CN114469750B - 一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料及其应用 - Google Patents
一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料及其应用,包括如下重量份的原料:成膜蛋白质或聚乙二醇化成膜蛋白质5~72份、水溶性二硫键交换剂4~67份和pH调节剂1~21份。本发明首次提出使用无任何毒性的二硫键交换剂(例如半胱氨酸(Cys))可以与成膜蛋白质或聚乙二醇化的成膜蛋白质反应,其形成具有调控矿化功能的蛋白质纳米涂层时,不会产生大量的大分子蛋白聚集体封堵牙本质小孔,渗透性更好,可以更深地渗透到已经暴露的牙本质小孔内部,深度可到200‑500μm(与TCEP反应的蛋白质涂层封闭深度只有40μm左右),并能到达窝沟深凹处。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域,尤其涉及一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料及其应用。
背景技术
据统计,15.2%到57.4%的成人受到牙敏感的困扰,儿童龋齿患病率高达66.9%到88.1%,2020年儿童窝沟封闭服务覆盖率只有22%左右,口腔牙齿健康已经受到越来越多的重视。
牙釉质是牙齿最坚硬的外衣,是保护牙齿健康的第一道防线。主要成分是羟基磷灰石,其在健康的口腔环境中很难脱矿,然而当各种细菌被食物残渣等长时间包裹时,会产生乳酸等,最外层的牙釉质就会发生不可逆的脱矿,继而形成龋齿并导致窝沟龋和牙敏感。窝沟是位于牙齿咬合面的深凹处,形态各异,其中I型、IK型、倒Y型占50%以上。由于其特殊的形态很难被彻底清洁,为菌斑生物膜和致龋基质提供了停滞位点,最终导致窝沟龋病。牙敏感主要是由于牙釉质缺损暴露牙本质进而使牙本质上牙小孔的暴露,而外界刺激例如冷热、酸辣、压力等可通过牙小孔刺激到牙髓造成。封闭牙小孔则是减轻或治愈牙敏感的主要途径,进一步的牙釉质修复能保证牙本质不再暴露,进而达到治疗牙敏感和龋齿的效果。
唾液中含有再矿化所需的过饱和钙磷离子,一般的保健品利用氟化物等,来强化再矿化过程治疗牙敏感和修复龋齿。然而该方法只能在短时间起到效果且再矿化层稳定性差易脱落,牙敏感极易再复发,牙釉质再矿化的效果不明显。
另外,目前已经提出的PTL/C-AMG或Lyso-PEG等矿化材料往往需要三(2-羰基乙基)膦盐酸盐(TCEP)这个具有生物安全问题的二硫键还原剂参与反应。TCEP会对使用者的口腔组织产生不良刺激,对人体有害,仅限于专业人员的科学研究用,不得用于临床诊断或治疗,更不得用于食品或药品。另外,溶菌酶或聚乙二醇化溶菌酶与TCEP反应后会有大分子蛋白质聚集体,导致渗透性降低。上述矿化涂层还需要特殊定制价格高昂的釉原蛋白肽(C-AMG),成本高昂。已报道的三乙胺固定ACP再矿化体系也需要气味大且有毒的三乙胺参与其中,受限于临床使用。
目前窝沟封闭剂主要是聚合树脂类窝沟封闭剂,但其结构和牙釉质本身相差甚远,边缘不密合和高脱落率是现有窝沟封闭剂的主要弊端。因此深度封闭牙釉质外延生长再矿化出HAp是目前最理想的窝沟封闭方法。而如何使矿化材料深度渗透牙小孔或窝沟内部并生成再矿化HAp层是目前临床需要解决的两大技术难题。
发明内容
发明目的
为克服上述不足,本发明的目的在于提供一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料及其应用。
本发明首次提出使用无任何毒性的二硫键交换剂(例如半胱氨酸(Cys))可以与成膜蛋白质或聚乙二醇化的成膜蛋白质反应,其形成具有调控矿化功能的蛋白质纳米涂层时,不会产生大量的大分子蛋白聚集体封堵牙本质小孔,渗透性更好,可以更深地渗透到已经暴露的牙本质小孔内部,深度可到200μm左右(与TCEP反应的蛋白质涂层封闭深度只有40μm左右)和窝沟深凹处。该可调控矿化的蛋白质涂层通过静电吸引、疏水相互作用和范德华力等作用,可以吸引唾液中过饱和的钙磷离子调控再矿化过程,形成再生的HAp层,封堵牙小孔、修复牙釉质治疗龋齿和窝沟龋。本发明提出的调控再矿化的蛋白涂层既不需要特殊化处理蛋白质,也无需特殊定制价格高昂的釉原蛋白肽,该蛋白质涂层无色透明、制备简单、价格低廉、无任何毒性、具有优异的生物相容性。再矿化的HAp层结构致密、稳定性强、矿化深度能深入到200μm处的牙本质小孔内部和窝沟深凹处。本发明的矿化材料可长期有效治疗牙敏感、龋齿和窝沟封闭,在临床应用中意义重大。
解决方案
为实现本发明目的,本发明采用的技术方案如下:
第一方面,本发明提供了一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料,包括如下重量份的原料:成膜蛋白质或聚乙二醇化成膜蛋白质5~72份、水溶性二硫键交换剂4~67份和pH调节剂1~21份。
进一步地,包括如下重量份的原料:成膜蛋白质或聚乙二醇化成膜蛋白质30~70份、水溶性二硫键交换剂20~67份、pH调节剂4~21份;可选地,成膜蛋白质或聚乙二醇化成膜蛋白质30~50份、水溶性二硫键交换剂10~50份、pH调节剂6~20份。
进一步地,所述水溶性二硫键交换剂为带有巯基并能与蛋白质发生硫醇二硫键交换反应的物质,可选地为半胱氨酸、谷胱甘肽中的一种或几种。
