CN114424286A - 用于评定脊髓性肌萎缩 (sma) 的工具和方法 - Google Patents

用于评定脊髓性肌萎缩 (sma) 的工具和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114424286A
CN114424286A CN202080068190.4A CN202080068190A CN114424286A CN 114424286 A CN114424286 A CN 114424286A CN 202080068190 A CN202080068190 A CN 202080068190A CN 114424286 A CN114424286 A CN 114424286A
Authority
CN
China
Prior art keywords
performance parameter
mobile device
subject
sma
fvc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080068190.4A
Other languages
English (en)
Inventor
M·林德曼
F·利普斯梅尔
C·A·M·V·G·西米里昂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN114424286A publication Critical patent/CN114424286A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G16B20/50—Mutagenesis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/285—Demyelinating diseases; Multipel sclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Evolutionary Computation (AREA)
  • Software Systems (AREA)
  • Artificial Intelligence (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Bioethics (AREA)

Abstract

本发明涉及疾病跟踪领域，甚至可能涉及诊断领域。具体地，本发明涉及一种用于预测患有脊髓性肌萎缩(SMA)的受试者的用力肺活量(FVC)的方法，所述方法包括以下步骤：从来自所述受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集确定至少一个表现参数，将所确定的至少一个表现参数与从使用偏最小二乘(PLS)分析利用所述至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较，以及基于所述比较预测所述受试者的FVC。本发明还涉及一种移动装置，所述移动装置包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法；以及一种系统，所述系统包括移动装置和远程装置，所述移动装置包括至少一个传感器，所述远程装置包括处理器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法，其中所述移动装置和所述远程装置彼此可操作地联接。此外，本发明考虑了前述移动装置或系统用于使用从来自患有脊髓性肌萎缩(SMA)的受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集的至少一个表现参数预测所述受试者的用力肺活量(FVC)的用途。

Description

用于评定脊髓性肌萎缩 (SMA) 的工具和方法
本发明涉及疾病跟踪领域，甚至可能涉及诊断领域。具体而言，本发明涉及一种用于预测患有脊髓性肌萎缩 (SMA) 的受试者的用力肺活量 (FVC) 的方法，该方法包括以下步骤：从来自所述受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集确定至少一个表现参数，将所确定的至少一个表现参数与从在一个实施例中使用偏最小二乘 (PLS) 分析利用该至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较，以及基于所述比较预测所述受试者的 FVC。本发明还涉及一种移动装置，所述移动装置包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法；以及一种系统，该系统包括移动装置和远程装置，所述移动装置包括至少一个传感器，所述远程装置包括处理器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法，其中所述移动装置和所述远程装置彼此可操作地联接。此外，本发明考虑了前述移动装置或系统用于使用从来自患有脊髓性肌萎缩 (SMA) 的受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集的至少一个表现参数预测所述受试者的用力肺活量 (FVC) 的用途。
脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是一种常染色体隐性遗传疾病，也称为近端脊髓性肌萎缩症和 5q 脊髓性肌萎缩症。它是一种危及生命的神经肌肉障碍，发病率低，与运动神经元的丧失和进行性肌肉消耗 (muscle wasting) 有关。
这种疾病是由 SMN1 基因中的遗传缺陷引起的 (Brzustowicz, 1990, Lefebvre1995)。该基因编码 SMN 蛋白，该 SMN 蛋白在所有真核细胞中广泛表达，并且是运动神经元存活所必需的。蛋白质水平降低会导致脊髓前角神经元细胞功能丧失。由于神经元功能丧失，发生骨骼肌萎缩。
脊髓性肌萎缩表现为不同成都的严重性，它们全部具有共同的进行性肌肉消耗和活动能力障碍。近端肌肉和呼吸肌首先受到影响。其他身体系统也可能受到影响，特别是在早发形式的疾病中。SMA 是婴儿死亡的最常见遗传原因。
描述了四种不同类型的 SMA。四种不同类型的 SMA 是已知的。婴儿型 SMA 或SMA1（遗传性早发性脊髓性肌萎缩病 (Werdnig-Hoffmann disease)）是在生命的最初几个月表现的严重的形式，通常发病迅速且出乎意料（婴松软综合征 (floppy babysyndrome)）。中间型 SMA 或 SMA2（杜博维兹病 (Dubowitz disease)）影响那些永远无法站立和行走但能够在一生中至少一段时间保持坐姿的儿童。青少年型 SMA 或 SMA3（库格尔贝格-韦兰德病 (Kugelberg-Welander disease)）通常在 12 个月大后表现，并描述患有 SMA3 的人在某些时候能够在没有支撑的情况下行走，尽管许多人后来失去了这种能力。成人型 SMA 或 SMA4 一般在生命的三十岁后表现，伴有肌肉逐渐无力，其影响四肢的近端肌，经常需要人们使用轮椅来移动。
对于所有 SMA 类型，典型症状是与反射缺失相关联的张力减退、肌电图纤颤以及肌肉去神经支配和（有时）血清肌酸激酶增加 (Rutkove 2010)。
尽管上述症状暗示着 SMA，但诊断仅能通过 SMN1 基因外显子 7 的双等位基因缺失的基因检测来进行确认。基因检测通常使用血液样本来进行，并且 MLPA 是更常用的基因测序技术之一，因为它还允许建立 SMN2 基因拷贝的数量。
植入前基因检测或产前基因检测对于 SMA 也是有效的。特别是，植入前遗传学诊断可用于在体外受精期间筛选受 SMA 影响的胚胎。对于 SMA 的产前检测可以通过绒毛膜绒毛取样、无细胞胎儿 DNA 分析和其他方法对 SMA 来进行。然而，这些基因检测方法仅适用于已经怀疑 SMA 的潜在发展的情况，例如，由于父母的病史。
