标纤维，同时更可靠地避免或阻止非靶标和/或偏靶纤维的激活或不想要的激活水平变化。
还应理解，在实施例的非限制性示例中，本系统可以以突发的形式传递刺激、一个或多个刺激脉冲、一个或多个预脉冲和/或后脉冲，和/或一个或多个脉冲、成串的预脉冲和/或后脉冲的组、集、波、其多个、波形，并且它可以以有益于不同于使用传统脉冲串刺激的系统和方法(例如，现有技术的系统和方法)并相对于其有利的方式来传递。在实施例的一个非限制性示例中，本系统被或可以被配置为传递一个或多个预脉冲、后脉冲、一组或一系列预脉冲和/或后脉冲、调节和/或预调节的脉冲和/或刺激。整体和/或瞬时频率不需要恒定，和/或如果不是恒定的，则可以实现改善或更好的效果。脉冲(例如，一个或多个预脉冲、初级脉冲和/或后脉冲)之间的时间或定时与下一组、对应组或其他组脉冲(例如，下一波或脉冲组中的一个或多个预脉冲、初级脉冲和/或后脉冲)中的脉冲之间的定时不同和/或可以期望地不同。本系统可传递脉冲或波形形状，包括非零振幅和多振幅形状和/或成组、成集、成波、成多个、成波形等的脉冲，且成组、成集、成波、成多个、成波形等的脉冲可以以重复、有节奏、规律、不规律、无节奏，频率恒定、可变和/或变化的方式传送。
本系统可以产生传统脉冲突发刺激无法产生的可取效应，并且可以以不同于传统脉冲突发刺激的方式或方法和一个或多个系统、设备、参数和/或配置来产生可取效应。虽然本系统可以采用个多脉冲、一个或多个预脉冲和/或后脉冲，这些脉冲可以成组、成集、成波、成多个、成波形、成突发等方式传递脉冲，但它们不用也不需要(例如，最好不应该)每个在靶标周围神经纤维中产生对应的动作电位。脉冲、一个或多个预脉冲、一个或多个后脉冲、调节和/或预调节刺激的某些方面，可被设计、打算和传递以产生相反的效果，和/或避免位于同一(或不同)周围神经中沿着一个或多个神经的同一(或不同)位置的靶标、非靶标，和/或偏靶神经纤维中生成动作电位，并且可以进一步控制动作电位的定时。与传统脉冲串刺激不同，其中脉冲突发中的每个脉冲都可以生成对应的动作电位，使得多个脉冲突发可以产生相同数量的动作电位(例如，在神经或神经束内的单个给定神经纤维内，4个脉冲的脉冲突发将产生4个动作电位，并且5个脉冲的脉冲突发将产生5个动作电位)。本系统被设计用于提供脉冲、一个或多个预脉冲、一个或多个后脉冲(或调节和/或预调节刺激)的组(或集、波、多个、波形、突发等)，以便每组脉冲仅产生、需要，或被设计用于在每组的神经或神经束中的单个给定神经纤维内产生一个动作电位，而同时避免在其他非靶标或偏靶神经纤维中产生一个或多个动作电位。应当理解的是，神经或神经束通常在其内具有或包含多个或许多神经纤维(包括用于激活的靶标、用于失活或去激活的靶标和/或偏靶神经纤维)，且本系统将在多个靶标纤维中诱发或引起动作电位(例如，优先且以足够数量、比例或比率的靶标纤维)，并且被刺激或激活的每一个靶标纤维(例如，其中通过刺激诱发动作电位)将或可能期望在每组刺激脉冲和/或每组脉冲的每个初级(激活或刺激)脉冲仅诱发一个动作电位，并且其他非初级(非激活或非刺激)脉冲(例如，一个或多个预脉冲和/或后脉冲)将不会在靶标纤维(例如，在同一靶标神经纤维中)中生成或避免生成动作电位，并且将或可以期望地调节激活靶标，失活靶标和/或偏靶纤维，以增加或减少其对一个或多个初级脉冲的反应(例如，增加或减少将生成动作电位的潜力、概率或可能性)。在本系统的一个非限制性示例中，可以存在一组初级脉冲和非初级脉冲(例如，一个或多个预脉冲和/或后脉冲)，它们在一个或多个初级脉冲之前和/或之后发生、生成或传递，并且相同、类似或不同组的一个或多个初级脉冲和非初级脉冲可以以规律、恒定、不规律、非恒定、变化、随机、任意或可变频率进行传递，并且一个或多个初级脉冲在靶标纤维中生成动作电位，同时同一组中的一个或多个非初级脉冲阻止一个或多个初级脉冲产生不想要的(不良的和/或不利的)效应(例如，在一个或多个非靶标纤维和/或偏靶纤维中)和/或使能、加强、增强，和/或促进一个或多个初级脉冲具有想要的(期望的和/或有益的)效果(例如，在一个或多个靶标纤维中)或处于该效果中，从而避免或阻止可由一个或多个初级脉冲引起的一个或多个非靶标或偏靶纤维中的不想要激活，和/或原本不可能、导致、启用和/或诱发的一个或多个靶标纤维中的不想要的激活现在可以、导致、启用和/或诱发，从而实现更大的，更多或更可靠地激活一个或多个靶标纤维，同时更可靠地避免或阻止非靶标和/或偏靶纤维的激活或不想要的激活水平变化。
应当理解的是，在实施例的一个非限制性示例中，本系统克服了先前和现有神经刺激(或神经调节)系统的挑战，即，可应用于、使用在或用于通过被设计为并专门适用于周围神经刺激(PNS)的脊髓刺激(SCS)、背根神经节(DRG)刺激、大脑刺激(包括脑深部刺激(DBS)、皮质刺激，和/或大脑皮层刺激)，因为存在特定于PNS(特定于PNS的本系统和方法)的挑战和机遇，且这些挑战和机遇在上述刺激模式(例如，SCS、DRG、大脑刺激等)中不存在或没有发现。差异的非限制性示例包括靶标、非靶标和/或一个或多个偏靶神经纤维、它们的存在和/或不存在、它们的方向、它们的组织和/或一个或多个刺激波形、一个或多个刺激参数和电极位置、放置、定位、几何结构、组成、方向、系统编程中的差异，以及用于控制神经活动、刺激、激活、失活、避免激活、避免阻断、影响和/或避免影响靶标、非靶标和/或一个或多个偏靶神经纤维中的神经活动的刺激方法。因此，可被应用于、通过，或经由神经刺激设备或系统(例如，通用神经刺激设备)进行传递的刺激设备、系统和方法，可以在多种模式中以相同或类似的方式应用(例如，SCS和PNS、DRG刺激和PNS、DBS和PNS、SCS和DRG刺激，或上述神经刺激系统或模式的其他组合)的神经设备或系统无法实现与现有系统相同的结果，因为本系统克服了经由PNS实现期望结果所特有的挑战、阻碍和障碍，使其能够通过使用在其他模式(诸如SCS、DRG刺激、DBS等)期间、使用或在其他模式中不可能的系统和方法产生独特的结果和效果。作为一个非限制性示例，本系统有机会选择性地或优先地激活用于传递SCS或DRG刺激的神经刺激系统无法激活的一个或多个靶标纤维。此外，本系统面临着选择性地或优先地避免激活或避免改变非靶标和/或一个或多个偏靶纤维中的神经活动的挑战，而用于传递SCS或DRG刺激的神经刺激系统并不是为了克服这些挑战而设计的。SCS或DRG刺激与本系统用于PNS的特征和方法之间的这些差异会牵动并影响以下特性：刺激参数、刺激脉冲、预脉冲和后脉冲的定时和特征、刺激调节、电极几何形状、材料、和放置，以及本系统用于PNS的特征和方法与用于刺激中枢神经系统(诸如SCS)以及用于刺激DRG的系统的神经刺激和/或神经调节系统之间的增加进一步区别。作为本系统与SCS或DRG刺激区别的另一个示例，SCS也被称为背柱刺激，因为SCS期间的刺激应用于脊髓的背侧、部分或一侧(例如，背部或后侧)，与DRG刺激对背(或后)根神经节施加刺激的方式类似(例如，SCS和DRG都对背侧或侧面施加或传递刺激)。在解剖学上，脊髓神经纤维可根据其功能进行划分或在解剖学上进行分类，以便背侧包含传入(感觉)纤维(在DRG和脊髓背柱中)，并且腹侧包含传出(运动)纤维(不位于DRG或脊髓背柱)，并且因此，向脊髓(例如，SCS)或DRG传递刺激的神经刺激技术和设备(举例来说)不会凭借编程或刺激波形或参数设置而选择性地避免刺激、激活、失活、阻断在周围神经中的所有相同纤维或纤维类型，因为并非所有这些周围神经纤维或周围神经纤维类型都存在于脊髓背柱或DRG中。另一方面，由于周围神经同时包含传入(感觉)纤维和传出(运动)纤维(例如，给定或相同的周围神经将或可能同时包含传入(感觉)纤维和传出(运动)纤维)，因此周围神经没有被划分，并且也不能以相同的方式进行分类。因此，本系统提供并创造了机会，并且克服了选择性激活和避免激活靶标周围神经纤维、非靶标周围神经纤维和/或偏靶的周围神经纤维(例如，存在且彼此相邻地位于同一周围神经内)的一个或多个组合和分组的挑战，其在现有的背柱刺激(例如，SCS)和/或背根神经节(DRG)刺激的系统和方法中不存在且不呈现。作为另一个示例，现有的神经刺激系统和方法，诸如SCS系统和方法，可以是位于脊髓背侧(或后部)的中枢神经系统纤维的刺激背柱(DC)神经纤维和/或背根(DR)纤维，与本系统不同，因为DC纤维和DR纤维不是周围神经纤维。在本系统实施例的一个非限制性示例中，本系统不直接刺激脊髓神经纤维，并且避免刺激一个或多个脊髓神经纤维(例如，避免刺激、阻止刺激和/或避免或免除脊髓刺激的需要和/或避免刺激、阻止刺激脊髓中的DC纤维和/或DR纤维，同时还使能、促进、传递选择性和/或优先刺激和/或激活一个或多个靶标周围神经纤维和/或纤维类型；使能和/或促进选择性和/或优先避免和/或阻止刺激和/或阻止和/或避免激活一个或多个非靶标周围神经纤维和/或纤维类型；使能和/或促进选择性和/或优先避免和/或阻止影响一个或多个偏靶(例如，局外)周围神经纤维和/或纤维类型的神经活动；使能和/或促进选择性和/或优先影响另一类型和/或一组靶标周围神经纤维的神经活动；和/或使能和/或促进优先避免和/或阻止不想要的、不良的、不适当的、有害的、潜在有害的和/或不利的一个或多个周围神经纤维(例如，一个或多个特定的周围神经纤维和/或纤维类型或组)中的神经活动。
