CN114423431A - 尿嘧啶皮肤药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含尿嘧啶和渗透促进剂的局部药物制剂及其施用方法。还提供了一种治疗或预防与施用5‑氟尿嘧啶或其前体或前药(例如卡培他滨)相关的皮肤病的方法。渗透促进剂选自二甲基异山梨醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛基十二烷醇、油酸、油醇、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、百里酚、三辛精、三油精、肉豆蔻酸、中链甘油三酯、亚油酸、月桂酸、糖糠醇、单油酸甘油酯、油酸乙酯、二甲亚砜、癸二酸二丁酯及其混合物的组。

Description

尿嘧啶皮肤药物制剂
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)最初被命名为希罗达(Roche)，是一种广泛使用的口服化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的前药。卡培他滨在美国、加拿大和全世界适应转移性乳腺癌(mBC)、辅助性结肠癌和转移性结直肠癌。除此之外，它还常用于适应症以外以治疗胃癌和食道癌等癌症患者。
卡培他滨不发生改变地从胃肠道吸收，经过三个酶促步骤代谢为5-FU。胸苷磷酸化酶(TP)在某些肿瘤中浓度较高，可选择性催化5-FU活化的第三个代谢步骤，通过干扰RNA合成和抑制胸苷酸合酶，使其成为具有抗癌活性的代谢产物。
与卡培他滨相关的主要毒性是手足综合征(HFS)，也称为掌趾感觉丧失性红斑综合征，在接受卡培他滨治疗的患者中，60-70％的患者出现这种情况。这种不良反应限制了卡培他滨的使用剂量和/或时间长度，从而阻止患者接受卡培他滨的最佳剂量或剂量计划。HFS的发病率、发病时间和严重程度与卡培他滨治疗的剂量和持续时间有关。随着治疗持续时间的增加，HFS的严重程度典型地从红斑和水肿等无痛性皮肤变化(1级[NCI用于HFS不良事件(AE)分级量表通用术语标准])发展到影响日常生活的疼痛变化(2级)，再发展到脱皮、起泡、出血等的严重变化(3级)，以及疼痛需要强力止痛药。根据希罗达处方信息(2015年3月)，17-24％的患者出现分级≥3级HFS。虽然卡培他滨诱导HFS的药理学基础尚未完全阐明，但人们认为手掌和脚底基底细胞增殖率的增加，以及角质形成细胞TP水平的升高，是主要的致病机制。
目前，尚无经批准的治疗或预防HFS的疗法。最有效的治疗方法是中断或停止卡培他滨治疗。通常情况下，卡培他滨给药计划的改变是在2级HFS出现后实施的，有证据表明，长期中断治疗或减少剂量会降低其经批准适应症的疗效。
发明内容
本发明涉及一种包含尿嘧啶和渗透促进剂的药物制剂。这种皮肤制剂可局部应用于将尿嘧啶输送到皮肤，从而显著延迟HFS的发生和/或进展。
在某些实施例中，局部药物配方包括：约0.05到约0.8％w/w的尿嘧啶，约2.0到约8％w/w的渗透促进剂，约0.01到约4％w/w的碱化剂，约0.01到约5％w/w的抗菌性防腐剂，约10到约20％w/w的聚乙二醇，约10到约20％w/w的甘油，约0.1到约3％w/w的丙二醇，约0.01到约3％w/w的酸化剂，约0.1到约3％w/w的卡波姆，约1到约5％w/w的油性内相载体，约1到约5％w/w的离子乳化剂，约0.1到约7％w/w的非离子乳化剂，和约40到约70％w/w的水。
本发明还涉及一种给药方法，包括向哺乳动物施用约0.08克至约1.0克上述局部药物制剂。在本方法的其他实施例中，向哺乳动物施用约0.1克至约0.5克局部药物制剂。
此外，本发明还涉及一种治疗或预防皮肤病的方法，该方法关于通过给有需要的哺乳动物局部施用上述制剂，来在有需要的哺乳动物中施用5-氟尿嘧啶或其前药。
附图说明
图1显示了本文提供的尿嘧啶制剂(UTC，即表3中的组合物7)对技能细胞(skillcell)的保护机制。图1A显示，在皮肤细胞中，5-氟尿嘧啶(5-FU)在酶的作用下转化为引起HFS的有毒代谢物。图1B显示，组合物7施用于手掌和脚底，导致皮肤中局部尿嘧啶浓度过高。尿嘧啶是分解代谢5-FU的酶的天然底物，可防止局部皮肤毒性的形成，使有毒物质从皮肤细胞中扩散并降低HFS的可能性。
图2显示了例2中治疗组(尿嘧啶乳膏组合物2)和安慰剂组(PTC，表1中的组合物1)中观察到的HFS最高等级。
图3显示了例2的每个研究组中，随机分组中没有分级≥2级HFS的患者比例的Kaplan-Meier图。
图4显示了在5-FU和尿嘧啶存在下培养的人表皮角质形成细胞(HPEK)活性。在培养的HPEK细胞中，尿嘧啶的存在可防止5-FU诱导的细胞死亡。
图5显示了尿嘧啶局部制剂中二甲基异山梨醇(DMI)浓度增加时Franz扩散实验结果图。甚至与含有15％DMI的制剂相比，含有0.3％尿嘧啶和5％DMI的制剂优于所有其他测试的制剂。比较所有制剂，在12小时从接收室回收的尿嘧啶渗透总量几乎相同。具有渗透促进剂的尿嘧啶制剂(UTC，表3中的组合物7)优于不含渗透促进剂的尿嘧啶制剂(1UO，表1中的组合物2)，与1UO相比，传递的尿嘧啶增加了6.5倍。
具体实施方式
本公开涉及一种包括尿嘧啶和渗透促进剂的药物制剂。这种皮肤制剂可以局部应用于将尿嘧啶输送到皮肤，从而显著延迟HFS(疼痛的发红和手脚皮肤的开裂)的发病和/或进展，这可能发生在使用5-氟尿嘧啶或其前体或前药，如卡培他滨或其他化疗药物的全身治疗。
尿嘧啶是一种自然产生的代谢物，也是酶的竞争性底物，这些酶可将卡培他滨分解代谢成导致手足综合征(HFS)的有毒代谢物。已证明，HFS的严重程度与卡培他滨治疗的应答率呈正相关，这表明更多的药物暴露可导致治疗结果的改善。参见，例如Chua et al.,Proceedings of ASCO 22(2003)；Chua et al.,Jpn J Clin Oncol 38:244-249(2008)；Kurt et al.,Acta Oncol 45:625-626(2006)；Yun et al.,J Korean SocColoproctol26:287-292(2010)；Zielinski et al.,British Journal of Cancer 114:163-170(2016)；and Clark et al.,Support Cancer Ther 1:213-218(2004)。
本公开的药物制剂有利地减弱HFS的发展，增强了美学特性，并且将增加的尿嘧啶量(例如，比其他制剂多6.5倍)输送到皮肤中，即尿嘧啶的作用部位，而没有增加透过皮肤进入全身循环的尿嘧啶量。
因此，该制剂的使用可以使卡培他滨治疗(或其他化疗药物)的不受影响的剂量更长时间地使用，从而增强对卡培他滨治疗的治疗反应，而不破坏卡培他滨的化疗效果。因此，尿嘧啶制剂可以提高患者的生活质量、应答率、无疾病进展生存期和总生存期。
本发明制剂的另一个优点是其具有大规模生产的能力(例如，75kg的批量)，产品规格、分析概况和稳定性可重现。
