CN114432340A - 一种Au与抗凋亡蛋白拮抗肽的复合物制备以及协同诱导肿瘤细胞凋亡的应用 - Google Patents

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Abstract

一种Au与抗凋亡蛋白拮抗肽的复合物制备以及协同诱导肿瘤细胞凋亡的应用，涉及抗肿瘤药物领域。将金盐溶液与含有巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽混合；在一定温度及pH条件下，发生氧化还原反应，将高价Au离子还原为Au原子或一价Au离子，Au通过作用于多肽的巯基，形成复合物AuP；含巯基抗凋亡蛋白拮抗肽选自具有拮抗细胞内抗凋亡蛋白功能的多肽。本发明的AuP复合物具有广谱的抗肿瘤活性，相较普通的肽金复合物或金化合物，可抑制硫氧还蛋白还原酶的活性，同时拮抗高表达的抗凋亡蛋白的功能，实现单药双靶的协同增效作用，显著提高疗效。可用于治疗慢性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤等多种恶性肿瘤。

Description

一种Au与抗凋亡蛋白拮抗肽的复合物制备以及协同诱导肿瘤 细胞凋亡的应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物领域，具体为一种可用于慢性淋巴细胞白血病等恶性肿瘤治疗的多肽-Au复合物的制备方法及该类复合物在肿瘤细胞中协同诱导凋亡的应用。
背景技术
与正常组织细胞相比，多种恶性肿瘤细胞(例如慢性淋巴细胞白血病细胞)具有较高的胞内活性氧(ROS)水平，使细胞处于氧化应激压力下，对于诱导活性氧升高的药物更加敏感。硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是哺乳动物细胞中调控氧化还原平衡最主要的酶，成为该类肿瘤治疗的有效靶点。但是，部分肿瘤细胞高表达线粒体抗凋亡蛋白(例如BCL-2)，可以抵制化疗药诱导的细胞凋亡。使用含有巯基的多肽与金的复合物可以显著抑制硫氧还蛋白还原酶，提升细胞内活性氧水平超过细胞承受阈值，从而引起肿瘤细胞凋亡，但针对高表达抗凋亡蛋白的肿瘤细胞，需要很高的金剂量才能克服凋亡抵抗，这会引起剂量相关的副作用。因此，同时抑制TrxR酶活和拮抗抗凋亡蛋白，可以协同诱导该类肿瘤细胞凋亡，达到高效低毒治疗的目的。目前没有报道研究金与抗凋亡蛋白拮抗肽复合物的合成方法及其抑制肿瘤生长的效应。
发明内容
针对某些具有较高胞内活性氧水平，高表达抗凋亡蛋白的恶性肿瘤细胞，会抵抗化疗药诱导细胞凋亡的问题，本发明提供了一种新型的复合药物，即金与抗凋亡蛋白拮抗肽形成的复合物。确定了其合成方法及其对慢性淋巴细胞白血病等肿瘤的抑制活性与应用。
本发明涉及一种金与含巯基多肽复合物的制备及应用，涉及肿瘤治疗领域，是将金的盐溶液与含巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽在特定温度下进行混合搅拌，高价金会被还原成金原子和低价金离子。本发明可以用于慢性淋巴细胞白血病等肿瘤的治疗，相较普通的无拮抗功能的肽金复合物，可实现单药双靶的协同作用，其中金可以抑制硫氧还蛋白还原酶的活性，引起肿瘤细胞内活性氧水平升高，从而诱导凋亡，而拮抗肽则可以抑制抗凋亡蛋白功能，使肿瘤细胞对化疗药诱导的凋亡更加敏感，显著提高疗效。
一种金与抗凋亡蛋白拮抗肽反应形成的复合物，其特征在于，所述的复合物的分子组成(Au)x(P)y，x＝1～30，y＝1～20，所述的P为抗凋亡蛋白拮抗肽，Au作用于多肽中的巯基。
金与抗凋亡蛋白拮抗肽的巯基反应形成的复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将金盐溶液与含巯基的多肽混合形成混合液，在一定温度及pH条件下，使该混合液体系发生氧化还原反应，金通过与多肽的巯基相作用，形成所述(Au)x(P)y复合物。
所述的肽分子具有针对抗凋亡蛋白的拮抗功能，例如针对抗凋亡蛋白BCL-2、MCI-1和BCL-xL等。
所述的金盐溶液中金化合物为三价无机盐类化合物，如氯金酸。其中所述三价金被还原为金原子或/和一价金。
在混合溶液中巯基肽的浓度为1μM～10M，金盐浓度为1μM～8M。巯基肽化合物与金盐的最适摩尔比为1:1-1:3。
其中所述反应温度为1～100℃，pH条件为酸性、中性或碱性，可根据需要调节、选择。