在实施例的一个非限制性示例中，本系统克服了先前和传统神经刺激系统的局限性，这些系统可用于传递SCS、DBS、DRG刺激、皮质刺激，和/或PNS，但不是专门设计为以本系统克服特定于PNS的挑战的方式来克服特定于PNS的挑战。这可包括，当一个或多个周围神经纤维或纤维类型和/或另一个或多个周围神经纤维或纤维类型的相对、一般和/或绝对方向、位置、地点、组织、距离和/或未知、知道得很少和/或不一致或不可靠时，选择(并且优先和/或选择性刺激、激活、避免激活、避免阻断和/或避免影响靶标、非靶标和/或偏靶周围神经纤维中的神经活动)靶标、非靶标和/或偏靶周围神经纤维(例如，提前，从一个患者到另一个患者，和/或从一个神经和/或电极和/或引线放置到另一个)。需要注意的是，本设备、系统和方法不同于现有系统(例如，电刺激和/或神经刺激系统)，包括但不限于每个引线具有多个触点和/或电极的系统，诸如可以传递SCS的一个或多个系统，能够或被设计为选择性地刺激或避免刺激中枢神经系统和/或神经根中的不同神经纤维或区域，诸如DC纤维和/或DR纤维，其相对、一般和/或绝对方向、位置、地点、组织、到和/或自DC纤维和/或DR纤维的距离已知，通常或经常知道，和/或一致或可靠(例如，提前，从一名患者到另一名患者，和/或从一条神经和/或电极和/或引线放置到另一个)。应当理解的是，尽管与中枢神经系统(例如，在脊髓、背柱、大脑、一个或多个神经根和/或神经支根中)相关的现有或传统系统和方法，不同于周围神经纤维和目标以及非靶标周围神经纤维(例如，其中在中枢神经系统之外和/或不向中枢神经系统施加或传递刺激)。作为一个示例，虽然一些现有的或传统的系统和方法可以声称刺激神经纤维，诸如DC、DR和/或运动反射神经纤维，这些神经纤维有时被认为被包含在背根(或DR神经纤维)中，但是由能够或设计用于传递SCS或DRG刺激的系统所刺激的纤维不同于靶标、非靶标和/或偏靶周围神经纤维，诸如传出(或运动)周围神经纤维，其可以连接腹根或腹神经根、来自其、从其发出和/或由其供应，它们存在于周围神经中，但不存在于背根、DRG和/或脊髓背柱中。
在一个非限制性示例中，本系统能够选择性地刺激和/或避免、影响刺激靶标、非靶标和/或非靶标周围神经纤维、一个或多个周围神经纤维类型和/或组的活动和/或它们的激活，它们可能位于或可能不位于同一区域或周围神经。应当理解的是，一个或多个周围神经纤维、一个或多个周围神经纤维类型和/或组不同于神经、纤维、一个或多个纤维类型和/或组的区域，且区域可包含一个或多个不同的周围神经纤维、周围神经纤维类型和/或组，并且虽然本系统能够选择性地刺激和/或避免、影响刺激周围神经(例如，在相同或不同的周围神经内)内纤维的区域中的活动和/或它们激活，但它也能够选择性地刺激和/或避免刺激、影响在相同和/或不同区域(例如，在相同或不同的周围神经内)的靶标、非靶标和/或偏靶的周围神经、周围神经纤维类型和/或组中的活动和/或它们的激活。本系统可以通过从单个或多个引线传递刺激来实现这些目标，这些引线由单个或多个电极、一个或多个电极触点和/或触点组成，这些电极、电极触点和/或触点可以靠近、邻近、接近、离开、不接触，和/或远离周围神经或神经组织，并可提供无关于位置和/或可调节位置和/或接近或精确接近周围神经的期望效益，因此，无论一个或多个电极或引线如何放置，都能提供期望地稳健的可靠的结果，并避免需要或要求一个或多个电极和/或引线的精确放置、放置指示，和/或精确放置的指示。在一个非限制性示例中，本系统能够选择性地刺激和/或避免刺激、影响周围神经同一区域内的靶标、非靶标和/或偏靶周围神经纤维中的活动和/或它们的激活，并且应当理解，在刺激或避免刺激区域内的一个或多个纤维和/或纤维类型(例如，靶标、非靶标和/或偏靶纤维都可以存在于同一区域内)和刺激或避免刺激神经组织的区域之间存在差异，神经组织的区域可能包含或可能不包含一种或多种相同的神经纤维和/或纤维类型(例如，靶标、非靶标和/或偏靶纤维可在不同区域分隔，和/或接受刺激的区域可包括一个或多个(但不是全部)靶标、非靶标和/或偏靶纤维群)。作为一个非限制性示例，有些区域没有非靶标或没有偏靶纤维。该系统和方法的实施例不仅适用于靶标和非靶标纤维类型彼此分隔(如脊髓)以及在外周的情况，而且还适用于当它们混合在一起时，这是对本系统的独特挑战，并非SCS系统/现有技术所固有的。在一个非限制性示例中，本系统克服了现有系统刺激脊髓组织和SCS的局限性，其不同于外周的神经组织，其中靶标和非靶标纤维通常混合在一起、共定位，和/或不在不同和区分的区域，而是在同一区域，造成不同于先前和现有系统遇到且也没有得到解决的挑战和问题。本系统通过刺激或避免刺激同一周围神经的同一区域内的一个或多个周围神经纤维、单个纤维和/或纤维类型来解决这些问题。现有的或传统的系统和方法(诸如可以或被设计用于传递SCS或DRG刺激的神经刺激系统)无法实现这种功能。
本系统能够改变周围神经纤维如何和/或何时被刺激、激活和/或去激活的定时或顺序(例如，颠倒顺序或重新排序)。本系统能够做的不仅仅是改变周围神经纤维如何和/或何时被刺激、激活和/或去激活的定时或顺序(例如，颠倒顺序或重新排序)。它能够创建和/或拓宽(延长或扩大)以前不存在的治疗窗口(例如，不同纤维和/或纤维类型的激活阈值之间的差异)，并且通过本系统使之成为可能，并在一个或多个电极和/或引线放置的位置引起期望一个或多个的结果和/或效果，并避免需要精确放置或精确放置的指示(例如，无论和/或无关于精确放置，无需和/或避免将设备(或其放置指示)或设备的一部分(诸如一个或多个电极和/或引线)远或远离周围神经或神经纤维放置(和/或与之靠近、附近、邻近或之上)而实现期望结果)。本系统克服了现有系统和方法的局限性，这些系统和方法需要将一个或多个电极和/或引线远离周围神经放置以实现选择性或优先刺激、激活和/或避免刺激或激活靶标和/或非靶标周围神经纤维。本系统能够选择性或优先刺激、激活和/或避免刺激、激活和/或影响靶标、非靶标和/或偏靶(例如，局外)周围神经纤维的神经活动，而与一个或多个电极和/或引线无关，这意味着无论该系统是接近、靠近、邻近、在一个或多个周围神经和/或周围神经纤维之上还是远、远程、远距离和/或远离一个或多个周围神经和/或周围神经纤维，都能实现这些结果和目标。本系统可通过以下方式实现这些目标：通过使用刺激波形、参数集、刺激调节、一个或多个预脉冲、初级脉冲和/或后脉冲，使得靶标、非靶标和/或偏靶周围神经纤维的激活的改变、神经活动的改变、和/或神经活动改变的避免与如果一个或多个电极、触点和/或引线被放置在不同、其他或附加位置或取向则将发生和/或会发生的情况相同或相似，从而有效地创建和/或导致类似于创建了一个或多个虚拟周围神经刺激电极和/或触点的效果，使得靠近、在周围神经和/或周围神经纤维中、其上、其附近或邻近其放置的一个或多个电极或引线，其效果与远、遥远、远距离和/或远离一个或多个周围神经和/或周围神经纤维放置的一个或多个电极或引线的效果相同、类似、仿真、效仿、模拟和/或改进，反之亦然(例如，在周围神经和/或周围神经纤维中、其上、其附近或邻近其放置的一个或多个电极或引线，相比于远、遥远、远距离和/或远离一个或多个周围神经和/或周围神经纤维放置的一个或多个电极或引线的那些具有相同、类似、仿真、效仿、模拟和/或改进的效果)。因此，本系统能够使用PNS设备，诸如不适当地、次优地和/或先前对现有或先前系统无效的位置或方向(例如，太近或太远)放置的一个或多个引线和/或电极，现在变得有效(例如，一个或多个引线或电极的放置方式对于先前来说太近的，现在执行为就像它们离神经有足够的距离，和/或一个或多个引线或电极放置在组织诸如肌肉组织、脂肪组织、结缔组织、神经组织和/或其他在本系统中能够实现期望结果的组织内、上、附近、足够近或太近，就像它们被放置在不同的位置和/或不同的组织中一样，意味着本系统能够放置在肌肉组织中，这在先前可能是限制的，并且不期望地的引起的非靶标或偏靶神经纤维的激活，不是预期的、目标，或命名的周围神经导致导致不良影响(诸如不想要的肌肉激活，现在避免不期望的效应，避免造成不想要的神经激活，并且避免造成不想要的肌肉激活)。这意味着在肌肉组织中放置一个或多个电极或引线现在可以像在脂肪或结缔组织中放置一个或多个电极或引线一样执行，反之亦然，这可以创建一个或多个虚拟周围神经刺激电极)。
