CN114269949A - 用于治疗神经变性病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了使用人受试者的海马体积和/或皮质厚度作为阿尔茨海默氏病(AD)的预测因子和治疗被确定为有AD或认知损害下降风险的受试者的方法。

Description

用于治疗神经变性病症的方法
相关申请
本申请要求2019年6月17日提交的美国临时申请号62/862,400和2019年12月5日提交的美国临时申请号62/944,179的优先权，所述临时申请各自的全部内容以引用的方式并入本文。
背景技术
患有迟发型阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)的个体包括具有可变疾病进展轨迹的异质群体。尽管在最近的临床试验中需要淀粉样蛋白病理的阳性标志物，但临床下降率和生物标志物变化两者的这种可变性可能在许多淀粉样蛋白免疫疗法的失败中发挥了重要作用。尽管AD的诊断需要存在淀粉样蛋白和τ病理，但这种可变性表明AD临床表型之间存在潜在生物学差异。参见Veitch DP,Weiner MW,Aisen PS,Beckett LA,CairnsNJ,Green RC等人Understanding disease progression and improving Alzheimer’sdisease clinical trials:Recent highlights from the Alzheimer’s DiseaseNeuroimaging Initiative.Alzheimers Dement 2019；15:106–52。鉴定具有更同质临床过程的AD亚型将是成功药物开发的重大进步。
对AD生物学和疾病进展具有稳健影响的已知遗传变体是载脂蛋白ε等位基因(APOE)，它以APOE 2、3或4的形式出现。APOE4等位基因是迟发型AD的主要遗传风险因子，对痴呆风险具有基因剂量效应。参见Corder EH,Saunders AM,Strittmatter WJ,SchmechelDE,Gaskell PC,Small GW等人Gene dose of apolipoprotein E type 4allele and therisk of Alzheimer's disease in late onset families.Science 1993；261:921–3和Roses AD.Apolipoprotein E alleles as risk factors in Alzheimer's disease.AnnuRev Med 1996；47:387–400。基于下文所述的大量证据，具有两个ε4等位基因(APOE4/4纯合子)的AD患者表现出独特的生物学和临床特征，从而使他们成为药物试验的有吸引力的群体。
APOE4等位基因已知增加AD的风险并加速其发作，而APOE3被认为是中性“野生型”，并且APOE2似乎具有保护性。AD的风险在具有一个ε4等位基因的APOE4杂合子(最常见的是APOE3/4)中增加大约4倍，并且在APOE4/4纯合子中增加大约14倍。APOE4的这种作用与β淀粉样蛋白(Aβ)的神经元产生增加及其从间隙空间的清除减少有关，从而导致老年APOE4携带者中淀粉样蛋白病理的高发(参见例如，Reiman EM等人,PNAS 2009；106:6820–25和Jansen等人,JAMA 2015；313:1924–38)。在APOE4/4AD患者中，大约95％表现出纤维状淀粉样蛋白沉积(参见例如，Ossenkoppele R等人JAMA 2015；313:1939–49和Degenhardt EK等人,Psychosomatics 2016；57:208–216)。重要的是，APOE4/4AD患者可溶性神经毒性Aβ低聚物的脑水平比非携带者高大约3倍(参见例如，参见Hashimoto T等人,J Neurosci 2012；32:15181–92；Tai LM,Bilousova T等人,J Biol Chem 2013；288(8):5914–26；Viola KL等人,Acta Neuropathol 2015；129:183–206；和Hong W等人,Acta Neuropathol 2018；136:19–40)。APOE4/4AD患者还显示高水平的脑脊液(CSF)p-τ181(参见例如，Apostolova LG等人,Neurobiol Aging 2010；31:1284–1303)和海马依赖性认知缺陷的早期发作(参见例如，Reiman EM等人,PNAS 2001；98:3334–39；Scarmeas N等人,Am J Geriatr Psychiatry2004；12:596–605；和Caselli RJ等人,N Engl J Med 2009；361:255–63)。
因此，APOE4/4纯合子包含具有独特生物学特征的AD群体，富含可溶性Aβ低聚物，其与临床症状的发作和严重程度相关(参见例如，Esparza TJ等人,Ann Neurol 2013；73:104–19)。对于抑制Aβ低聚物形成的剂，如曲米沙特/ALZ-801，APOE4/4纯合子构成了评价临床功效的最佳群体。参见例如，Kocis P等人,CNS Drugs 2017；31:495–509；Hey JA等人,CNS Drugs 2018；32:849–861；和Abushakra S等人,J Prev Alz Dis 2016；3(4):219–28。
