CN114462455A - 一种基于计算模型的帕金森状态下闭环dbs刺激效果评价指标计算方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种基于计算模型的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法，属于数字医疗仪器领域。该方法包括：S1：信号采集：基于计算模型采集LFP信号；S2：信号预处理：对LFP信号进行滤波及降采样；S3：时域分割：将β爆发从预处理后的LFP信号中分离出来；S4：统计分析：根据步骤S3得到的β爆发持续时间长短进行统计分析，并进行长振荡与短振荡的二分类；S5：量化：将步骤S4得到的二分类结果进行量化，获得闭环DBS刺激效果的评价指标。本发明使得基于模型的闭环DBS刺激效果评估更加全面，更具有可靠性。

Description

一种基于计算模型的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指 标计算方法

技术领域

本发明属于数字医疗仪器领域，涉及一种基于计算模型的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法。

背景技术

目前治疗帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的手段主要有手术治疗与药物治疗。其中药物治疗主要用于早期PD，其主要成分为左旋多巴，并且治疗效果明显。然而随着疾病进展以及药物的长期使用会导致药物疗效减退或并发严重的症状波动或异动症。手术治疗一般作用于PD中晚期，主要有核团损毁术和脑深部电刺激术(Deep BrainStimulation,DBS)。核团损毁术在消除帕金森病症状的同时会对大脑造成不可逆的损伤，具备非常强烈的侵害性。术后可能出现脑水肿、并发迟发性硬膜外血肿、轻度面神经麻痹以及记忆力减退、下肢肌力降低等情况，同时被损毁的核团参与的部分脑功能也会受到该手术的影响。DBS于20世纪70年代出现，是采用“立体定向技术”在脑内核团或特定脑区植入刺激电极，将电源及脉冲发生器植入患者胸部，两者通过埋入皮下组织的导线相连接，脉冲发生器通过产生高频脉冲电刺激调控相关核团或脑区的功能达到改善症状的目的。

因此DBS损毁更少的大脑组织，造成更少的神经副作用，如果出现耐受现象可通过调节参数解决。另外DBS具有可调节性，根据患者的症状变化采用不同的刺激组合(电极触点、脉宽、频率和刺激强度等)，可以减少药物用量，延缓药物磨损带来的副作用。DBS还具有可逆性，一旦停止电刺激，患者即可恢复到术前状况，这样避免了永久性损毁带来的并发症。所以DBS因其相对无创、安全和可调控性而成为目前的主要手术选择。但是目前的DBS的控制方式主要为开环，刺激方式为连续性高频刺激，这会导致能量消耗过快，平均3-5年就会更换一次电池，而一块电池的费用大概在10万元左右，因此这会导致患者因此而增加电池更换的手术风险以及开销。同时病人的症状每时每刻都在波动，长时间的连续刺激会导致构音障碍，言语障碍等副作用产生。如果能随时监测病人症状的波动并及时予以刺激，这不仅能增加电池的寿命，还会在提高刺激效果的同时减少副作用，由此推动了闭环DBS的发展。

然而对闭环DBS的探索及应用是一个漫长的过程，需要不断的研究试错才能最终应用于临床。但是直接以病人为研究对象是不可行的，同时以非灵长类动物直接进行实验不仅见效慢还会增加实验成本。因此建立计算模型，研究帕金森病发病机制及闭环DBS控制算法具有重要意义。研究表明基底节(Basal ganglia,BG)运动环路为PD的主要致病区域，基底节是锥体外系统的重要组成部分，是大脑深部一系列神经核团的总称。基底节与人体运动控制、行为选择和工作记忆等功能密切相关，其不同程度的损伤则是许多运动障碍疾病的生理基础，如帕金森病(运动减少)、亨廷顿病(运动增加)等。在经典的计算模型中(图1)，基底节主要接收来自皮层(Cortex)的信息，并传递给丘脑(Thalamus,Th)，其中基底节主要包含了四个广泛连接的皮层下核团：纹状体(Striatum)、苍白球外侧(GlobusPallidus extema,GPe)、苍白球内侧(Globus Pallidus internal,GPi)和丘脑底核(Subthalamic numcleus,STN)。以基底节为对象的计算模型可以复现实验中观察到的PD患者的数据特性，解决了由于动物和临床实验结果易受各种因素干扰而难以复现的难题，有助于对相关实验现象进行非线性动力学分析。随着计算神经科学的发展和计算机运算能力的提高，基于模型的研究已经成为可能。