应当理解的是，本系统的一些实施例的系统和方法被设计用于(例如，患者或患者的)身体中和/或传递到身体和/或身体内，这不同于被设计用于电生理学实验、测试、分析、设置等的现有系统(例如，诸如在体外、在动物或动物模型体内进行的试验，和/或在非正常条件下对人类进行的测试，诸如在培养皿、动物和/或临床前研究中进行的试验，诸如膜片钳配置或测试或方案)，诸如可用于监测、记录、改变或观察由药品、药物和/或药物化合物所引起、影响或改变的性能。本系统可减少或能够减少药物、药品或药物化合物的使用或摄入，包括止痛药、阿片类药物、非阿片类药物、抗抑郁药物、抗癫痫药物等。这种减少可通过本系统引起的疼痛减少而促进。本系统不要求药品、药物和/或药物化合物起作用或有效，并且本系统避免了对药品、药物和/或药物化合物的需求。
在实施例的一个非限制性示例中，本系统可被设计或配置为在某一时间、场景或设置中期望地选择性地避免刺激和/或激活特定类型、类别或组的一个或多个周围神经纤维，其中，在此处或此时避免刺激它是有利的，并且然后在或处于另一个时间、场景或设置中，期望地有选择性地刺激和/或激活特定类型、类别或组的一个或多个周围神经纤维(例如，通过使用、选择、输出或传递区别性的或不同的一个或多个刺激波形、一个或多个刺激参数、电极位置、放置、定位、几何形状、组成、取向、系统编程和/或一个或多个刺激方法)。在一个非限制性示例中，对于同一患者，可取的的是在一天或一段时间的一部分用相同系统刺激或激活一个或多个传出(运动)神经纤维，并在这一天的不同时间段内避免刺激或激活一个或多个传出(运动)神经纤维和/或刺激传入(感觉)神经纤维。因此，在同一患者中，被视为靶标、非靶标和/或偏靶的一个或多个周围神经纤维可能会发生变化(或被本系统改变)，并且本系统能够选择性或优先激活和/或避免激活靶标、非靶标，和/或偏靶纤维，这些纤维被改变以适应用户和/或患者的目的和需求。应当理解的是，一天或一段时间内可能有一、两、三或多个部分，其中靶标纤维、非靶标纤维和/或偏靶纤维可能被改变或要被改变，并且本系统可以被设计、配置、编程和/或调整，以适应或引起如需要的或期望的这种变化。在一个非限制性示例中，一天或一个时间段的一个或多个部分可以部分或完全重叠，并且本系统能够同时、同一时间、几乎同一时间或在足够接近的时间，以实现多个目标，从而产生与就像目标在同一时间实现的相同或类似的效果。应当理解的是，本系统可指示或提供实现期望目的和结果的指示。
在一个非限制性示例中，本系统可传递或输出、被设计为传递或输出、或能够传递或输出刺激、或第一刺激波形或第一刺激参数集，其期望地激活第一类型或第一周围神经纤维集(被认为是第一刺激波形的一个或多个靶标周围神经纤维)，并避免激活第二周围神经纤维集(被认为是第一刺激波形的一个或多个非靶标周围神经纤维)。本系统还可传递、被设计为传递或能够传递刺激，或第二刺激波形或第二刺激参数集，其期望地激活第三类型或第三周围神经纤维集(被认为是第二刺激波形的一个或多个靶标周围神经纤维)，并避免激活第四周围神经纤维集(被认为是第二刺激波形的一个或多个非靶标周围神经纤维)。可根据需要传递、添加或使用额外刺激或其他刺激波形或一个或多个刺激波形或刺激参数集，以实现期望目标。刺激、一个或多个刺激波形和/或刺激参数集可在相同或不同的一个或多个电极、引线和/或通道上、穿过、通过这些电极和/或通道进行传递。一个刺激波形的一个或多个非靶标纤维可以是另一个刺激波形的一个或多个靶标纤维，反之亦然。在一个非限制性示例中，本系统可传递或输出、被设计为传递或输出、被编程为传递或输出、指示或提供编程和/或传递或输出刺激的指令、一个或多个第一刺激波形，和/或一个或多个第一刺激参数集，以产生第一目的或结果，诸如长期或长效疼痛缓解、持久疼痛缓解、慢性疼痛缓解，这可通过第一组变化产生，诸如外周和/或中枢神经系统的长期、长效和/或永久性变化，并且本系统可以传递、被设计为传递、被编程为传递、指示或提供指令来编程和/或传递额外或其他刺激、一个或多个第二刺激波形和/或一个或多个第二刺激参数集，以产生第二目的或结果，诸如短期、快速或迅速疼痛缓解，即时疼痛缓解，急性、术后和/或慢性疼痛的缓解，这可通过第二组变化产生，诸如外周和/或中枢神经系统的暂时、快速、迅速、短期、近期变化。可同时和/或由同一设备使用多个和两个以上(例如三个或三个以上)刺激波形或刺激参数集，以实现多个目的和结果，这些目的和结果可能是协同的、不同的和区分的，诸如选择性地激活和避免激活和/或阻断同一周围神经内的不同类型、组、数量和或大小的一个或多个周围神经纤维，其中同一周围神经内的不同类型、组、数量和/或大小的一个或多个周围神经纤维可被视为或指定为靶标、非靶标，和/或偏靶的一个或多个周围神经纤维，并且指定可以改变或被改变，诸如例如通过所施加的刺激波形。多个刺激波形和/或多个刺激参数集可被组合成更少的刺激波形和/或刺激参数集，或甚至单个刺激波形和/或刺激参数集，其由使同一设备能够实现多个目的和结果的多个组件、特性、特征、和/或属性组成，这些目标和结果可能是协同的、不同的或区分的。
在一个非限制性示例中，第一刺激波形可被配置和/或传递，以选择性地激活周围传出(运动)神经纤维(诸如α运动神经元，被指定或选择为第一刺激波形的靶标神经纤维)，避免阻断其他周围神经纤维(被指定为第一刺激波形的偏靶神经纤维)，并避免激活另一组周围神经纤维(诸如被指定为第一次刺激波形的非靶标神经纤维的III类和/或IV类周围神经纤维)，并且第二刺激波形可被配置和/或传递，以选择性地激活周围传入(感觉)神经纤维(诸如I类、Ia类和/或Ib类周围神经纤维，被指定或选择为第二刺激波形的靶标神经纤维)，避免阻断其他周围神经纤维(被指定为第二刺激波形的偏靶神经纤维)，并避免激活传出(运动)神经纤维(例如，α运动神经元)——其被指定或被选择为第一刺激波形的靶标神经纤维并被指定为第二刺激波形的非靶标神经纤维，并避免激活非靶标周围神经纤维(诸如III类和/或IV类周围神经纤维——其被指定为第一刺激波形和第二刺激波形的非靶标神经纤维。第一刺激波形可在一天或一段时间段的全部或部分或长达一部分(例如，每天长达3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、18、20、22和/或24小时)进行传递，并且第二刺激波形可在一天或一段时间段的全部或部分或长达一部分(例如，每天长达20分钟、30分钟、1小时、3小时、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、18、20、22和/或24小时)进行传递，并且每个刺激波形所传递的时间段或者时间段或一天的一部分可以是重叠的、非重叠的、部分重叠的、互补的或非互补的。在一个非限制性示例中，第一波形可以被传递，设计、配置或指示为传递长达一天或一段时间的一部分(例如，20分钟、30分钟、1小时、3小时、6小时、12小时和/或18小时)，并且第二波形可以被传递、设计，配置或指示被传递长达和/或包括一天或一段时间的剩余部分(例如，第一波形每天可被传递长达6、12和/或18小时，并且第二波形可以分别在每天剩余的18、12和/或6小时进行传递)。可替选地，第一波形可以被传递、设计、配置或指示为传递长达一天或一段时间的一部分(例如，20分钟、30分钟、1小时、3小时、6小时、12小时和/或18小时)，并且第二波形可以被传递、设计，配置或指示被连续地传递(例如长达每天24小时)，近乎连续地，对于一天的大部分(例如超过12小时)，和/或按需那样。作为非限制性示例，第一波形可被用于产生长期疼痛缓解，随着时间的推移(例如，按序数天到数周到数月到数年)持续增加效益，并且第二波形可被用于产生近期或即时疼痛缓解，其快速产生实质性和/或临床意义上的效益(例如，按序数秒到数分钟到数小时)，使得第一波形产生效益的时间尺度或时间段比第二波形产生效益的时间尺度或时间段长，和/或第二波形产生效益比第一波形更快(或满足不同需求)。