在一些实施例中，本公开提供了一种局部药物制剂，其包含：约0.05至约0.8％w/w尿嘧啶，约2至约8％w/w的渗透促进剂，约0.01至约4％w/w的碱化剂，约0至约5％w/w的抗菌性防腐剂，约10至约40％w/w的选自由聚乙二醇400、甘油、丙二醇及其混合物组成的组的溶剂；约0.01至约3％w/w的酸化剂，约0.1至约3％w/w选自由卡波姆、聚卡波非、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、透明质酸钠、透明质酸、黄原胶、果胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、瓜尔胶、糊精、共聚维酮、角豆胶、卡拉胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、海藻酸铵、海藻酸钠、阿拉伯胶和海藻酸钾及其混合物组成的组的凝胶形成剂，约1至约5％w/w的油性内相载体，约0至约5％w/w的离子乳化剂，约0至约7％w/w的非离子乳化剂，和约40至约70％w/w的水。
在其他实施例中，本公开提供了一种局部药物制剂，其包含：约0.05至约0.5％w/w的尿嘧啶，约3至约6％w/w的渗透促进剂，约0.01至约4％w/w的碱化剂，约0.01至约5％w/w的抗菌性防腐剂，约10至约20％w/w的聚乙二醇，约10至约20％w/w的甘油，约0.1至约3％w/w的丙二醇，约0.1至约3％w/w的酸化剂，约0.1至约3％w/w的卡波姆，约1至约5％w/w的油性内相载体，约1至约5％w/w的离子乳化剂，约0.1至约7％w/w的非离子乳化剂，和约40至约70％w/w的水。
在其他实施例中，本公开提供了一种局部药物制剂，其包含：约0.05至约0.6％w/w尿嘧啶，约3.0至约10％w/w二甲基异山梨醇，约0.1至约2％w/w氨溶液(约29％)，约0至约2％w/w对羟基苯甲酸甲酯，约0至约2％w/w对羟基苯甲酸丙酯，约10至约20％w/w聚乙二醇，约10至约20％w/w甘油，约0至约3％w/w丙二醇，约0至约3％w/w盐酸(约20％)，约0.1至约5％w/w卡波姆，约0.1至约2％w/w三乙醇胺，约1至约5％w/w聚二甲基硅氧烷，约1至约5％w/w硬脂酸，约0至约4％w/w聚山梨醇酯，约0至约3％w/w山梨糖醇单油酸酯，和约40至约80％w/w的水。
在一些实施例中，本公开提供了一种局部药物制剂，其包含：约0.05至约0.6％w/w尿嘧啶，约3.0至约10％w/w二甲基异山梨醇，约0.1至约2％w/w氨溶液(约29％)，约0至约2％w/w对羟基苯甲酸甲酯；约0至约2％w/w对羟基苯甲酸丙酯；约10至约20％w/w聚乙二醇，约10至约20％w/w甘油，约0至约3％w/w丙二醇，约0至约3％w/w盐酸(约20％)，约0.1至约5％w/w卡波姆，约0.1至约2％w/w三乙醇胺，约1至约5％w/w聚二甲基硅氧烷，约1至约7％w/w的非离子乳化剂，约0至约5％w/w的离子乳化剂，和约40至约80％w/w的水。
在其他实施例中，本公开提供了一种局部药物制剂，其包含：约0.05至约0.6％w/w尿嘧啶，约3.0至约10％w/w二甲基异山梨醇，约0.1至约4％w/w的碱化剂，约0.1至约2％w/w对羟基苯甲酸甲酯，约0.01至约1％w/w对羟基苯甲酸丙酯，约10至约40％w/w的选自由聚乙二醇400、甘油、丙二醇及其混合物组成的组的溶剂，约0.01至约3％w/w酸化剂，约0.1至约3％w/w卡波姆940，约1至约5％w/w聚二甲基硅氧烷，约1至约5％w/w硬脂酸，约0.5至约4％w/w聚山梨醇酯80，约0.1至约3％w/w山梨糖醇单油酸酯，和约40至约60％w/w水。
在其他实施例中，本公开提供了一种局部药物制剂，其包含：约0.05至约0.5％w/w尿嘧啶，约3.0至约8％w/w二甲基异山梨醇，约0.1至约2％w/w氨溶液(约29％)，约0.1至约2％w/w对羟基苯甲酸甲酯，约0.01至约1％w/w对羟基苯甲酸丙酯，约10至约20％w/w聚乙二醇400，约10至约20％w/w甘油，约0.1至约3％w/w丙二醇，约0.01至约3％w/w盐酸(约20％)，约0.1至约3％w/w卡波姆940，约0.1至约2％w/w三乙醇胺，约1至约5％w/w聚二甲基硅氧烷，约1至约5％w/w硬脂酸，约0.5至约4％w/w聚山梨醇酯80,约0.1至约3％w/w山梨糖醇单油酸酯，和约40至约60％w/w水。
在其他实施例中，本公开提供了一种局部药物制剂，其包含：约0.3％w/w尿嘧啶，约5.0％w/w二甲基异山梨醇，约0.9至约1.1w/w氨溶液(约29％)、约0.4至约0.6％w/w对羟基苯甲酸甲酯，约0.04至约0.06％w/w对羟基苯甲酸丙酯，约14至约16％w/w聚乙二醇400，约13至约15％w/w甘油，约1至约2％w/w丙二醇，约0.01至约0.1％w/w盐酸(约20％)，约1至约2％w/w卡波姆940，约0.4至约0.6％w/w三乙醇胺，约3至约4％w/w聚二甲基硅氧烷，约2至约3％w/w硬脂酸，约1至约2％w/w聚山梨醇酯80，约0.9至约2％w/w山梨糖醇单油酸酯，和约50至约60％w/w水。
在一些实施例中，制剂包含约0.07至约0.4％w/w，约0.08至约0.4％，约0.09至约0.38％，约0.09至约0.35％，约0.1至约0.3％，或约0.1至约0.6％的尿嘧啶。
在一些实施例中，制剂包含约10至约60％w/w，约15至约60％，或约20至约50％的溶剂。
在一些实施例中，制剂包含约1.0至约20％，约2至约15％，约3至约10％，约3.5至约6％，或约4至约5.5％，或约4％或约5％w/w的渗透促进剂。
在一些实施例中，制剂包含约0.1至约4％，约0.5至约3％，或约0.9至约2％w/w的碱化剂。
在一些实施例中，制剂包含约0.01至约5％，约0.1至约2％，约0.2至约1.5％，约0.4至约1％，或约0.4至约0.8％w/w的抗菌性防腐剂。
在一些实施例中，制剂包含约0.01至约5％，约0.01至约5％，或约0.05至约4％w/w的酸化剂。
在一些实施例中，制剂包含约0.1至约5％，约0.9至约4％，或约1至约2％w/w的凝胶形成剂。
在一些实施例中，制剂包含约1至约10％，约1至约3％，或约3至约4％w/w的油性内相载体。
在一些实施例中，制剂包含约0.5至约10％，约1至约5％，约1至约4％，或约2至约4％w/w的离子乳化剂。
在一些实施例中，制剂包含约0.1至约10％，约0.5至约5％，或约0.9至约2％w/w的非离子乳化剂。
在一些实施例中，制剂包含约0.5至约20％，约1至约15％，约1至约10％，约3.0至约6％，约3.5至约5.5％，或约4至约5.5％w/w的二甲基异山梨醇；约0.1至约4％，约0.5至约3％，或约0.9至约1.1w/w的氨溶液(约29％)；约0.1至约2％w/w，约0.3至约1％，或约0.4至约0.6％w/w对羟基苯甲酸甲酯；约0.01至约2％w/w，约0.03至约1％，或约0.04至约0.06％w/w对羟基苯甲酸丙酯；约5至约20％，约10至约18％，或约12至约16％w/w的聚乙二醇400；约5至约20％，约10至约18％，或约12至约15％w/w的甘油；约0.1至约5％，约0.5至约3％，或约1至2％w/w丙二醇；约0.02至约3％，约0.03至约2％，约0.03至约1％，或约0.04至约0.06％w/w的盐酸(约20％)；约0.1至约5％，约0.9至约4％，或约1至约2％w/w卡波姆940；约1至约5％，约2至约4％，或约3至约4％w/w聚二甲基硅氧烷；约0.1至约2％，约0.3至约1％，或约0.4至约0.8％w/w三乙醇胺；约1至约5％，约1至约4％，或约2至约4％w/w硬脂酸；约1至约5％，约1至约4％，约1至约3％w/w，或约1至约2％w/w聚山梨醇酯80；约0.1至约7％，约0.5至约5％，或约0.9至约2％w/w山梨糖醇单油酸酯；和约40至约70％，约45至约65％，约50至约60％，或约50至约56％w/w的水。