然而，最初大多数的研究者们对刺激效果的评估往往采用局部场电位(LocalField Potential,LFP)β频带功率的变化，同时旨在保证刺激效果的同时降低闭环DBS的能量消耗。慢慢的在往后的时间里，研究者们开始研究不同的刺激效果指标。比如在基于计算模型的闭环DBS研究中，研究者们还会采用丘脑中继准确度、各神经元之间的同步性作为衡量闭环DBS刺激后的效果。非人类灵长类动物模型中，首例闭环DBS的应用为Rosin等人以MPTP处理的猴子为研究对象，构建了一个定制的实时刺激器，该刺激器能够通过皮层神经元的放电时刻调节DBS脉冲序列开始和停止的时刻，并使用固定在灵长类肢体上的加速计来估算的猴子在刺激后的运动障碍的改善程度。此研究几乎是目前唯一基于动物模型的闭环DBS治疗PD症状的实验研宄，是闭环DBS应用于临床的重要支撑。

其中不管是哪类型的研究，在保证刺激效果的前提下能量消耗是我们需要达成的目标之一，这主要表现在刺激设备上，而无法关注刺激后人体的生理表现。虽然目前有人已经提出了多种神经元振荡活动相关的指标以表征治疗后的改善效果，但是在真实的临床治疗中，疗效的评估往往是采用的UPDRS评分，是与人的认知、思考相关的，这几乎不能在计算模型和动物模型中模拟出来。

所以为了更直观，更加贴近临床评估效果闭环DBS的刺激效果，发明新的评估指标将UPDRS评分与基于模型的闭环DBS研究联系起来是有必要的。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种基于计算模型的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法，计算出新的评价指标以估计UPDRS评分在刺激状态与未刺激状态下的变化，从而解决基于模型的闭环DBS刺激效果评估不够准确的问题，使得基于模型的闭环DBS刺激效果评估更加全面，更具有可靠性。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种基于计算模型的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法，具体包括以下步骤：

S1：信号采集：基于计算模型采集LFP信号；

S2：信号预处理：对LFP信号进行滤波及降采样；

S3：时域分割：将β爆发从预处理后的LFP信号中分离出来；

S4：统计分析：根据步骤S3得到的β爆发持续时间长短进行统计分析，并进行长振荡与短振荡的二分类；

S5：量化：将步骤S4得到的二分类结果进行量化，获得闭环DBS刺激效果的评价指标。

进一步，步骤S1中，信号采集具体包括：基于计算模型，首先对基于电导的皮层-基底节-丘脑网络模型进行仿真分析，以模拟帕金森病患者的神经网络振荡作为信号采集的部位；然后从基底节中单独获取刺激状态与未刺激状态下LFP的仿真信号，与实际情况有所差异的是获取的仿真信号没有工频干扰及其他外部噪声的影响，可以很好地完成在DBS刺激的同时进行信号记录。

进一步，步骤S1中，所述计算模型是基于电导的皮层-基底节-丘脑网络模型，每类核团均包含10个神经元，每个核团之间的连接包含兴奋性连接与抑制性连接，根据网络之间的连接可以得到各神经元的膜电位方程，膜电位方程主要采用Hodgkin-Huxley方程和Izhikevich方程进行建模。

进一步，步骤S1中，LFP的计算公式为：

其中，R＝1Ω·m表示均匀的细胞外电阻率，I_STNi为第i个STN神经元的总输入电流，D_ic为第i个STN神经元与中心记录电极之前的距离，假设每个神经元与刺激电极之间的距离相等D_ic＝1mm。

进一步，步骤S2中，信号预处理主要对获取的LFP进行滤波、降采样等预处理。由于LFPβ爆发频带的剧烈振荡与运动障碍密切相关，因此在这一个步首先需要对上个模块获取的LFP进行滤波以获得β频段的信号，滤除无效频段的信号。同时为了提高数据的处理速度，根据应用的需求，结合最大的频率需求，降低信号的采样频率，减小数据量，降低算法处理的难度，提升算法运行的效率

进一步，步骤S3中，时域分割主要对预处理后的数据在时域上进行重整以便后续的统计分析。在前文，本发明提到了一个概念为β爆发，其振荡时间的长短与UPDRS评分之间息息相关。因此这个模块将对预处理后的信号进行β爆发的划分，由于β频带内并不是每一个频段都是有效的，因此在这个模块中还需要对信号在其峰值频率范围内在进行一次滤波。结合一个固定的阈值，对再次滤波后的信号划分β爆发，每一个β爆发都有与其对应的持续时间与平均幅值，然而本发明主要关注其持续时间的长短。

