CN114324551B - 一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法，属于血药浓度实时监测技术领域。为解决无法通过呼出气中丙泊酚浓度实时监测到非稳态阶段丙泊酚血药浓度的问题，本发明提供了一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法，通过应用快速离子迁移谱技术同时监测麻醉中的丙泊酚血药浓度和呼出气浓度，建立简单的血/气浓度比值与时间的一阶衰减公式及二阶衰减公式，仅通过呼出气浓度的监测即可实时准确地监测到包括非稳态阶段在内的全过程的丙泊酚血药浓度的变化。本发明不需要复杂的药代/药效动力学模型，能够实现个体化丙泊酚血药浓度监测，对精准化和个体化丙泊酚麻醉具有重要应用价值。

Description

一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药 浓度的方法

技术领域

本发明属于血药浓度实时监测技术领域，尤其涉及一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法。

背景技术

麻醉应该是一门精确的科学，但它还不能实现个性化给药。虽然整体麻醉水平在近年来不断提高，但是麻醉医生通常只能根据经验及已有指南对患者进行用药，并且在不知道患者实际药物浓度的情况下进行补充剂量。

丙泊酚是一种静脉麻醉药，因其具有良好的药效特性而广泛应用于临床。但在应用丙泊酚进行静脉麻醉时，血药浓度过高或过低都会导致严重的不良后果，因此对于丙泊酚血药浓度的实时监测尤为重要。

目前存在许多丙泊酚的药代动力学(PK)和药效学(PD)模型，根据这些PK/PD参数开发了目标控制输注(TCI)系统，以达到用户定义的目标血浆或效应室浓度。然而，血流动力学改变、其他药物的同时应用、甚至不同类型的手术等多种因素都可能影响丙泊酚的药代动力学，使监测模型不准确。直接血药浓度检测可能是反映丙泊酚麻醉效果的理想指标，但由于技术复杂，目前尚无商用仪器可实时检测丙泊酚的血药浓度。

近年来研究者在呼出气中发现微量的丙泊酚，这为丙泊酚的无创监测提供了一种可能性，一些研究者提出了呼出气中的丙泊酚药代动力学研究，并初步建立了呼出气丙泊酚的药代动力学模型。

公开号为201310070263.5的发明专利公开了一种在线监测血液中异丙酚浓度的系统及方法。该方法以固定的采样时间间隔20-120秒监测呼出气中异丙酚的浓度，通过人呼出气中异丙酚浓度和血药浓度的动态相关系数B_p/E_p，实时计算异丙酚血药浓度。其人呼出气中异丙酚浓度和血药浓度的动态相关系数B_p/E_p是由人的身高、体重、肺功能指标、呼吸频率、潮气量及呼出气采样点的位置所决定的。

但实际上，痕量的丙泊酚由血液扩散到肺泡，再由肺泡进入气管需要一定的时间，即丙泊酚输注后的约15～30分钟，呼出气中丙泊酚浓度与血中丙泊酚浓度并非线性关系，呼出气中的丙泊酚浓度相对于血液中丙泊酚浓度会出现滞后，也就是非稳态阶段。

根据人的身高、体重等因素决定的呼出气中异丙酚浓度和血药浓度的动态相关系数仅考虑了病人的个体因素，并没有考虑到时间对呼出气中异丙酚浓度和血药浓度的对应关系的影响，即该方法只能应用于稳态条件下的血药浓度在线监测，而无法准确监测出非稳态阶段的实际血药浓度。

发明内容

为解决现有方法无法通过呼出气中丙泊酚浓度实时监测到非稳态阶段丙泊酚的血药浓度的问题，本发明提供了一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法。

本发明的技术方案：

一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法，基于实时监测到的呼出气中丙泊酚浓度C_e，求取当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈一阶衰减时丙泊酚的血药浓度；

当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度的比值K_b/e与时间的关系呈一阶衰减时，丙泊酚血药浓度的计算公式为：

公式3中T_i为在i点的丙泊酚输注时间；分别为在T_i时间点的丙泊酚血药浓度和呼出气浓度，Y₀、k、P为常数，e为自然常数。Y₀的95％置信区间为2.327～2.797；k的95％置信区间为0.2105～0.2682；P的95％置信区间为0.4467～0.4751；