在一个非限制性示例中，第一波形可被传递、设计和/或配置为在刺激参数集下传递间歇性刺激(有间隙和突发)，产生了一个或多个周围传出(运动)神经纤维的舒适激活，从而以低于第二波形的刺激频率或频率范围(例如，>35、36-200、50-150、50-100、80-100、>99、100-20000、10-100000、100、200、1000、1200，和/或50-1200Hz)的刺激频率或频率范围(例如，1-35、4-30、5-25、6-20、8-20、8-12、10-20、10-12、12-20、12和/或20Hz)在由一个或多个周围传出(运动)神经纤维支配或供应的一个或多个肌肉中产生非功能性张力和/或激活，其中第二波形可被传递、设计为和/或被配置为在刺激参数集下传递连续或间歇的刺激(例如，有或没有间隙和/或突发)，产生了一个或多个周围传入(感觉或I类、Ia类、Ib类和/或II类)神经纤维的舒适激活，同时第二波形也避免一个或多个周围传出(运动)神经纤维的激活，使系统产生的肌肉中仅仅非功能性张力和/或激活仅由第一波形产生(例如，确保了效果舒适、不疲劳和/或不劳累)，并且第一和第二波形都避免不想要或不期望的III类和/或IV非靶标周围神经纤维的激活，并且第一和第二波形都避免不想要或不期望的靶标、非靶标和/或偏靶周围神经纤维的阻断(例如，完全、区分和/或不加区分的阻断)。
应当理解的是，在实施例的一个非限制性示例中，本系统可利用两个、三个或更多不同波形，且所有波形旨在靶标和/或刺激神经纤维(例如，神经元细胞、轴突等)，而不是直接靶标或优化、刺激、激活，或调节非神经元细胞(例如，胶质细胞、星形胶质细胞、许旺细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞等)，并且因此本系统不同于先前的系统，先前的系统单独或除了针对神经元细胞外，还靶标非神经元细胞和/或针对神经元与非神经元细胞之间的相互作用。
应当理解的是，在本系统的一个实施例中，本系统中调节刺激、预脉冲、后脉冲和/或其他刺激参数的使用可用作非限制性示例，其方式不同于可用于加速或加块对神经刺激的反应的致敏刺激、致敏神经刺激，和/或致敏神经调节。
在一个实施例中，本系统实现了对一个或多个靶标周围神经纤维的期望的选择性激活，避免了对一个或多个非靶标周围神经纤维的不期望激活，避免了对一个或多个偏靶周围神经纤维中的神经活动的不期望影响，和/或避免了对一个或多个周围神经纤维的不期望阻断。在一个示例中，所有周围神经纤维都(或部分)位于同一周围神经(或周围神经纤维束、小束或分组)。在另一个示例中，周围神经纤维(或部分)位于多个(例如，两个、三个、四个或四个以上)不同的周围神经(或周围神经纤维的束、小束或组)中。在另一示例中，靶标、非靶标和偏靶神经纤维的一些或部分位于同一周围神经中，并且靶标、非靶标和偏靶神经纤维的一些或另一部分位于另一或其他一个或多个周围神经中。
应当理解的是，在一个实施例中，本系统能够选择性激活(和/或避免激活)同一神经中的特定纤维和/或纤维类型，并克服了先前系统试图通过不同的方式进行选择性激活诸如刺激(整个)靶标神经并且避免刺激另一(整个)神经或疼痛神经的局限性(这与本系统选择性激活靶标疼痛缓解纤维并避免激活同一周围神经内的引起疼痛的纤维的能力相反)。
应当理解的是，本系统可在避免对组织造成损伤(包括避免对神经或神经组织造成损伤)的同时实现其预期效果，并避免消融、加热、冷却、冷冻、切割、病变和/或以其他方式有意和/或无意地损伤一个或多个神经和/或神经组织。本系统避免并克服了与射频消融(例如，RF、RFA和/或其变体，诸如冷却RF或冷却RFA、脉冲或脉冲RFA等)、冷冻溶解和/或冷冻镇痛相关的挑战。应当理解，在一个实施例中，除了避免与另一种旨在治疗疼痛的治疗干预相关联的暂时性疼痛和/或不适之外，本系统还可以提供治疗效益(例如，本系统不同于并且区别于在传递另一种疼痛模式、疼痛治疗或其他治疗(诸如RF、RFA、对恢复和/或加强肌肉的疼痛刺激、功能性电刺激等)期间旨在提供缓解(例如，短暂或暂时缓解)的刺激)。
应当理解的是，在实施例的一个非限制性示例中，本系统能够将一个或多个电极和/或引线放置、插入和/或植入身体内部，但在脉管系统、血管(例如，包括静脉、动脉和/或毛细血管)和/或心脏组织的外部(而非内部)。可取地，它避免了(以及避免需要)在脉管系统、血管(例如，包括静脉、动脉和/或毛细血管)和/或心脏组织中放置、插入和/或植入一个或多个电极和/或引线。用置于血管内的一个或多个电极来刺激神经的挑战不同于用未置于血管内(或置于血管外)的一个或多个电极来刺激神经的挑战，并且本系统克服了刺激血管壁的挑战，并且克服了对导管或使用导管系统的需要。
应当理解的是，在本系统的一个实施例中通过周围神经刺激传递一个或多个电预脉冲、调节刺激、一个或多个波形和/或参数集的使用，不同于一个或多个本能反应和/或一个或多个其他反应的预脉冲抑制和/或预脉冲抑制的变化，诸如惊吓反应，其可能与人和/或动物没有过滤不必要信息的能力相关联，并可能与感觉运动门控异常和/或如精神分裂症和阿尔茨海默病等失调、病害和/或疾病相关联。
在实施例的一个非限制性示例中，本系统最小化和/或避免进行编程、复杂编程、指令、教育的需要和/或对刺激参数进行编程、复杂编程和/或高级编程的训练。本系统可使用一个或多个被预先编程的预定算法、步长和/或被一个或多个刺激参数和/或波形中的选择，和/或使用可调节的算法，这样用户只需要最少或不需要神经刺激和/或电生理学的知识(或高级知识、教育或培训)，并且系统以宏观控制来实现或促进设备的使用，在用户看来，这可能是有限的刺激参数集的增加或减少(例如，可能被限制为两个或一个或单个参数，例如强度和/或频率)，同时设备调整刺激波形和/或参数集以促进靶标纤维的选择性激活，避免激活非靶标纤维、避免阻断纤维和/或避免影响非靶标纤维(例如，局外周围神经纤维)。还应当理解的是，虽然此类调整也可通过复杂且完整的参数控制(例如，在高级用户控制模式下)进行，在大多数情况下，大多数用户能够在不需要理解或执行复杂编程的情况下提供预期的效果是可取的，因为本系统可以为用户提供相同的效果和效益，而不需要用户花费时间来执行复杂编程和/或在实践中减少最终用户对于编程的需要，还可以限制和/或避免用户错误的可能性。
在实施例的一个非限制性示例中，本系统避免了在治疗递送期间执行反应监测的需要，一旦植入程序完成，且患者和/或最终用户在其家庭环境中，这可能是特别可取的，因为如果监测失败或出现额外挑战和/或并发症，避免监测的需要限制了复杂、失败和/或错误的可能性。虽然可以执行闭环刺激，但它避免了使设备正常工作的闭环(例如，记录和)刺激的需要或要求，这促进更多的用户群使用和植入该设备。
在一个非限制性示例中，虽然净电流和/或电荷可以是平衡的或净零，但也可以是不平衡的或非平衡的，并且总体上和/或在特定时间段或时间范围内不是净的或总的零。虽然调节刺激、一个或多个预脉冲和/或后脉冲可恢复平衡或平衡净电荷或电流，但它们也可不仅仅恢复或平衡净电荷或电流，并且可实现选择性刺激、避免刺激、避免阻断，和/或避免不想要的改变一个或多个周围神经纤维的神经活动。