所述β爆发定义为连续大于固定阈值的信号，每一个β爆发都有对应的持续时间与平均幅值。

进一步，步骤S4中，统计分析是对上一步中得到的所有β爆发的持续时间进行统计分析。为了避免没有滤除干净的噪声影响，根据具体情况将持续时间较短的β爆发舍去。然后对剩下的振荡进行统计分析，并进行二分类。以某个持续时间为节点，分为长振荡与短振荡，并且在刺激状态与未刺激状态下长短振荡均将具有显著性差异。

进一步，步骤S5中，量化是将以上统计分析的结果进行量化。该量化数值能够表征刺激与未刺激时的UPDRS评分的变化，如果刺激效果较好，则该数值在刺激状态下将会下降，说明运动障碍有所改善，反之则表明运动障碍症状不仅没有得到改善，反而有所加重。

闭环DBS刺激效果的评价指标表达式为：

其中，SUE表示UPDRS类估计，L_dur为持续时间较长的β爆发的数量，S_dur为持续时间较短的β爆发数量。

本发明的有益效果在于：本发明计算出的评价指标能够估计UPDRS评分在治疗前后的变化，这为今后闭环DBS的研究奠定了基础，使得研究结果更加具有可靠性。

本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。

附图说明

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：

图1为皮层-基底节-丘脑网络模型结构图；

图2为本发明基于计算模型的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法流程图；

图3为定义β爆发的频段示意图；

图4为不同阈值下SUE与不同时间窗口的相关性示意图；

图5不同阈值下运动障碍的改善率示意图。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需要说明的是，以下实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。

其中，附图仅用于示例性说明，表示的仅是示意图，而非实物图，不能理解为对本发明的限制；为了更好地说明本发明的实施例，附图某些部件会有省略、放大或缩小，并不代表实际产品的尺寸；对本领域技术人员来说，附图中某些公知结构及其说明可能省略是可以理解的。

本发明实施例的附图中相同或相似的标号对应相同或相似的部件；在本发明的描述中，需要理解的是，若有术语“上”、“下”、“左”、“右”、“前”、“后”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此附图中描述位置关系的用语仅用于示例性说明，不能理解为对本发明的限制，对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语的具体含义。

请参阅图1～图5，本实施例提供了一种基于计算模型的、帕金森病闭环DBS刺激效果评价指标的研究算法，如图2所示，具体包括以下步骤：

步骤1：信号采集；

皮层-基底节-丘脑网络模型的的典型网络结果如图1所示，本实施例使用与Kumaravelu等人相同的基于电导的皮层-基底节-丘脑网络模型，每类核团均包含10个神经元，每个核团之间的连接包含兴奋性连接与抑制性连接，根据网络之间的连接可以得到各神经元的膜电位方程，膜电位方程主要采用Hodgkin-Huxley方程和Izhikevich方程进行建模。该模型的正常状态，患病状态与STN DBS状态下基底节各神经元的神经振荡活动与平均放电率已经经过6-OHDA损毁的大鼠实验进行了验证。构建计算模型的主要目的是获取STN神经核团处的LFP以进行下一步的研究，LFP计算公式如下

其中，R＝1Ω·m表示均匀的细胞外电阻率，I_STNi为第i个STN神经元的总输入电流，D_ic为第i个STN神经元与中心记录电极之前的距离，假设每个神经元与刺激电极之间的距离相等D_ic＝1mm。

根据该模型模拟10名PD患者的神经振荡活动，获取刺激状态与未刺激状态下每种信号长度各200s。

步骤2：信号预处理；

设计巴特沃斯滤波器，对采集到的信号进行带通滤波，滤除特定频率的干扰，带通滤波器主要获取LFPβ频段的信号。根据上面滤波的要求，在信号进行滤波处理之后，需要对信号进行降采样，将信号的采样频率固定在200Hz，保证信号能够较好的保留模拟信号的特征。

步骤3：时域分割；

本实施例的闭环DBS控制算法将以阈值刺激法为平台研究新的刺激指标，同时以往的研究表明，刺激阈值至少大于β振幅的50％时将具有良好的临床效果，并且具体数值与病人的状况相关，因此本实施例将随机选取大于β振幅52％分位处的数值作为刺激阈值。在定义β爆发之前，再用巴特沃斯带通滤波器对预处理后的信号在峰值频率范围内进行带通滤波。如图3所示，结合阈值大小，将带通滤波后的数据进行包络，然后在时域内将β爆发定义为连续大于阈值的这段信号。对两种状态下的LFP都经过时域上的分割，获得所有的β爆发，每个振荡都有对应的持续时间即平均振幅。