将Y₀、k、P值、T_i以及测得的输入到公式3中，即可得到通过一阶衰减拟合计算的实时/>即实时的丙泊酚血药浓度。

进一步的，所述常数Y₀为2.539，k为0.2373，P为0.4610。

进一步的，当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈一阶衰减时，得到公式1：

K_b/e＝(Y₀-P)·e^-kT+P 公式1；

公式1中T为丙泊酚输注时间，Y₀、k、P为常数，K_b/e的单位为μg/ml·ppb；

将公式1代入如下公式2：K_b/e＝C_b/C_e 公式2；

经推导得到所述丙泊酚血药浓度的计算公式3。

一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法，基于实时监测到的呼出气中丙泊酚浓度C_e，求取当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈二阶衰减时丙泊酚的血药浓度；

当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈二阶衰减时，丙泊酚血药浓度的计算公式为：

公式7中T_i为在i点的丙泊酚输注时间；分别为在T_i时间点的丙泊酚血药浓度和呼出气浓度，P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S为常数，e为自然常数。P的95％置信区间为0.4213～0.4550；k_F的95％置信区间为0.3873～0.7296；k_S的95％置信区间为0.03848～0.1150；

S_Fast由如下公式5计算：S_Fast＝(Y₀-P)·P_Fast·0.01 公式5；

S_Slow由如下公式6计算：S_Slow＝(Y₀-P)·(100-P_Fast)·0.01 公式6；

Y₀、P_Fast、P为常数，Y₀的95％置信区间为3.342～6.120；P_Fast的95％置信区间为81.68～91.83；

将P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S、T_i以及测得的输入到公式7中，即可得到通过二阶衰减拟合计算的实时/>即实时的丙泊酚血药浓度。

进一步的，所述常数P为0.4390；k_F为0.4984；k_S为0.0696；Y₀为4.137；P_Fast为87.99。

进一步的，当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈二阶衰减时，得到公式4：

公式4中T为丙泊酚输注时间，P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S为常数，K_b/e的单位为μg/(ml·ppb)；

将公式4代入如下公式2：K_b/e＝C_b/C_e 公式2；

经推导得到所述丙泊酚血药浓度的计算公式7。

本发明中呼出气采样及分析使用的设备分别是：专利号为ZL20172144445.4名称为《一种呼出气的自动采样进样装置》、专利号为ZL201721443983.1名称为《一种离子迁移谱仪》、专利号为ZL201821945973.2名称为《一种实时在线监测的离子迁移谱仪》和专利号为ZL201821948187.8名称为《一种提高离子迁移谱灵敏度的进样结构》；本发明中丙泊酚血药浓度的分析设备及方法是专利号为ZL201510229629.8名称为《一种用于离子迁移谱的定量分析方法》；涉及到的分析软件的版权登记号为2018SR067877和2019SR0004575。

本发明的有益效果：

本发明通过临床中应用快速离子迁移谱技术同时监测麻醉中的丙泊酚血药浓度和呼出气浓度，并将丙泊酚血/气浓度比值与时间相关联，建立简单的血/气浓度比值与时间的一阶衰减公式及二阶衰减公式，进而只需通过呼出气丙泊酚的监测即可实时准确地监测到包括非稳态阶段在内的术中全过程的丙泊酚血药浓度的变化。与现有TCI系统相比，本发明不需要复杂的药代/药效动力学模型，并且通过不同个体的呼出气丙泊酚浓度监测，能够实现个体化丙泊酚血药浓度监测，对精准化和个体化丙泊酚麻醉具有重要应用价值。

附图说明

图1为实施例1和实施例2中63例患者418对样本的K_b/e与时间的一阶衰减拟合曲线和二阶衰减拟合曲线；

图2为实施例5通过一阶衰减拟合和二阶衰减拟合监测到的实时以及实测血药浓度随时间的变化图；

图3为实施例6应用一阶衰减拟合、二阶衰减拟合监测丙泊酚血药浓度的执行误差与TCI系统预测丙泊酚血药浓度的执行误差的对比图；

图4为实施例6应用一阶衰减拟合、二阶衰减拟合监测丙泊酚血药浓度的执行误差绝对值与TCI系统预测丙泊酚血药浓度的执行误差绝对值的对比图；

图5为实施例7中实测丙泊酚血药浓度与一阶衰减拟合监测的丙泊酚血药浓度的线性回归图；

图6为实施例7中实测丙泊酚血药浓度与二阶衰减拟合监测的丙泊酚血药浓度的线性回归图；

图7为实施例7中实测丙泊酚血药浓度与TCI系统预测的丙泊酚血药浓度的线性回归图；

图8为实施例8肝移植手术患者术中呼出气丙泊酚浓度、一阶衰减拟合方法监测得到的血药浓度、二阶衰减拟合方法监测得到的血药浓度以及实测丙泊酚血药浓度随时间的变化对比图；