在一些实施例中，渗透促进剂选自由二甲基异山梨醇(Gransolve DMI)、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛基十二烷醇、油酸、油醇、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、百里酚、三辛精、三油精、肉豆蔻酸、中链甘油三酯、亚油酸、月桂酸、四氢呋喃聚乙二醇醚、单油酸甘油酯、油酸乙酯、二甲亚砜、癸二酸二丁酯及其混合物组成的组。
在一些实施例中，碱化剂选自由氨溶液、三乙醇胺、氨丁三醇、氢氧化钠、氢氧化钾、二乙醇胺、单乙醇胺、柠檬酸钾、柠檬酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钠、磷酸钠、葡甲胺及其混合物组成的组。
在一些实施例中，抗菌性防腐剂选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、苯甲酸、苯甲酸钾、苯甲酸钠、丙酸、丙酸钠、丙酸钾、苯氧乙醇、苯乙醇、山梨酸、乳酸钠、乳酸、百里酚、木糖醇、咪脲、海克西定(hexetidine)、EDTA、甲酚、氯二甲酚、氯甲酚、氯丁醇、洗必泰、西曲溴胺、乳酸钙、醋酸钙、丁二醇、溴硝醇、硼酸、苯甲醇及其混合物组成的组。
在一些实施例中，酸化剂选自由盐酸、硫酸、乙酸、硝酸、柠檬酸、丙酸、己二酸、乳酸、磷酸、酒石酸、马来酸、富马酸、氯化钙、氯化铵及其混合物组成的组。
在一些实施例中，油性内相载体选自由二甲聚硅氧烷、各种等级的植物油、矿物油、棕榈酸异丙酯、辛基十二烷醇、油醇、凡士林、二甲硅油、三辛精、三油精、肉豆蔻醇、中链甘油三酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯、癸二酸二丁酯、环甲硅油及其混合物组成的组。
在一些实施例中，离子乳化剂选自由硬脂酸、油酸、棕榈酸、十二烷基硫酸钠、阴离子乳化蜡、肉豆蔻酸、亚油酸、卵磷脂、月桂酸、多库酯钠、单硬脂酸铝及其混合物组成的组。
在一些实施例中，非离子乳化剂选自由山梨糖醇单油酸酯；聚氧乙烯烷基醚；聚山梨醇酯；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酯；聚氧甘油酯；月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、三油酸酯、倍半油酸酯、二油酸酯、倍半异硬脂酸酯、倍半硬脂酸酯、三异硬脂酸酯、三硬脂酸酯、二异硬脂酸酯或单异硬脂酸山梨糖醇酯；非离子乳化蜡；肉豆蔻醇；中链甘油三酯；聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；单油酸甘油酯；胆固醇；鲸蜡醇；鲸蜡硬脂醇；单酸甘油酯；甘油二酯；曲拉通X-100及其混合物组成的组。
在一些实施例中，渗透促进剂是二甲基异山梨醇，并且尿嘧啶与二甲基异山梨醇的w/w浓度之比为约0.3至5。在一些实施例中，尿嘧啶的浓度为约0.3％w/w，二甲基异山梨醇的浓度约为5.0％w/w。
在一些实施例中，使用IVTP测量的从制剂中的尿嘧啶渗透小于约150.6ng/cm2。在一些实施例中，使用IVTP测量的从制剂中的尿嘧啶渗透小于约160.0、约145.0、约140.0或约135.0ng/cm2。
在一些实施例中，局部药物制剂不包含甲基丙烯酸甲酯聚合物。
在其他实施例中，制剂是乳液，并且制剂的粘度为约100,000至约400,000cps，或约250,000至约320,000cps。粘度可以用例如Brookfield LVDV II+粘度计(博勒飞工程实验室有限公司)测量，其升降支架打开，T-F转子在2rpm下测量1分钟。
如本文所用，活性成分是在预期作用部位提供所需药理作用的制剂组分。制剂中可能使用的活性成分是尿嘧啶。
如本文所用，溶剂是溶解或帮助溶解制剂的一种或多种其它组分的制剂组分。制剂中可能使用的一种溶剂是水。除了水之外，制剂可以包含一种或多种以下溶剂，丙二醇、甘油、各种等级的聚乙二醇(例如，200、300、400、540、600、900、1000、1450、1540、2000、3000、3350、4000、4600、8000)、聚环氧乙烷、泊洛沙姆、碳酸丙烯酯、吡咯烷酮、山梨糖醇、木糖醇、四氢呋喃聚乙二醇醚。
如本文所用，渗透促进剂是制剂的组分，其干扰皮肤的正常屏障特性，以增加活性成分能够渗透皮肤的速率。渗透是在局部应用药物后，特定时间点递送至并保留在皮肤(即作用部位)中的药物量。渗透是通过皮肤进入全身循环的药物量(尿嘧啶水平的全身性增加是不可取的，因此它们不会干扰化疗)，并且在体外渗透测试(IVPT)研究的背景下进入接受者液体的药物量，如示例5中所述。优选地，本发明的从局部制剂中的尿嘧啶渗透在12小时内小于150.6ng/cm2。
优选地，制剂包含一种或多种渗透促进剂，例如二甲基异山梨醇(GransolveDMI)、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛基十二烷醇、油酸、油醇、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、百里酚、三辛精、三油精、肉豆蔻酸、中链甘油三酯、亚油酸、月桂酸、四氢呋喃聚乙二醇醚、单油酸甘油酯、油酸乙酯、二甲亚砜和癸二酸二丁酯。
如本文所用，碱化剂是制剂的组分，其增加被引入的混合物的pH。优选地，制剂包括两种碱化剂。优选地，该制剂含有一种或多种碱化剂，例如氨溶液、三乙醇胺、氨丁三醇、氢氧化钠、氢氧化钾、二乙醇胺、单乙醇胺、柠檬酸钾、柠檬酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钠、磷酸钠和葡甲胺。
如本文所用，抗菌性防腐剂是制剂的组分，其单独或与其他组分结合有助于杀死或抑制微生物如细菌、真菌和/或酵母菌的生长。优选地，制剂含有一种或多种抗菌性防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、苯甲酸、苯甲酸钾、苯甲酸钠、丙酸、丙酸钠、丙酸钾、苯氧乙醇、苯乙醇、山梨酸、乳酸钠、乳酸、百里酚、木糖醇、咪脲、海克西定、EDTA、甲酚、氯二甲酚、氯甲酚、氯丁醇、洗必泰、西曲溴胺、乳酸钙、醋酸钙、丁二醇、溴硝醇、硼酸、和苯甲醇。
如本文所用，酸化剂是制剂的组分，其降低被引入的混合物的pH。优选地，该制剂含有一种或多种酸化剂，例如盐酸、硫酸、乙酸、硝酸、柠檬酸、丙酸、己二酸、乳酸、磷酸、酒石酸、马来酸、富马酸、氯化钙、和氯化铵。
如本文所用，凝胶形成剂是制剂的组分，当其溶解/分散在合适的溶剂中时，形成粘性凝胶。优选地，制剂包含一种或多种凝胶形成剂，例如卡波姆(例如，卡波姆940，或其他等级的卡波姆例如934、934P、941、1342)共聚物、均聚物、互聚物)、聚卡波非、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、透明质酸钠、透明质酸、黄原胶、果胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、瓜尔胶、糊精、共聚维酮、角豆胶、卡拉胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、海藻酸铵、海藻酸钠、阿拉伯胶和海藻酸钾。