迄今为止，诺西那生 (Nusinersen) (Spinraza™) 是唯一获批用于治疗 SMA 的药物。它是一种修饰的反义寡核苷酸，其靶向内含子剪接器 N1。除了药物治疗之外，患有SMA 的患者通常需要特殊的医疗护理，特别是在骨科、行动支持、呼吸护理、营养、心脏病学和心理健康方面。
呼吸系统是受 SMA 影响中最常见的系统，并发症是导致死亡的主要原因。因此，呼吸系统功能的表征以及呼吸护理是临床治疗该疾病的关键因素。通常进行用力肺活量的确定从而表征呼吸系统的功能。FVC 较差的 SMA 患者可能需要呼吸支持。
用力肺活量 (FVC) 是完全吸气后能够用力吹出的气量。其通常由医生住院部的医院使用肺活量测定装置来进行确定。
然而，需要允许可靠地诊断并识别 SMA 患者的 FVC 的诊断工具，以便允许适当的呼吸器护理和/或准确的治疗。
作为本发明的基础的技术问题可以被看作是提供满足前述需要的工具和方法。技术问题通过以权利要求书为特征和下文中描述的实施例来解决。
因此，本发明涉及以一种用于预测患有脊髓性肌萎缩 (SMA) 的受试者的用力肺活量 (FVC) 的方法，该方法包括以下步骤：
a) 从来自受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集确定至少一个表现参数；
b) 将所确定的至少一个表现参数与从在一个实施例中使用偏最小二乘 (PLS)分析利用该至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较；以及
c) 基于该比较预测受试者的 FVC。
通常，该方法是计算机实现的方法，即步骤 a) 至 c) 通过使用数据处理装置以自动的方式进行。细节也参见下文和所附实例中。
在一些实施例中，该方法还可以包括在步骤 (a) 之前使用移动装置从受试者获得在由该受试者执行的预定活动期间或在预定时间窗口期间来自所述受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集的步骤。然而，通常，该方法是在来自受试者的现有测量的数据集进行的体外方法，不需要与所述受试者进行任何物理相互作用。
根据本发明所提及的方法包括基本上由上述步骤组成的方法或可以包括附加步骤的方法。
如下文所使用的，术语“具有”、“包括”或“包含”或者它们的任何任意语法变化形式以非排他性方式使用。因此，这些术语既可以指其中除了由这些术语引入的特征之外，在该上下文中描述的实体中不存在另外的特征的情况，也可以指其中存在一个或多个另外的特征的情况。作为示例，表述“A 具有 B”、“A 包括 B”和“A 包含 B”既可以指其中除 B 之外，A 中不存在其他要素的情况（即，A 由 B 单独且唯一地组成的情况），也可以指其中除B 之外，实体 A 中还存在一个或多个另外的要素（诸如要素 C、要素 C 和要素 D 或甚至另外的要素）的情况。
另外，应当注意，指示特征或要素可以存在一次或多于一次的术语“至少一个/种”、“一个/种或多个/种”或类似表述在引入相应的特征或要素时仅会使用一次。在下文中，在大多数情况下，当提及相应的特征或要素时，尽管相应的特征或要素可能只存在一次或多于一次，但不会重复使用表述“至少一个/种”或“一个/种或多个/种”。
此外，如下文所使用的，术语“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”、“通常地”和“更通常地”或类似的术语与附加/替代特征结合使用，而不限制替代的可能性。因此，由这些术语引入的特征是附加/替代特征，并且无意以任何方式限制权利要求的范围。如本领域技术人员将认识到的，本发明可以通过使用替代性特征来执行。类似地，由“在本发明的实施例中”引入的特征或类似表述意图成为附加/替代特征，而对本发明的替代实施例没有任何限制，对本发明的范围没有任何限制，并且对将以这种方式引入的特征与本发明的其他附加/替代或非附加/替代特征相结合的可能性也没有任何限制。
一旦获取了压力测量的数据集，则该方法可由受试者在移动装置上执行。因此，该移动装置和获取数据集的装置可以是物理上相同的，即相同的装置。这种移动装置将具有数据获取单元，该数据获取单元通常包括用于数据获取的工具，即定量或定性地检测或测量物理和/或化学参数并将这些参数转换成电子信号的工具，该电子信号被传递到用于进行根据本发明的方法的移动装置中的评定单元。数据获取单元包括用于数据获取的工具，即定量或定性地检测或测量物理和/或化学参数并将这些参数转换成电子信号的工具，该电子信号被传递到远离移动装置并用于执行根据本发明的方法。通常，用于数据获取的所述工具包括至少一个传感器。应当理解，在移动装置中可使用多于一个的传感器，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的传感器。用作数据获取工具的典型传感器为以下传感器，诸如陀螺仪、磁力计、加速度计、近距离传感器、温度计、湿度传感器、计步器、心率检测器、指纹检测器、触摸传感器、录音机、光传感器、压力传感器、位置数据检测器、相机、汗液分析传感器等。评定单元通常包括处理器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法。更通常地，此类移动装置还可以包括用户接口，诸如屏幕，其允许将由评定单元进行的分析结果提供给用户提供。
可替代地，可以在相对于已经用于获取所述数据集的移动装置远程的装置上进行。就此而言，该移动装置将仅包括用于数据获取的工具，即定量或定性地检测或测量物理和/或化学参数并将这些参数转换成电子信号的工具，该电子信号被传递到远离该移动装置的装置并用于进行根据本发明的方法。通常，用于数据获取的所述工具包括至少一个传感器。应当理解，在移动装置中可使用多于一个的传感器，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的传感器。用作用于数据获取的工具的典型传感器包括诸如以下传感器：陀螺仪、磁力计、加速度计、近距离传感器、温度计、湿度传感器、计步器、心率检测器、指纹检测器、触摸传感器、录音机、光传感器、压力传感器、位置数据检测器、相机、汗液分析传感器、GPS、巴氏心动描记法 (Balistocardiography) 等。因此，移动装置和用于执行本发明的方法的装置可以是物理上不同的装置。在这种情况下，移动装置可以通过任何数据传输工具与用于执行本发明的方法的装置相对应。此类数据传递可以通过永久性或临时性物理连接来实现，诸如同轴电缆、纤维电缆、光纤或双绞线电缆、10 BASE-T 电缆。可替代地，其可以通过使用例如无线电波的临时性或永久性无线连接来实现，该无线电波诸如 Wi-Fi、LTE、LTE 进级或蓝牙等。因此，为了执行本发明的方法，唯一的要求是存在使用移动装置从受试者获得的压力测量数据集。所述数据集还可从该获取移动装置被传递或存储在永久性或临时性存储装置上，该存储装置随后可用于将数据传递到用于执行本发明的方法的装置。在该设置中执行本发明的方法的远程装置通常包括处理器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法。更通常地，所述装置还可以包括用户接口，诸如屏幕，其允许将由评定单元进行的分析的结果提供给用户。
如本文所用，术语“预测”是指基于从测量数据集确定的至少一个表现参数以及该表现参数与 FVC 的预先存在的相关性来确定 FVC，而不是通过直接测量 FVC 来确定FVC。如本领域技术人员将理解的，尽管此类预测虽然是优选的，但可能不会对 100% 的被研究的受试者都是正确的。然而，该术语要求 FVC 可以在统计学上显著部分的受试者中正确地预测。本领域技术人员可使用各种众所周知的统计评定工具（例如，确定置信区间、确定 p 值、学生 t 检验、曼-惠特尼检验等）毫不费力地确定一部分是否具有统计学意义。详细信息可以参见 Dowdy 和 Wearden, 《统计研究 (Statistics for Research)》, JohnWiley & Sons, 纽约 1983。通常设想的置信区间为至少 50%、至少 60%、至少 70%、至少80%、至少 90%、至少 95%。p 值通常为 0.2、0.1、0.05。该术语还包含了基于 FVC 对 SMA的任何类型的诊断、监测或分期，并且特别是涉及与 SMA 相关联的任何症状或任何症状的进展的评定、诊断、监测和/或分期。