电极触点配置可包括一个或多个单独引线上的一个或多个形状，能够刺激靶标神经的一个或多个侧面，从而能够在不激活一个或多个非靶标束中的纤维的情况下，传递能够选择性地激活一个或多个靶标束中的靶标纤维的波形。在一个非限制性示例中，电极配置可由环绕和/或沿着引线(例如，多电极触点引线)和/或神经进行排列的一个或多个电极组成，其位置远离神经(例如，距离靶标神经<1、≥1、≥2、≥3、≥4、≥5、≥10mm、≥20mm、≥30mm和/或1-50mm、1-40mm、1-30mm、2-50mm、2-40mm、2-30mm、3-50mm、3-30mm、5-50mm、5-40mm、5-30mm等)。在一个非限制性示例中，一个或多个电极可由一个或多个弯曲触点组成，其环绕一些或全部靶标神经，以使神经周围的非靶标束失活，直至整个神经周长，同时使能激活神经更深处(例如，神经中心)的靶标束。在一个非限制性示例中，电极配置可由环绕和/或沿着引线(例如，多电极触点引线)和/或神经进行排列的一个或多个电极组成，其位置靠近、接近、邻近和不远离神经。
在实施例的一个非限制性示例中，本系统不同于并克服了使用袖套或其他装置的先前系统、设备和/或方法的局限性，该袖套或其他设备完全、几乎完全或部分地包围、环绕、围绕、缠绕、包裹周围神经、神经分支或神经干。尽管本系统可以使用或可以与完全、几乎完全或部分包围、环绕、围绕、缠绕或包裹周围神经的袖套或其他设备结合使用，但本系统在实施例中实现其效果的方法、设备、系统，和/或配置不同于通过使用袖套或其他环绕设备的机制、方法、设备、系统、参数和/或配置，并且本系统避免了放置、使用和/或移除一个或多个袖套电极和/或引线的侵入性和手术风险，降低了外科医生或内科医生治疗需要放置袖套或其他环绕装置的患者所需的培训或技能水平，避免使用无法可逆地放置的袖套或其他环绕设备(例如，不是被设计旨在移除和/或要求额外的外科手术来移除)，并避免了不想要的纤维包裹，其可能附着到袖套和/或神经组织，导致刺激效果的损失，增加了阻抗和/或刺激强度要求，并通过在神经或神经组织上、周围、邻近或附着于神经或神经组织的纤维包裹和/或组织生长造成压力、撞击、挤压、变形或其他生理后果而损伤神经或神经组织。
本系统避免了MR和/或MRI兼容性问题，并被设计为MR和/或MRI兼容和/或有条件(例如，有条件安全或在某些或特定条件下安全)。本系统在实现其期望效应的同时使用一种设计和一套系统、设备，以及方法，避免可能会导致不想要的影响(例如，不想要的设备和/或组织加热、设备和/或组织受损等)的挑战和局限性(例如，现有技术)，这些挑战和限制可能会或将限制MR和/或MRI兼容性、条件性、使用条件和/或安全性。例如，本系统避免使用不必要的圆形或环形(例如，圆形或环形因本系统而变得不必要)，诸如金属的圆形或环形，其可能导致或引发，当暴露于MR和/或MRI时，不想要的和/或增加的加热、组织加热、设备受损和/或组织受损(例如，神经和/或神经组织受损，尤其是对旨在进行治疗或旨在传递电刺激治疗的神经造成损害或进一步损害的风险)。作为一个非限制性示例，本系统的引线的设计使其能够实现预期效果，同时避免使用环绕或包围(部分或完全呈圆形或近似圆形)神经的神经袖套，并且避免这种圆形设计，避免、限制或降低对设备、组织和/或神经造成不想要损害的风险，并使现有系统和/或其一个或多个组件(诸如引线)与MR和/或MRI兼容、有条件、安全、有条件安全等，并避免对组织和/或神经组织造成不想要的加热和/或损害。
本领域技术人员将认识到，为了简单和清楚起见，本文不描绘或描述适合用于本教导的所有设备和过程的完整结构和操作。本公开考虑以任何方式组合上述各种特征，且不仅仅限于上述组合。
随机化的安慰剂对照试验中的使用示例
截肢导致多达95％的截肢者疼痛。截肢由于各种原因而变得必要的。截肢后疼痛可能包括残肢疼痛(也被称为残余肢体)和/或幻肢疼痛，幻肢疼痛是指肢体不再存在的部分的感觉体验。急性和持续性截肢后疼痛通常使用与不良反应相关的阿片类药物进行治疗。
进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估截肢后的慢性疼痛和功能结果在PNS治疗60天后长达12个月的变化。
受试者为年龄≥18岁的创伤性下肢截肢者，残肢疼痛(RLP)和/或幻肢疼痛(PLP)在0-10的疼痛评分表上≥4。除了要求无并发症的愈合的残肢外，对截肢的时间没有限制。允许继续使用等于或低于记录的基线剂量的所有基线疼痛药物。
完成为期七天的基线疼痛日记，以确定平均每日RLP和PLP得分，并记录疼痛药物的基线剂量。然后，符合条件的受试者以1：1的比例随机分到两组中的一组，按注册机构分层，使用研究数据采集系统生成的隐藏分配序列小组分配对于治疗医生不隐藏，并且对于受试者和结果评估者是隐藏的。第1组(PNS)接受主动刺激四周，而第2组(安慰剂)接受假刺激。在最初四周后，第1组接受额外四周的刺激(总共60天)，并且第2组交叉以接受四周的主动刺激。在八周的治疗期后，所有引线均被撤出，并且两组患者从首次植入开始每月随访长达12个月。
在超声引导下靶标到股神经和坐骨神经而植入细丝、开放线圈、经皮PNS引线。使用无菌技术对每个引导器进入部位进行准备，并进行皮肤局部麻醉，注意不要将麻醉剂传递到可能影响刺激反应的更深的靶标神经。股神经针对受试者仰卧，使用腹股沟折痕远端约1-2cm的外侧入路。引线被植入离神经较远的地方(0.5-3cm)，以能够选择性激活较大直径的感觉纤维。坐骨神经是针对受试者俯卧或侧卧位。超声标志物包括大转子、坐骨结节、股骨和/或腘动脉，以指导远离截肢水平近端的神经的引线位置。研究人员可基于患者的具体解剖结构决定对这些入路进行修改。
在PNS组，单极针电极通常插入靶标神经0.5-3cm范围内。传递测试刺激(不对称电荷平衡双相脉冲序列，100Hz，1-30mA，10-200μs)，以确认RLP和/或PLP区域可诱导舒适刺激所诱发的感觉。以较小的增量重新定向测试针，以优化舒适感的覆盖范围，并最小化或避免不期望的感觉(例如，局部或远端运动激活，局部或远端不适)。优化位置后，移除针电极，并将预装在20G引导器针中的细丝盘绕式引线引向同一位置。通过再次测试通过引线的刺激，以在RLP和/或PLP区域诱发舒适感，来确认引线位置正确，并撤出引导器针以部署引线。引线盘绕在皮肤外面，经过修剪，并且出口处用封闭绷带覆盖。引线与安装在身体上的外部、可穿戴脉冲发生器相连，使用的是还可用作返回电极的粘性水凝胶垫。第1组接受被编程为在RLP和PLP区域使用与测试刺激相同的波形和参数范围来诱发舒适感的刺激，并且允许受试者在60天的治疗期间在由研究人员为他们设定的范围集内调整刺激强度。
在第2组中，在超声引导下将测试针和经皮引线放置在距靶标神经相似距离的位置，但在治疗过程中或治疗前四周的任何时间均未进行刺激传递。PNS系统配备了假模式，其中刺激器似乎在该模式下正常工作(例如，屏幕指示刺激已接通，屏幕上的强度值可以增加或减少，并且电池寿命指标以预定速率降低，需要定期更换电池，与PNS组的实际使用和电池寿命一致)，但脉冲发生器没有传递任何刺激。因此，可以通过打开刺激器，增加显示的强度值，并征求患者的反馈来模拟第1组受试者的程序体验，从而在程序期间进行模仿刺激测试。
所有受试者都被要求持续使用刺激，并在八周的治疗周期每周接受评估。四周后，第2组交叉进行，并在治疗周期的剩余四周开始接受主动刺激。在交叉时，如果确定在没有主动刺激测试的情况下植入的一个或多个原始引线没有在疼痛区域产生舒适感，或在刺激打开时没有产生临床意义的疼痛缓解，则选择性更换引线。此外，在两组中，如果引线严重移位，则更换引线。在为期八周的治疗期结束时(总共60天)，研究人员撤出所有引线。每月对受试者进行额外10个月的随访(从植入引线开始12个月)。
主要结果是各组的受试者中治疗应答者的比例，这被定义为在治疗期间的第1-4周内，具有基线平均疼痛评分≥4的所有截肢后疼痛(RLP和/或PLP)区域的平均每日疼痛评分下降≥50％。主要安全性结果是在所有就诊中评估的与设备和程序相关的不良事件发生率。
本公开聚焦于12个月随访期内的几个关键次要结果。使用简明疼痛评估量表(BPI-SF)中的问题5和9，在每个时间点之前的一周，评估随访期间RLP、PLP和疼痛干扰的减少，并将这些结果与基线BPI-SF值进行比较。在整个研究随访期间，还对患者的整体变化印象(PGIC)和BDI-II评分进行了评估。主要和次要疗效结果的数据由对治疗分配不知情、无利益关系的评估员收集。