曲米沙特，3-氨基-1-丙磺酸(3APS)是口服淀粉样蛋白抗聚集剂，其抑制淀粉样蛋白β低聚物的形成并降低脑中低聚物相关的神经毒性。轻度至中度AD中的曲米沙特3期试验显示对MRI成像的有希望的剂量依赖性影响，即减缓脑海马体积的减小(海马萎缩)，参见例如Gauthier,S.等人,J Nutr Health Aging 13,550–557(2009)。曲米沙特还在APOE4携带者亚群、尤其是APOE4/4纯合子中显示积极的认知功效。参见例如，S.Abushakra等人,JPrev Alz Dis 2016；3(4):219–28。
ALZ-801作为用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)的口服β淀粉样蛋白(Aβ)低聚物小分子抑制剂正在临床开发中。ALZ-801是曲米沙特的缬氨酸缀合物，具有改进的药代动力学性质和胃肠耐受性(参见例如，Hey等人,Clin Pharmacokinetics 2018；315-333)。曲米沙特(ALZ-801的活性部分)在体外抑制Aβ低聚物的形成(参见例如，Kocis等人,CNS Drugs2017；31:495–509)。先前在两项3期研究中评价了口服曲米沙特，其包括在78周内用100mgBID曲米沙特、150mg BID曲米沙特或安慰剂治疗的2,015例轻度至中度AD患者。来自这些3期试验和安全性扩展研究的安全性数据表明，在曲米沙特暴露长达2.5年之下的良好的安全特性。参见例如，Abushakra等人,J Prev Alzheimers Dis 2017；4:149–56。在具有载脂蛋白E的ε4等位基因的两个拷贝(APOE4/4纯合子)的受试者的亚组分析中，对认知有积极且临床上有意义的益处。
发明内容
在易患阿尔茨海默氏病的受试者表现出阿尔茨海默氏病的认知症状之前鉴定和治疗所述受试者的能力至关重要，因为一旦出现症状，逆转此类症状或防止进一步认知减退可能为时已晚(参见例如，D Mehta等人,Expert Opin Investig Drugs.2017,26(6):735–739)。在此，本发明人发现，在其他方面正常的人受试者(例如，表现出很少或没有认知减退的受试者)中海马体积和皮质厚度的减少是阿尔茨海默氏病(AD)的强预测因子，并且因此是用于AD的治疗的早期生物标志物。因此，本文提供了使用海马体积(HV)萎缩和/或皮质厚度(CT)作为标志物来鉴定可能对用AD药物治疗有反应的人受试者的方法，所述药物如曲米沙特、曲米沙特的药学上可接受的盐、曲米沙特前药、曲米沙特衍生物或活性曲米沙特代谢物。
分析了来自纵向阿尔茨海默氏病神经影像学倡议研究(longitudinalAlzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative study，ADNI-1)的体积MRI成像和临床数据。在此数据集中，评价了参与曲米沙特试验的APOE4/4对比APOE3/3受试者的海马萎缩和皮质厚度损失率，以及它们与2项标准认知测试(ADAS-cog和MMSE)中认知减退的相关性。从这一研究人群中，发现与APOE3/3受试者相比，患有轻度认知损害(MCI)和轻度阿尔茨海默氏病(AD)的APOE4/4受试者的海马体积(HV)萎缩率更高。参见例如，表4，其中在患有MCI的APOE4/4受试者中，HV损失率在12个月时为4.41cm3，且在24个月时为9.73cm3，相比之下在APOE3/3受试者中在12个月时为2.76cm3，且在24个月时为6.17cm3。类似地，在患有轻度AD的APOE4/4受试者中，HV损失率在12个月时为7.44cm3，且在24个月时为16.10cm3，相比之下在APOE3/3受试者中HV损失率分别为5.43mm和10.74cm3。
还鉴定，APOE4/4MCI和轻度AD受试者在12个月和24个月时的皮质厚度损失率显著高于APOE3/3受试者。参见例如，表4，其中在患有MCI的APOE4/4受试者中，皮质厚度损失率在12个月时为0.09mm(SD 0.03)，且在24个月时为0.17mm(SD 0.06)，相比之下在APOE3/3受试者中在12个月时为0.05mm(SD 0.04)，且在24个月时为0.09mm(SD 0.07)。类似地，在患有轻度AD的APOE4/4受试者中，皮质厚度损失率在12个月时为0.12mm(SD 0.06)，且在24个月时为0.22mm(SD 0.08)，相比之下在APOE3/3受试者中皮质厚度损失率分别为0.09mm(SD0.04)和0.17mm(SD 0.08)。