如本文所用，术语“脊髓性肌萎缩 (SMA)”涉及以运动神经元功能丧失（通常在脊髓中）为特征的神经肌肉疾病。作为运动神经元功能丧失的结果，通常会发生肌肉萎缩，导致受影响的受试者过早死亡。该疾病是由 SMN1 基因中的遗传性遗传缺陷引起的。由所述基因编码的 SMN 蛋白是运动神经元存活所必需的。该疾病以常染色体隐性方式遗传。
与 SMA 相关联的症状包括反射消失，特别是四肢的反射消失，肌肉无力和肌张力低下，由于出现呼吸肌无力、呼吸问题以及肺部分泌物积聚而导致儿童期发育阶段的完成困难，以及吸吮、吞咽和喂食/进食困难。四种不同类型的 SMA 是已知的。
婴儿型 SMA 或 SMA1（遗传性早发性脊髓性肌萎缩病）是在生命的最初几个月表现的严重的形式，通常发病迅速且出乎意料（婴松软综合征）。快速的运动神经元死亡导致主要身体器官、特别是呼吸系统的效率低下，肺炎引起的呼吸衰竭是最常见的死亡原因。除非进行机械通气，否则诊断出患有 SMA1 的婴儿通常不会活过两岁，在最严重的情况下，最早会在几周内死亡，有时称为 SMA0。利用适当的呼吸支持，已知约占 SMA1 病例的 10% 的SMA1 表型较轻的患者可以活到青春期和成年期。
中间型 SMA 或 SMA2（杜博维兹病）影响那些永远无法站立和行走但能够在一生中至少一段时间保持坐姿的儿童。通常在 6 到 18 个月之间的某个时间会注意到无力的发作。已知进展会不同。有些人随着时间的推移逐渐变无力，而其他些人则通过细心维持避免任何进展。在这些儿童中可能存在脊柱侧弯，并且使用支具进行矫正可能有助于改善呼吸。肌肉无力，且呼吸系统是主要问题。预期寿命有所降低，但大多数患有 SMA2 的人都能很好地活到成年。
青少年型 SMA 或 SMA3（库格尔贝格-韦兰德病）通常在 12 个月大后表现，并描述患有 SMA3 的人在某些时候能够在没有支撑的情况下行走，尽管许多人后来失去了这种能力。呼吸道受累不太明显，且预期寿命正常或接近正常。
成人型 SMA 或 SMA4 一般在生命的三十岁后表现，伴有肌肉逐渐无力，其影响四肢的近端肌，经常需要人们使用轮椅来移动。其他并发症很少见，预期寿命不受影响。
通常，根据本发明的 SMA 为 SMA1（遗传性早发性脊髓性肌萎缩病）、SMA2（杜博维兹病）、SMA3（库格尔贝格-韦兰德病）或 SMA4
SMA 通常通过张力减退和反射缺失的存在来进行诊断。两者都可以由医院的临床医生通过标准技术（包括肌电图）进行测量。有时，血清肌酸激酶作为生化参数可能增加。此外，也可以进行基因检测，特别是作为产前诊断或携带者筛查。此外，SMA 管理中的关键参数是呼吸系统的功能。通常，呼吸系统的功能可以通过测量受试者的用力肺活量来进行确定，受试者的用力肺活量将指示由于 SMA 导致的呼吸系统的损伤程度。
如本文所用，术语“用力肺活量 (FVC)”是由受试者完全吸气后能够用力吹出的肺部中的气量（以升为单位）。用力肺活量通常通过医院的肺活量测定法或在医生住院部使用肺活量测定装置来进行确定。
如本文所用，术语“受试者”涉及动物，并且通常涉及哺乳动物。特别地，受试者是灵长类动物，并且最典型的是人。根据本发明的受试者将患有或将疑似患有 SMA，即可能已经显示出与所述疾病相关联的一些或全部症状，尤其是呼吸障碍。
术语“至少一个”意味着可以根据本发明确定一个或多个表现参数，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的参数。因此，根据本发明的方法可确定的不同表现参数的数目没有上限。然而，通常会使用一个到十个不同的表现参数。更通常地，参数从中枢运动功能能力进行选择，且甚至更通常地，参数从选自由来自语音特征测量的数据集和精细运动功能的测量的数据集组成的组的中枢运动功能能力进行选择。
如本文所用，术语“表现参数”是指指示受试者进行某些活动的能力的参数。更通常地，表现参数选自指示中枢运动功能能力的参数。更通常地，所述表现参数从语音特征测量和精细运动功能的测量的数据集进行确定。在本文中的其他地方更详细地列出将根据本发明使用的特定表现参数。
术语“测量数据集”是指已经由移动装置在测量期间从受试者获取的数据的整体，或对于获得表现参数有用的所述数据的任何子集。
该至少一个表现参数通常可以从测量的数据集进行确定，该测量的数据集在进行以下需要中枢运动功能的功能的活动期间从受试者进行收集。
以下测试通常在数据获取装置（诸如本文别处所指的移动装置）上由计算机实现。
(1) 对中枢运动功能的测试：绘图形状测试和挤压 (squeeze) 形状测试
移动装置可以进一步适于执行远端运动功能的进一步测试（所谓的“绘图形状测试”）或从该测试获取数据，该测试配置为测量手指的灵活性和远端无力。从这种测试获取的数据集允许识别手指移动的精确度、压力分布和速度分布。
“绘图形状”测试的目的在于评定手指的精细控制和中风测序。认为该测试覆盖了手部运动功能受损的以下方面：震颤、痉挛和手眼协调能力受损。指导患者将移动装置握在未被测试的手中，并且用被测试的手的中指在移动装置 6 的触摸屏上在最长时间（例如30 秒）内“尽可能快且尽可能准确地”绘制复杂性增加的不同的预先书写的交替形状（线性、矩形、圆形、正弦曲线和螺旋形；参见下文）。为了成功地绘制形状，患者的手指必须在触摸屏上连续地滑动，并且穿过所有指示的检查点并尽可能保持在书写路径的边界内来连接所指示的起点和终点。患者最多可尝试两次来成功完成 6 个形状中的每个形状。左右手将交替进行测试。将指导用户每日交替。这两个线性形状具有各自要连接的“a”个特定数量的检查点，即“a-1”个分段。方形形状具有要连接的“b”个特定数量的检查点，即“b-1”个分段。圆形形状具有要连接的“c”个特定数量的检查点，即“c-1”个分段。8的形状具有要连接的“d”个特定数量的检查点，即“d-1”个分段。螺旋形状具有要连接的“e”个特定数量的检查点，“e-1”个分段。完成这 6 个形状则意味着成功地绘制了总共“(2a+b+c+d+e-6)”个分段。
目的典型绘图形状测试表现参数：
基于形状复杂性，线性和方形形状可关联于加权因子 (Wf) 1，圆形和正弦曲线形状可关联于加权因子 2，并且螺旋形状可关联于加权因子 3。在第二次尝试中成功完成的形状可关联于加权因子 0.5。这些加权因子是在本发明的上下文中可改变的数值实例。
1. 形状完成表现评分：
a. 每次测试成功完成的形状的数目（0 到 6）(∑Sh)
b. 第一次尝试成功完成的形状的数目（0 到 6）(∑Sh1)
c. 第二次尝试成功完成的形状的数目（0 到 6）(∑Sh2)
d. 所有尝试均失败/未完成的形状的数目（0 到 12）(∑F)
e. 形状完成评分反映了成功完成的形状的数目，对于相应形状的不同复杂程度调整了加权因子（0 到 10）(∑[Sh*Wf])
f. 形状完成评分反映了成功完成的形状的数目，对于相应形状的不同复杂程度调整了加权因子，并且考虑了第一次尝试与第二次尝试的成功（0 到 10）(∑[Sh1*Wf] +∑[Sh2*Wf*0.5])
g. 如 #1e 和 #1f 中定义的形状完成评分如果乘以 30/t 则可以说明测试完成时的速度，其中 t 将表示完成测试的时间（以秒为单位）。
h. 按一定时间段内的多次测试计，6 个单独形状各自的总体和第一次尝试完成率：(∑Sh1)/ (∑Sh1+∑Sh2+∑F) 和 (∑Sh1+∑Sh2)/ (∑Sh1+∑Sh2+∑F)。
2. 分段完成和快速性表现评分/测量值：
（基于每个形状的两次尝试中的最佳[完成的分段的最高数目]进行分析，如果适用）
a. 每次测试成功完成的分段的数目（0 到 [2a+b+c+d+e-6]）(∑Se)
b. 成功完成分段的平均快速性（[C]，分段/秒）：C = ∑Se/t，其中 t 将代表完成测试的时间（以秒为单位，最多 30 秒）
c. 分段完成评分反映了成功完成的分段的数目，对于相应形状的不同复杂程度调整了加权因子 (∑[Se*Wf])
d. 经速度调整和加权的分段完成评分 (∑[Se*Wf]*30/t)，其中 t 将代表完成测试的时间（以秒为单位）。
e. 线性和方形形状的成功完成的分段的形状特异性数目 (∑SeLS)
f. 圆形和正弦曲线形状的成功完成的分段的形状特异性数目 (∑SeCS)