进一步地,所述成膜蛋白质采用溶菌酶、牛血清白蛋白、人血清白蛋白、乳清白蛋白、胰岛素、α-乳白蛋白、纤维蛋白原、β-乳球蛋白、核糖核酸酶A、细胞色素c、α-淀粉酶、胃蛋白酶、肌红蛋白、白蛋白、胶原蛋白、角蛋白、大豆蛋白、血红蛋白、DNA聚合酶、干酪素、乳铁蛋白、胰蛋白酶、糜蛋白酶、甲状腺球蛋白、转铁蛋白、纤维蛋白原、山羊血清、胎儿小牛血清、小鼠血清、免疫球蛋白、乳蛋白、卵白蛋白、刀豆蛋白、鱼皮胶原蛋白、超氧化物歧化酶、胰脂肪酶、漆酶、组蛋白、胶原酶、纤维素酶、谷蛋白、粘蛋白、转谷氨酰胺酶、β-半乳糖苷酶中的任意一种或多种;
所述聚乙二醇化成膜蛋白质包括聚乙二醇化溶菌酶、聚乙二醇化牛血清白蛋白、聚乙二醇化人血清白蛋白、聚乙二醇化乳清白蛋白、聚乙二醇化胰岛素、聚乙二醇化α-乳白蛋白、聚乙二醇化纤维蛋白原、聚乙二醇化β-乳球蛋白、聚乙二醇化核糖核酸酶A、聚乙二醇化细胞色素c、聚乙二醇化α-淀粉酶、聚乙二醇化胃蛋白酶、聚乙二醇化肌红蛋白、聚乙二醇化白蛋白、聚乙二醇化胶原蛋白、聚乙二醇化角蛋白、聚乙二醇化大豆蛋白、聚乙二醇化血红蛋白、聚乙二醇化DNA聚合酶、聚乙二醇化干酪素、聚乙二醇化乳铁蛋白、聚乙二醇化胰蛋白酶、聚乙二醇化糜蛋白酶、聚乙二醇化甲状腺球蛋白、聚乙二醇化转铁蛋白、聚乙二醇化纤维蛋白原、聚乙二醇化山羊血清、聚乙二醇化胎儿小牛血清、聚乙二醇化小鼠血清、聚乙二醇化免疫球蛋白、聚乙二醇化乳蛋白、聚乙二醇化卵白蛋白、聚乙二醇化刀豆蛋白、聚乙二醇化鱼皮胶原蛋白、聚乙二醇化超氧化物歧化酶、聚乙二醇化胰脂肪酶、聚乙二醇化漆酶、聚乙二醇化组蛋白、聚乙二醇化胶原酶、聚乙二醇化纤维素酶、聚乙二醇化谷蛋白、聚乙二醇化粘蛋白、聚乙二醇化转谷氨酰胺酶、聚乙二醇化β-半乳糖苷酶中的任意一种或多种;
可选地,所述聚乙二醇化成膜蛋白质中采用的聚乙二醇的数均分子量为200~20000,可选地为溶菌酶-PEG6000、溶菌酶-PEG4000、溶菌酶-PEG2000,优选地为溶菌酶-PEG2000。
进一步地,所述的pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、苯甲酸钠和柠檬酸钠中任意一种或多种,可选地选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的任意一种或几种,可选地选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的任意一种或几种,可选地选自碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种。
另一方面,提供一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水,包括所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料,可选地,还包括用于稀释矿化材料的缓冲液和添加剂。
进一步地,矿化材料、HEPES缓冲液和添加剂按质量~体积~质量比为5~25mg:10~200mL:5~15mg混合均匀制得漱口水;
可选地,漱口水中,矿化材料的浓度大于0.2mg/mL,可选地,矿化材料的浓度大于0.25mg/mL;可选地,矿化材料的浓度大于0.3mg/mL;可选地,矿化材料的浓度大于0.5mg/mL;可选地,漱口水中,成膜蛋白质或聚乙二醇化成膜蛋白质的浓度不小于0.2mg/mL;
可选地,所述HEPES缓冲液的浓度范围为5mM~20mM,可选地为10mM;所述添加剂选自乙醇、柠檬酸钠、糖精钠、辛甘醇和山梨糖中的一种或几种;可选地,漱口水的pH值为7~7.5。
再一方面,提供一种用于促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂,包括HEPES缓冲液和所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料;
可选地,所述矿化材料通过与HEPES缓冲液配制成0.1~320mg/mL的牙齿脱敏剂溶液;可选地浓度为0.2~320mg/mL;可选地浓度为0.3~320mg/mL;可选地浓度为0.5~320mg/mL;可选地浓度为1~320mg/mL;可选地,牙齿脱敏剂中,成膜蛋白质或聚乙二醇化成膜蛋白质的浓度不小于0.2mg/mL;
可选地,HEPES缓冲液浓度为5mM~20mM,可选地为10mM;可选地,牙齿脱敏剂溶液的pH为7~7.5;可选地,牙齿脱敏剂使用方法包括:将牙齿脱敏剂用棉签沾取并均匀涂覆在牙本质或利用模具将牙本质浸泡在牙齿脱敏剂溶液中1~5分钟。
还一方面,提供一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的牙膏,包括牙膏辅料和所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料;可选地,矿化材料与牙膏辅料的质量比为1:2~5;可选地,所述牙膏辅料选自摩擦剂、保湿剂、增稠剂、防腐剂、色素、香精中任意一种或多种。
又一方面,提供一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的窝沟封闭剂,包括,所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料;所述矿化材料与HEPES缓冲液按质量比1:0.1~5混合均匀制得窝沟封闭剂;可选地,HEPES缓冲液浓度为5mM~20mM,可选地为10mM;可选地,窝沟封闭剂溶液的pH为7~7.5。