图9为实施例9胃癌根治术患者术中呼出气丙泊酚浓度、一阶衰减拟合方法监测得到的血药浓度、二阶衰减拟合方法监测得到的血药浓度以及实测丙泊酚血药浓度随时间的变化对比图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置，若未特别指明，本发明实施例中所用的原料等均可市售获得；若未具体指明，本发明实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。

实施例1

本实施例提供了一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法。

由于在非稳态条件下，即丙泊酚输注后的约15～30分钟，痕量的丙泊酚气体从血中扩散到肺泡进而到气管中需要一定的时间，因此呼出气中的丙泊酚浓度相对于血液中的丙泊酚浓度会出现滞后，即呼出气中丙泊酚浓度与血中丙泊酚浓度并非线性关系。

本实施例根据热扩散和气体扩散原理，假设血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈一阶衰减，即刚开始输注阶段血药浓度高而尚未全部呼出，因此K_b/e较高，随着输注时间的延长，但丙泊酚血药浓度达到稳态后，K_b/e维持平台水平。

当K_b/e与时间T的关系呈一阶衰减时，得到公式1：

K_b/e＝(Y₀-P)·e^-kT+P (公式1)

公式1中T为丙泊酚输注时间，Y₀、k、P为常数，K_b/e的单位为μg/(ml·ppb)。

将公式1代入如下公式2：K_b/e＝C_b/C_e (公式2)

公式2中C_b为血中丙泊酚浓度，C_e为呼出气中丙泊酚浓度；

经推导可得到如下公式3：

公式3中T_i为在i点的丙泊酚输注时间；分别为在T_i时间点的丙泊酚血药浓度和呼出气浓度，Y₀、k、P为常数，各常数值如表1所示。

表1

将Y₀、k、P值、T_i以及测得的输入到公式3中，即可得到一阶衰减拟合得到的实时的/>即实时的血液中的丙泊酚浓度。

实施例2

本实施例提供了一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法。

本实施例根据热扩散和气体扩散原理，假设血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈二阶衰减，即刚开始输注阶段血药浓度高而尚未全部呼出，因此K_b/e较高，随着输注时间的延长，但丙泊酚血药浓度达到稳态后，K_b/e维持平台水平。

当K_b/e与时间T的关系呈二阶衰减时，得到公式4：

公式4中T为丙泊酚输注时间，P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S为常数，K_b/e的单位为μg/(ml·ppb)。

公式4中S_Fast由如下公式5计算：S_Fast＝(Y₀-P)·P_Fast·0.01 (公式5)

公式4中S_Slow由如下公式6计算：S_Slow＝(Y₀-P)·(100-P_Fast)·0.01 (公式6)

公式4、公式5中Y₀、P_Fast、P为常数。

将公式4代入如下公式2：K_b/e＝C_b/C_e (公式2)

经推导可得到如下公式7：

公式7中T_i为在i点的丙泊酚输注时间；分别为在T_i时间点的丙泊酚血药浓度和呼出气浓度，P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S为常数，各常数值如表2所示。

表2

将Y₀、P_Fast、P代入公式5和公式6，计算得到S_Fast和S_Slow，再将P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S、T_i以及测得的输入到公式7中，即可得到二阶衰减拟合得到的实时的/>即实时的血液中的丙泊酚浓度。

实施例3

本实施例提供了63例患者的临床麻醉方案和取样时间，获得了手术全程，包括非稳态阶段和稳态阶段的来自63例患者的418对呼出气样本和血液样本，以下为具体临床麻醉方案和采样时间。