如本文所用，(乳液的)油性内相载体是制剂的疏水组分，其单独或与其他组分结合构成水包油乳液的内(不连续)相。优选地，制剂包含一种或多种(乳液的)油性内相载体，例如二甲聚硅氧烷、各种等级的植物油、矿物油、棕榈酸异丙酯、辛基十二烷醇、油醇、凡士林、二甲硅油、三辛精、三油精、肉豆蔻醇、中链甘油三酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯、癸二酸二丁酯、和环甲硅油。
如本文所用，离子乳化剂是制剂的组分，其(1)至少含有一个在使用它的混合物的pH下基本上被电离的官能团，和(2)有助于形成和/或稳定乳液的制剂。优选地，该制剂含有一种或多种离子乳化剂，例如硬脂酸、油酸、棕榈酸、十二烷基硫酸钠、阴离子乳化蜡、肉豆蔻酸、亚油酸、卵磷脂、月桂酸、多库酯钠、单硬脂酸铝。
如本文所用，非离子乳化剂是制剂的组分，其(1)不含在使用它的混合物的pH下基本上被电离的官能团，和(2)有助于形成和/或稳定乳液的制剂。优选地，该制剂包含一种或多种非离子乳化剂，例如山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯烷基醚、各种聚山梨醇酯等级(20、21、40、60、61、65、80、81、85和120)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧甘油酯、其他脱水山梨糖醇酯(月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、三油酸酯、倍半油酸酯、二油酸酯、倍半异硬脂酸酯、倍半硬脂酸酯、三异硬脂酸酯、三硬脂酸酯、二异硬脂酸酯、单异硬脂酸酯)、非离子乳化蜡、肉豆蔻醇、中链甘油三酸酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、甘油单油酸酯、胆固醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、甘油单酯和甘油二酯，以及曲拉通X-100。
制剂中的非活性成分可以在制剂中起到超过一种的作用。
溶剂(尤其是水)也可以用作稀释剂，这意味着它降低了制剂中其他组分的浓度。溶剂也可以用作保湿剂，它是制剂的组分，当它施用于皮肤时，会导致水分保留在皮肤的外层，从而提高其含水量。一些溶剂也可用作稳定剂，这意味着它有助于防止乳液中的相分离。一些溶剂或油性内相载体也可用作润滑剂，这意味着，当施用于皮肤时，它会产生滑溜感。一些溶剂也可用作涂层剂，这意味着它有助于制剂在皮肤表面均匀分布。一些溶剂也可以用作润肤剂，这意味着它可以软化皮肤。
碱化剂也可用作增溶剂，这意味着它增加制剂中的另一种组分溶解在与其接触的溶剂中的速率和/或程度。碱化剂也可以用作缓冲剂，这意味着当添加少量酸或碱时，它会使混合物抵抗pH值的变化。
凝胶形成剂和一些溶剂也可以用作增稠剂，这意味着，单独或与另一种组分结合，它增加了被引入的混合物的粘度。
一些油性内相载体也可用作消泡剂，这意味着它有助于制剂消散和/或防止泡沫的形成。
一些离子乳化剂也可用作硬化剂，这意味着它增加了粘度，尤其是乳液的粘度。
在一些实施例中，本公开提供了一种给药方法，包括将约0.08至约1.0克的上述局部药物制剂施用于哺乳动物。在该方法的其他实施例中，将约0.1至约0.5克的局部药物制剂施用于哺乳动物。
在一些实施例中，本公开提供了一种方法，通过给有需要的哺乳动物局部施用上述制剂，在有需要的哺乳动物中来治疗或预防与施用5-氟尿嘧啶或其前药相关的皮肤病。
在一些实施例中，哺乳动物是人，并且将制剂施用于人的手掌。在一些实施例中，哺乳动物是人，并且将制剂施用于人的脚底。
在一些实施例中，所施用的制剂的量为约0.333克或约0.666克。在一些实施例中，所施用的制剂的量为约0.1至约0.7克，约0.3至约0.4克，或约0.5至约0.7克。
在一些实施例中，本公开提供了一种预防与化学疗法相关的手足综合征(HFS)的方法，包括将所述制剂施用于有需要的哺乳动物的手掌和/或脚底，其中所述哺乳动物接受用5-氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶，或其前体或前药，如卡培他滨的全身性治疗。在一些实施例中，哺乳动物接受全身性卡培他滨。在一些实施例中，哺乳动物正在接受5-氟尿嘧啶。在一些实施例中，哺乳动物是人。
在一些实施例中，在所述哺乳动物接受卡培他滨治疗期间每天进行两次给药。在一些实施例中，给药首先发生在卡培他滨给药前约5约30分钟。在一些实施例中，给药首先发生在卡培他滨给药前约15分钟。优选地，治疗在卡培他滨给药前至少约15分钟开始，尽管它可能比这更早开始，并在卡培他滨的整个使用过程中持续进行。
在一些实施例中，每两个手掌或每两个脚底施用约三分之一克的制剂(其包含约1mg的尿嘧啶)。在一些实施例中，每两个手掌或每两个脚底施用约0.8mg至约1.2mg的尿嘧啶。
在每个循环的21天，每天两次(BID)将制剂局部应用到手掌和脚底，加上每21天在第1天至第14天BID口服(PO)卡培他滨1000mg/m2。
制剂在不中断治疗的情况下连续施用，同时哺乳动物正在接受用5-氟嘧啶如5-氟尿嘧啶，或其前体或前药，如卡培他滨进行的全身治疗。
在一些实施例中，本发明的制剂用于治疗或预防在有需要的哺乳动物中与施用5-氟尿嘧啶或其前药相关的皮肤病。在其他实施例中，该制剂用于在有需要的哺乳动物中预防与全身化疗相关的手足综合征(HFS)。
在制剂这些用途的一些实施例中，哺乳动物是人，并且制剂施用于人的手掌或脚底。在一些实施例中，所施用的制剂的量为约0.1至约0.5克。在其他实施例中，所施用的制剂的量为约0.3至约0.4克或约0.5至约0.7克。
术语
如本文所用，“一个(a)”或“一个(an)”表示一个或多个，除非另有说明。如本文所用，当与词语“包括”结合使用时，词语“一个(a)”或“一个(an)”表示一个或多于一个，除非另有说明。如本文所用，“另一个”或“另外一个”可以表示至少第二个或更多。
当术语“约”与数值或范围结合使用时，它通过在所述数值之上和之下扩展边界来修改该值或范围。一般而言，术语“约”在本文中用于将高于和低于所述值的数值修改为该值的10％的方差，向上或向下(更高或更低)，即±10％，除非指示了不同方差(例如，±30％、±20％、±5％、±1％、±0.5％等)。
如本文所用，“百分比”或“％”是指重量(w/w)百分比，除非另有说明。
权利要求中使用的术语“或”用于表示“和/或”，除非明确指出仅指替代方案或替代方案是相互排斥的，尽管本公开支持仅指替代方案和“和/或”的定义。
如本文所用，术语“包括(comprising)”(以及包括的任何变体或形式，例如“包括(comprise)”和“包括(comprises”)、“具有(having)”(以及具有的任何变体或形式，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包含(including)”(以及包含的任何变体或形式，例如“包含(includes)”和“包含(include)”)或“含有(containing)”(以及包含的任何变体或形式，例如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包容性的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的要素或方法步骤。
在本公开或权利要求的特征或方面根据马库什组描述的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开因此也根据马库什组的任何个体成员或成员子组来描述。