有益效果
(1)本发明使用无任何毒性的二硫键交换剂(例如半胱氨酸(Cys))可以与成膜蛋白质或聚乙二醇化的成膜蛋白质反应,形成具有调控矿化功能的蛋白质纳米涂层。该蛋白质纳米涂层调控矿化过程中不会产生大量的大分子蛋白聚集体,避免封堵牙本质小孔,渗透性更好,可以深入到已经暴露的牙本质小孔内部,深度可到200μm左右,并可通过静电吸引、疏水相互作用和范德华力等作用,吸引唾液中过饱和的钙磷离子调控再矿化过程,在短时间内形成具有一定趋向的、稳定性强的HAp层。
(2)本发明矿化材料在形成蛋白质涂层过程中不需要特殊化处理蛋白质,也无需特殊定制价格高昂的釉原蛋白肽。本发明提出的调控再矿化的蛋白涂层无色透明、制备简单、价格低廉、无任何毒性、具有优异的生物相容性。再矿化的HAp层结构致密、稳定性强、矿化深度能深入到200μm处的牙本质小孔内部和窝沟深凹处。
(3)本发明的成膜蛋白质或聚乙二醇化成膜蛋白质与半胱氨酸在口腔内发生相转变,在牙齿上(固液界面)形成二维纳米尺寸的蛋白质薄膜。该薄膜表面带有大量的功能性基团,可以将唾液中过饱和的钙和磷酸根离子通过静电吸引、疏水相互作用和范德华力等作用吸附在薄膜表面,形成成核位点。在口腔唾液中对牙本质小孔内部和缺损的牙釉质表面进行再矿化,生成再矿化涂层,达到深度封闭牙小孔治疗牙敏感、修复牙釉质预防龋齿和窝沟封闭的目的。随矿化时间的增加牙小孔封闭深度可达500μm左右,牙釉质再矿化的厚度也可以随矿化时间线性增长见图5。表面再矿化的羟基磷灰石有一定的趋向,其性能可与天然牙釉质媲美。
(4)本发明的矿化材料可制备牙齿脱敏剂、漱口水、多功能牙膏和窝沟封闭剂等。本发明的牙齿脱敏剂、漱口水、多功能牙膏和窝沟封闭剂利用成膜蛋白质分子或聚乙二醇化成膜蛋白质分子与水溶性二硫键交换剂发生相转变反应在牙本质的牙小孔内部、缺损的牙釉质表面和窝沟内部通过表界面诱导自组装形成厚度约为20~45nm左右的可调控再矿化的蛋白质纳米薄膜,该薄膜无色透明、具有较好的粘附性,且具有加强牙釉质表面再矿化出新的羟基磷灰石的功能。
(5)本发明所用主要成分是蛋白质,能有效封闭牙小孔治疗牙敏感并可有效修复牙釉质,防止牙釉质的酸蚀脱矿,预防龋齿和窝沟龋的形成。本发明注重牙本质牙小孔封闭深度、牙釉质表面和窝沟内部的再矿化效果和封闭效果。由于牙敏感是牙本质暴露出牙小孔进而刺激牙神经导致的,龋齿和窝沟龋最初表现为牙釉质表面的脱矿质。因此,对牙本质牙小孔内部的深度封闭和牙釉质表面进行外延生长再矿化能够在牙齿出现永久性结构损害之前阻止并修复龋蚀或出现永久性结构损伤后可实现牙本质牙小孔深度封闭进而治疗牙敏感和牙釉质的再矿化,修复牙釉质缺损,进一步预防龋齿或窝沟龋的进一步形成。在使用该牙齿脱敏剂、漱口水、多功能牙膏或窝沟封闭剂一段时期后,脱矿质的牙釉质的表面和牙小孔内部可以再矿化,或使正常牙齿发生矿化从而预防龋齿形成并抑制牙本质过敏。牙齿脱敏剂、漱口水、多功能牙膏或窝沟封闭剂与牙齿的接触时间要在20s~2min左右,在使用的时间里,可以在牙小孔内部、牙釉质表面和窝沟深凹处形成具有调控再矿化的蛋白质二维纳米薄膜,之后牙小孔内部、牙釉质表面和窝沟深凹处可以在口腔唾液中发生再矿化形成HAp层。
(6)本发明矿化材料制备的牙齿脱敏剂、漱口水、多功能牙膏或窝沟封闭剂以蛋白质为主要成分,水溶性二硫键交换剂也是一种蛋白且无毒,符合FDA对安全物质的定义,用于二类医疗器械,对人体没有任何危害,具有优良的生物相容性。本发明矿化材料还可以制作成其他用于牙齿脱敏和防止牙釉质脱矿的产品。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明,这些示例性说明并不构成对实施例的限定。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
图1为本发明试验例1的漱口水和试验例2的牙齿脱敏剂分别在牙釉质表面和牙本质小孔内部形成的纳米薄膜和深度成膜图。其中,a为使用实施例1对应的漱口水漱口后,在牙釉质表面形成的生物蛋白质二维纳米薄膜的原子力图,b是实施例1对应的牙齿脱敏剂在牙本质牙小孔内诱导深度成膜的激光共聚焦三维成像图。
图2本发明试验例3的溶菌酶(Lyz)浓度v.s.半胱氨酸(Cys)浓度二元因素影响下的成膜临界线。
图3是本发明的试验例1的漱口水体外实验测试牙釉质表面新生的再矿化涂层的扫描电镜图;其中,a是酸蚀牙釉质表面,b是牙釉质断面,c是空白牙釉质元素能谱分析,d是使用实施例1对应的漱口水并在改良过的人工唾液中诱导矿化两周后的牙釉质表面图;e是使用实施例1对应的漱口水并在改良过的人工唾液中诱导矿化两周后的牙釉质断面图;f是使用实施例1对应的漱口水并在改良过的人工唾液中诱导矿化两周后的牙釉质表面能谱分析图;g是使用实施例1对应的漱口水并在真实口腔唾液中诱导矿化3天的牙釉质表面图;h是使用实施例1对应的漱口水并在真实口腔唾液中诱导矿化3天的牙釉质断面图;i是使用实施例1对应的漱口水并在真实口腔唾液中诱导矿化3天的牙釉质表面能谱分析图。
图4是空白牙本质切片与涂覆1对应的牙齿脱敏剂的牙本质切片的扫描电镜图片;其中a是空白牙本质表面,b是涂覆实施例1对应的牙齿脱敏剂的牙本质表面,c是空白牙本质断面,d是未涂覆牙齿脱敏剂生物矿化7天牙本质断面,e是涂覆实施例1对应的牙齿脱敏剂生物矿化7天的牙本质断面(最深处达200μm左右),f是涂覆实施例1对应的牙齿脱敏剂后再矿化晶体的元素能谱分析。