选择拟实施全身麻醉的63例患者，在入室后常规监测心电、血压、脉搏氧饱和度，以及BIS监测。

本实施例中的BIS监测即麻醉深度监测，以脑电来判断镇静水平和监测麻醉深度，BIS值100为清醒状态；BIS值0为完全无脑电活动状态，一般认为BIS值在80～100为正常状态，60～80为镇静状态，40～60为麻醉状态；＜40可能呈现爆发抑制。在全身麻醉的过程中，麻醉剂不足或过量,容易出现麻醉意外和并发症,所以在手术中对病人进行麻醉深度监测具有非常重要的意义。

开放上肢静脉，局麻下行左侧桡动脉置管及中心静脉置管。采用TCI输注装置(Orchestra Base Primea,Fresenius Kabi,法国)实施丙泊酚和瑞芬太尼的输注。诱导采用静脉注射方法，药物包括：依托咪酯0.3mg/kg，瑞芬太尼(Minto模型，效应室靶控)靶浓度设置为5.0ng/ml，罗库溴铵6mg/kg。待肌松起效后行气管内插管，随后连接呼吸机进行机械通气。采用容量控制模式，潮气量设置为6～8ml/kg，以维持PetCO₂(呼气末二氧化碳分压)在35～45之间。随后从中心静脉输注丙泊酚，采用Schnider模型效应室靶控，靶浓度设置为3.0μg/ml，维持BIS在40～60之间，如果持续低于30超过5min，则靶浓度降低0.2～0.5μg/ml，如果高于60超过5min，则靶浓度升高0.2～0.5μg/ml，手术结束前5min停止TCI输注。

呼出气采样管持续连接在气管导管与回路之间的Y接头处，每隔30s采样一次，应用苯甲醚辅助正电离离子迁移谱(AAPP-IMS)实时分析呼出气中丙泊酚浓度并记录。采血点包括丙泊酚给药前、给药后3min、5min、10min、15min、30min、60min，以及随后的每隔半小时直至手术结束。血液样本立即采用负光电离离子迁移谱检测丙泊酚血药浓度并记录。

本发明中呼出气采样及分析使用的设备分别是：专利号为ZL20172144445.4名称为《一种呼出气的自动采样进样装置》、专利号为ZL201721443983.1名称为《一种离子迁移谱仪》、专利号为ZL201821945973.2名称为《一种实时在线监测的离子迁移谱仪》和专利号为ZL201821948187.8名称为《一种提高离子迁移谱灵敏度的进样结构》；本发明中丙泊酚血药浓度的分析设备及方法是专利号为ZL201510229629.8名称为《一种用于离子迁移谱的定量分析方法》；涉及到的分析软件的版权登记号为2018SR067877和2019SR0004575。

实施例4

本实施例应用Graphpad prism8.0软件，将实施例3中已测得的63例患者的418对样本中丙泊酚血药浓度/呼出气浓度K_b/e根据实施例1提供的方法与时间进行一阶衰减拟合，得到了K_b/e与时间的一阶衰减拟合曲线，以及一阶衰减的最佳Y₀、k、P值，依次为2.539、0.2373、0.4610，R²＝0.8705。

本实施例应用Graphpad prism8.0软件，将实施例3中已测得的63例患者的418对样本中丙泊酚血药浓度/呼出气浓度K_b/e根据实施例2提供的方法与时间进行二阶衰减拟合，得到了K_b/e与时间的二阶衰减拟合曲线，以及二阶衰减的最佳P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S依次为0.4390、3.2539、0.4441、0.4984、0.0696，R²＝0.8863。

图1为实施例1和实施例2中63例患者418对样本的K_b/e与时间的一阶衰减拟合曲线和二阶衰减拟合曲线；图1中灰色线为每例患者的K_b/e随时间的变化曲线，黑色实线为全体患者K_b/e与时间的一阶衰减拟合曲线，黑色虚线为全体患者K_b/e与时间的二阶衰减拟合曲线。

实施例5

本实施例基于实施例3提供的63例患者手术全程的数据，验证了实施例1提供的方法通过一阶衰减拟合得到的实时的C_bi和实施例2提供的方法通过二阶衰减拟合得到的实时的C_bi与实测血药浓度的差距。

本实施例中一阶衰减拟合和二阶衰减拟合的常数值为实施例4得到的一阶衰减的最佳Y₀、k、P值，依次为2.539、0.2373、0.4610；以及二阶衰减的最佳P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S依次为0.4390、3.2539、0.4441、0.4984、0.0696。