所述混合液发生氧化还原反应，溶液颜色由黄色发生转变后，在10～100℃搅拌5min-2h，室温避光静置24-48小时，随后超滤纯化得到纳米级AuP复合物。AuP复合物的水合粒径一般不大于5nm。
所述金与抗凋亡蛋白拮抗肽的复合物的应用，用于制备抗肿瘤药物。所述的肿瘤包括但不局限于慢性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤等多种恶性肿瘤。
所述的金与抗凋亡蛋白拮抗肽的复合物的应用，用于制备诱导癌细胞凋亡的药物。
所述的癌细胞包括但不局限于慢性淋巴细胞白血病细胞、急性单核细胞性白血病细胞和非霍奇金淋巴瘤细胞等多种癌细胞。
本发明所述的抗凋亡蛋白拮抗肽与金的复合物应用于肿瘤的治疗，相较于现有的化疗药物，可以将多肽的拮抗抗凋亡蛋白功能和金的抑制硫氧还蛋白还原酶活性整合在同一个化合物上，实现了单药内部的协同治疗作用，降低药物起效剂量，大大提高药物疗效。同时该复合物是通过线粒体凋亡途径安全无害地引起肿瘤细胞的死亡，减少对正常组织细胞的毒副作用。
附图说明，图中P指巯基肽，B1C指的是AuP复合物，所有的复合物剂量均用金元素的剂量表示
图1a为本发明实施例1的AuP的紫外可见吸收光谱图；
图1b为本发明实施例1的AuP的荧光光谱图，EX代表激发光谱，EM代表发射光谱；
图1c为本发明实施例1的AuP的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱图；
图2a为本发明实施例2的AuP对慢性淋巴细胞白血病细胞MEC-1的细胞毒性统计图；
图2b为本发明实施例2的AuP引起的慢性淋巴细胞白血病细胞MEC-1的细胞凋亡统计图；
图2c为本发明实施例2的AuP引起的慢性淋巴细胞白血病细胞MEC-1线粒体膜电势变化图；图2d为本发明实施例2的AuP引起的慢性淋巴细胞白血病细胞MEC-1的凋亡通路检测图(图2d中三幅图2d-1，2d-2，2d-3检测的是凋亡通路的三个蛋白PARP,caspase9,caspase3的活化情况，裂解的形式含量越高代表活化越强，相对于未加药组活化程度越高代表凋亡通路活化的程度越高)；
图3a为本发明实施例3的AuP对慢性淋巴细胞白血病细胞MEC-1的硫氧还蛋白还原酶的活性抑制统计图；
图3b为本发明实施例3的AuP引起的慢性淋巴细胞白血病细胞MEC-1的活性氧水平的升高图。
图4a为本发明实施例4的AuP对慢性淋巴细胞白血病细胞MEC-1细胞中的抗凋亡蛋白的表达量抑制图。
具体实施方式
体现本发明特征与优点的典型实施方式将在以下的说明中详细叙述。应理解的是本发明能够在不同的实施方式上具有各种的变化，其皆不脱离本发明的范围，且其中的说明及图示在本质上是当作说明之用，而非用以限制本发明。
本发明提供了一种新型的金与抗凋亡蛋白拮抗肽的复合物的制备方法及其抗肿瘤应用，本质上说是金与拮抗肽中的巯基反应形成金硫键，包括，提供金元素的盐溶液，将所述金盐溶液与小肽溶液混合，在一定温度和PH下，使混合液发生氧化还原反应，将所述金盐中的高价金还原为金原子或低价金离子，所述巯基由拮抗肽提供。
优选地，可以向所述混合液中加入弱碱，提供弱碱性环境从而使小肽中的酚羟基具有还原性从而还原金离子。
本发明所选用的金盐溶液为三价的金盐溶液，如氯金酸溶液。在制备过程中三价金被还原为金原子或一价金离子。
本发明所选用的拮抗肽为具有抗凋亡蛋白拮抗活性的功能肽，可以是天然的肽或者人工合成肽，优选为BCL-2拮抗肽，如BAD肽。
本发明一实施方式的新型单药协同增效的抗肿瘤药物AuP复合物的制备方法，包括：
将金盐溶液与含有巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽溶液混合，搅拌3～5min，使金盐与多肽充分接触，形成混合液；向上述混合液中加入还原剂以使所述体系发生氧化还原反应，待溶液颜色变为淡黄色后继续搅拌5min-2h，随后室温避光静置24-48h，最终得到金与肽的复合物。
进一步地，可将上述复合物用离心机去除大颗粒，随后用超滤管进行纯化，以除去未反应的碱以及未反应的金盐，浓缩备用。
其中，金盐与巯基多肽的摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1，所用还原剂可以为硼氢化钠(NaBH4)、氢氧化钠(NaOH)、维生素C(vitamin C)等，优选为柠檬酸三钠。采用的金盐浓度可以为1μM～0.8M，例如25mM的氯金酸溶液，与浓度为1μM～1M的巯基肽，例如0.4M，按照最优摩尔比(例如1:1)混合反应。