图5是使用对比例1和实施例1对应的漱口水的牙釉质扫描电镜图及矿化厚度随矿化时间的变化,其中a是使用对比例1的漱口水两周后的牙釉质表面图,b是使用对比例1的漱口水两周后的牙釉质再矿化断面图,c是使用本发明实施例1对应的漱口水两周后的牙釉质表面图,d是使用本发明实施例1对应的漱口水两周后的牙釉质再矿化断面图;e为使用本发明实施例1对应的漱口水随矿化时间的矿化物厚度变化。
图6是使用对比例2和实施例1对应的牙齿脱敏剂的牙本质扫描电镜图,其中a是使用对比例2得到的脱敏剂3周后的牙本质表面图,b是使用对比例2得到的脱敏剂3周后的牙本质再矿化断面,图c是使用本发明实施例1对应的牙齿脱敏剂3周后的牙本质表面图,d是使用本发明实施例1对应的牙齿脱敏剂3周后的牙本质再矿化断面图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
另外,为了更好的说明本发明,在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解,没有某些具体细节,本发明同样可以实施。在一些实施例中,对于本领域技术人员熟知的原料、元件、方法、手段等未作详细描述,以便于凸显本发明的主旨。
除非另有其它明确表示,否则在整个说明书和权利要求书中,术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分,而并未排除其它元件或其它组成部分。
本申请提供了。
实施例1
将70mg溶菌酶、65mg半胱氨酸(Cys)、20mg的碳酸氢钠混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料。
实施例2
将30mg溶菌酶、46mg半胱氨酸(Cys)、15.2mg碳酸氢钠混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料。
实施例3
将40mg溶菌酶、20.8mg谷胱甘肽(GSH)、6.2mg碳酸氢钠混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料。
实施例4
将52mg溶菌酶、65mg谷胱甘肽(GSH)、18.2mg碳酸氢钠混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料。
实施例5
将72mg聚乙二醇化溶菌酶、67mg半胱氨酸(Cys)、20.6mg的碳酸氢钠混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料。
实施例6
将62mg聚乙二醇化溶菌酶、50mg谷胱甘肽(GSH)、16.2mg的碳酸氢钠混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料。
实施例7
本实施例的漱口水由上述实施例1-6得到的矿化材料分别和10mM的HEPES缓冲液组成,使用时将6.2mg矿化材料与40mL的10mM HEPES缓冲液中,并加入5mg糖精钠和2mg山梨糖混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水。
实施例8
本实施例的漱口水由上述实施例1-6得到的矿化材料分别和10mM的HEPES缓冲液组成,使用时将20mg矿化材料与240mL的10mM HEPES缓冲液中,并加入6mg糖精钠和4mg山梨糖混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水。
实施例9
本实施例的牙齿脱敏剂由上述实施例1-6得到的矿化材料分别和10mM的HEPES缓冲液组成,使用时将35mg矿化材料与120mL的10mM HEPES缓冲液中混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂。
实施例10
本实施例的牙齿脱敏剂由上述实施例1-6得到的矿化材料分别和10mM的HEPES缓冲液组成,使用时将52mg矿化材料与152mL的10mM HEPES缓冲液中混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂。
实施例11
本实施例的窝沟封闭剂由上述实施例1-6得到的矿化材料分别和10mM的HEPES缓冲液组成,使用时将42mg矿化材料与25mL的10mM HEPES缓冲液中混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的窝沟封闭剂。
实施例12
本实施例的窝沟封闭剂由上述实施例1-6得到的矿化材料分别和10mM的HEPES缓冲液组成,使用时将26.2mg矿化材料与30.2mL的10mM HEPES缓冲液中混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的窝沟封闭剂。
实施例13
本实施例的窝沟封闭剂由上述实施例1-6得到的矿化材料和牙膏辅料组成,使用时将12mg矿化材料与20mg的牙膏辅料混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的多功能牙膏。
实施例14
本实施例的窝沟封闭剂由上述实施例1-6得到的矿化材料和牙膏辅料组成,使用时将45mg矿化材料与100mg的牙膏辅料混合均匀,得到用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的多功能牙膏。