图2为实施例5通过一阶衰减拟合和二阶衰减拟合监测到的实时C_bi以及实测血药浓度随时间的变化图；图中灰色星形为实测丙泊酚血药浓度，黑色圆圈为一阶衰减法监测到的丙泊酚血药浓度，黑色三角形为二阶衰减法监测到的丙泊酚血药浓度。

由图2可以看出，一阶衰减拟合监测到的实时丙泊酚血药浓度与实测血药浓度的差值绝对值中位数为0.3494μg/ml，最小值和最大值分别为0μg/ml和2.003μg/ml；二阶衰减拟合监测到的实时丙泊酚血药浓度与实测血药浓度的差值绝对值中位数为0.3449，最小值和最大值分别为0μg/ml和1.792μg/ml，即两种基于丙泊酚血/气比与时间关系实时监测丙泊酚血药浓度的方法均能够准确的监测到手术全程的非稳态和稳态时丙泊酚血药浓度。

实施例6

本实施例基于实施例3提供的63例患者手术全程的数据，利用丙泊酚TCI系统准确性评价方法分别评价了实施例1提供的一阶衰减拟合方法、实施例2提供的二阶衰减拟合方法和TCI系统预测到的丙泊酚血药浓度的准确性。

本实施例中一阶衰减拟合和二阶衰减拟合的常数值为实施例4得到的一阶衰减的最佳Y₀、k、P值，依次为2.539、0.2373、0.4610；以及二阶衰减的最佳P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S依次为0.4390、3.2539、0.4441、0.4984、0.0696。

丙泊酚TCI系统准确性评价由执行误差(PE)、偏离度、精确度表示。执行误差为：实测血药浓度(C_m)与监测血药浓度(C_p)的差值占监测血药浓度的百分比，以百分数表示。偏离度用PE的中位数(MDPE)表示；精确度用PE的绝对值的中位数(MDAPE)表示；具体计算公式如下：

PE％＝(C_m－C_p)/C_p×100％

MDPE＝median{PEij，j＝1，…，n}(注：i表示第i个患者，j表示第j个样本)

MDAPE＝median{│PE│ij，j＝1，…，n}(注：i表示第i个患者，j表示第j个样本)

本实施例中一阶衰减拟合和二阶衰减拟合的常数值为实施例4得到的一阶衰减的最佳Y₀、k、P值，依次为2.539、0.2373、0.4610；以及二阶衰减的最佳P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S依次为0.4390、3.2539、0.4441、0.4984、0.0696。

图3为实施例6应用一阶衰减拟合、二阶衰减拟合监测丙泊酚血药浓度的执行误差与TCI系统预测丙泊酚血药浓度的执行误差的对比图；

图4为实施例6应用一阶衰减拟合、二阶衰减拟合监测丙泊酚血药浓度的执行误差绝对值与TCI系统预测丙泊酚血药浓度的执行误差绝对值的对比图。

结果如图3和图4所示，实施例1一阶衰减拟合和实施例2二阶衰减拟合方法偏离度MDPE分别为-0.9438％和0.2359％，TCI为28.00％；实施例1一阶衰减拟合和实施例2二阶衰减拟合方法精确度MDAPE分别为11.85％、11.4％，TCI为30％。因此实施例1一阶衰减拟合和实施例2二阶衰减拟合方法监测非稳态丙泊酚血药浓度的准确性明显高于TCI。

实施例7

本实施例基于实施例3提供的63例患者手术全程的数据，对实施例1提供的一阶衰减拟合、实施例2提供的二阶衰减拟合方法监测到的丙泊酚需要浓度、TCI系统预测到的丙泊酚血药浓度与实测血药浓度分别进行线性回归。

本实施例中一阶衰减拟合和二阶衰减拟合的常数值为实施例4得到的一阶衰减的最佳Y₀、k、P值，依次为2.539、0.2373、0.4610；以及二阶衰减的最佳P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S依次为0.4390、3.2539、0.4441、0.4984、0.0696。

图5为实施例7中实测丙泊酚血药浓度与一阶衰减拟合监测的丙泊酚血药浓度的线性回归图；黑色实线代表回归线，灰色实线代表Y＝X,两条灰色虚线分别代表Y＝0.7X和Y＝1.3X，R²＝0.8511。