g. 螺旋形状的成功完成的分段的形状特异性数目 (∑SeS)
h. 在线性和方形形状测试中执行的成功完成的分段的形状特异性平均线性快速性：CL = ∑SeLS/t，其中 t 将表示从这些特定形状内对应的成功完成的分段的起点到终点所经过的累计时期时间（以秒为单位）。
i. 在圆形和正弦曲线形状测试中执行的成功完成的分段的形状特异性平均圆形快速性：CC = ∑SeCS/t，其中 t 将表示从这些特定形状内对应的成功完成的分段的起点到终点所经过的累计时期时间（以秒为单位）。
j. 在螺旋形状测试中执行的成功完成的分段的形状特异性平均螺旋快速性：CS= ∑SeS/t，其中 t 将表示从该特定形状内对应的成功完成的分段的起点到终点所经过的累积时期时间（以秒为单位）。
3. 绘图精确度表现评分/测量值：
（基于每个形状的两次尝试中的最佳[完成的分段的最高数目]进行分析，如果适用）
a. 偏差 (Dev) 计算为：从对于每个特定形状到达的开始检查点到对于每个特定形状到达的结束检查点绘制轨迹与目标绘图路径之间综合表面偏差的曲线下总面积(AUC) 测量值的总和除以这些形状内对应的目标路径的总累计长度（从到达的开始检查点至到达的结束检查点）。
b. 线性偏差 (DevL) 在 # 3a 中计算为 Dev，但具体来自线性和方形形状测试结果。
c. 圆形偏差 (DevC) 在 # 3a 中计算为 Dev，但具体来自圆形和正弦曲线形状测试结果。
d. 螺旋偏差 (DevS) 在 # 3a 中计算为 Dev，但具体来自螺旋形状测试结果。
e. 形状特异性偏差 (Dev1-6) 在 # 3a 中计算为 Dev，但分别来自 6 个不同形状测试结果中的每个测试结果，仅适用于在最佳尝试中成功完成至少 3 个分段的那些形状。
f. 任何其他计算与目标轨迹的形状特异性或与形状无关的总体偏差的方法的连续变量分析。
4.) 压力分布测量
i) 施加的平均压力
ii) 偏差 (Dev) 计算为压力的标准偏差
移动装置可以进一步适于执行远端运动功能的进一步测试（所谓的“挤压形状测试”）或从该测试获取数据，该测试配置为测量手指的灵活性和远端无力。从这种测试获取的数据集允许识别手指移动的精确度和速度以及相关的压力分布。该测试可能需要首先关于受试者的移动精确度能力进行校准。
挤压形状测试的目的在于通过评估捏紧手指移动的准确性来评定精细的远端运动操纵（握持 & 抓握）& 控制。该测试被认为涵盖了手部运动功能受损的以下方面：握持/抓握功能受损、肌肉无力和手眼协调能力受损。指导患者将移动装置握在未被测试的手中，并且通过用同一只手的两根手指（优选拇指 + 中指或拇指 + 无名指）触摸屏幕而在 30秒内挤压/掐捏尽可能多的圆形形状（即，番茄）。精细运动操纵受损将影响表现。左右手将交替进行测试。将指导用户每日交替。
目的典型挤压形状测试表现参数：
1. 挤压的形状的数目
a. 30 秒内挤压的番茄形状的总数 (∑Sh)
b. 30 秒内第一次尝试挤压的番茄的总数 (∑Sh1)（如果不是测试的首次尝试，则第一次尝试被检测为成功挤压后屏幕上的第一次双接触）。
2. 掐捏精确度测量值：
a. 掐捏成功率 (PSR) 定义为 ∑Sh 除以在测试的总持续时间内掐捏 (∑P) 尝试的总数（衡量为屏幕上单独检测到的双指接触总数）。
b. 双触异步性 (DTA)，对于所有被检测到的双接触来说，双触异步性被衡量为第一手指和第二手指触摸屏幕之间的时滞。
c. 对于所有检测到的双接触，掐捏目标精确度 (PTP) 衡量为从双接触时两根手指的起始接触点之间的等距点到番茄形状中心的距离。
d. 对于所有成功掐捏的双接触，掐捏手指移动不对称性 (PFMA) 衡量为由两根手指（最短/最长）从双接触起点滑动直至达到掐捏间隙的相应距离之间的比率。
e. 对于所有成功掐捏的双接触，掐捏手指速度 (PFV) 衡量为每根手指和/或两根手指从双接触时间直至达到掐捏间隙在屏幕上滑动的速度 (mm/sec)。
f. 对于所有成功掐捏的双接触，掐捏手指异步性 (PFA) 衡量为相应各手指从双接触时间直至达到掐捏间隙在屏幕上滑动的速度（最慢/最快）之间的比率。
g. 2a 到 2f 随时间推移的连续变量分析以及它们按可变持续时间（5 秒至 15秒）的时期分析
h. 所有测试形状（特别是螺旋形和方形）偏离目标绘制轨迹的综合测量值的连续变量分析。
3.) 压力分布测量
i) 施加的平均压力
ii) 偏差 (Dev) 计算为压力的标准偏差
更通常地，根据本发明的方法执行挤压形状测试和绘图形状测试。甚至更具体地，确定下表 1 中列出的表现参数。
数据获取装置可以进一步适于执行对中枢运动功能的进一步测试（所谓的“语音测试”）或从该进一步测试获取数据，该进一步测试配置为通过测量发声能力来测量近端中枢运动功能。
鼓舞怪物 (Cheer-The-Monster) 测试：
如本文所用，术语“鼓舞怪物测试”涉及持续发声测试，在一个实施例中，该持续发声测试是用于呼吸功能评定以处理在一个实施例中包括作为肌肉疲劳、中枢性张力减退和/或通气问题的指标的音调变化的腹部和胸部损伤的替代测试。在一个实施例中，鼓舞怪物测量了参与者维持“啊啊”声音的受控发声的能力。该测试使用适当的传感器来捕捉参与者的发声，在一个实施例中是录音机，例如麦克风。
在一个实施例中，受试者要执行的测试如下：鼓舞怪物需要参与者将速度控制在怪物朝其目标奔跑的速度。怪物尝试在 30 秒内奔跑得尽可能远。受试者被要求尽可能长时间地尽可能大声发出“啊啊”的声音。声音的音量被确定并用于调节角色的奔跑速度。游戏持续时间为 30 秒，因此如有必要，则可以通过多次发出“啊啊”的声音来完成游戏。
敲击怪物 (Tap-The-Monster) 测试：
如本文所用，术语“敲击怪物测试”是指根据 MFM D3 (Bérard C et al. (2005),Neuromuscular Disorders 15:463) 设计的用于评定远端运动功能的测试。在一个实施例中，测试具体针对评估灵活性、远端无力/强度和力量的 MFM 测试 17（捡起十个硬币）、18（用手指围绕 CD 边缘行进）、19（捡起铅笔并画圈）和 22（将手指放在图画上）。该游戏测量了参与者的灵活性和移动速度。
在一个实施例中，受试者要执行的测试如下：受试者轻敲击随机出现在 7 个不同屏幕位置处的怪物。
更通常地，根据本发明的方法执行语音测试。
在一个实施例中，确定选自表 1 中所列出的表现参数的至少一个表现参数。在另一个实施例中，确定表 1 的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个表现参数。在另一个实施例中，确定表 1 的至少三个、在另一个实施例中至少五个、在另一个实施例中至少八个表现参数。在另一个实施例中，确定表 1 列出的所有表现参数。
表1：中枢运动功能能力的典型表现参数
表现参数 测试 说明 排序
lmax_压力_min 远端运动功能测试（敲击怪物） 每个手指敲击的每个最大压力读数的最小值 1
log10 DTA_F 挤压形状 掐捏失败的第一根手指和第二根手指触摸屏幕之间的平均滞后时间 2
log10 norm_pct_diff_Mean_MFCCs_9 语音测试 第九梅尔频率倒谱系数(MFCC) 的逐次循环的平均绝对差 3
log10 std_Mean_MFCCs_8 语音测试 第 8 次 MFCC 逐次循环的平均值的标准偏差 4
逻辑疲劳指数 语音测试 声带疲劳的估计值，定义为前半部分的最大持续时间与后半部分的最大持续时间之比 5
log10 DTA_S 挤压形状 掐捏成功的第一根手指和第二根手指触摸屏幕之间的平均滞后时间 6
S形的线从上到下_errSQRT 绘图形状 线从上到下形状的绘图误差的平方根 7
log10 DTA_0_15 挤压形状 时间窗口 0s 至 15s 之间的第一根手指和第二根手指触摸屏幕之间的平均滞后时间 8
log10 DTA_15_30 挤压形状 时间窗口 15s 至 30s 之间的第一根手指和第二根手指触摸屏幕之间的平均滞后时间 9
log10 DTA 挤压形状 DTA = 平均（掐捏_开始 - 手指_放下）：第一根手指和第二根手指触摸屏幕之间的平均滞后时间 10
