CN114437114A - 二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物 - Google Patents

二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物 Download PDF

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Abstract

二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物。本发明公开了二酮哌嗪类海洋天然产物Pretrichodermamide B及其衍生物在获得体内外抗肿瘤药物、通过结合STAT3阻断JAK/STAT3信号通路的药物上的应用，同时提供了其衍生物的制备方法，所述衍生物具有式(I)所示的结构式。本发明开拓了天然产物Pretrichodermamide B的化学空间及用途，为抗肿瘤药物先导物提供了新的选择，
Figure DDA0003484374170000011

Description

二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物
技术领域
本发明涉及海洋天然产物的衍生物的技术领域。
背景技术
天然产物Pretrichodermamide B(DC1149B)于1990年由日本科学家首次从木霉中分离发现，其具有抗菌和抗肿瘤活性，能抑制结肠癌细胞增殖。
Figure BDA0003484374150000011
Pretrichodermamide B的天然含量较低，分离提取所获得毫克级产品只能进行活性初步筛选，不能满足后续机制及体内药效研究，制约了它的应用和开发。在无法提高产率获得足够的天然产物进行后延研究以外，现有技术中也缺乏对其进行深层次的体内活性评价及作用机制研究方法，因此对该天然产物的同系列衍生物的开发与应用也较为匮乏。
发明内容
本发明的目的在于提供二酮哌嗪类海洋天然产物Pretrichodermamide B及其衍生物的新的应用方法，并提供所述衍生物及其制备方法，所得衍生物与Pretrichodermamide B均可阻断JAK/STAT3信号通路，具有抗肿瘤药效。
本发明首先公开了如下的技术方案：
一种化合物，其为具有以下结构式的二酮哌嗪类海洋天然产物衍生物或其药用盐、可水解酯、水合物或异构体：
Figure BDA0003484374150000021
其中：
R1、R2分别选自H，C1-C12的链式烷基或环烷基或其被OH、卤素、烯烃、炔烃、芳香环、杂环中任一种取代的取代烷基，R6-C＝O，氨基保护基中的任一种，其中，R6选自H，C1-C12链式烷基或环烷基或其被OH、卤素、烯烃、炔烃、芳香环、杂环中任一种取代的取代烷基中的任一种，氨基保护基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、烷基酰氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基、四氢呋喃基、5-甲基-2-氧代-1,3-氧杂环戊-4-烯甲基、α-氨基烷基酰基中的任一种；
R3选自-OH或C＝O；
R4、R5共同构成双键或环氧，或分别选自H、OH、R7R8N-中任一种，其中，R7、R8分别选自H，C1-C12链式烷基或环烷基或其被OH、卤素、烯烃、炔烃、芳香环、杂环中任一种取代的取代烷基中的任一种。
根据本发明的一些优选实施方式，所述的化合物为具有以下结构式中任一种的二酮哌嗪类海洋天然产物衍生物或其药用盐、可水解酯、水合物或异构体：
Figure BDA0003484374150000022
Figure BDA0003484374150000031
Figure BDA0003484374150000041
本发明进一步提供了上述化合物的一种制备方法，其包括：
以Pretrichodermamide B和式(II)所示的化合物中的任一种或其盐在有机溶剂和/或碱的存在下、于0～200℃进行缩合反应，得到式(I)所示的化合物，
Figure BDA0003484374150000042
其中，Pretrichodermamide B可通过购买或自行制备获得，如其可通过以下制备方法获得：将从深海中分离的一种微紫青霉在大米固体培养基中室温培养40天，可获得该天然产物Pretrichodermamide B。
根据本发明的一些优选实施方式，所述缩合反应的温度为0～100℃；所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、六甲基磷酸酰胺中的一种或多种；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二甲氨基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、戴斯马丁试剂中的一种或多种。
根据本发明的一些优选实施方式，所述缩合反应的温度为0～50℃；所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二甲氨基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种。
根据本发明的一些优选实施方式，所述缩合反应的温度为0～30℃；所述有机溶剂选自丙酮和/或二氯甲烷一种；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
根据本发明的一些优选实施方式，所述缩合反应的温度为室温；所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱选自碳酸氢钠、三乙胺中的一种或多种。
本发明进一步提供了二酮哌嗪类海洋天然产物Pretrichodermamide B和/或其衍生物在获得抑制JAK/STAT3信号通路的抗肿瘤药物上的应用。
本发明具备以下有益效果：
本发明提供了天然产物Pretrichodermamide B在抑制体外细胞毒、小鼠模型中的体内肿瘤上的应用，特别是通过抑制JAK/STAT3信号通路发挥抗肿瘤作用上的应用。