上述实施例中的溶菌酶或聚乙二醇化溶菌酶也可以更换为牛血清白蛋白、人血清白蛋白、乳清白蛋白、胰岛素、α-乳白蛋白、纤维蛋白原、β-乳球蛋白、核糖核酸酶A、细胞色素c、α-淀粉酶、胃蛋白酶、肌红蛋白、白蛋白、胶原蛋白、角蛋白、大豆蛋白、血红蛋白、DNA聚合酶、干酪素、乳铁蛋白、胰蛋白酶、糜蛋白酶、甲状腺球蛋白、转铁蛋白、纤维蛋白原、山羊血清、胎儿小牛血清、小鼠血清、免疫球蛋白、乳蛋白、卵白蛋白、刀豆蛋白、鱼皮胶原蛋白、超氧化物化酶、胰脂肪酶、漆酶、组蛋白、胶原酶、纤维素酶、谷蛋白、粘蛋白、转谷氨酰胺酶、β-半乳糖苷酶中的任意一种或多种或聚乙二醇化成膜蛋白质包括聚乙二醇化溶菌酶、聚乙二醇化牛血清白蛋白、聚乙二醇化人血清白蛋白、聚乙二醇化乳清白蛋白、聚乙二醇化胰岛素、聚乙二醇化α-乳白蛋白、聚乙二醇化纤维蛋白原、聚乙二醇化β-乳球蛋白、聚乙二醇化核糖核酸酶A、聚乙二醇化细胞色素c、聚乙二醇化α-淀粉酶、聚乙二醇化胃蛋白酶、聚乙二醇化肌红蛋白、聚乙二醇化白蛋白、聚乙二醇化胶原蛋白、聚乙二醇化角蛋白、聚乙二醇化大豆蛋白、聚乙醇化血红蛋白、聚乙二醇化DNA聚合酶、聚乙二醇化干酪素、聚乙二醇化乳铁蛋白、聚乙二醇化胰蛋白酶、聚乙二醇化糜蛋白酶、聚乙二醇化甲状腺球蛋白、乙二醇化转铁蛋白、聚乙二醇化纤维蛋白原、聚乙二醇化山羊血清、聚乙二醇化胎儿小牛血清、聚乙二醇化小鼠血清、聚乙二醇化免疫球蛋白、聚乙二醇化乳蛋白、聚乙二醇化卵白蛋白、聚乙二醇化刀豆蛋白、聚乙二醇化鱼皮胶原蛋白、乙二醇化超氧化物歧化酶、聚乙二醇化胰脂肪酶、聚乙二醇化漆酶、聚乙二醇化组蛋白、聚乙二醇化胶原酶、聚乙二醇化纤维素酶、聚乙二醇化谷蛋白、聚乙二醇化粘蛋白、聚乙二醇化转谷氨酰胺酶、聚乙二醇化β-半乳糖苷酶中的一种或多种。
对比例1
将20mg溶菌酶、10mg釉原蛋白肽、10mg磷酸氢二钠、5.2mg三(2~羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)、3.5mg磷酸氢钠混合均匀,得到本对比例的矿化材料。
取2mg本对比例的矿化材料加入到10mL的HEPES缓冲液中,并加入8mg糖精钠和2mg山梨糖混合均匀,得到本对比例的防牙釉质脱矿的漱口水。本对比例中HEPES缓冲液浓度为20mM。
对比例2
将40mg聚乙二醇化溶菌酶、10mg氯化钙、10mg三(2~羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)、60mg碳酸氢钠混合均匀,得到本对比例的脱敏剂。
取60mg本对比例的矿化材料加入到10mL的去离子水中混合均匀,得到6mg/mL的本对比例的脱敏剂溶液。
为了证明本发明的有益效果,发明人对实施例8得到的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水进行了性能测试,具体试验如下:
试验例1
收集无龋的人类第三磨牙样品(牙齿样品由空军军医大学口腔医院、天津医科大学口腔医院提供,研究经上述单位医学伦理委员会批准),清洁后利用SYJ160慢速切片机和200-6000目的砂纸处理牙釉质为6mm*6mm*1.5mm的牙釉质片,将打磨抛光的牙釉质切片用37%(wt%)的磷酸酸蚀30秒,超纯水冲洗并超声15min,氮气吹干之后放入到实施例8得到的漱口水中,浸泡l min,模仿漱口的过程。
l min后在牙釉质表面形成生物蛋白质二维纳米薄膜,其中实施例8中的一种漱口水(为采用实施例1的矿化材料按照实施例8的方法制备的漱口水,以下简称实施例1对应的漱口水)的测试结果如图1a所示,其厚度约为30~50nm。分别验证在改良人工唾液和真实口腔唾液中的矿化情况:
1)将上述覆有蛋白质薄膜的牙釉质浸泡在改良过的人工唾液中,37℃下进行生物矿化,每天更换一次改良过的人工唾液。在矿化的过程中,每天把牙釉质从改良过的人工唾液中取出,用超纯水冲洗,氮气吹干并浸泡在实施例8得到的漱口水中l min,之后再转移到改良过的人工唾液中,每天重复两次该过程。两周之后,用扫描电镜观察牙釉质再矿化涂层的平面形貌,并用能谱仪对再矿化涂层进行面扫描,分析再矿化涂层的元素,将牙釉质用努谱仪压断,用扫描电镜观察牙釉质再矿化涂层的断面形貌,其中,采用实施例1对应的漱口水的能谱仪扫描结果见图3d、3f,努谱仪扫描结果见图3e。
根据图3所示的结果,生物蛋白质二维纳米薄膜通过原位生长的方法长在牙釉质上,涂覆蛋白质膜的牙釉质可以在改良过的人工唾液中模拟生物矿化,生成良好取向的羟基磷灰石,钙磷比也与天然牙釉质的钙磷比一致,在酸蚀的牙釉质表面(图3a~c)再矿化出新的羟基磷灰石,防止牙釉质脱矿,预防龋齿。
2)将上述长有蛋白质薄膜的牙釉质浸泡在离心后的真实口腔唾液中(其中真实唾液取至健康的成人志愿者,至少饭后2小时后取样,取样经医学伦理委员会批准),将长膜的牙釉质浸泡在真实口腔唾液中模拟生物矿化。3天之后,观察牙釉质的表面形貌,结果见图3g~i。由图可见,长有蛋白质膜的牙釉质浸泡在真实口腔唾液中,能再矿化出取向度较高的再生羟基磷灰石,证明口腔唾液环境蛋白质膜也可以发挥矿化的作用,可以应用于人体的口腔环境。
发明人按照上述方法还进一步比较了对比例1的漱口水和实施例1对应的漱口水的成膜及矿化的牙釉质扫描电镜图,结果如图5所示,结果显示,使用实施例1对应的漱口水时,形成的矿化层表面致密(图5c),牙釉质再矿化层的厚度可以随矿化时间线性增长(图5e),而对比例1的漱口水牙釉质的矿化层表面不致密(图5a),对比例1的漱口水牙釉质再矿化层的厚度(图5b,箭头所指位置)效果也远远不及实施例1对应的漱口水的矿化物深度(图5d,箭头所指位置)。