然而，根据本发明的方法，可以考虑进一步的临床、生物化学或遗传学参数。通常，所述进一步的参数可以从肌电图、肌酸激酶的测量和/或例如 SMN1、SMN2 和/或 VABP 基因突变和/或畸变的基因测试获得。
如本文所用，术语“移动装置”是指任何便携式装置，其至少包括适用于获得前述测量的数据集的传感器和数据记录设备。这也可能需要数据处理器和存储单元以及显示器，用于在移动装置上电子模拟测量测试。数据处理器可以包括中央处理单元 (CPU) 和/或一个或多个图形处理单元 (GPU) 和/或一个或多个专用集成电路 (ASIC) 和/或一个或多个张量处理器 (TPU) 和/或一个或多个现场可编程门阵列 (FPGA) 等。此外，从受试者的活动开始，数据应被记录并编译成数据集，将在移动装置本身上或在第二装置上通过本发明的方法对该数据集进行评定。取决于所设想的具体设置，移动装置可能需要包括数据传递设备，以便将所获取的数据集从移动装置转移到另外的装置。特别适合作为根据本发明的移动装置的有智能手机、便携式多媒体装置或平板电脑。可替代地，可以使用具有数据记录和处理设备的便携式传感器。此外，取决于要执行的活动测试的种类，移动装置应被调节为适于向受试者显示关于要进行测试的活动的指令。由受试者进行的特别设想的活动在本文中其他地方进行描述，并包含了如该说明书中描述的中枢运动功能能力测试。
对至少一个表现参数的确定可通过直接从数据集得出所需测量值作为表现参数来实现。可替代地，该表现参数可以整合来自数据集的一个或多个测量值，因而可以通过数学运算诸如计算从数据集得出。通常，表现参数是通过自动算法从数据集得出的，例如通过计算机程序，该计算机程序当被有形地嵌入由所述数据集馈送的数据处理装置上时，该计算机程序自动地从活动测量的数据集得出表现参数。
如本文所用，术语“参考”是指标识符，其允许在所确定的至少一个表现特征和FVC 之间建立相关性。通常，参考是从在一个实施例中使用偏最小二乘 (PLS) 分析利用至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型所获得的。所述训练数据通常是来自患有已知 FVC 的 SMA 的受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集。参考可以是模型方程，该模型方程允许从所确定的至少一个表现参数计算要预测的 FVC。 可替代地，参考可以是从其中可以推导出要预测的 FVC 的相关曲线或其他图形表示，诸如评分表、至少一个预测图、至少一个相关性图和至少一个残差图。回归模型可以通过使用诸如移动装置的数据处理装置中的处理单元由 PLS 分析如上所提及的训练数据来建立。因此，参考通常是来自分析，在一个实施例中为 PLS 分析的至少一个残差图、模型方程、评分表、至少一个预测图和至少一个相关性图。
将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较可通过在数据处理装置诸如计算机上实现的自动比较算法来实现。该算法旨在从回归模型中推导出预测的 FVC。这可以例如通过将至少一个表现参数输入模型方程中，或者通过将其与相关曲线或其他图形表示进行比较来完成。作为比较的结果，可以预测受试者中的 FVC。
随后将预测的 FVC 指示给受试者或其他人，诸如医生。通常，这是通过在移动装置或评定装置的显示器上显示预测的 FVC 来实现的。可替代地，自动地将对于疗法（诸如药物治疗）、或对于某种生活方式（例如呼吸测量）的建议提供给受试者或其他人员。为此，将预测的 FVC 与数据库中分配给不同 FVC 的建议进行比较。一旦预测的 FVC 匹配了与存储的和分配的 FVCc 之一，由于将建议分配给匹配预测的 FVC 的存储诊断，因而就可以识别出合适的建议。因此，通常设想建议和 FVC 以关系数据库的形式存在。然而，对于本领域的技术人员来说，其他允许识别合适建议的安排也是可能的和已知的。
通常，本发明用于预测受试者的 FVC 的方法可以如下进行：
首先，使用移动装置从中枢运动功能能力的测量的现有数据集确定至少一个表现参数，该数据集从所述受试者获取所得。所述数据集可以已从移动装置被传递到评定装置诸如计算机，或者可在移动装置中被处理以便从数据集得出该至少一个表现参数。
第二，通过例如使用由移动装置的数据处理器或由评估装置例如计算机执行的计算机实现比较算法，将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较。所述参考是从在一个实施例中使用偏最小二乘 (PLS) 分析利用至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型所获得的。相对于在该比较中所使用的参考来评定比较的结果，并且基于所述评定将自动预测受试者的 FVC。
第三，将 FVC 指示给受试者或其他人，诸如执业医师。
鉴于以上，本发明还特别考虑了一种预测患有 SMA 的受试者的 FVC 的方法，该方法包括以下步骤：
a) 使用移动装置在由受试者执行的预定的活动期间从所述受试者获得中枢运动功能能力的测量的数据集；
b) 使用移动装置从测量的数据集确定至少一个表现参数，该数据集从所述受试者获取所得；
c) 将所确定的至少一个表现参数与从在一个实施例中使用偏最小二乘 (PLS)分析利用该至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较；以及
d) 预测所述受试者中的 FVC。
有利地，已经在本发明基础的研究中发现，从 SMA 患者的中枢运动功能能力，且尤其是语音特征和精细运动功能的测量的数据库获得的表现参数可以用作用于预测那些患者的 FVC 的数字生物标志物。可以将表现参数与 从使用偏最小二乘 (PLS) 分析利用该至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较。所述数据集可以通过使用在其上受试者执行某些测试的移动装置，诸如无处不在的智能手机、便携式多媒体装置或平板电脑便捷地从 SMA 患者获取所得。随后可以通过本发明的方法针对适合作为数字生物标志物的表现参数来评估获取的数据集。所述评估可在同一移动装置上执行，或者可在单独的远程装置上执行。此外，通过使用此类移动装置，可直接基于预测的 FVC 向患者提供有关生活方式或疗法的建议，即无需在医生办公室或医院救护车中咨询执业医师。得益于本发明，由于通过本发明的方法使用实际确定的表现参数，可更精确地将 SMA 患者的生命状况调整到实际的 FVC，即呼吸状态。因此，可以选择对患者当前状态更为有效的治疗性措施，诸如药物治疗或呼吸支持。
本发明的方法可以用于：
- 评估疾病状况；
- 监测患者，特别是在现实生活、日常情况和大规模监测；
- 为患者提供生活方式、支持和/或疗法建议；
- 研究药物功效，例如，同样在临床试验期间；
- 促进和/或帮助做出治疗决策；
- 支持医院管理；
- 支持康复措施管理；
- 改善疾病状况，作为促进更高密度认知、肌肉运动和步行活动的康复手段
- 支持健康保险评定和管理；和/或
- 支持公共卫生管理的决策。
对上述术语的解释和定义作必要的修改后适用于下文描述的实施例。
在下文中，描述了本发明的方法的具体实施例：
在本发明的方法的一个实施例中，所述 SMA 为 SMA1（遗传性早发性脊髓性肌萎缩病）、SMA2（杜博维兹病）、SMA3（库格尔贝格-韦兰德病）或 SMA4。
在又一个实施例中，已经使用移动装置进行了所述中枢运动功能能力的测量。
在一个实施例中，所述移动装置包括在智能手机、智能手表、可穿戴传感器、便携式多媒体装置或平板电脑中。
在又一个实施例中，所述中枢运动功能能力的测量包括语音特征测量和精细运动功能的测量。
在另一个实施例中，使用至少十个表现参数。
在又一个实施例中，从在一个实施例中使用偏最小二乘 (PLS) 分析利用所述至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型所获得的所述参考是来自所述分析，在一个实施例中为 PLS 分析的至少一个残差图、模型方程、评分表、至少一个预测图和至少一个相关性图。
本发明还设想了一种计算机程序、计算机程序产品或具有有形嵌入该计算机程序的计算机可读存储介质，其中该计算机程序包括指令，该指令当在数据处理装置或计算机上运行时执行本发明的上述方法。具体地，本公开还包括：