步骤4：统计分析；

在闭环DBS刺激期间存在频繁的刺激打开与停止的情况，刺激后的信号存在更大的方差。对时域数据进行分析时，在相同百分位的阈值下β爆发的持续时间长短受不同状态下阈值大小的影响，所以为了避免低估刺激状态下的持续时间将阈值设定为两种状态下阈值的平均值，并将该阈值应用于所有状态。同样地，不同百分位的平均阈值也能影响爆发持续时间的长短，因此为了寻求不同阈值下数据分布的相似性，定义了不同百分位(55％，60％，65％，70％，75％)的阈值。对β爆发的时间长短进行单因素重复测量方差分析，为了避免峰值频段以外的噪声影响，只保留大于100ms的数据。但保留大于500ms的数据也是有必要的，因为持续时间更长的突发变得越来越不频繁，并且未刺激状态下拥有更多更长的持续时间，其可能与PD症状的致病相关。为了更加具体地研究不同振荡持续时间的分布情况，将β爆发划分为7个时间窗口以保证每个时间窗内都能拥有足够的β爆发个数。同时根据分布情况进一步将β爆发的持续时间划分为2个时间窗口以观察长振荡与短振荡的时域分布情况。

步骤5：量化；

根据UPDRS经过DBS刺激后评分可能会降低的特性，本发明将估计指标定义为长爆发与短爆发之间的比值，并命名为UPDRS类估计(Similar to UPDRS Estimates,SUE)，即

其中，L_dur为持续时间较长的β爆发的数量，S_dur为持续时间较短的β爆发数量。

而SUE与持续时间的关系如图4所示，在所有的阈值下SUE与持续时间较短的爆发呈负相关，而与持续时间较长的爆发呈正相关，这与真实情况所得到的结论一致，因此初步认定SUE可用于估计PD运动障碍的程度(UPDRS-III第20，22，23项)。同时运动障碍的改善效果如图5所示，整体的改善效果较好，平均改善效果几乎都能达到30％以上。其中Patient9的症状不仅没有得到改善，反而使其症状加重，这很好地描述了病人之间的差异性，由于病人之间的差异性设计的最佳刺激阈值分位应该是有所区别的。这都表明SUE能很好地估计UPRDS-III在不同病人之间以及不同状态下的变化。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种基于计算模型的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：

S1：信号采集：基于计算模型采集局部场电位(Local Field Potential,LFP)信号；

S2：信号预处理：对LFP信号进行滤波及降采样；

S3：时域分割：将β爆发从预处理后的LFP信号中分离出来；

S4：统计分析：根据步骤S3得到的β爆发持续时间长短进行统计分析，并进行长振荡与短振荡的二分类；

S5：量化：将步骤S4得到的二分类结果进行量化，获得闭环DBS刺激效果的评价指标。

2.根据权利要求1所述的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法，其特征在于，步骤S1中，信号采集具体包括：首先对基于电导的皮层-基底节-丘脑网络模型进行仿真分析，以模拟帕金森病患者的神经网络振荡作为信号采集的部位；然后从基底节中单独获取刺激状态与未刺激状态下LFP的仿真信号。

3.根据权利要求1所述的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法，其特征在于，步骤S1中，所述计算模型是基于电导的皮层-基底节-丘脑网络模型，每类核团均包含10个神经元，每个核团之间的连接包含兴奋性连接与抑制性连接，根据网络之间的连接得到各神经元的膜电位方程，膜电位方程采用Hodgkin-Huxley方程和Izhikevich方程进行建模。

4.根据权利要求1或3所述的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法，其特征在于，步骤S1中，LFP的计算公式为：

其中，R表示均匀的细胞外电阻率，I_STNi为第i个STN神经元的总输入电流，D_ic为第i个STN神经元与中心记录电极之前的距离。

5.根据权利要求1所述的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法，其特征在于，步骤S3中，所述β爆发定义为连续大于固定阈值的信号，每一个β爆发都有对应的持续时间与平均幅值。

6.根据权利要求1所述的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法，其特征在于，步骤S4中，根据具体情况将持续时间较短的β爆发舍去；然后对剩下的振荡进行统计分析，并进行长振荡与短振荡的二分类；以某个持续时间为节点，分为长振荡与短振荡，并且在刺激状态与未刺激状态下长短振荡均具有显著性差异。

7.根据权利要求1所述的帕金森状态下闭环DBS刺激效果评价指标计算方法，其特征在于，步骤S5中，闭环DBS刺激效果的评价指标表达式为：

其中，SUE表示UPDRS类估计，L_dur为持续时间较长的β爆发的数量，S_dur为持续时间较短的β爆发数量。

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