本发明的制备方法所制备的复合物水合粒径为1～5nm，每个Au-肽复合物具有精确的分子组成(Au)x(P)y，x＝1～30，y＝1～20，并且具有光致荧光特征。
本发明的AuP复合物的制备方法，使用含巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽作为配体，利用金对巯基的亲和性，合成了Au-P复合物，一步还原法合成方法简单，所获得的复合物具有较高的稳定性，尤其适用于体内抗肿瘤治疗。
在本发明中，选用含巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽作为配体直接与Au盐进行加合，形成巯基-Au复合物。另外，在制备该类复合物的时候，其生物相容性、水溶性、化学稳定性、尺寸和表面性质等属性都可以通过独立的设计和改造去适应某种特定的生物医学应用的要求。
本发明的新型金化合物类抗肿瘤药物Au-肽复合物，用于肿瘤治疗具有诸多优点：(1)保持了Au抑制硫氧还蛋白还原酶的活性，同时具有抗凋亡蛋白的拮抗功能；(2)实现了单药内两个靶点的协同增效，提高肿瘤细胞的化疗敏感性，降低药物用量，提高疗效。
所述金与抗凋亡蛋白拮抗肽的复合物的应用，用于制备抗肿瘤药物。所述的肿瘤包括但不局限于慢性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤等多种恶性肿瘤。
下面，结合具体实施例对本发明的AuP复合物及制备方法与应用做进一步说明。其中，实施例所采用的金盐为三价；抗凋亡蛋白拮抗肽选用BAD衍生肽。采用紫外吸收分光光度计，荧光光谱仪和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪对合成的AuP的紫外可见吸收，荧光和分子组成进行表征。
实施例1、AuP复合物的制备与表征
将10mg BAD肽溶于5mL去离子水中，然后加入85.5μL 25mM氯金酸溶液，避光搅拌3min，待溶液颜色由黄色变为浅黄色，随后向体系中加入柠檬酸三钠溶液，搅拌5min，室温避光存放两天。使用截留分子量为10000的超滤管除掉游离的金属离子以及未反应的小肽。合成的复合物可见光下呈淡黄色近乎无色。紫外光下呈现蓝色。
如图1a所示，BAD肽在278nm处有较强的吸收峰，复合物在275nm处为吸收平台，且强度变高，说明BAD肽发生了反应。如图1b所示，该复合物的荧光光谱表明，该物质最佳激发波长是370nm，最佳发射波长是463nm。如图1c所示，由于一个多肽分子中含有两个硫原子，所以该复合物的结构可以归为Au8P4。
以下实施例的相关测试均是采用本实施例1所得AuP复合物。
实施例2、AuP对MEC-1细胞的细胞毒性及凋亡诱导
以10000个细胞/孔将MEC-1细胞接种在96孔板上，培养几小时之后，将一系列浓度梯度的AuP加入到细胞孔中，金的剂量分别为10μM,20μM,30μM,40μM,50μM，随后避光孵育48h，每组平行3个样品。孵育48小时之后，用cck-8比培养基为1：10(体积比)的溶液避光孵育细胞1-2小时，最后，使用酶标仪读取每孔在450nm处的吸光度，计算细胞存活率。结果如图2a所示，AuP对慢性淋巴细胞白血病细胞有明显的抑制作用，IC50值为20μM-30μM之间。
AuP对慢性淋巴细胞白血病细胞的凋亡诱导结果如图2b所示，细胞加药处理方式与细胞毒实验相同，处理完毕后使用凋亡检测试剂盒对细胞进行染色，随后用流式细胞仪检测细胞凋亡情况，可以看出药物浓度越高，细胞凋亡比例越高。
如图2c所示，MEC-1细胞经由AuP处理之后的线粒体膜电势发生了变化。细胞加药处理方式与细胞毒实验类似，加药处理完毕后用JC-1检测试剂盒进行染色，在倒置荧光显微镜下进行拍摄，由图可知，加药浓度越高，线粒体膜电势越低。
凋亡通路的检测实验加药处理方式同细胞毒实验，加药处理完毕后，收集细胞，加入细胞裂解液，离心取上清蛋白进行SDS-PAGE凝胶电泳实验，采用相应的抗体标记蛋白，随后用凝胶成像仪进行图片获取，采用凝胶分析软件对相应的条带灰度进行统计并作归一化处理。如图2d-1，2d-2，2d-3所示，AuP确实引起了MEC-1细胞浓度依赖性的凋亡。
实施例3、AuP通过抑制MEC-1细胞的硫氧还蛋白还原酶活性提升了活性氧水平
加药处理方式同细胞毒实验，加药完毕后收集细胞，按照硫氧还蛋白还原酶活性检测试剂盒的说明处理细胞，随后用酶标仪读取每孔的吸光度值，计算出每孔的相对活性。结果如图3a所示，可以看出随着加药浓度的升高，硫氧还蛋白还原酶的活性被梯度地抑制下来，而小肽本身并没有这种活性，。