本发明通过天然产物Pretrichodermamide B获得其具有化学结构实体的全新衍生物，所得多个衍生物显示了比原天然产物更高的抗肿瘤活性，该系列化合物具有结合STAT3抑制JAK/STAT3信号通路的作用机制，在A549等异种移植瘤小鼠模型上体内抗肿瘤效果好，具有开放成候选药物的潜力。
本发明开拓了该类天然产物化学空间及用途，为抗肿瘤药物先导物提供了新选择。
附图说明
图1为实施例1所得产品的核磁氢谱图。
图2为实施例1所得产品的核磁碳谱图。
图3为实施例3所得产品的核磁氢谱图。
图4为实施例3所得产品的核磁碳谱图。
图5为实施例6所得产品的核磁氢谱图。
图6为实施例6所得产品的核磁碳谱图。
图7为实施例16中Pretrichodemamide B对STAT3蛋白的结合预测图。
图8实施例17中Pretrichodermamide B对STAT3蛋白的亲和力检测结果图。
图9为实施例18中Pretrichodermamide B对DU145及A549细胞的体外杀伤效果检测图。
图10为实施例19中Pretrichodermamide B对DU145及A549细胞JAK-STAT3通路的抑制效果检测图。
图11为实施例20中Pretrichodermamide B对DU145及A549细胞的周期阻滞效果检测图。
图12为实施例21中Pretrichodermamide B对DU145及A549细胞的促凋亡效果检测图。
图13为实施例22中Pretrichodermamide B对A549体内荷瘤的抑制效果统计图。
图14为实施例22中Pretrichodermamide B对A549体内荷瘤的作用效果观测图。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明进行详细描述，但需要理解的是，所述实施例和附图仅用于对本发明进行示例性的描述，而并不能对本发明的保护范围构成任何限制。所有包含在本发明的发明宗旨范围内的合理的变换和组合均落入本发明的保护范围。
根据本发明的技术方案，一些具体的制备方法的反应过程如下反应式所示：
以Pretrichodermamide B和式(II)所示的化合物中的任一种或其盐在有机溶剂和/或碱存在下、于0～200℃进行缩合反应得到式(I)所示的化合物，
Figure BDA0003484374150000061
其中，一些优选的实施方式如：
在所述反应完成后，通过梯度洗脱分离所得产物。
所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、六甲基磷酸酰胺中的一种或多种。
所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二甲氨基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、戴斯马丁试剂中的一种或多种。
所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐中的一种或多种。
所述反应的时间为0.5～10h。
所述式(II)所示的化合物的物质的量为所述Pretrichodermamide B的物质的量的1～10倍。
更优选的，所述式(II)所示的化合物的物质的量为Pretrichodermamide B的物质的量的5倍。
以下结合实施例对本发明做进一步的展示。
实施例1
合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-11-氯-8,11a-二羟基-5,13-二氧基-4,5,7a，8,11a，12-六氢-3H，11H-4,12a-(表氨基甲烷基)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二噻3-基)-2,3-二甲氧基苯基4-甲氧基苯甲酸酯：
Figure BDA0003484374150000071
其制备过程为：
冰浴冷却下，向20mg(0.04mmol)Pretrichodermamide B的丙酮溶液中依次加入27μL 4-甲氧基苯甲酰氯(0.2mmol)，28μL三乙胺(0.2mmol)，室温搅拌反应4h后，将反应液减压浓缩得到黄色油状产物粗品，通过VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离得到白色固体产物24mg，其收率为92.3％。
获得产物的反应式如下所示：
Figure BDA0003484374150000081
对产物进行核磁氢谱、碳谱，电喷雾离子质谱及电喷雾高分辨质谱表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.03(m,2H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.04–6.93(m,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),5.67(ddt,J＝34.7,10.5,2.3Hz,2H),4.79(q,J＝2.6Hz,1H),4.66(dq,J＝8.0,2.6Hz,1H),4.45(d,J＝5.1Hz,1H),4.36(s,1H),4.23(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),3.98(d,J＝3.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),2.43(dd,J＝16.3,1.8Hz,1H),2.30(d,J＝16.4Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.31,166.63,166.00,164.63,154.32,142.18,141.22,132.78,129.05,127.73,122.63,121.24,120.23,114.30,110.49,87.79,71.27,68.24,64.85,64.03,61.00,60.46,56.09,55.67,46.22,31.84,21.08。
ESI-MS(M+H)+m/z 651.22。
ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C28H28O10N2ClS2:651.0868；found:651.0859。
其中，氢谱与碳谱分别如附图1、2所示。
实施例2
合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-11-氯-8,11a-二羟基-5,13-二氧基-4,5,7a，8,11a，12-六氢-3H，11H-4,12a-(表氨基甲烷基)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二噻3-基)-2,3-二甲氧基苯基4-(三氟甲基)苯磺酸酯：
Figure BDA0003484374150000082
其制备过程为：
使用4-三氟甲基苯磺酰氯替换实施例1的4-甲氧基苯甲酰氯，其余制备过程与实施例1相同，通过VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离，在石油醚：乙酸乙酯＝1:1的洗脱梯度时得到白色固体产物0.9mg(收率3.2％)。
获得产物的反应式如下所示：
Figure BDA0003484374150000091
对产物进行核磁氢谱、碳谱，电喷雾离子质谱及电喷雾高分辨质谱表征，其结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),5.77(dt,J＝10.4,2.5Hz,1H),5.69(dt,J＝10.5,2.1Hz,1H),4.85(q,J＝2.6Hz,1H),4.74(d,J＝4.6Hz,2H),4.49(d,J＝5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),3.95(s,1H),3.87(s,3H),3.51(s,3H),2.54(d,J＝16.4Hz,1H),2.40(d,J＝16.3Hz,1H。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.10,165.46,154.45,142.19,139.55,139.12,129.11,128.03,126.35,126.31,124.30,122.81,122.77,111.87,87.99,71.35,68.53,65.01,63.88,61.37,60.75,56.23,45.38,29.71。
ESI-MS(M+H)+m/z 725.25。
ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C27H25O10N2ClF3S3:725.0306；found:725.0290。
实施例3
在实施例2的制备过程中，在相同条件下可同时合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-11-氯-8,11a-二羟基-5,13-二氧基-14-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,5,7a，8,11a，12-六氢-3H，11H-4,12a-(表氨基甲烷)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二噻3-基)-2,3-二甲氧基苯基4-(三氟甲基)苯磺酸酯：
Figure BDA0003484374150000101
通过VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离，在石油醚：乙酸乙酯＝2:1的洗脱梯度时可得到该白色固体产物14.5mg，收率为40.1％。
对产物进行核磁氢谱、碳谱，电喷雾离子质谱及电喷雾高分辨质谱表征，其结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.1Hz,2H),8.23(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(t,J＝8.3Hz,4H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),5.74(dt,J＝10.5,2.5Hz,1H),5.66(dt,J＝10.5,2.1Hz,2H),4.83–4.80(m,1H),4.78(d,J＝1.9Hz,1H),4.63(dq,J＝5.5,2.5Hz,1H),4.31–4.25(m,1H),3.89(s,3H),3.52(s,3H),2.47(s,1H),2.32(d,J＝16.0Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.85,162.77,154.76,142.18,141.01,140.27,136.43,136.10,135.76,130.39,128.94,128.63,127.95,126.56,126.30,124.39,123.42,121.68,121.02,111.61,87.48,71.11,65.06,63.97,62.76,60.62,56.21,43.49,30.97。
ESI-MS(M+H)+m/z 933.30。
ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C34H28O12N2ClF6S4:933.0112；found:933.0089。
其中，氢谱与碳谱分别如附图3、4所示。
实施例4
合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-11-氯-8,11a-二羟基-5,13-二氧基-4,5,7a，8,11a，12-六氢-3H，11H-4,12a-(表氨基甲烷)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二噻3-基)-2,3-二甲氧基苯基4-氟苯甲酸酯：
Figure BDA0003484374150000111
其制备过程为：
使用对氟苯甲酰氯换实施例1的4-甲氧基苯甲酰氯，其余制备过程与实施例1相同，通过VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离，在石油醚：乙酸乙酯＝1:1的洗脱梯度时可得到白色固体产物10.9mg(收率42.7％)。