图6为实施例7中实测丙泊酚血药浓度与二阶衰减拟合监测的丙泊酚血药浓度的线性回归图；黑色实线代表回归线，灰色实线代表Y＝X,两条灰色虚线分别代表Y＝0.7X和Y＝1.3X，R²＝0.8719。

图7为实施例7中实测丙泊酚血药浓度与TCI系统预测的丙泊酚血药浓度的线性回归图；黑色实线代表回归线，灰色实线代表Y＝X,两条灰色虚线分别代表Y＝0.7X和Y＝1.3X，R²＝0.5778。

由上述对比可见，实施例1一阶衰减拟合和实施例2二阶衰减拟合方法显示线性关系良好，一阶衰减法R²＝0.8511，二阶衰减法R²＝0.8719，而TCI预测的血药浓度与实测血药浓度线性关系R²＝0.5778。

综上所述本发明监测的丙泊酚血药浓度优于TCI预测，并且通过不同个体的呼出气丙泊酚浓度实施监测，能够实现个体化血药浓度实时监测，能够及时监测术中丙泊酚血药浓度的变化。

实施例8

本实施例将本发明应用于一例肝移植手术的患者，由于丙泊酚大部分由肝脏代谢，因此在肝移植手术中的无肝期丙泊酚血药浓度会升高，而这种情况TCI是无法预测的，因此TCI并不适合这类手术中监测丙泊酚血药浓度，需要更准确的监测方法。

采用实施例3提供的麻醉诱导方案，气管插管后从中心静脉输注丙泊酚，采用Schnider模型效应室靶控，靶浓度设置为2.5μg/ml，并在生命体征稳定的情况下维持不变。在应用丙泊酚后应用AAPP-IMS实时监测术中呼出气丙泊酚浓度，并按照本发明的计算公式监测丙泊酚血药浓度C_b：

当K_b/e与时间T的关系呈一阶衰减时用公式3：

式中常数Y₀为2.539，k为0.2373，p为0.4610。

当K_b/e与时间T的关系呈二阶衰减时用公式7：

式中常数P为0.4390，S_Fast为3.2539，S_Slow为0.4441，k_F为0.4984，k_S为0.0696。

为了与真实血药浓度进行比较，我们在术中间断采血并应用快速NP-IMS检测实测血药浓度C_bact，结果发现C_b与C_bact的高度一致性。

图8为肝移植手术患者术中呼出气丙泊酚浓度、采用实施例1提供的一阶衰减拟合方法和实施例2提供的二阶衰减拟合方法分别检测到的丙泊酚血药浓度和实测丙泊酚血药浓度的对比图；由图8可见，在丙泊酚(靶浓度不变)持续输注约30分钟后血药浓度达到稳态，当无肝前期时(120-141分钟)由于肝脏的解剖操作等使血药浓度逐渐升高；在无肝期时(142-182分钟)，由于缺少肝脏代谢，丙泊酚血药浓度迅速升高；在新肝期时(>182分钟)，丙泊酚血药浓度逐渐下降。本发明监测的血药浓度与实测血药浓度变化一致，并且在长时间的复杂手术中(>300分钟)证实了其应用的准确性和可靠性。

实施例9

临床麻醉中经常使用静脉麻醉复合吸入麻醉，而吸入麻醉剂在气道中的含量与呼出气中丙泊酚的含量相差约10⁶～10⁷个数量级(即吸入麻醉剂为10^-2～10^-3浓度，而呼出气中丙泊酚为10^-9浓度)。因此，呼出气中的痕量丙泊酚极容易受到吸入麻醉剂的影响。

为了验证本发明方法是否受到吸入麻醉剂的影响，本实施例将本发明应用于一例静吸复合麻醉的患者。该患者实施手术为腹腔镜下胃癌根治术，采用实施例3提供的麻醉诱导方案。气管插管后从中心静脉输注丙泊酚，采用Schnider模型效应室靶控，靶浓度设置为2.0μg/ml，同时吸入七氟烷(最小肺泡有效浓度为0.5)，维持BIS在40～60之间，如果BIS持续低于30超过5min，则丙泊酚靶浓度降低0.2～0.5μg/ml，如果高于60超过5min，则靶浓度升高0.2～0.5μg/ml，手术结束前5min停止吸入七氟烷、停止TCI输注。