所有在引线植入时符合资格标准的受试者都被纳入评估主要和次要疗效终点的完整分析集。在长期分析人群中，对随访期间疼痛和疼痛干扰减少的应答率进行了评估，如果受试者因疼痛复发而提前终止治疗，则被视为治疗失败。疼痛和疼痛干扰数据的缺失通过使用回归模型进行多重插补来处理，该回归模型包括年龄、性别、种族、截肢后的时间、截肢水平(膝盖以上或膝盖以下)以及基线平均残余和幻觉疼痛强度作为协变量。主要安全终点分析是在由所有经受研究程序的受试者组成的人群中进行的。
使用双侧Fisher精确检验(其中α＝0.05)比较各组之间的比例和分类数据。采用双样本Wilcoxon检验(其中α＝0.05)比较各组间的连续数据。分别使用精确的麦克内马尔(McNemar)检验和威尔科克森(Wilcoxon)符号秩检验对第2组(交叉后与安慰剂的比较)内的比例和连续数据进行比较。次要结果未针对多重比较进行调整。摘要统计数据以平均值(SD)呈现。预定义的统计分析由独立的生物统计学家进行。不良事件由独立的医学监察员裁决。
共有28名受试者被随机分为第1组(n＝14)或第2组(n＝14)(图1)。第1组的两名受试者因植入前资格的变化而被排除在疗效分析之外。因此，完整的分析数据集包括26名受试者(第1组n＝12，第2组n＝14)。第1组9名受试者和第2组6名受试者完成了12个月的随访期。
受试者为因外伤(例如，机动车事故、枪伤、跌伤)导致的下肢截肢者，自截肢后平均7.0年(SD 6.6)，并且自RLP和PLP发作后平均7.0年和7.1年(表2)。膝上截肢与膝下截肢的受试者在各组之间的分布存在显著差异(表2)。两名受试者为双侧截肢者，但每个人仅在一侧符合植入引线的条件(即，具有基线RLP和/或在基线处PLP≥4)。符合条件的受试者的平均基线RLP评分在第1组(n＝7)为6.4(SD 1.0)，并且在第2组(n＝11)为6.4(SD 1.3)。符合条件的受试者的平均基线PLP评分在第1组(n＝11)为6.9(SD 1.7)，并且在第2组(n＝13)为6.8(SD 1.7)。受试者之前或目前正在使用各种阿片类、非阿片类和其他疗法用于他们的截肢后疼痛，最显著的是阿片类口服药物(92％)、非阿片类口服药物(92％)和物理疗法(85％)。
表2完整分析集中的人口统计资料和基线特征。
Figure BDA0003565182340000891
Figure BDA0003565182340000901
SD＝标准偏差；RLP＝残肢疼痛；PLP＝假肢疼痛
接受PNS的受试者中(n＝7/12，58％，p＝0.037)与接受安慰剂的受试者(n＝2/14，14％)相比，第1-4周期间显示截肢后的平均疼痛减轻≥50％。由于资格变更，两名受试者被排除在疗效分析之外。在治疗期的后半段(第5-8周)，在完整的分析数据集中，PNS组的受试者报告疼痛减少≥50％的比例仍然显著高于在4周安慰剂期结束时安慰剂组的比例(67％[8/12]与14％[2/14]相比，p＝0.014)。
在12个月时，第1组共有67％(6/9，p＝0.001)的受试者在BPI-SF报告，在RLP和PLP的所有合格区域中相比于上一周持续减少≥50％(图28)。在安慰剂期结束时，第2组没有受试者(0％，0/14)在BPI-SF报告相比于前一周疼痛减少≥50％。从每个月到12个月，第1组的受试者报告疼痛缓解≥50％的比例与安慰剂期结束时第2组的比例相比明显更多(图28)。图28A和28B是受试者在使用本文所公开的本系统的示例随机对照试验中报告的持续疼痛减轻的示意图。
主要终点评估符合基线处疼痛≥4的所有区域的疼痛(RLP和/或PLP)。一些患者有资格接受RLP、PLP或两者的评估。在随访期间，与安慰剂期间的第2组相比，第1组中符合RLP(表3)或PLP(表4)的患者的减幅显著更大。在第1组应答者(100％，3/3)中，RLP在12个月时平均减少64％，并且在第1组应答者(56％，5/9)中，PLP在12个月时平均减少77％(图2)。
表3平均残肢疼痛
Figure BDA0003565182340000911
1第2组在第4周交叉以接受四周的主动刺激。*在安慰剂期结束时与第2组相比，p<0.05。Avg.＝平均值；RLP＝残肢疼痛；BL＝基线；SD＝标准偏差；EOT＝治疗结束。
表4平均幻肢疼痛
Figure BDA0003565182340000912
1第2组在第4周交叉以接受四周的主动刺激。*在安慰剂期结束时与第2组相比，p<0.05。Avg.＝平均值；SD＝标准偏差；PLP＝假肢疼痛；BL＝基线；EOT＝
治疗结束。
与在安慰剂期结束时安慰剂对照组(15％，2/13)相比，接受PNS治疗的受试者在治疗期结束时经历在RLP和PLP所有合格区域的平均疼痛干扰减少≥50％的比例(80％，8/10，p＝0.003)在统计学上显著更高(图29)。在12个月的随访结束时，第1组有56％(5/9)的受试者报告在RLP和PLP所有合格区域的疼痛干扰减少≥50％，相比之下在安慰剂期结束时第2组有18％(2/11，p＝0.074)(图3)。第1组RLP和PLP干扰的平均减少具有临床意义，并且从治疗结束到12个月的随访是持续的(图29)。图29A和29B是受试者在使用本文所公开的本系统的示例随机对照试验中报告的疼痛干扰持续减少的示意图。
在整个治疗期间和12个月的随访期间，与安慰剂期结束时第2组的平均BDI-II评分相比，第1组的受试者报告的平均BDI-II评分在临床上和统计学上都有显著减少(表5)。在第1组中，在8周的PNS结束时，BDI-II平均评分比基线低55％，并且在12个月时仍比基线低33％(表5)。同样，在12个月的随访期内，由第1组报告的整体平均改善基本保持不变(表6)。
表5贝克(Beck)抑郁量表II评分
Figure BDA0003565182340000921
1第2组在第4周交叉以接受四周的主动刺激。*在安慰剂期结束时与第2组相比，p<0.05。BDI-II＝贝克抑郁量表II；BL＝基线；SD＝标准偏差；EOT＝
治疗结束。
表6患者的整体变化印象
Figure BDA0003565182340000922
Figure BDA0003565182340000931
1第2组在第4周交叉以接受四周的主动刺激。*在安慰剂期结束时与第2组相比，p<0.05。PGIC＝患者的整体变化印象；SD＝标准偏差；EOT＝治疗结束。
这个多中心的、随机化的、双盲的、安慰剂对照的、部分交叉的研究是本系统的一个示例，本系统对截肢后的慢性疼痛提供了持续的具有临床意义的显著缓解，并通过缓解疼痛，随之改善了生活质量和抑郁。再加上本系统和方法的强大安全性，这些结果表明，具有疼痛(诸如截肢后的神经性和非神经性疼痛)的患者可以在不会产生永久植入系统的侵袭性和伴随的并发症、成本和风险的情况下，从这种微创、可逆的经皮PNS治疗中获得显著效益。
上述内容包括本说明书的示例。当然，为了描述本说明书的目的，不可能描述组件或方法的每一个可想象的组合，但是本领域的普通技术人员可以认识到，本说明书的许多进一步的组合和排列是可能的。以上描述的每个组件可以以任何排列组合或添加在一起，以定义本文公开的实施例。因此，本说明书旨在包含落入所附权利要求书的精神和范围内的所有此类改变、修改和变化。此外，在详细描述或权利要求书中使用术语“包括”的情况下，该术语旨在以类似于术语“包含”的方式包含在内，因为“包含”当在权利要求书中被用作过渡词时被解释为包含。

Claims (81)

1.一种提供疼痛缓解的系统，所述系统包括：
盘绕式经皮引线，被配置成插入靠近疼痛区域的身体的部分；
在所述盘绕式经皮引线上一体形成的至少一个电极，其中所述至少一个电极被配置为定位于身体内部，并且处于距支配所述疼痛区域的至少一条周围神经的一部分的治疗有效距离处；以及
电刺激设备，其与所述盘绕式经皮引线可操作地耦合，以通过所述至少一个电极向支配所述疼痛区域的至少一条周围神经施加电刺激来激活靶标周围神经纤维，而同时阻止非靶标周围神经纤维的激活，并避免改变或阻断所述至少一条周围神经中的偏靶周围神经纤维中的神经活动，以在所述疼痛区域创建舒适感，并通过调节与所述疼痛相关联的中枢神经系统可塑性来产生疼痛缓解。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述电刺激靠近所述疼痛区域发生。