此外，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以很容易地被识别为充分描述并且能够将相同的范围分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员也将理解的，所有语言，例如“最多”、“至少”、“大于”、“小于”，包括所列举的数字并指代可以随后分解为如上所述的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，一个范围包括每个单独的成员。例如，具有1-3个成员的组是指具有1、2或3个成员的组。类似地，具有1-5个成员的组是指具有1、2、3、4或5个成员的组，等等。
如本文所用，甲基丙烯酸甲酯聚合物是指甲基丙烯酸甲酯(一种有机甲酯)的合成聚合物，称为聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。
使用术语“例如(for example)”及其相应的缩写“例如(e.g.)”(无论是否斜体)表示所引用的具体术语是本公开的代表性示例和实施例，除非另有明确说明，否则不限于所引用或引用的具体示例。
如本文所用，“之间”是包括范围末端的范围。例如，x和y之间的数字明确地包括数字x和y，以及落入x和y内的任何数字。
本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请、论文、教科书等，以及其中引用的参考文献，在它们尚未被引用的范围内，均通过引用整体并入本文。
示例
本公开通过以下示例进一步说明，这些示例仅提供示例性而不限制本发明的范围。某些修改和同等内容对于本领域技术人员将是显而易见的，并且包括在本公开的范围内。本公开提供但不限于以下示例。
示例1制剂
制备下表1中描述的四种乳膏制剂
Figure BDA0003562496400000121
上面表1中描述的每种制剂通过以下程序制备：
在适当大小的辅助容器中，通过将A相成分混合来制备A相。混合成分直至尿嘧啶完全溶解。将混合物稍微加热至低于50℃，以加速溶解。该A相辅助容器现在包含已完成的A相。在另一个适当大小的辅助容器(B相辅助容器)中，通过将B相成分混合并加热至50-60℃来制备B相。混合这些成分直到对羟基苯甲酸酯大部分溶解。将A相转移到B相辅助容器。A相的碱度有助于对羟基苯甲酸酯的溶解。将A相和B相混合直到所有成分溶解，同时温度保持在50-60℃。B相辅助容器现在包含A相和B相的混合成分。在另一个适当大小的容器(主容器)中，通过按所列顺序添加成分来制备C相。洒入卡波姆940并非常快速混合洒入。如果存在凝胶体，将混合物轻轻均质化以达到均匀，然后加入三乙醇胺。添加三乙醇胺后，C相变得非常粘稠和透明。将C相加热至50℃，并保持该温度。在两个单独的适当大小的辅助容器中，制备D相(在辅助容器D中)和E相(在辅助容器E中)。将D相和E相各自加热到80℃，然后将E相添加到D相中。辅助容器D现在将包含混合的E相和D相。辅助容器D的内容物在混合时被冷却到45-55℃。辅助容器D的内容物被添加到主容器中的C相。主容器现在包含混合的C、D、E相。
当主容器的内容物仍然温热时(大约40-55℃)，将来自辅助容器B的A相和B相添加到主容器，现在主容器中包含所有相。混合内容物直至均匀。形成光滑的白色的珠光乳膏。
示例2尿嘧啶制剂的初步临床研究
为了评估局部施用尿嘧啶的功效，上表1中的第2号组合物，在18名正在接受卡培他滨治疗的转移性乳腺癌患者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的1-2期临床研究。九名患者被随机分配到安慰剂(PTO，表1中的组合物1)。在每天两次卡培他滨治疗中的每个，指示患者每天两次将制剂(组合物2(尿嘧啶)或组合物1(安慰剂))完全擦入双手手掌和双脚脚底。卡培他滨在每个21天循环的第1-14天以批准的剂量1250mg/m2每天两次口服给药。除非有记录到肿瘤进展、出现不可接受的毒性或撤回同意，否则治疗最多持续6个循环。
在每个给药循环的第1天和第15天以及研究结束或终止时评估不良事件(AE)，包括手足综合征(HFS)。根据最高等级(NCI CCTAE量表)记录每个患者的HFS发生率作为研究臂的函数。
作为研究臂的函数，每个患者中HFS的最高级别的发病率分布结果显示在图2中。
表2
Figure BDA0003562496400000141
上面的表2总结了研究的每个臂中从随机化到≥2级HFS的时间。如果患者未发展为≥2级HFS，则在最后一次随访评估中将患者审查为无事件。在尿嘧啶乳膏(组合物2)组中的5名患者(55.5％)和安慰剂组中的7名(77.8％)患者中观察到任一级别的HFS。在尿嘧啶乳膏组的4名患者(44.4％)和PTO组的7名患者(77.8％)中观察到HFS≥2级。在尿嘧啶乳膏组的2名患者(22.2％)和PTO组的6名患者(66.7％)中，因≥2级HFS需要减量或停药。在发生≥2级HFS时，希罗达处方信息指示卡培他滨给药中断或减量，以避免发生严重的3级HFS和更长时间的治疗中断。重要的是，与PTO臂的患者相比，尿嘧啶乳膏臂的患者发生≥2级HFS的时间明显更长(治疗组风险比(HR)＝0.33，p＝0.09)。
图3显示了每个研究臂中随机化后没有≥2级HFS的患者比例的Kaplan-Meier图。尽管少数研究患者无法准确量化尿嘧啶乳膏对卡培他滨相关HFS的预防作用，但研究结果表明，尿嘧啶乳膏延迟了临床相关等级HFS的发作。每臂中的一名患者经历了由于局部乳膏的单一AE，并且没有由于研究药物的严重不良事件(SAE)。每个研究臂中的大部分患者都有AE，众所周知，其中大多数是由卡培他滨和/或潜在疾病引起的。
因此，尽管在治疗臂和安慰剂臂之间所有级别的HFS的总体发生率相似，但与用尿嘧啶乳膏治疗的患者相比，更高比例的用安慰剂治疗的患者经历更高级别的HFS，PTO组中具有更高级别的HFS在随机化后更早发生。与尿嘧啶乳膏组相比，HFS是PTO组更多卡培他滨剂量减少和治疗中断的原因。尿嘧啶乳膏的耐受性通常很好。
在将一克尿嘧啶乳膏施用于患者的手掌和脚底之后，随着时间的推移研究患者血浆样品中的尿嘧啶水平。尿嘧啶的血浆浓度从基线平均值19.20ng/mL缓慢增加。在2.5小时达到Tmax，平均浓度为45.40ng/mL。当将该研究的Cmax值与其他报道的尿嘧啶口服给药(500mg/m2)进行比较时(参见Reigner et al.,Clin Pharmacokinet 40:85-104(2001))，口服途径产生的尿嘧啶浓度比本研究中发现的高多个数量级(20mg/Lvs.45.40ng/mL)。尿嘧啶的基线浓度几乎与Bi et al.,J Chromatogr B Biomed Sci Appl738:249-258(2000)中报道的值相同，19.20vs.19.06ng/mL。在重复使用尿嘧啶乳膏56天后，尿嘧啶的浓度保持不变。这表明在所研究的患者中没有尿嘧啶的积累。卡培他滨的给定剂量范围从800至1250mg/m2内产生卡培他滨及其代谢物的Cmax值在mg/mL范围内(参见Reigner et al.,ClinPharmacokinet 40:85-104(2001))。与卡培他滨的全身活性相比，1UO应用引起的尿嘧啶浓度的任何全身性微动都可以忽略不计。
示例3在培养的人角质形成细胞中尿嘧啶对5-FU的保护作用
在标准培养条件下，在存在10μM 5-FU、10μM 5-FU+100μM尿嘧啶或10μM5-FU+300μM尿嘧啶的情况下，将原代人表皮角质形成细胞(HPEK细胞)培养120小时，培养120小时后测定细胞活力。随着尿嘧啶浓度的增加，观察到相对细胞活力的增加，如图4所示。