在丙泊酚输注过程中实时监测呼出气中的丙泊酚浓度，并间段采集动脉血验证监测的准确性。按照本发明的计算公式监测丙泊酚血药浓度C_b：

当K_b/e与时间T的关系呈一阶衰减时用公式3：

式中常数Y₀为2.539，k为0.2373，P为0.4610。

当K_b/e与时间T的关系呈二阶衰减时用公式7：

式中常数P为0.4390，S_Fast为3.2539，S_Slow为0.4441，k_F为0.4984，k_S为0.0696。

图9为胃癌根治术患者术中呼出气丙泊酚浓度、采用实施例1提供的一阶衰减拟合方法和实施例2提供的二阶衰减拟合方法分别检测到的丙泊酚血药浓度和实测丙泊酚血药浓度的对比图。由图9可见，通过本方法实时监测的呼出气丙泊酚浓度不受高浓度的吸入麻醉剂七氟烷影响，本方法监测的血药浓度与实测血药浓度具有高度一致性。

Claims (6)

1.一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法，其特征在于，基于实时监测到的呼出气中丙泊酚浓度C_e，求取当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈一阶衰减时丙泊酚的血药浓度；

当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈一阶衰减时，丙泊酚血药浓度的计算公式为：

公式3中T_i为在i点的丙泊酚输注时间；分别为在T_i时间点的丙泊酚血药浓度和呼出气浓度，Y₀、k、P为常数，Y₀的95％置信区间为2.327～2.797；k的95％置信区间为0.2105～0.2682；P的95％置信区间为0.4467～0.4751；

将Y₀、k、P值、T_i以及测得的输入到公式3中，即可得到通过一阶衰减拟合计算的实时即实时的丙泊酚血药浓度。

2.根据权利要求1所述一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法，其特征在于，所述常数Y₀为2.539，k为0.2373，P为0.4610。

3.根据权利要求1或2所述一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法，其特征在于，当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈一阶衰减时，得到公式1：

K_b/e＝(Y₀-P)·e^-kT+P 公式1；

公式1中T为丙泊酚输注时间，Y₀、k、P为常数，K_b/e的单位为μg/ml·ppb；

将公式1代入如下公式2：K_b/e＝C_b/C_e 公式2；

经推导得到所述丙泊酚血药浓度的计算公式3。

4.一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法，其特征在于，基于实时监测到的呼出气中丙泊酚浓度C_e，求取当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈二阶衰减时丙泊酚的血药浓度；

当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈二阶衰减时，丙泊酚血药浓度的计算公式为：

公式7中T_i为在i点的丙泊酚输注时间；分别为在T_i时间点的丙泊酚血药浓度和呼出气浓度，P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S为常数，P的95％置信区间为0.4213～0.4550；k_F的95％置信区间为0.3873～0.7296；k_S的95％置信区间为0.03848～0.1150；

S_Fast由如下公式5计算：S_Fast＝(Y₀-P)·P_Fast·0.01 公式5；

S_Slow由如下公式6计算：S_Slow＝(Y₀-P)·(100-P_Fast)·0.01 公式6；

Y₀、P_Fast、P为常数，Y₀的95％置信区间为3.342～6.120；P_Fast的95％置信区间为81.68～91.83；

将P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S、T_i以及测得的输入到公式7中，即可得到通过二阶衰减拟合计算的实时/>即实时的丙泊酚血药浓度。

5.根据权利要求4所述一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法，其特征在于，所述常数P为0.4390；k_F为0.4984；k_S为0.0696；Y₀为4.137；P_Fast为87.99。

6.根据权利要求4或5所述一种基于丙泊酚血/气比与时间关系的实时监测丙泊酚血药浓度的方法，其特征在于，当血中丙泊酚浓度C_b与呼出气中丙泊酚浓度C_e的比值K_b/e与时间的关系呈二阶衰减时，得到公式4：

公式4中T为丙泊酚输注时间，P、S_Fast、S_Slow、k_F、k_S为常数，K_b/e的单位为μg/(ml·ppb)；

将公式4代入如下公式2：K_b/e＝C_b/C_e 公式2；

经推导得到所述丙泊酚血药浓度的计算公式7。