获得产物的反应式如下所示：
Figure BDA0003484374150000112
对产物进行核磁氢谱、碳谱，电喷雾离子质谱及电喷雾高分辨质谱表征，其结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.18(m,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),5.79–5.54(m,2H),4.80(q,J＝2.6Hz,1H),4.68(dt,J＝7.7,2.8Hz,1H),4.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.34(s,1H),4.25(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),3.90(d,J＝2.7Hz,4H),3.78(s,3H),2.45(dd,J＝16.4,1.7Hz,1H),2.32(d,J＝16.3Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.57,165.69,165.44,154.43,141.95,141.17,133.24,128.73,127.91,124.36,122.59,120.96,116.44,116.22,110.68,87.85,71.26,68.26,64.95,63.87,61.02,60.65,56.12,46.37,31.96。
ESI-MS(M+H)+m/z 639.22。
ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C27H25O9N2ClFS2:639.0669；found:639.0655。
实施例5
在实施例4的制备过程中，在相同条件下可同时合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-11-氯-14-(4-氟苯甲酰基)-8,11a-二羟基-5,13-二氧基-4,5,7a，8,11a，12-六氢-3H，11H-4,12a-(表氨基甲烷)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二硫氮杂卓-3-基)-2,3-二甲氧基苯基4-氟苯甲酸酯：
Figure BDA0003484374150000121
通过VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离，在石油醚：乙酸乙酯＝2:1的洗脱梯度时可得到该白色固体产物6.4mg(收率21.1％)。
其核磁氢谱、碳谱，电喷雾离子质谱及电喷雾高分辨质谱表征结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–8.00(m,2H),7.49–7.35(m,3H),6.99(dt,J＝12.6,8.4Hz,4H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),5.80(dt,J＝10.4,2.5Hz,1H),5.68(dt,J＝10.4,2.1Hz,1H),5.40(s,1H),4.85(q,J＝2.6Hz,1H),4.78(dq,J＝7.7,2.6Hz,1H),4.55(s,1H),4.35(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.52–2.44(m,1H),2.35(d,J＝16.2Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.23,169.06,164.57,163.89,154.52,141.46,132.95,132.83,132.73,131.42,131.33,128.95,127.94,122.33,120.45,115.80,115.72,115.58,115.50,110.56,87.93,71.32,71.23,64.91,64.00,63.02,60.72,55.99,29.71。
ESI-MS(M+H)+m/z 761.26。
ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C34H28O10N2ClF2S2:761.0836；found:761.0827。
实施例6
合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-11-氯-8,11a-二羟基-5,13-二氧基-4,5,7a，8,11a，12-六氢-3H，11H-4,12a-(表氨基甲烷)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二噻3-基)-2,3-二甲氧基苯基环丙酸酯)：
Figure BDA0003484374150000131
其制备过程为：
使用环丙基甲酰氯替换实施例1的4-甲氧基苯甲酰氯，其余制备过程与实施例1相同，通过VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离，在石油醚：乙酸乙酯＝1:1的洗脱梯度时可得到白色固体产物8.7mg(收率76.9％)。
获得产物的反应式如下所示：
Figure BDA0003484374150000132