- 计算机或计算机网络，该计算机或计算机网络包括至少一个处理器，其中该处理器适于执行根据本说明书中所描述的实施例之一的方法，
- 计算机可加载数据结构，该计算机可加载数据结构适于当在计算机上执行该数据结构时，执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法，
- 计算机脚本，其中该计算机程序适于当在计算机上执行该程序时，执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法，
- 计算机程序，该计算机程序包括程序工具，这些程序工具用于当在计算机上或在计算机网络上执行该计算机程序时，执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法，
- 计算机程序，该计算机程序包括根据前述实施例的程序装置，其中这些程序装置存储在计算机可读的存储介质上，
- 存储介质，其中数据结构存储在该存储介质上并且其中该数据结构适于在被加载到计算机或计算机网络的主存储装置和/或工作存储装置之后，执行根据本说明书中所述的实施方案之一的方法，
- 计算机程序产品，该计算机程序产品具有程序代码工具，其中这些程序代码工具可以存储或被存储在存储介质上，以用于在计算机上或在计算机网络上执行这些程序代码工具的情况下，执行根据本说明书中所述的实施方案之一的方法，
- 数据流信号，通常是加密的，该数据流信号包括从使用移动装置的受试者获得的压力测量数据集，以及
- 数据流信号，通常是加密的，该数据流信号包括从获得自使用移动装置的受试者的压力测量的数据集得出的至少一个表现参数。
本发明进一步涉及一种方法，该方法用于使用移动装置从来自患有 SMA 的所述受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集确定至少一个表现参数
a) 使用移动装置从来自所述受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集推导出至少一个表现参数；以及
b) 将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较，所述参考是从在一个实施例中使用偏最小二乘 (PLS) 分析利用该至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型所获得的，
其中，通常，所述至少一个表现参数可以帮助预测所述受试者的 FVC。
本发明还包含一种用于确定针对 SMA 疗法的效力的方法，其包括本发明的方法（即，预测 FVC 的方法）的步骤以及进一步的步骤：如果在疗法后受试者中出现 SMA 和/或FVC 改善则确定疗法应答，或者如果在疗法后受试者中出现 SMA 和/或 FVC 恶化、或者如果 SMA 和/或 FVC 保持未变化则确定反应失败。
如本文所用，术语“针对 SMA 的疗法”是指所有种类的医学疗法，包括基于药物的疗法、呼吸支持等。该术语还包含生活方式建议和康复措施。通常，该方法包含基于药物疗法的建议，并且尤其是使用已知对于治疗 SMA 有用的药物的疗法。这样的药物可以是诺西那生、丁酸盐、丙戊酸、羟基脲或利鲁唑。此外，在又一个实施例中，前述方法包括将建议的疗法施用给受试者的附加步骤。
此外，根据本发明还包含了一种用于确定针对 SMA 疗法的效力的方法，其包括本发明的前述方法（即，预测 FVC 的方法）的步骤以及进一步的步骤：如果在疗法后受试者中出现 SMA 和/或 FVC 改善则确定对疗法的应答，或者如果在疗法后受试者中出现 SMA和/或 FVC 的恶化、或者如果 SMA 和/或 FVC 保持未改变则确定反应失败。
根据本发明所提及的术语“改善”是指整体疾病状况或者其单独症状，尤其是预测的 FVC 的任何改善。同样，“恶化”意味着整体疾病状况或者其单独症状，尤其是预测的FVC 的任何恶化。由于作为进展性疾病的 SMA 通常与整体疾病状况及其症状的恶化相关联，因此与前述方法相关所提及的恶化是意想不到的或非典型的恶化，这种恶化超出了正常的病程。未改变的 SMA 意味着整体疾病状况及其伴随的症状在正常的病程内。
此外，本发明涉及一种监测受试者的 SMA 的方法，该方法包括通过在预先限定的监测期期间至少两次执行本发明的方法（即预测 FVC 的方法）的步骤来确定受试者的所述疾病是否改善、恶化或保持未改变。如果 FVC 改善，则疾病改善，如果 FVC 恶化，则疾病恶化，并且如果 FVC 保持未改变，则疾病也一样。
本发明涉及一种移动装置，该移动装置包括处理器，至少一个传感器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法。
因此，所述移动装置配置为能够获取数据集并配置为从中确定表现参数。此外，其配置为进行与参考的比较并建立预测，即 FVC 的预测。此外，移动装置可以通常还能够从在一个实施例中使用偏最小二乘 (PLS) 分析利用至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得和/或生成参考。关于如何为所述目的设计移动装置的进一步的细节已经在本文的其他地方详细描述。
一种系统，其包括：移动装置和远程装置，该移动装置包括至少一个传感器，该远程装置包括处理器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法，其中所述移动装置和所述远程装置彼此可操作地联接。
在“彼此可操作地联接”下，应当理解，装置连接以允许从一个装置到另一个装置的数据转移。通常，设想至少从受试者获取数据的移动装置连接到远程装置执行本发明的方法的步骤，使得可将获取的数据传递到远程装置以进行处理。然而，远程装置也可以向移动装置传递数据，诸如控制或监督其恰当功能的信号。移动装置与远程装置之间的连接可以通过永久性或临时性物理连接来实现，诸如同轴电缆、纤维电缆、光纤或双绞线电缆、10BASE-T 电缆。可替代地，其可以通过使用例如无线电波的临时性或永久性无线连接来实现，该无线电波诸如 Wi-Fi、LTE、LTE 进级或蓝牙等。进一步的细节可以在本说明书中的其他地方找到。对于数据获取，移动装置可以包括用户接口，诸如用于数据获取的屏幕或其他设备。通常，可以在移动装置所包括的屏幕上执行活动测量，其中应当理解，所述屏幕可以具有不同的尺寸，包括例如 5.1 英寸屏幕。
此外，将理解的是，本发明考虑了根据本发明的移动装置或系统用于使用来自所述受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集的至少一个表现参数预测患有脊髓性肌萎缩 (SMA) 的受试者的用力肺活量 (FVC) 的用途。
本发明还考虑了根据本发明的移动装置或系统用于监测患者，特别是在现实生活、日常情况和大规模监测的用途。
此外，本发明还包含的是根据本发明的移动装置或系统用于向患者提供生活方式和/或疗法建议的用途。
然而，应当理解的是，本发明考虑了根据本发明的移动装置或系统用于例如且在临床试验期间研究药物安全性和效力的用途。
此外，本发明包含了根据本发明的移动装置或系统用于促进和/或帮助做出疗法决策的用途。
此外，本发明提供了根据本发明的移动装置或系统用于作为康复手段改进疾病状况和用于提供医院管理、康复措施管理、健康保险评定和管理、和/或提供公共卫生管理的决策的用途。
下文中，列出了本发明的进一步的具体实施例：
实施例 1：一种用于预测患有脊髓性肌萎缩 (SMA) 的受试者的用力肺活量(FVC) 的方法，所述方法包括以下步骤：
a) 从来自所述受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集确定至少一个表现参数；
b) 将所确定的至少一个表现参数与从在一个实施例中使用偏最小二乘 (PLS)分析利用该至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较；以及
c) 基于该比较预测受试者的 FVC。
实施例 2：根据实施例 1 所述的方法，其中所述 SMA 是 SMA1（遗传性早发性脊髓性肌萎缩病）、SMA2（杜博维兹病）、SMA3（库格尔贝格-韦兰德病）或 SMA4。