3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述至少一个电极能定位在所述中枢神经系统的外部。
4.根据权利要求1所述的系统，其中，所述至少一个电极能定位为靠近所述至少一条神经上的点，在所述点处，一条或多条神经纤维从所述神经分叉以支配所述疼痛区域中的远端结构。
5.根据权利要求1所述的系统，其中，所述至少一个电极能沿所述一条或多条神经远端定位，使得所述舒适感仅在所述疼痛区域或立即围绕所述疼痛区域的区域生成。
6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述电刺激包括从以下项组成的组中选择的第一参数：频率、脉冲持续时间、振幅、占空比、刺激脉冲模式、极性、预定相位数和波形形状。
7.根据权利要求6所述的系统，其中，所述电刺激包括从以下项组成的组中选择的第二参数：频率、脉冲持续时间、振幅、占空比、刺激脉冲模式、极性、预定相位数和波形形状。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，所述第一参数是振幅，并且所述第二参数是脉冲持续时间。
9.根据权利要求8所述的系统，其中，所述振幅和所述脉冲持续时间被配置为通过以下方式来选择：增加所述振幅直到产生不适感为止，然后降低所述振幅并对应地增加所述脉冲持续时间，以在不激活非靶标纤维的情况下使支配所述疼痛区域的靶标纤维的激活最大化。
10.一种提供疼痛缓解的方法，所述方法包括：
将盘绕式引线经皮地插入或指示插入靠近疼痛区域的身体的部分；
通过在所述引线上一体形成的电极刺激支配所述疼痛区域的至少一条神经，其中所述电极定位于身体内部在与支配所述疼痛区域的至少一条神经的一部分相距治疗有效距离处，并且近侧于所述疼痛区域；
激活所述至少一条神经中的足够数量的靶标较大直径纤维，其中对足够数量的靶标纤维的激活通过逆转大脑中的异常可塑性来在移除所述引线之后产生疼痛缓解。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述靶标神经中的足够数量的较大直径纤维是所述靶标神经中支配所述疼痛区域的大部分的较大直径纤维，使得从所述疼痛区域到达大脑的非疼痛感官信息超过疼痛感官信息。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，在撤出刺激电极后的一段时间内，所述疼痛缓解是持续的和/或所述疼痛被消除。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述靶标神经中的被激活的较大直径纤维支配所述疼痛区域的皮肤、肌肉、骨骼、肌腱、韧带或其他组织。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，对足够数量的支配所述疼痛区域的较大直径纤维的激活提供了发送到大脑的非疼痛的、生理性感官信息，其比来自所述疼痛区域的疼痛感官信息更大、频率更高、容量更大、更强烈，和/或超过所述疼痛感官信息。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，发送到大脑的感官信息被发送到体感皮层。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，对足够数量的支配所述疼痛区域的较大直径神经纤维的激活逆转了大脑中导致慢性疼痛的空间和功能可塑性。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述体感皮层中的非疼痛表征被扩展和/或对非疼痛刺激更具反应。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述体感皮层中的疼痛表征被减少或收缩，和/或对疼痛刺激更少兴奋或更少反应。
19.根据权利要求13所述的方法，其中，对足够数量的支配所述疼痛区域的较大直径纤维的激活向中枢神经系统提供了感觉反馈以促进有益的功能可塑性，其抵消促进慢性疼痛状态的先前可塑性变化。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，对足够数量或比例的支配所述疼痛区域的较大直径纤维的激活产生了非疼痛体感信号，其逆转体感皮层中伤害性表征的扩展。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，对足够数量或比例的支配所述疼痛区域的较大直径纤维的激活产生了稳健的非疼痛体感信号，其逆转体感皮层中非伤害性表征的收缩。
22.根据权利要求10所述的方法，其中，所述至少一条神经由至少一条周围神经、位于神经丛中的神经干、或神经干的分支和/或索、或神经分支或神经丛组成。
23.根据权利要求10所述的系统，其中，所述至少一条神经选自以下项组成的组：坐骨神经、髂腹下神经、髂腹股沟神经、股外侧皮神经、闭孔神经、股神经、腓总神经、胫神经、隐神经、腓肠神经、正中神经、尺神经、桡神经、肌皮神经、腋神经、肋间神经、肋间臂神经、臂丛、腰丛、骶丛、背支内侧支、肋间神经、三叉神经、枕神经、颅神经。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，从所述组中选择的至少一条神经包括所选的一条或多条神经的至少一个远端分支。
25.根据权利要求10所述的方法，其中，所述靶标纤维为较大直径传入感觉纤维。
26.根据权利要求10所述的方法，其中，所述靶标纤维为较大直径传出运动纤维。
27.根据权利要求10所述的方法，其中，所述非靶标纤维为较小直径传入疼痛纤维。
28.一种提供缓解神经性、伤害性、肌肉骨骼、创伤后、手术后或可塑性疼痛的系统，所述系统包括：
盘绕式经皮引线，用于经皮地插入靠近疼痛区域的身体的部分；
在所述引线上一体地形成的至少一个电极，其中所述电极被配置成定位于身体内部，并且位于距支配所述疼痛区域的至少一条神经的一部分的治疗有效距离处；
电刺激设备，其与所述引线可操作地耦合，以通过所述至少一个电极对支配所述疼痛区域的至少一条周围神经施加电刺激，以在所述疼痛区域中创建舒适感；
电记录设备，其与所述引线可操作地耦合，以记录来自所述至少周围神经的响应于通过所述至少一个电极的电刺激的神经和/或肌肉活动。
29.根据权利要求28所述的系统，其中，所述电极包括至少一个刺激电极和至少一个记录电极。
30.根据权利要求28所述的系统，还包括至少一个记录电极，并且其中所述电极包括至少一个刺激电极，其中所述至少一个刺激电极和记录电极一体地形成在所述引线上。
31.根据权利要求28所述的系统，还包括第二引线，所述第二引线包括至少一个记录电极，并且其中所述电极包括至少一个刺激电极。
32.根据权利要求28所述的系统，其中，所述电记录设备包括位于神经的电距离内的至少一个记录电极，以记录神经活动。
33.根据权利要求32所述的系统，其中，所述神经活动为复合动作电位。
34.根据权利要求33所述的系统，其中，所述至少一个记录电极被放置在所述疼痛区域中的肌肉或肌肉群的电距离内，以记录肌肉活动。
35.根据权利要求34所述的系统，其中，所述肌肉活动是肌电图(EMG)。
36.根据权利要求28所述的系统，其中，所述电刺激包括从以下项组成的组中选择的第一参数：频率、脉冲持续时间、振幅、占空比、刺激脉冲模式、极性、预定相位数和波形形状。
37.根据权利要求36所述的系统，其中，所述电刺激包括从以下项组成的组中选择的第二参数：频率、脉冲持续时间、振幅、占空比、刺激脉冲模式、极性、预定相位数和波形形状。
38.根据权利要求37所述的系统，其中，所述第一参数及第二参数被修改以引出预定记录的神经及/或肌肉反应。
39.根据权利要求38所述的系统，其中，所述预定记录的神经和/或肌肉反应是在不激活较小直径纤维的情况下对足够数量的支配所述疼痛区域的较大直径纤维的激活。
40.根据权利要求39所述的系统，其中，所述靶标神经中的足够数量的较大直径纤维是所述靶标神经中支配所述疼痛区域的大部分的较大直径纤维，使得从所述疼痛区域到达大脑的非疼痛感官信息超过所述疼痛感官信息。