产物的核磁氢谱、碳谱，电喷雾离子质谱及电喷雾高分辨质谱表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝5.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),5.69(ddt,J＝32.2,10.4,2.3Hz,2H),4.80(q,J＝2.6Hz,1H),4.66(dq,J＝7.8,2.5Hz,1H),4.42(d,J＝5.4Hz,1H),4.31–4.19(m,2H),3.94(s,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),2.49–2.28(m,2H),1.97(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),1.26(h,J＝3.7,3.0Hz,2H),1.16(dt,J＝8.2,3.4Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.83,166.70,165.76,154.31,141.79,141.15,128.91,127.79,122.46,120.94,110.46,87.69,71.26,68.25,64.91,63.94,60.84,60.58,56.08,46.36,31.96,13.10,9.95,9.89。
ESI-MS(M+H)+m/z 585.24。
ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C24H26O9N2ClS2:585.0763；found:585.0753。
其中，氢谱与碳谱分别如附图5、6所示。
实施例7
在实施例6的制备过程中，在相同条件下可同时合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-11-氯-14-(环丙烷羰基)-8,11a-二羟基-5,13-二氧基-4,5,7a，8,11a，12-六氢-3H，11H-4,12a-(表氨基甲烷)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二噻3-基)-2,3-二甲氧基苯基环丙烷羧酸酯：
Figure BDA0003484374150000141
通过VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离，在石油醚：乙酸乙酯＝2:1的洗脱梯度时可得到白色固体产物17.4mg(收率34.4％)。
产物的核磁氢谱、碳谱，电喷雾离子质谱及电喷雾高分辨质谱表征结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),5.81–5.67(m,2H),5.43(d,J＝1.2Hz,1H),4.88(q,J＝2.5Hz,1H),4.74(dt,J＝7.4,2.7Hz,1H),4.38–4.29(m,2H),4.00(s,1H),3.84(d,J＝16.4Hz,6H),2.90(m,1H),2.68(d,J＝16.1Hz,1H),2.42(d,J＝16.1Hz,1H),1.91(m,1H),1.20(tdd,J＝10.0,7.7,3.8Hz,5H),1.10–0.98(m,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.47,172.27,165.48,164.83,154.33,142.03,141.40,128.78,128.02,122.54,120.29,110.21,87.68,71.35,65.04,64.07,61.48,60.50,56.01,32.95,16.63,12.80,12.71,12.30,9.50,9.25。
ESI-MS(M+H)+m/z 653.29。
ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C28H30O10N2ClS2:653.1025；found:653.1012。
其中，氢谱与碳谱分别如附图7、8所示。
实施例8
合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-11-氯-8,11a-二羟基-5,13-二氧基-4,5,7a，8,11a，12-六氢-3H，11H-4,12a-(表氨基甲烷)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二噻3-基)-2,3-二甲氧基苯基丙烯酸酯：
Figure BDA0003484374150000151
其制备过程为：
用丙烯酰氯替换实施例1的4-甲氧基苯甲酰氯，其余制备过程与实施例1相同，通过VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离，在石油醚：乙酸乙酯＝1:1的洗脱梯度时可得到白色固体产物21.3mg(收率91.4％)。
获得产物的反应式如下所示：
Figure BDA0003484374150000152
产物的核磁氢谱、碳谱，电喷雾离子质谱及电喷雾高分辨质谱表征结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.71(dd,J＝17.3,1.1Hz,1H),6.55(d,J＝5.4Hz,1H),6.42(dd,J＝17.3,10.4Hz,1H),6.17(dd,J＝10.5,1.1Hz,1H),5.82–5.61(m,2H),4.81(q,J＝2.6Hz,1H),4.69(dq,J＝7.8,2.6Hz,1H),4.43(d,J＝5.3Hz,1H),4.29–4.19(m,2H),3.89(d,J＝3.4Hz,4H),3.79(s,3H),2.48(dd,J＝16.4,1.8Hz,1H),2.34(d,J＝16.3Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.52,165.50,164.63,154.46,141.63,141.25,134.66,128.65,127.99,126.76,122.41,120.99,110.68,87.84,71.30,68.34,65.04,63.88,60.80,56.13,46.45,32.10,29.71。
ESI-MS(M+H)+m/z 571.18。
ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C23H24O9N2ClS2:571.0606；found:571.0594。
实施例9
合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-11-氯-8,11a-二羟基-5,13-二氧基-4,5,7a，8,11a，12-六氢-3H，11H-4,12a-(表氨基甲烷)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二硫氮杂卓-3-基)-2,3-二甲氧基苯乙酸酯：