试验例2
为了证明本发明的有益效果,发明人再对实施例10得到的牙齿脱敏剂进行了性能测试,具体试验如下:
收集无龋的人类第三磨牙样品(牙齿样品由空军军医大学口腔医院、天津医科大学口腔医院提供,研究经上述单位医学伦理委员会批准),清洁后用SYJ160慢速切片机制备2mm厚的牙本质片,打磨抛光成5mm×5mm×2mm的牙本质样品,牙本质样品用17%(wt%)EDTA溶液和2%(wt%)NaClO溶液刻蚀后用作试验样品。
将上述样品浸泡在牙齿脱敏剂溶液中,在37摄氏度下放置2分钟后取出。牙齿脱敏剂可以与荧光染料硫磺素T(ThT)特异性结合的特点,可利用激光共聚焦显微镜三维成像测试,证明该牙齿脱敏剂可以渗透牙小孔内部成膜,其中实施例10中的一种牙齿脱敏剂(为采用实施例1的矿化材料按照实施例10的方法制备的牙齿脱敏剂,以下简称实施例1对应的牙齿脱敏剂)的测试结果如图1b所示。
将上述涂覆牙齿脱敏剂的牙本质片放置在12孔板内,加入改良过人工唾液在37℃培养,每天更换改良过的人工唾液,再矿化7天后,通过扫描电镜观察牙小孔的封闭状况。并以未涂覆牙齿脱敏剂的空白牙片作为对照实验,实施例1对应的牙齿脱敏剂的测试结果如图4所示。
从图4e可以看出,使用牙齿脱敏剂成蛋白膜的牙本质片牙小孔内部被再矿化的晶体封闭,而未涂覆牙齿脱敏剂的空白对照组(图4d)的牙本质片牙小孔内部没有晶体出现,牙本质依然暴露。通过元素能谱分析(如图4f)证明再矿化晶体为羟基磷灰石HAp。本试验例说明本发明提出的牙齿脱敏剂可以深入牙小孔内部形成具有调控再矿化功能的蛋白质纳米涂层,并可以在改良过的人工唾液环境下诱导牙本质的再矿化,深入封闭牙本质牙小孔,从而治疗牙敏感的症状。
发明人按照上述方法进一步延长再矿化时间(3周)比较了对比例2的牙齿脱敏剂和实施例1对应的牙齿脱敏剂矿化的牙本质扫描电镜图,结果如图6所示,结果显示,随着矿化时间的增加实施例1对应的牙齿脱敏剂牙小孔封闭深度可达到200-500μm(图6d方格距离牙本质片表面约420μm),而对比例2的牙齿脱敏剂的牙小孔封闭深度仅40μm左右(图6b白色箭头处)。
试验例3
为了研究成膜蛋白质与半胱氨酸的成膜临界线,发明人制备了不同浓度的成膜蛋白质溶液和半胱氨酸溶液,绘制曲线如图2所示,该图表明,在边界线以(左)下的Lyz、Cys浓度下,无法聚集形成完整的具有调控再矿化过程的二维纳米薄膜,由图可知,在蛋白质浓度大于等于0.2mg/mL时,少量半胱氨酸即可成膜,但在蛋白质浓度在0.2mg/mL时,需要较高浓度的半胱氨酸才能成膜。
综上,本发明使用的矿化材料主要为蛋白质等,材料无任何毒性并具有优异的生物相容性,制备简单、使用方便,体外试验证明再矿化的晶体结构稳定可与天然牙釉质或牙本质媲美,可以使牙齿长期脱敏,治疗效果极佳。本发明所采用的治疗牙敏感以及修复牙釉质缺损预防龋齿的矿化材料和采用此矿化材料制备的牙齿脱敏剂、漱口水和牙膏等产品具有优异的治疗前景。
本发明利用蛋白质溶菌酶(或聚乙二醇化的溶菌酶)在二硫键交换剂(半胱氨酸或谷胱甘肽)的作用下形成蛋白质纳米薄膜,该纳米薄膜能够用于牙本质的再矿化和促进牙釉质外延生长治疗牙敏感、龋齿和窝沟封闭。本发明的矿化材料可以通过简单浸泡、涂抹等方式即可深入已经暴露的牙本质牙小孔内部、龋损的牙釉质表面和窝沟内部,形成一层具有诱导再矿化功能的蛋白质纳米薄膜涂层,可以诱导唾液中的饱和钙磷离子在牙本质牙小孔内部再矿化形成HAp层,并促进牙釉质表面HAp再矿化使釉质外延生长,从而达到治疗牙敏感、预防龋齿和窝沟封闭的目的。本发明在牙本质内部和牙釉质表面形成的蛋白质涂层,也具有抗菌抗污能力,对保障口腔清洁和健康至关重要。本发明提到的矿化材料均符合美国食品和药品管理局(FDA)认定的安全物质,具有更优异的生物相容性,在临床应用中具有更广泛的前景。
最后应说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (33)
1.一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料,其特征在于,包括如下重量份的原料:成膜蛋白质或聚乙二醇化成膜蛋白质30~70份、水溶性二硫键交换剂20~67份、pH调节剂4~21份,其中,
所述水溶性二硫键交换剂为带有巯基并能与蛋白质发生硫醇二硫键交换反应的物质;所述水溶性二硫键交换剂为半胱氨酸、谷胱甘肽中的一种或几种;
所述水溶性二硫键交换剂与成膜蛋白质或聚乙二醇化的成膜蛋白质能反应形成具有调控矿化功能的蛋白质纳米涂层;
所述成膜蛋白质采用溶菌酶、牛血清白蛋白、人血清白蛋白、乳清白蛋白、胰岛素、α-乳白蛋白、纤维蛋白原、β-乳球蛋白、核糖核酸酶A、细胞色素c、α-淀粉酶、胃蛋白酶、肌红蛋白、白蛋白、胶原蛋白、角蛋白、大豆蛋白、血红蛋白、DNA聚合酶、干酪素、乳铁蛋白、胰蛋白酶、糜蛋白酶、甲状腺球蛋白、转铁蛋白、纤维蛋白原、山羊血清、胎儿小牛血清、小鼠血清、免疫球蛋白、乳蛋白、卵白蛋白、刀豆蛋白、鱼皮胶原蛋白、超氧化物歧化酶、胰脂肪酶、漆酶、组蛋白、胶原酶、纤维素酶、谷蛋白、粘蛋白、转谷氨酰胺酶、β-半乳糖苷酶中的任意一种或多种;