41.根据权利要求39所述的系统，其中，所述预定记录神经和/或肌肉反应的产生无关于所述电极距所述至少一条神经的一部分的距离。
42.根据权利要求39所述的系统，其中，所述第一参数和第二参数由测试参数的每个组合的自动化算法进行修改，以引出所述预定记录的神经和/或肌肉反应。
43.一种提供疼痛缓解的方法，所述方法包括：
插入至少一个经皮引线，其具有在所述引线上一体形成的至少一个刺激电极和至少一个记录电极；
使用与所述引线可操作耦合的电刺激设备来刺激支配疼痛区域的至少一条周围神经，以在所述疼痛区域创建舒适感；
使用对所记录的神经和/或肌肉反馈的分析，而将所述刺激电极定位到距至少一条靶标周围神经的治疗有效距离内，其与距神经的距离无关；以及
施加刺激参数来优化对足够数量的靶标周围神经纤维的激活以产生疼痛缓解，其中所述刺激参数由对所记录的周围神经和/或肌肉反馈的分析来通知。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述至少一条靶标周围神经是支配部分或全部疼痛区域的周围神经，或位于神经丛中的神经干，或神经干的分支和/或索，或神经分支，或神经丛。
45.根据权利要求43所述的方法，其中，所述至少一条靶标周围神经选自以下项组成的组：坐骨神经、髂腹下神经、髂腹股沟神经、股外侧皮神经、闭孔神经、股神经、腓总神经、胫神经、隐神经、腓肠神经、正中神经、尺神经、桡神经、肌皮神经、腋神经、肋间神经、肋间臂神经、臂丛、腰丛、骶丛、背支内侧支、肋间神经、三叉神经、枕神经、颅神经。
46.根据权利要求43所述的方法，其中，所述刺激参数从以下一个或多个参数中选择：振幅、脉冲持续时间、频率、波形形状、波形极性、脉冲形状、脉冲极性或刺激脉冲模式。
47.根据权利要求43所述的方法，其中，所记录的神经和/或肌肉活动指示对刺激的最佳或非最佳反应。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述神经活动是复合动作电位，并且所述最佳反应是指示对足够数量的较大直径感觉传入纤维的激活的幅度的复合动作电位。
49.根据权利要求47所述的方法，其中，所述肌肉活动是肌电图(EMG)，并且所述最佳反应是指示对由所述至少一条靶标神经支配的一块或多块肌肉的激活的幅度的EMG。
50.根据权利要求47所述的方法，其中，基于对所记录的神经和/或肌肉活动的分析来调整所述至少一个刺激电极的定位，以使来自所述至少一个刺激电极的刺激能够产生最佳的神经和/或肌肉反应。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述电极被放置在所述至少一条靶标神经附近，以产生所述最佳的神经和/或肌肉反应。
52.根据权利要求50所述的方法，其中，所述电极远离所述至少一条靶标神经放置，以产生所述最佳的神经和/或肌肉反应。
53.根据权利要求43所述的方法，其中，所述刺激参数被修改以引出最佳记录的神经及/或肌肉反应。
54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述最佳记录的神经和/或肌肉反应是：在避免激活较小直径疼痛传入纤维的同时，对足够数量的支配所述疼痛区域的较大直径感觉传入纤维的激活。
55.根据权利要求54所述的方法，其中，所述靶标神经中足够数量的较大直径纤维是所述靶标神经中支配所述疼痛区域的大部分的较大直径纤维，使得到达大脑的非疼痛感官信息引起体感皮层中的非疼痛表征的扩展、体感皮层中疼痛表征的收缩，和/或减少了慢性疼痛的体感皮层的功能性重新映射。
56.一种用于提供缓解疼痛的周围神经刺激系统，所述系统包括：
至少一个电极，其放置在距支配靶标疼痛区域的周围神经的治疗有效距离内；以及
电刺激设备，其通过所述至少一个电极传递电刺激；
其中，所述电刺激包括：激活所述周围神经中的较大直径纤维而同时避免激活不支配疼痛区域的较大直径周围神经纤维的波形。
57.根据权利要求56所述的系统，其中，所述波形是多相的。
58.根据权利要求57所述的系统，其中，一个或多个阴极去极化和/或阳极超极化预脉冲先于初级阴极去极化脉冲。
59.根据权利要求58所述的系统，其中，所述一个或多个预脉冲使不支配所述疼痛区域的纤维失活或减少其激活。
60.根据权利要求58所述的系统，其中，所述一个或多个预脉冲增加了支配所述疼痛区域的纤维的激活。
61.根据权利要求56所述的系统，其中，所述电刺激设备包括脉冲发生器。
62.根据权利要求61所述的系统，其中，所述脉冲发生器通过附接到所述电极的经皮引线将所述电刺激传递到所述周围神经。
63.根据权利要求62所述的系统，其中，包括其任何远端分支在内的所述周围神经选自以下项组成的组：坐骨神经、髂腹下神经、髂腹股沟神经、股外侧皮神经、闭孔神经、股神经、腓总神经、胫神经、隐神经、腓肠神经、正中神经、尺神经、桡神经、肌皮神经、腋神经、肋间神经、肋间臂神经、臂丛、腰丛、骶丛、背支内侧支、肋间神经、三叉神经、枕神经、颅神经。
64.根据权利要求56所述的系统，其中，所述电刺激不会阻断肢体的运动或感觉功能。
65.一种提供疼痛缓解的方法，所述方法包括：
插入具有至少一个刺激电极的至少一个经皮引线，其中所述至少一个刺激电极被定位于距至少一条靶标周围神经的治疗有效距离内；
使用与所述至少一个经皮引线操作耦合的电刺激设备来刺激支配疼痛区域的至少一条周围神经，以在所述疼痛区域创建舒适感；
施加刺激参数来激活足够数量的至少一条靶标周围神经纤维以产生疼痛缓解，其中所述刺激参数被选择为使得对所述至少一条靶标周围神经纤维的激活能无关于所述刺激电极相对于所述周围神经的定位而实现。
66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述至少一条靶标周围神经是支配部分或全部疼痛区域的周围神经，或位于神经丛中的神经干，或神经干的分支和/或索，或神经分支，或神经丛。
67.根据权利要求65所述的方法，其中，所述至少一条靶标周围神经选自以下项组成的组：坐骨神经、髂腹下神经、髂腹股沟神经、股外侧皮神经、闭孔神经、股神经、腓总神经、胫神经、隐神经、腓肠神经、正中神经、尺神经、桡神经、肌皮神经、腋神经、肋间神经、肋间臂神经、臂丛、腰丛、骶丛、背支内侧支、肋间神经、三叉神经、枕神经、颅神经。
68.根据权利要求65所述的方法，其中，所述刺激参数从以下一个或多个项中选择：振幅、脉冲持续时间、频率、波形形状、波形极性、脉冲形状、脉冲极性或脉冲重复模式。
69.根据权利要求65所述的方法，其中，所述最佳刺激参数的选择使得所述治疗有效距离能够是距所述至少一条靶标神经的任何距离。
70.根据权利要求69所述的方法，其中，所述最佳刺激参数是：产生足够数量的靶标纤维的激活而同时避免非靶标纤维的激活的一个或多个刺激参数的组合。
71.根据权利要求70所述的方法，其中，所述靶标纤维是支配所述疼痛区域的较大直径感觉纤维。
72.根据权利要求70所述的方法，其中，所述非靶标纤维是支配所述疼痛区域的较小直径疼痛纤维。
73.根据权利要求70所述的方法，其中，所述非靶标纤维是不支配所述疼痛区域的纤维。
74.根据权利要求70所述的方法，其中，所述靶标神经中足够数量的较大直径纤维包括：所述靶标神经中支配所述疼痛区域的大部分的较大直径纤维，使得从所述疼痛区域到达大脑的非疼痛感官信息超过疼痛感官信息。
75.根据权利要求70所述的方法，其中，所述治疗有效距离邻近所述神经。
76.根据权利要求70所述的方法，其中，所述治疗有效距离远离所述神经。
77.根据权利要求70所述的方法，其中，所述波形包括在初级阴极去极化脉冲之前的一个或多个阴极去极化和/或阳极超极化预脉冲，和/或初级阴极去极化脉冲之后的后脉冲。
78.根据权利要求77所述的方法，其中，所述一个或多个预脉冲和/或后脉冲使非靶标纤维失活或降低其激活的可能性。
79.根据权利要求77所述的方法，其中，所述一个或多个预脉冲和/或后脉冲增加了靶标纤维激活的可能性。
80.根据权利要求65所述的方法，其中，所述电刺激设备包括脉冲发生器。
81.根据权利要求80所述的方法，其中，所述脉冲发生器通过附接到所述电极的经皮引线将所述电刺激传递到所述周围神经。
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