示例4尿嘧啶局部用乳膏制剂和制造信息
可行性分析发现，1UO制剂(表1中的组合物2)虽然有效，但并未完全优化。因此，制备了几种额外的制剂。制剂优化工作侧重于开发一种制剂，该制剂表现出(1)尿嘧啶对皮肤的渗透增强，而对全身循环的渗透最小；和(2)通过改进涂膜性能、更快的干燥时间和更有利的患者友好的流变特性来衡量改进的美学。该制剂经工程化后，可以轻松、均匀地涂抹，摩擦最少，并具有出色的涂覆和对皮肤的附着力，以实现适当和有效的吸收。优化后的乳霜无味，应用后不会在手脚上留下明显的残留物或薄膜。考虑了42种不同的制剂，并使用人体尸体皮肤的体外渗透试验(IVPT)测试了几种先导配方。在这些制剂中，下表3中的组合物7含有二甲基异山梨醇(DMI)表现最好。该制剂已在实验室规模(5kg)下可重现地制备，具有明确的产品规格、分析概况和稳定性。
Figure BDA0003562496400000151
Figure BDA0003562496400000161
上面表1和2中描述的每种制剂通过以下程序制备：
在适当大小的辅助容器中，通过将A相成分混合来制备A相。混合成分直至尿嘧啶完全溶解。将混合物稍微加热至低于50℃，以加速溶解。该A相辅助容器现在包含已完成的A相。在另一个适当大小的辅助容器(B相辅助容器)中，通过将B相成分混合并加热至50-60℃来制备B相。混合这些成分直到对羟基苯甲酸酯大部分溶解。将A相转移到B相辅助容器。A相的碱度有助于对羟基苯甲酸酯的溶解。将A相和B相混合直到所有成分溶解，同时温度保持在50-60℃。B相辅助容器现在包含A相和B相的混合成分。在另一个适当大小的容器(主容器)中，通过按所列顺序添加成分来制备C相。洒入卡波姆940并非常快速混合。如果存在凝胶体，将混合物轻轻均质化以达到均匀，然后加入三乙醇胺。添加三乙醇胺后，C相变得非常粘稠和透明。将C相加热至50℃，并保持该温度。在两个单独的适当大小的辅助容器中，制备D相(在辅助容器D中)和E相(在辅助容器E中)。将D相和E相各自加热到80℃，然后将E相添加到D相中。辅助容器D现在将包含混合的E相和D相。辅助容器D的内容物在混合时被冷却到45-55℃。辅助容器D的内容物被添加到主容器中的C相。主容器现在包含混合的C、D、E相。
当主容器的内容物仍然温热时(大约40-55℃)，将来自辅助容器B的A相和B相添加到主容器，现在主容器中包含所有相。混合内容物直至均匀。形成光滑的白色的珠光乳膏。
示例5用弗朗兹(Franz)池扩散装置进行体外渗透测试
人体尸体皮肤的皮肤渗透测试被认为是体内人体测试的最佳替代物(Abd etal.,Clinical Pharmacology 8:163-176(2016))。来自两个供体(年龄分别为60和57岁，厚度为250μm)的去皮节的人体尸体皮肤用于比较两种尿嘧啶制剂，即组合物7(包含渗透促进剂二甲基异山梨醇)和组合物2(不含渗透促进剂)。每种制剂在来自每个供体的皮肤上一式三份进行测试(对于每组一式三份使用来自同一尸体的皮肤样本)，未经处理的皮肤用于控制内源性尿嘧啶的量。在安装在弗朗兹池上之前，将皮肤解冻至室温并切成28mm直径的碎片。将1.5mg/cm2的每种尿嘧啶制剂(根据临床剂量计算)施用于皮肤表面，并在0.5、1、2、4、6、8、10和12小时的时间点采集接收室液体，对样品进行质谱分析，以定量测定尿嘧啶渗透穿过皮肤的量。为了测量已穿透皮肤但未渗透的尿嘧啶水平，12小时后，对皮肤进行活检穿刺，并接受先前已验证的可去除皮肤表面尿嘧啶的洗涤方案。将称重的皮肤切成小块，在5ml氢氧化铵水溶液(pH9)中涡旋16小时以提取尿嘧啶，并以11000rpm离心10分钟。该提取方案之前已通过提取注射入皮肤的尿嘧啶进行了验证(回收率为98±2％)。
在生产的42种制剂中，选择下表4中的6种进行弗朗兹试验。无论局部乳膏中尿嘧啶的百分比如何，均观察到类似的渗透。(范围为80.1至143.6ng/cm2)。渗透百分比见表4。
Figure BDA0003562496400000171
如图5所示，与1-2期临床试验中使用的不含渗透促进剂的尿嘧啶制剂(组合物2)(p＝0.01)相比，含有渗透促进剂的制剂(组合物7)使渗透到皮肤中的尿嘧啶增加了6.5倍，如图5所示。当比较这两种不同的尿嘧啶制剂时，在12小时从接收室回收的尿嘧啶渗透的累积量几乎相同。这表明，与组合物2一样，组合物7(含渗透促进剂)不太可能通过增加患者全身尿嘧啶水平来干扰卡培他滨的疗效。如图5所示，含有0.3％尿嘧啶和5％DMI(组合物7)的制剂优于所有其他测试制剂，甚至与含有15％DMI的制剂相比。重要的是，在比较所有制剂时，在12小时从接收室回收的尿嘧啶渗透总量几乎相同。这表明，与组合物2(不含渗透促进剂)不会引起尿嘧啶水平的全身性变化从而影响卡培他滨的疗效一样，含有5％DMI的组合物7也不太可能影响卡培他滨及其代谢物的抗癌活性。
示例6UTC的大批量生产
将使用75kg批量的尿嘧啶局部制剂(UTC)进行进一步评估。通过HPLC测试大规模生产，以确保在批量扩大时，尿嘧啶或防腐剂的稳定性不会发生变化。将在ICH条件25℃/60％RH、30℃/65％RH(备用，无测试)和40℃/75％RH下进行加速和实时稳定性研究。该试验包括t＝0和另外超过3个月的5个时间点的单独制剂和临床试验选择的包装。该药物产品还将通过加热、酸、碱、氧化和光(环境和ICH条件)的强制降解进行测试。
将评估杂质/相关物质药品提取物中所需的药物浓度，以便在报告阈值(根据产品和剂量确定)下检测相关物质。将从以100％目标浓度制备的制剂中提取药物，并计算每种制剂(n＝6)的回收率百分比，以确认药物产品提取方法的精密度“符合目的”。
将根据标准程序(药物微生物学手册(Pharmaceutical Microbiology Manual)，2014年)进行防腐剂功效试验(PET)，使用单一防腐剂系统，以建议的防腐剂浓度和该水平的较低的防腐剂浓度(例如90％)进行(以模拟保质期内的防腐剂降解)。防腐剂效果将在含有单一浓度药物和相应安慰剂(共4批)的乳膏上进行。
示例7局部用尿嘧啶乳膏的附加评价
来自接受卡培他滨治疗的mBC患者的1-2期临床研究(如例2-3所述)的数据显示，与接受PTO治疗的患者相比，接受1UO治疗的患者的HFS发生率降低，并且1UO相对于安慰剂的安全性可接受，尽管发生在少数患者中。2期临床研究将是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，但样本量为100名经组织学或细胞学证实的mBC患者，接受卡培他滨。
由于疼痛是HFS的核心症状，本研究的主要目的是评估在接受卡培他滨治疗的mBC女性患者中，同时使用UTC(组合物7)治疗是否会延迟有意义的有害增加(与安慰剂相比，UTC时间24小时最严重的手或脚疼痛增加了100％至≥2)，患者报告的手或脚疼痛预计与HFS的发生有关。该试验采用患者报告的疼痛结果(PRO)评估，以简明疼痛量表(BPI)第3项为主要疗效终点。疼痛结果(PRO)评估，以简明疼痛量表(BPI)第3项为主要疗效终点。该试验将使HFS相关疼痛强度的PRO结果得以验证，并作为注册临床研究的主要终点。≥2级HFS出现的时间将作为次要终点进行评估。UTC以及卡培他滨及其代谢物的安全性和PK谱将在这一较大的患者群体中进行调查。患者将接受1000mg/m2的卡培他滨，而不是注册剂量1250mg/m2，但采用相同的方案(21天周期的第1天至第14天BID)。临床研究表明，与1250mg/m2的剂量相比，卡培他滨1000mg/m2的剂量可以改善耐受性，但疗效没有降低(Leonard etal.,Clin Breast Cancer 11:349-356(2011)；Zielinski et al.,Ann Oncol 21:2145-2152(2010))。在美国、加拿大和其他地方，卡培他滨经批准的单药起始剂量为1250mg/m2很少使用，因为它与不可接受的高HFS率、腹泻、粘膜炎和其他毒性有关。