Figure BDA0003484374150000161
其制备过程为：
使用乙酰氯替换实施例1的4-甲氧基苯甲酰氯，其余制备过程与实施例1相同，通过VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离，在石油醚：乙酸乙酯＝1:1的洗脱梯度时可得到白色固体产物13.4mg(收率60.0％)。
获得产物的反应式如下所示：
Figure BDA0003484374150000162
产物的核磁氢谱、碳谱，电喷雾离子质谱及电喷雾高分辨质谱表征结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),5.69(ddt,J＝33.7,10.4,2.3Hz,2H),4.81(q,J＝2.6Hz,1H),4.68(dq,J＝8.0,2.6Hz,1H),4.34(s,1H),4.30(s,1H),4.25(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),3.97(s,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),2.46(d,J＝17.1Hz,1H),2.42(s,3H),2.32(d,J＝16.2Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.80,166.84,165.79,154.30,141.74,141.00,128.97,127.79,122.55,120.67,110.60,87.69,71.26,68.24,64.89,64.01,60.85,60.46,56.11,45.96,31.91,20.82。
ESI-MS(M+H)+m/z 559.23。
ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C22H24O9N2ClS2:559.0606；found:559.0593。
实施例10
在实施例9的制备过程中，在相同条件下可同时合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-14-乙酰基-11-氯-8,11a-二羟基-5,13-二氧基-4,5,7a，8,11a，12-六氢-3H，11H-4,12a-(表氨基甲烷基)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二噻3-基)-2,3-二甲氧基苯乙酸酯：
Figure BDA0003484374150000171
通过VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离，在石油醚：乙酸乙酯＝2:1的洗脱梯度时可得到白色固体产物9mg(收率37.0％)。
产物的核磁氢谱、碳谱，电喷雾离子质谱及电喷雾高分辨质谱表征结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),5.75(dt,J＝10.4,2.3Hz,1H),5.69(dt,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.50(s,1H),4.85(dt,J＝4.4,2.2Hz,1H),4.65(dt,J＝7.5,2.7Hz,1H),4.33–4.27(m,2H),3.90–3.86(m,4H),3.83(s,3H),2.64(d,J＝2.4Hz,3H),2.41(d,J＝9.1Hz,1H),2.36(s,4H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.03,168.49,164.83,164.57,154.31,142.05,141.21,128.77,128.02,122.76,119.98,110.23,87.45,71.27,65.02,64.14,60.58,56.02,50.82,29.70,27.35,20.69。
ESI-MS(M+H)+m/z 601.26。
ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C24H26O10N2ClS2:601.0712；found:601.0700。
实施例11
合成具有如下结构式的6-((3R，11R，11aR，12aR)-11-氯-11a-羟基-5,8,13-三氧基-4,5,7a，8,11a，12-六氢-3H，11H-4,12a-(表氨基甲烷)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二硫氮杂吡啶-3-基)-2,3-二甲氧基苯乙酸酯：
Figure BDA0003484374150000181
获得产物的反应式如下所示：
Figure BDA0003484374150000182
其制备过程为：
冰浴冷却下，向22mg(0.04mmol)实施例9所得化合物的二氯甲烷(10ml)溶液中加入34mg(0.08mmol)戴斯-马丁氧化剂，室温搅拌反应2h，然后过滤除去不溶物后将滤液减压浓缩，浓缩后的残余物用VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离得到白色固体产物8.4mg(收率37.8％)。
产物的核磁氢谱、碳谱，电喷雾离子质谱表征结果如下：
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.76(d,J＝5.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),6.36(s,1H),6.08(dd,J＝5.0,3.3Hz,1H),5.30(s,1H),4.58(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),4.28(d,J＝1.4Hz,1H),3.93–3.86(m,4H),3.75(s,3H),3.45(dd,J＝20.5,3.3Hz,1H),3.11(dd,J＝20.5,5.1Hz,1H),2.58(d,J＝14.0Hz,1H),2.33(s,3H)。