所述聚乙二醇化成膜蛋白质包括聚乙二醇化溶菌酶、聚乙二醇化牛血清白蛋白、聚乙二醇化人血清白蛋白、聚乙二醇化乳清白蛋白、聚乙二醇化胰岛素、聚乙二醇化α-乳白蛋白、聚乙二醇化纤维蛋白原、聚乙二醇化β-乳球蛋白、聚乙二醇化核糖核酸酶A、聚乙二醇化细胞色素c、聚乙二醇化α-淀粉酶、聚乙二醇化胃蛋白酶、聚乙二醇化肌红蛋白、聚乙二醇化白蛋白、聚乙二醇化胶原蛋白、聚乙二醇化角蛋白、聚乙二醇化大豆蛋白、聚乙二醇化血红蛋白、聚乙二醇化DNA聚合酶、聚乙二醇化干酪素、聚乙二醇化乳铁蛋白、聚乙二醇化胰蛋白酶、聚乙二醇化糜蛋白酶、聚乙二醇化甲状腺球蛋白、聚乙二醇化转铁蛋白、聚乙二醇化纤维蛋白原、聚乙二醇化山羊血清、聚乙二醇化胎儿小牛血清、聚乙二醇化小鼠血清、聚乙二醇化免疫球蛋白、聚乙二醇化乳蛋白、聚乙二醇化卵白蛋白、聚乙二醇化刀豆蛋白、聚乙二醇化鱼皮胶原蛋白、聚乙二醇化超氧化物歧化酶、聚乙二醇化胰脂肪酶、聚乙二醇化漆酶、聚乙二醇化组蛋白、聚乙二醇化胶原酶、聚乙二醇化纤维素酶、聚乙二醇化谷蛋白、聚乙二醇化粘蛋白、聚乙二醇化转谷氨酰胺酶、聚乙二醇化β-半乳糖苷酶中的任意一种或多种;其中,所述聚乙二醇化成膜蛋白质中采用的聚乙二醇的数均分子量为200~20000。
2.根据权利要求1所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料,其特征在于,成膜蛋白质或聚乙二醇化成膜蛋白质30~50份、水溶性二硫键交换剂10~50份、pH调节剂6~20份。
3.根据权利要求1所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料,其特征在于,所述聚乙二醇化成膜蛋白质为溶菌酶-PEG6000、溶菌酶-PEG4000或溶菌酶-PEG2000。
4.根据权利要求1所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料,其特征在于,所述聚乙二醇化成膜蛋白质为溶菌酶-PEG2000。
5.根据权利要求1至4任一所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料,其特征在于,所述的pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、苯甲酸钠和柠檬酸钠中任意一种或多种。
6.根据权利要求1至4任一所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料,其特征在于,所述的pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的任意一种或几种。
7.根据权利要求1至4任一所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料,其特征在于,所述的pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的任意一种或几种。
8.根据权利要求1至4任一所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料,其特征在于,所述的pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种。
9.一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水,其特征在于,包括权利要求1至8任一所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料;
漱口水中,矿化材料的浓度大于0.2mg/mL;
漱口水中,成膜蛋白质或聚乙二醇化成膜蛋白质的浓度不小于0.2mg/mL。
10.根据权利要求9所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水,其特征在于,还包括用于稀释矿化材料的缓冲液和添加剂。
11.根据权利要求9所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水,其特征在于,矿化材料、HEPES缓冲液和添加剂按质量~体积~质量比为5~25mg:10~200mL:5~15mg混合均匀制得漱口水。
12.根据权利要求9所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水,其特征在于,漱口水中,矿化材料的浓度大于0.25mg/mL。
13.根据权利要求9所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水,其特征在于,漱口水中,矿化材料的浓度大于0.3mg/mL。
14.根据权利要求9所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水,其特征在于,漱口水中,矿化材料的浓度大于0.5mg/mL。
15.根据权利要求9所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水,其特征在于,漱口水中,所述HEPES缓冲液的浓度范围为5mM~20mM;所述添加剂选自乙醇、柠檬酸钠、糖精钠、辛甘醇和山梨糖中的一种或几种。
16.根据权利要求9所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水,其特征在于,漱口水中,所述HEPES缓冲液的浓度范围为10mM。
17.根据权利要求9所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的漱口水,其特征在于,漱口水的pH值为7~7.5。