除了患者报告的疼痛结果外，还将通过体检和数码摄影对患者进行HFS评估，并使用NCI CTCAE标准评估HFS的严重程度，如下表5所示。HFS将在每个治疗周期的第1天和第15天以及治疗访视结束时进行评估。在1-2期研究中，尽管UTC似乎延缓了临床相关HFS的发展，但UTC治疗的患者似乎出现了各种其他剂量相关的卡培他滨相关不良事件。根据美国使用卡培他滨的经验，以及在每个21天周期的第1天到第14天BID使用剂量低于<1250mg/m2的趋势，UTC在预防HFS方面的整体治疗效益可能在接受较低剂量卡培他滨(1000mg/m2，每天两次，每次21天周期的第1天至第14天)的患者中更大，该剂量方案仍与累积HFS相关，但其他卡培他滨相关不良事件的发生率较低。
表5HFS的NCI CTCAE分级量表
Figure BDA0003562496400000191
为了评估尿嘧啶、卡培他滨和卡培他滨代谢产物(5'-DFCR、5'-DFUR和5-FU)的血浆PK，将从每个治疗组登记的前24名患者中采集血样：(a)C1D1：UTC/PTC和卡培他滨给药前和卡培他滨给药后0.5、1、2、4、6和8小时；(b)C1D14：UTC/PTC和卡培他滨给药前，以及卡培他滨给药后0.5、1、2、4、6和8小时。在UTC/PTC和卡培他滨给药前和给药后2小时，将从D1C2和后续偶数周期研究中剩余的所有患者收集额外的血样，以评估尿嘧啶、卡培他滨和卡培他滨代谢物的血浆浓度。将确定包括但不限于Cmax、Tmax、AUC、Cl/F、Vz/F、t1/2AUC、t1/2、Cl和Vd在内的参数。

Claims (45)

1.一种局部药物制剂，包括：
约0.05至约0.8％w/w尿嘧啶，
约2至约8％w/w的渗透促进剂，
约0.01至约4％w/w的碱化剂，
约0至约5％w/w的抗菌性防腐剂，
约10至约40％w/w的选自由聚乙二醇400、甘油、丙二醇及其混合物组成的组中的溶剂，
约0.01至约3％w/w的酸化剂，
约0.1至约3％w/w选自由卡波姆、聚卡波非、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、透明质酸钠、透明质酸、黄原胶、果胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、瓜尔胶、糊精、共聚维酮、角豆胶、卡拉胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、海藻酸铵、海藻酸钠、阿拉伯胶和海藻酸钾及其混合物组成的组的凝胶形成剂，
约1至约5％w/w的油性内相载体，
约0至约5％w/w的离子乳化剂，
约0至约7％w/w的非离子乳化剂，和
约40至约70％w/w的水。
2.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中使用IVTP测量的所述制剂中的尿嘧啶渗透小于约150.6ng/cm2。
3.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中所述渗透促进剂选自由二甲基异山梨醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛基十二烷醇、油酸、油醇、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、百里酚、三辛精、三油精、肉豆蔻酸、中链甘油三酯、亚油酸、月桂酸、四氢呋喃聚乙二醇醚、单油酸甘油酯、油酸乙酯、二甲亚砜、癸二酸二丁酯及其混合物组成的组。
4.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中所述碱化剂选自由氨溶液、三乙醇胺、氨丁三醇、氢氧化钠、氢氧化钾、二乙醇胺、单乙醇胺、柠檬酸钾、柠檬酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钠、磷酸钠、葡甲胺及其混合物组成的组。
5.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中所述抗菌性防腐剂选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、苯甲酸、苯甲酸钾、苯甲酸钠、丙酸、丙酸钠、丙酸钾、苯氧乙醇、苯乙醇、山梨酸、乳酸钠、乳酸、百里酚、木糖醇、咪脲、海克西定、EDTA、甲酚、氯二甲酚、氯甲酚、氯丁醇、洗必泰、西曲溴胺、乳酸钙、醋酸钙、丁二醇、溴硝醇、硼酸、苯甲醇及其混合物组成的组。
6.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中所述酸化剂选自由盐酸、硫酸、乙酸、硝酸、柠檬酸、丙酸、己二酸、乳酸、磷酸、酒石酸、马来酸、富马酸、氯化钙、氯化铵及其混合物组成的组。
7.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中所述油性内相载体选自由二甲聚硅氧烷、各种等级的植物油、矿物油、棕榈酸异丙酯、辛基十二烷醇、油醇、凡士林、二甲硅油、三辛精、三油精、肉豆蔻醇、中链甘油三酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯、癸二酸二丁酯、环甲硅油及其混合物组成的组。
8.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中所述离子乳化剂选自由硬脂酸、油酸、棕榈酸、十二烷基硫酸钠、阴离子乳化蜡、肉豆蔻酸、亚油酸、卵磷脂、月桂酸、多库酯钠、单硬脂酸铝及其混合物组成的组。
9.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中所述非离子乳化剂选自由山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧甘油酯、月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、三油酸酯、倍半油酸酯、二油酸酯、倍半异硬脂酸酯、倍半硬脂酸酯、三异硬脂酸酯、三硬脂酸酯、二异硬脂酸酯或单异硬脂酸山梨糖醇酯、非离子乳化蜡、肉豆蔻醇、中链甘油三酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、单油酸甘油酯、胆固醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、单酸甘油酯、甘油二酯、曲拉通X-100及其混合物组成的组。
10.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中所述渗透促进剂为二甲基异山梨醇，并且所述尿嘧啶与二甲基异山梨醇的w/w浓度之比为约0.3至5。
11.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其特征在于，所述渗透促进剂为二甲基异山梨醇，尿嘧啶的浓度约为0.3％w/w，二甲基异山梨醇的浓度约为5.0％w/w。