13C NMR(101MHz,Acetone)δ197.23,168.10,167.14,165.80,154.02,142.33,141.26,132.08,125.26,122.54,121.78,110.17,90.74,85.91,68.92,62.68,59.69,55.53,44.46,42.92,37.57,19.65。
ESI-MS(M+H)+m/z 557.18。
实施例12
合成具有如下结构式的6-((3R，8R，10R，10aR，11aR)-13-乙酰基-10-氯-8,10a-二羟基-5,12-二氧八氢-3H，10H-4,11a-(表氨基甲烷基)环氧二烯[2'，3'：4'，5']苯并[1'，2'：5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二硫氮杂吡啶-3-基)-2,3-二甲氧基苯乙酸酯：
Figure BDA0003484374150000191
获得产物的反应式如下所示：
Figure BDA0003484374150000192
其制备过程为：
冰浴冷却下，向实施例10所得化合物的二氯甲烷溶液中加入间氯过氧苯甲酸，室温搅拌反应过夜，然后用饱和亚硫酸钠溶液萃取，有机相浓缩后的残余物用VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离得到产物。
实施例13
合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-14-乙酰基-11-氯-8,9,10,11a-四羟基-5,13-二氧八氢-3H，9H-4,12a-(表氨基甲烷基)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二硫氮杂吡啶-3-基)-3-甲氧基-2-甲基苯乙酸酯：
Figure BDA0003484374150000201
获得产物的反应式如下所示：
Figure BDA0003484374150000202
其制备过程为：
冰浴冷却下，向0.2M硫酸溶液与1,4二氧六环1:1的混合溶液中加入实施例12所得化合物，室温搅拌反应过夜，然后减压浓缩后的残余物用VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离得到产物。
实施例14
合成具有如下结构式的6-((3R，8R，11R，11aR，12aR)-14-乙酰基-11-氯-10-(二甲氨基)-8,9,11a-三羟基-5,13-二氧基八氢-3H，9H-4,12a-(表氨基甲烷)苯并[5,6][1,2]恶嗪[3,2-c][1,2,4]二硫氮杂吡啶-3-基)-3-甲氧基-2-甲基苯乙酸酯：
Figure BDA0003484374150000203
获得产物的反应式如下所示：
Figure BDA0003484374150000211
冰浴条件下，向二甲胺的水溶液中缓慢加入实施例12所得化合物，室温搅拌反应过夜，然后减压浓缩后的残余物用VLC法(以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱)分离得到产物。
实施例15
通过MTT法测定实施例1～10所得化合物对A549细胞株的细胞毒活性，其结果如下表所示。其中，实施例1～6,8～9的细胞毒活性均比海洋天然产物Pretrichodermamide B强，实施例8、9比Pretrichodermamide B活性高8倍。
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
PretrichodermamideB 5.3
实施例1 3.3
实施例2 3.2
实施例3 3.1
实施例4 4.3
实施例5 4.2
实施例6 4.8
实施例7 ＞50
实施例8 0.6
实施例9 0.7
实施例10 ＞50
实施例16
通过虚拟对接技术预测该系列衍生物对STAT3蛋白的结合位置，结果如附图9所示，Pretrichodermamide B可在STAT3蛋白SH2结构的疏水口袋分别与Glu549,Ser636及Glu638三个氨基酸残基形成氢键，因此可判断Pretrichodermamide B可与STAT3的SH2结构域形成非共价结合，从而抑制蛋白的功能。同样的，实施例1～14所获得的化合物可以采用与Pretrichodermamide B类似的结合模式与STAT3相互作用，阻断JAK/STAT3信号通路。
实施例17
通过离子表面共振(SPR)检测Pretrichodermamide B对STAT3的亲和力，其过程为：将STAT3蛋白包被于蛋白芯片表面，采用Pretrichodermamide B作为流动相上机Biacore检测二者之间的亲和力。
检测结果如附图8所示，Pretrichodermamide B可与STAT3发生非共价结合，且具有较好的亲和力，结合KD值为1.804μM，且为非共价结合。结果提示Pretrichodermamide B可能直接结合STAT3蛋白，从而抑制JAK-STAT3通路发挥抗肿瘤作用。
实施例18
通过MTT法检测Pretrichodermamide B对JAK-STAT3依赖型肿瘤细胞A549及DU145的体外杀伤效果，验证其体外抗肿瘤活性，为进一步的机制探究及体内药效提供参考。结果如图9所示，可以看出，Pretrichodermamide B对DU145及A549细胞均有较好的杀伤活性，其IC50均低于5μM，提示具有较好的抗肿瘤开发潜力。
实施例19
通过WB(Western blot)检测Pretrichodermamide B对JAK-STAT3通路的抑制作用，过程包括：将A549及DU145细胞以2×105个/孔的密度铺于6孔板，过夜贴壁后加入不同浓度的Pretrichodermamide B，在2h后提取细胞总蛋白，通过WB法检测对JAK1,JAK2,JAK3,TYK2及STAT3磷酸化水平的影响。