18.一种用于促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂,其特征在于,包括HEPES缓冲液和权利要求1至8任一所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料;所述矿化材料通过与HEPES缓冲液配制成0.1~320mg/mL的牙齿脱敏剂溶液。
19.根据权利要求18所述的用于促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂,其特征在于,所述矿化材料通过与HEPES缓冲液配制成浓度为0.2~320mg/mL的牙齿脱敏剂溶液。
20.根据权利要求18所述的用于促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂,其特征在于,所述矿化材料通过与HEPES缓冲液配制成浓度为0.3~320mg/mL的牙齿脱敏剂溶液。
21.根据权利要求18所述的用于促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂,其特征在于,所述矿化材料通过与HEPES缓冲液配制成浓度为0.5~320mg/mL的牙齿脱敏剂溶液。
22.根据权利要求18所述的用于促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂,其特征在于,所述矿化材料通过与HEPES缓冲液配制成浓度为1~320mg/mL的牙齿脱敏剂溶液。
23.根据权利要求18所述的用于促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂,其特征在于,牙齿脱敏剂中,成膜蛋白质或聚乙二醇化成膜蛋白质的浓度不小于0.2mg/mL。
24.根据权利要求18所述的用于促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂,其特征在于,HEPES缓冲液浓度为5mM~20mM。
25.根据权利要求18所述的用于促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂,其特征在于,HEPES缓冲液浓度为10mM。
26.根据权利要求18所述的用于促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂,其特征在于,牙齿脱敏剂溶液的pH为7~7.5。
27.根据权利要求18所述的用于促进牙釉质外延生长的牙齿脱敏剂,其特征在于,牙齿脱敏剂使用方法包括:将牙齿脱敏剂用棉签沾取并均匀涂覆在牙本质或利用模具将牙本质浸泡在牙齿脱敏剂溶液中1~5分钟。
28.一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的牙膏,其特征在于,包括牙膏辅料和权利要求1至8任一所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料;
矿化材料与牙膏辅料的质量比为1:2~5。
29.根据权利要求28所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的牙膏,其特征在于,所述牙膏辅料选自摩擦剂、保湿剂、增稠剂、防腐剂、色素、香精中任意一种或多种。
30.一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的窝沟封闭剂,其特征在于,包括权利要求1至8任一所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料;所述矿化材料与HEPES缓冲液按质量比1:0.1~5混合均匀制得窝沟封闭剂。
31.根据权利要求30所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的窝沟封闭剂,其特征在于,HEPES缓冲液浓度为5mM~20mM。
32.根据权利要求30所述的用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的窝沟封闭剂,其特征在于,HEPES缓冲液浓度为10mM。
33.一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的窝沟封闭剂,其特征在于,窝沟封闭剂溶液的pH为7~7.5。
Priority Applications (2)
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CN202210109256.0A CN114469750B (zh) | 2022-01-28 | 一种用于治疗牙敏感以及促进牙釉质外延生长的矿化材料及其应用 | |
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类淀粉样蛋白诱导羟基磷灰石封闭牙本质小管;卢丹阳;中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑;第1.2部分、前言部分、讨论部分 * |
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