活性氧水平的检测实验细胞加药方式同细胞毒实验，加药处理完毕后，收集细胞，采用活性氧检测试剂盒对细胞进行染色，随后使用倒置荧光显微镜对细胞进行拍照。结果如图3b所示，可以看到与酶活抑制实验结果一致，拮抗肽金复合物可以浓度依赖性地引起活性氧水平的升高，而等浓度的多肽并没有这样的活性。
实施例4、AuP在MEC-1细胞中拮抗抗凋亡蛋白功能，促进肿瘤细胞凋亡
细胞加药处理方式同细胞毒实验，加药处理完毕后，收集细胞，加入细胞裂解液，离心取上清蛋白进行SDS-PAGE凝胶电泳实验，采用BCL-2家族蛋白的抗体标记蛋白，随后用凝胶成像仪进行图片获取。如图4a所示，AuP确实浓度依赖性地引起抗凋亡蛋白MCL-1,BCL-XL表达量下降，及促凋亡蛋白BIM,BAD表达量的升高。
本发明的AuP复合物的制备方法，以水溶性的抗凋亡蛋白拮抗肽为模板或配体制备了生物相容性好的AuP复合物，将含巯基的小肽直接与金盐复合，所获得的复合物避免了单药疗效差，实现了单药双靶的协同增效活性。
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (10)

1.一种金与含巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽反应形成的复合物，所得复合物记为AuP，其特征在于所述的AuP复合物的分子组成(Au)x(P)y，x＝1～30，y＝1～20，其中P指的是水溶性的含巯基肽分子。
2.按照权利要求1所述的一种金与抗凋亡蛋白拮抗肽的巯基反应形成的复合物，其特征在于，肽分子为具有靶向拮抗细胞内抗凋亡蛋白性能的功能肽。
3.按照权利要求1或2所述的一种金与含巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽的复合物AuP，其特征在于，所述的复合物AuP的水合粒径为1～5nm。
4.制备权利要求1-3任一项所述的一种金与含巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽的复合物AuP的方法，其特征在于，包括以下步骤：将可溶性的Au化合物溶液与含巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽混合，形成混合液，在一定温度及pH条件下，使所述混合液体系发生氧化还原反应，所述Au原子通过作用于多肽的巯基，形成所述复合物AuP。
5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于，所述含巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽选自具有拮抗细胞内抗凋亡蛋白功能的多肽，优选BCL2蛋白家族BH3-only蛋白中与抗凋亡蛋白BCL-2、MCL-1或BCL-XL结合的多肽序列。
6.按照权利要求4所述的方法，其特征在于，其中所述反应温度为1～100℃，还原剂选择硼氢化钠(NaBH4)、氢氧化钠(NaOH)、维生素C(vitamin C)或柠檬酸三钠(Trisodiumcitrate dihydrate)。
7.按照权利要求4所述的方法，其特征在于，在混合溶液中，所述含巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽的浓度为1μM～10M，Au化合物浓度为1μM～8M。
8.按照权利要求4所述的方法，其特征在于，所述Au化合物为Au的三价无机化合物，如盐类等；其中所述三价化合物中的Au离子被还原为Au原子或一价Au离子。
9.按照权利要求4所述的方法，其特征在于，所述混合液发生氧化还原反应，在10～100℃搅拌5min-2h，待溶液颜色由黄色变为浅黄然后近乎无色的时候，室温静置24-48h，随后超滤纯化得到纳米级AuP复合物。
10.权利要求1-3任一项所述的一种金与含巯基的抗凋亡蛋白拮抗肽反应形成的复合物的应用，用于制备抗肿瘤药物，或用于制备诱导癌细胞凋亡药物；所述的肿瘤包括但不局限于慢性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤等多种恶性肿瘤；所述的癌细胞包括但不局限于慢性淋巴细胞白血病细胞、急性单核细胞性白血病细胞和非霍奇金淋巴瘤细胞等多种癌细胞。
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