实施例 3：根据实施例 1 或 2 所述的方法，其中已经使用移动装置执行所述中枢运动功能能力的测量，在一个实施例中，其中使用移动装置进行所述中枢运动功能能力的测量。
实施例 4：根据实施例 3 所述的方法，其中所述移动装置包括在智能手机、智能手表、可穿戴传感器、便携式多媒体装置或平板电脑中。
实施例 5：根据实施例 1 至 4 中任一项所述的方法，其中所述中枢运动功能能力的测量包括语音特征和精细运动功能的测量。
实施例 6：根据实施例 1 至 5 中任一项所述的方法，其中使用至少十个表现参数，在一个实施例中，为表 1 中列出的十个表现参数。
实施例 7：根据实施例 1 至 6 中任一项所述的方法，其中使用表 1 的至少三个、在一个实施例中至少四个、在另一个实施例中至少六个表现参数，在一个实施例案中，其中使用表 1 的至少前三个、在一个实施例中至少前四个、在另一个实施例案中至少前六个表现参数。
实施例 8：根据实施例 1 至 7 中任一项所述的方法，其中使用表 1 的所有表现参数。
实施例 9：根据实施例 1 至 8 中任一项所述的方法，其中步骤 a) 的所述至少一个表现参数是通过有形地嵌入在数据处理装置上的自动算法从所述数据集导出的。
实施例 10：根据实施例 1 至 11 中任一项所述的方法，其中步骤 b) 中的将至少一个表现参数与参考进行比较是通过在数据处理装置上实现的自动比较算法实现的。
实施例 11：根据实施例 1 至 6 中任一项所述的方法，其中从在一个实施方案中使用偏最小二乘 (PLS) 分析利用所述至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型所获得的所述参考是来自所述分析，在一个实施例中为 PLS 分析的至少一个残差图、模型方程、评分表、至少一个预测图和至少一个相关性图。
实施例 12：根据权利要求 1 至 11 中任一项所述的方法，其中所述方法是计算机实现的。
实施例 13：根据权利要求 1 至 12 中任一项所述的方法，其中所述表现参数指示受试者执行特定活动的能力，在一个实施例中所述表现参数选自指示中枢运动功能能力的表现参数，在另一个实施例中所述表现参数是从语音特征和精细运动功能的测量的数据集确定的，在另一个实施例中所述表现参数是表 1 的表现参数。
实施例 14：一种移动装置，其包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时进行根据实施例 1 至 13 中任一项所述的方法的至少步骤 a)，在一个实施例中，进行根据实施例 1 至 13 中任一项所述的方法。
实施例 15：一种系统，其包括移动装置和远程装置，所述移动装置包括至少一个传感器，所述远程装置包括处理器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时进行根据实施例 1 至 13 中任一项所述的方法，其中所述移动装置和所述远程装置彼此可操作地联接。
实施例 16：根据实施例 14 所述的移动装置或根据实施例 15 所述的系统用于使用从来自患有脊髓性肌萎缩 (SMA) 的受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集的至少一个表现参数预测所述受试者的用力肺活量 (FVC) 的用途。
贯穿本说明书所引用的所有参考文献关于其全部公开内容并关于在本说明书中所提及的具体公开内容以引用方式并入本文。
附图说明
图 1 示出了使用不同模型获得的 FVC 预测结果，即 k 最近邻 (kNN)；线性回归；偏最小二乘 (PLS)；随机森林 (RF)；和极其随机的树（XT）；f：模型中包括的特征数，y轴：rs（预测值与实际值之间的相关性）；上排：测试数据组，下排：训练数据；在下排中，上图是指“平均”预测，即对于每个受试者的所有观测值的平均值的预测，且下图是指“所有预测”，即对于所有个体观测值的预测；最佳结果使用 PLS 获得。
实例：
以下实例仅说明本发明。无论如何，不应将其视为限制本发明的范围。
实例 1：来自包括 14 个受试者的研究（“OLEOS”）的数据通过 kNN、线性回归、PLS、RF 和 XT。总计在模型构建期间评估了来自 9 个测试的 1326 个特征。 相关测试和确定的参数如下表 2 中进行描述。通过机器学习算法研究了由不同技术构建的模型，以便识别具有最佳相关性的模型。图 1 示出了用于预测指示 SMA 的 FVC 值用的分析模型（尤其是回归模型） 的相关性图。特别地，图 1 示出了对于每个回归量类型，尤其是从左到右的 kNN、线性回归、PLS、RF 和 XT的预测目标变量和真实目标变量之间的 Spearman 相关系数 rs，作为包括在相应分析模型中的特征数的函数。上排示出了对测试数据组进行测试的相应分析模型的表现。下排示出了在训练数据中测试的相应分析模型的表现。发现最佳表现回归模型是具有包括在模型中的 10 个特征的 PLS，其具有 0.81 的 rs 值，用圆圈和箭头表示。下表（表 2）给出了来自从其中推导出特征的 PLS 算法（最佳相关性）测试的特征的概述、特征的简短说明和排序：
.表2
表现参数 测试 说明 排序
lmax_压力_min 远端运动功能测试（敲击怪物） 每个手指敲击的每个最大压力读数的最小值 1
log10 DTA_F 挤压形状 掐捏失败的第一根手指和第二根手指触摸屏幕之间的平均滞后时间 2
log10 norm_pct_diff_Mean_MFCCs_9 语音测试 第九梅尔频率倒谱系数(MFCC) 的逐次循环的平均绝对差 3
log10 std_Mean_MFCCs_8 语音测试 第 8 次 MFCC 逐次循环的平均值的标准偏差 4
逻辑疲劳指数 语音测试 声带疲劳的估计值，定义为前半部分的最大持续时间与后半部分的最大持续时间之比 5
log10 DTA_S 挤压形状 掐捏成功的第一根手指和第二根手指触摸屏幕之间的平均滞后时间 6
S形的线从上到下_errSQRT 绘图形状 线从上到下形状的绘图误差的平方根 7
log10 DTA_0_15 挤压形状 时间窗口 0s 至 15s 之间的第一根手指和第二根手指触摸屏幕之间的平均滞后时间 8
log10 DTA_15_30 挤压形状 时间窗口 15s 至 30s 之间的第一根手指和第二根手指触摸屏幕之间的平均滞后时间 9
log10 DTA 挤压形状 DTA = 平均（掐捏_开始 - 手指_放下）：第一根手指和第二根手指触摸屏幕之间的平均滞后时间 10
参考文献
Bérard C 等人 (2005), Neuromuscular Disorders 15:463
Brzustowicz 1990, Nature.344 (6266): 540–541;
Lefebvre 1995, Cell. 80 (1): 155–165；
Rutkove 2010, Muscle & Nerve.42 (6): 915–921。

Claims (16)

1.一种用于预测患有脊髓性肌萎缩 (SMA) 的受试者的用力肺活量 (FVC) 的方法，所述方法包括以下步骤：
a) 从来自所述受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集确定至少一个表现参数；
b) 将所确定的至少一个表现参数与从使用偏最小二乘 (PLS) 分析利用所述至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较；以及
c) 基于所述比较预测所述受试者的 FVC。
2.根据权利要求 1 所述的方法，其中所述 SMA 是 SMA1（遗传性早发性脊髓性肌萎缩病）、SMA2（杜博维兹病）、SMA3（库格尔贝格-韦兰德病）或 SMA4。
3.根据权利要求 1 或 2 所述的方法，其中已经使用移动装置执行所述中枢运动功能能力的测量，在一个实施方案中，其中使用移动装置执行所述中枢运动功能能力的测量。
4.根据权利要求 3 所述的方法，其中所述移动装置包括在智能手机、智能手表、可穿戴传感器、便携式多媒体装置或平板电脑中。
5.根据权利要求 1 至 4 中任一项所述的方法，其中所述中枢运动功能能力的测量包括语音特征和精细运动功能的测量。