结果如附图10所示，Pretrichodermamide B在5μM浓度以上可有效抑制DU145及A549细胞中STAT3的磷酸化水平，且对JAKs的磷酸化水平及STAT3的本底表达无明显影响，提示Pretrichodermamide B直接结合STAT3蛋白从而影响其功能，发挥抗肿瘤作用。
实施例20
通过流式细胞术验证Pretrichodermamide B对两种STAT3组成型活化的肿瘤细胞的周期抑制作用，结果如附图11所示，Pretrichodermamide B在1μM浓度下即可引起DU145和A549的周期阻滞，且阻滞主要发生于G2期。结果提示，Pretrichodermamide B对肿瘤细胞具有良好的周期阻滞效果。
实施例21
通过Anneix V/PI双染后流式细胞术检测Pretrichodermamide B对A549及DU145的促凋亡作用，结果如附图12所示，其表明Pretrichodermamide B可有效诱导这些细胞发生凋亡，提示Pretrichodermamide B可通过促凋亡的方式杀伤JAK-STAT3依赖型的肿瘤细胞，且体外杀伤效果显著，可进行进一步的机制探究。
实施例22
对Pretrichodermamide B对裸鼠A549肿瘤的体内治疗进行检测，其过程包括：将A549细胞进行扩大培养，裸鼠适应环境一周后，将6周龄的雄性裸鼠接种扩增得到的A549细胞，A549细胞用不含双抗(链霉素和青霉素)的培养基重悬，每只小鼠的背部接种1500万A549细胞。定期更换新鲜垫料和水粮，每日观察背部肿瘤的形态和变化。接种2周后，将裸鼠随机分成四组，每组6只：空白对照组(NC，DMSO)，阳性对照Gefitinib组(PC，100mg/kg)，给药组(2.5mg/kg,5mg/kg或10mg/kg 2G4)，对小鼠做好标记。给药期间A549组每天腹腔注射给药，Gefitinib组每两天灌胃给药一次，定期更换新鲜垫料和水粮，每隔三天测量肿瘤的尺寸和裸鼠的体重，直到实验结束，给药21天后进行处死、解剖，对解剖出的肿瘤进行称重，观察裸鼠的内脏、组织情况，是否有病变和损伤。
其结果显示如图13-14所示，可以看出，Pretrichodermamide B在10mg/kg的剂量下对A549移植瘤既有显著抑制效果，其抑瘤率可达40％以上。同时所有小鼠在治疗期间体重无明显下降，提示其可能具有较好的安全性。以上结果显示Pretrichodermamide B对于A549肿瘤具有较好的体内治疗效果，且毒性较低，具有进一步开发的价值。

Claims (8)

1.一种化合物，其为具有以下结构式的二酮哌嗪类海洋天然产物PretrichodermamideB的衍生物或其药用盐、可水解酯、水合物或异构体：
Figure FDA0003484374140000011
其中：
R1、R2分别选自H，C1-C12的链式烷基或环烷基或其被OH、卤素、烯烃、炔烃、芳香环、杂环中任一种取代的取代烷基，R6-C＝O，氨基保护基中的任一种，其中，R6选自H，C1-C12链式烷基或环烷基或其被OH、卤素、烯烃、炔烃、芳香环、杂环中任一种取代的取代烷基中的任一种；氨基保护基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、烷基酰氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基、四氢呋喃基、5-甲基-2-氧代-1,3-氧杂环戊-4-烯甲基、α-氨基烷基酰基中的任一种；
R3选自-OH或C＝O；
R4、R5共同构成双键或环氧，或分别选自H、OH、R7R8N-中的任一种，其中，R7、R8分别选自H，C1-C12链式烷基或环烷基或其被OH、卤素、烯烃、炔烃、芳香环、杂环中任一种取代的取代烷基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为具有以下结构式中任一种的二酮哌嗪类海洋天然产物的衍生物或其药用盐、可水解酯、水合物或异构体：
Figure FDA0003484374140000012
Figure FDA0003484374140000021
Figure FDA0003484374140000031
3.二酮哌嗪类海洋天然产物Pretrichodermamide B的衍生物的制备方法，其特征在于：以Pretrichodermamide B和式(II)所示的化合物中的任一种或其盐在有机溶剂和/或碱的存在下、于0～200℃进行缩合反应，得到式(I)所示的化合物，
Figure FDA0003484374140000032
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为0～100℃；所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、六甲基磷酸酰胺中的一种或多种；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二甲氨基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、戴斯马丁试剂中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为0～50℃；所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二甲氨基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为0～30℃；所述有机溶剂选自丙酮和/或二氯甲烷一种；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为室温；所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱选自碳酸氢钠、三乙胺中的一种或多种。
8.二酮哌嗪类海洋天然产物Pretrichodermamide B和/或根据权利要求1或2所述的化合物和/或根据权利要求3-7中任一项所述的制备方法制备得到的化合物在获得抑制JAK/STAT3信号通路的抗肿瘤药物上的应用。
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