12.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中所述制剂是乳液，并且其中所述制剂的粘度为约100,000至约400,000cps。
13.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中所述制剂是乳液，并且其中所述制剂的粘度为约250,000至约320,000cps。
14.一种局部药物制剂，包括：
约0.05至约0.6％w/w尿嘧啶，
约3.0至约10％w/w二甲基异山梨醇，
约0.1至约2％w/w氨溶液(约29％)，
约0至约2％w/w对羟基苯甲酸甲酯，
约0至约2％w/w对羟基苯甲酸丙酯，
约10至约20％w/w聚乙二醇，
约10至约20％w/w甘油，
约0至约3％w/w丙二醇，
约0至约3％w/w盐酸(约20％)，
约0.1至约5％w/w卡波姆，
约0.1至约2％w/w三乙醇胺，
约1至约5％w/w聚二甲基硅氧烷，
约1至约7％w/w的非离子乳化剂，
约0至约5％w/w的离子乳化剂，和
约40至约80％w/w的水。
15.根据权利要求14所述的局部药物制剂，其中所述尿嘧啶的浓度为约0.3％w/w，二甲基异山梨醇的浓度为约5.0％w/w。
16.根据权利要求14所述的局部药物制剂，其中所述尿嘧啶与二甲基异山梨醇的w/w浓度之比为约0.3至5。
17.根据权利要求14所述的局部药物制剂，其中所述制剂是乳液，并且其中所述制剂的粘度为约100,000至约400,000cps。
18.根据权利要求14所述的局部药物制剂，其中所述制剂是乳液，并且其中所述制剂的粘度为约250,000至约320,000cps。
19.一种局部药物制剂，包括：
约0.05至约0.6％w/w尿嘧啶，
约3.0至约10％w/w二甲基异山梨醇，
约0.1至约4％w/w的碱化剂，
约0.1至约2％w/w对羟基苯甲酸甲酯，
约0.01至约1％w/w对羟基苯甲酸丙酯，
约10至约40％w/w的选自由聚乙二醇400、甘油、丙二醇及其混合物组成的组中的溶剂，
约0.01至约3％w/w酸化剂，
约0.1至约3％w/w卡波姆940，
约1至约5％w/w聚二甲基硅氧烷，
约1至约5％w/w硬脂酸，
约0.5至约4％w/w聚山梨醇酯80，
约0.1至约3％w/w山梨糖醇单油酸酯，和
约40至约60％w/w水。
20.一种局部药物制剂，包括：
约0.05至约0.5％w/w尿嘧啶，
约3.0至约8％w/w二甲基异山梨醇，
约0.1至约2％w/w氨溶液(约29％)，
约0.1至约2％w/w对羟基苯甲酸甲酯，
约0.01至约1％w/w对羟基苯甲酸丙酯，
约10至约20％w/w聚乙二醇400，
约10至约20％w/w甘油，
约0.1至约3％w/w丙二醇，
约0.01至约3％w/w盐酸(约20％)，
约0.1至约3％w/w卡波姆940，
约0.1至约2％w/w三乙醇胺，
约1至约5％w/w聚二甲基硅氧烷，
约1至约5％w/w硬脂酸，
约0.5至约4％w/w聚山梨醇酯80，
约0.1至约3％w/w山梨糖醇单油酸酯，和
约40至约60％w/w水。
21.根据权利要求20所述的局部药物制剂，其中所述尿嘧啶的浓度为约0.3％w/w，二甲基异山梨醇的浓度为约5.0％w/w。
22.一种局部药物制剂，包括：
约0.3％w/w尿嘧啶，
约5.0％w/w二甲基异山梨醇，
约0.9至约1.1w/w氨溶液(约29％)，
约0.4至约0.6％w/w对羟基苯甲酸甲酯，
约0.04至约0.06％w/w对羟基苯甲酸丙酯，
约14至约16％w/w聚乙二醇400，
约13至约15％w/w甘油，
约1至约2％w/w丙二醇，
约0.01至约0.1％w/w盐酸(约20％)，
约1至约2％w/w卡波姆940，
约0.4至约0.6％w/w三乙醇胺，
约3至约4％w/w聚二甲基硅氧烷，
约2至约3％w/w硬脂酸，
约1至约2％w/w聚山梨醇酯80，
约0.9至约2％w/w山梨糖醇单油酸酯，和
约50至约60％w/w水。
23.根据权利要求1-14和19中任一项所述的局部药物制剂，其中所述制剂不包含甲基丙烯酸甲酯聚合物。
24.一种给药方法，包括将约0.08至约1.0克的权利要求1-23中任一项所述的局部药物制剂施用于哺乳动物。
25.一种给药方法，包括将约0.1至约0.5克的权利要求1-23中任一项所述的局部药物制剂施用于哺乳动物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述哺乳动物是人，并且其中将所述制剂施用于人的手掌。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述哺乳动物是人，并且其中将所述制剂施用于人的脚底。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所施用的制剂的量为约0.3至约0.4克或约0.5至约0.7克。
29.一种治疗或预防与给有需要的哺乳动物施用5-氟尿嘧啶或其前药相关的皮肤病的方法，其通过向需要其的哺乳动物局部施用权利要求1-23中任一项所述的制剂来实现。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述哺乳动物是人，并且其中将所述制剂施用于人的手掌。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述哺乳动物是人，并且其中将所述制剂施用于人的脚底。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所施用的制剂的量为约0.3至约0.4克或约0.5至约0.7克。
33.一种预防与全身化疗相关的手足综合征(HFS)的方法，其包括将权利要求1-23中任一项所述的制剂施用于有需要的人的手掌和/或脚底，其中所述人正在接受能够导致HFS的全身化疗。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述人正在接受用卡培他滨进行的全身治疗。
35.根据权利要求34所述的方法，其中在所述人接受卡培他滨治疗期间每天进行两次所述给药。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述给药首先发生在卡培他滨给药前约5至约30分钟。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述人正在接受用5-氟尿嘧啶进行的全身治疗。
38.根据权利要求1-23中任一项所述的制剂，用于治疗或预防与给有需要的哺乳动物中施用5-氟尿嘧啶或其前药相关的皮肤病。
39.根据权利要求38所述的制剂，其中所述哺乳动物是人，并且其中将所述制剂施用于人的手掌或脚底。
40.根据权利要求39所述的制剂，其中所述制剂的施用量为约0.1至约0.5克。
41.根据权利要求39所述的制剂，其中所述制剂的施用量为约0.3至约0.4克或约0.5至约0.7克。
42.根据权利要求1-23中任一项所述的制剂，用于给有需要的哺乳动物预防与全身化疗相关的手足综合征(HFS)。
43.根据权利要求42所述的制剂，其中所述哺乳动物是人，并且其中将所述制剂施用于人的手掌或脚底。
44.根据权利要求43所述的制剂，其中所述制剂的施用量为约0.1至约0.5克。
45.根据权利要求43所述的制剂，其中所述制剂的施用量为约0.3至约0.4克或约0.5至约0.7克。
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