6.根据权利要求 1 至 5 中任一项所述的方法，其中使用至少十个表现参数。
7.根据权利要求 1 至 6 中任一项所述的方法，其中使用表 1 的至少三个、在一个实施方案中至少四个、在另一个实施方案中至少六个表现参数，在一个实施方案中，其中使用表 1 的至少前三个、在一个实施方案中前四个、在另一个实施方案中前六个表现参数。
8.根据权利要求 1 至 7 中任一项所述的方法，其中使用表 1 的所有表现参数。
9.根据权利要求 1 至 8 中任一项所述的方法，其中步骤 a) 的所述至少一个表现参数是通过有形地嵌入在数据处理装置上的自动算法从所述数据集导出的。
10.根据权利要求 1 至 9 中任一项所述的方法，其中步骤 b) 中的将所述至少一个表现参数与参考进行比较是通过在数据处理装置上实现的自动比较算法实现的。
11.根据权利要求 1 至 10 中任一项所述的方法，其中从使用偏最小二乘 (PLS) 分析利用所述至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的所述参考是来自 PLS 分析的至少一个残差图、模型方程、评分表、至少一个预测图和至少一个相关性图。
12.根据权利要求 1 至 11 中任一项所述的方法，其中所述方法是计算机实现的。
13.根据权利要求 1 至 12 中任一项所述的方法，其中所述表现参数指示受试者执行特定活动的能力，在一个实施方案中所述表现参数选自指示中枢运动功能能力的表现参数，在另一个实施方案中所述表现参数是从语音特征和精细运动功能的测量的数据集确定的，在另一个实施方案中所述表现参数是表 1 的表现参数。
14.一种移动装置，其包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时进行根据权利要求 1 至 13 中任一项所述的方法的至少步骤 a)，在一个实施方案中，进行根据权利要求 1 至 13 中任一项所述的方法。
15.一种系统，其包括移动装置和远程装置，所述移动装置包括至少一个传感器，所述远程装置包括处理器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时进行根据权利要求 1 至 13 中任一项所述的方法，其中所述移动装置和所述远程装置彼此可操作地联接。
16.根据权利要求 14 所述的移动装置或根据权利要求 15 所述的系统用于使用来自患有脊髓性肌萎缩 (SMA) 的受试者的中枢运动功能能力的测量的数据集的至少一个表现参数预测所述受试者的用力肺活量 (FVC) 的用途。
CN202080068190.4A 2019-09-30 2020-09-29 用于评定脊髓性肌萎缩 (sma) 的工具和方法 Pending CN114424286A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19200577 2019-09-30
EP19200577.5 2019-09-30
PCT/EP2020/077211 WO2021063938A1 (en) 2019-09-30 2020-09-29 Means and methods for assessing spinal muscular atrophy (sma)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114424286A true CN114424286A (zh) 2022-04-29

Family

ID=68104513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080068190.4A Pending CN114424286A (zh) 2019-09-30 2020-09-29 用于评定脊髓性肌萎缩 (sma) 的工具和方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220223290A1 (zh)
EP (1) EP4038632A1 (zh)
JP (1) JP2022550135A (zh)
CN (1) CN114424286A (zh)
WO (1) WO2021063938A1 (zh)

Also Published As

Publication number Publication date
EP4038632A1 (en) 2022-08-10
WO2021063938A1 (en) 2021-04-08
US20220223290A1 (en) 2022-07-14
JP2022550135A (ja) 2022-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200315514A1 (en) Digital biomarkers for muscular disabilities
Harrison et al. The Filter Detection Task for measurement of breathing-related interoception and metacognition
US20220285027A1 (en) Prediction of disease status
US20220104755A1 (en) Digital biomarker
Lamb et al. Spirometry
EP4017351A1 (en) A method and apparatus for processing asthma patient cough sound for application of appropriate therapy
CN114424286A (zh) 用于评定脊髓性肌萎缩 (sma) 的工具和方法
US20220351864A1 (en) Means and methods for assessing huntington's disease (hd)
US20240153632A1 (en) Computer-implemented methods and systems for quantitatively determining a clinical parameter
CN117546254A (zh) 用于定量确定临床参数的计算机实现方法和系统
US20220401010A1 (en) Means and methods for assessing huntington's disease of the pre-manifest stage
Wu et al. Phenotype-based and self-learning inter-individual sleep Apnea screening with a level IV monitoring system
Raguindin et al. Predictive COPD Monitoring Device (PCMD)
Gill An exploration of symptom clusters, symptoms, and blood-based biomarkers in people with cystic fibrosis during an acute pulmonary exacerbation
Sakkatos Recording and analysis of breathing patterns: a physiological marker in asthma management
Leung Comparison of Relationship between Accelerometer Outputs and Energy Expenditures in People with and without Down syndrome during Walking Activity

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40073335

Country of ref document: HK