令人感兴趣地，还发现在患有MCI的APOE4/4受试者中，24个月内HV和皮质厚度的萎缩率与关于ADAS-cog和MMSE的认知得分的恶化显著相关。例如，HV萎缩与ADAS-cog和MMSE的相关性分别是r＝-0.55、P＝0.002和r＝0.39、P＝0.037。皮质厚度损失与ADAS-cog和MMSE的相关性也分别显著(r＝-0.59，P<0.001)和(r＝0.38,P＝0.041)。AD早期阶段的这些相关性确立了使用HV和/或皮质厚度作为疾病进展的早期标志物，从而表明此类受试者有疾病进展或临床恶化的风险。因此，这些数据支持使用HV、皮质厚度或两者作为应在出现认知缺陷之前确立何时用AD药物治疗(例如作为症状前阶段的预防性治疗)的早期指标。数据还支持使用HV、皮质厚度或两者来评估AD药物减缓疾病进展的功效的效用。
综上所述，此数据确立了具有轻度认知损害(MCI)的APOE4/4人受试者中认知减退与HV萎缩率和CT损失率之间的强相关性。因此，在一个方面，本发明的方法对于鉴定有认知减退的风险且可能需要在无症状阶段的早期治疗的APOE4/4人受试者(并对它们进行治疗)特别有用。
因此，用抑制Aβ低聚物形成的剂治疗HV或皮质厚度值低于特定阈值水平的APOE4/4受试者应保护无症状AD受试者免于认知减退。在HV或皮质厚度降低的APOE4/4受试者中的这种类型的治疗也应降低轻度AD受试者的认知减退恶化的可能性。因此，本文还提供了用于治疗对于AD是无症状的(例如，具有轻微认知缺陷或没有认知缺陷)并且具有低于特定阈值的HV或皮质厚度中的至少一者的APOE4/4受试者的方法。进一步提供了用于治疗患有MCI或轻度AD并且具有低于特定阈值的HV或皮质厚度中的至少一者的APOE4/4受试者的方法。
可受益于所公开的方法的其他受试者被考虑并且包括例如，具有除APOE4/4以外的基因型的患有轻度AD、MCI或症状前并且基于他们的HV和/或CT测量被确定为有认知减退的风险的那些受试者，特别是在也被确定具有一个APOE4等位基因和/或被确定为对于脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性的受试者中。
附图说明
图1示出来自曲米沙特和ADNI-1vMRI数据集的APOE4/4纯合子中平均年度海马体萎缩率。
具体实施方式
A.定义
术语“成人受试者(adult human subject)”、“成人受试者(adult subject)”、“成人患者(adult human patient)”和“成人患者(adult patient)”可互换使用并且是指18岁或更大的人受试者。在一些方面，人受试者的年龄是50或55岁或更大。在另一方面，人受试者的年龄是85岁或以下。在其他方面，受试者是65-85岁的人。
“曲米沙特”(高牛磺酸，3-氨基-1-丙磺酸(3-APS)或AlzhemedTM)是口服淀粉样蛋白抗聚集剂，其抑制淀粉样蛋白β低聚物的形成并降低脑中低聚物相关的神经毒性。在用于治疗轻度至中度AD受试者的3期临床试验中对曲米沙特进行了研究。参见例如，Gauthier,S.等人Effect of tramiprosate in patients with mild-to-moderate Alzheimer'sdisease:exploratory analyses of the MRI sub-group of the Alphase study.J NutrHealth Aging 13,550–557(2009)；Saumier,D.,Duong,A.,Haine,D.,Garceau,D.&Sampalis,J.Domain-specific cognitive effects of tramiprosate in patients withmild to moderate Alzheimer's disease:ADAS-cog subscale results from theAlphase Study.J Nutr Health Aging 13,808–812(2009)；以及Aisen,P.S.等人Tramiprosate in mild-to-moderate Alzheimer's disease-a randomized,double-blind,placebo-controlled,multi-centre study(the Alphase Study).Arch Med Sci7,102–111(2011)。曲米沙特具有以下化学结构：
Figure BDA0003506693400000061
“曲米沙特前药”或“曲米沙特的前药”是指在施用于受试者后被代谢成曲米沙特的化学化合物。此类前药包括但不限于具有下式的那些：
Figure BDA0003506693400000062
和药学上可接受的盐，其中R是(AA1)q(AA2)t-H；AA1和AA2各自独立地选自丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、β-丙氨酸(β-ALA)和γ-氨基丁酸(GABA)；q是1；并且t是0或1。另外的前药可在WO 2015/143447中找到，其内容以引用的方式并入本文。在某些方面，曲米沙特前药是ALZ-801(缬氨酰-3-氨基-1-丙磺酸)或其药学上可接受的盐。ALZ-801作为用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)的口服β淀粉样蛋白(Aβ)低聚物小分子抑制剂正在临床开发中。ALZ-801(缬氨酰-3-氨基-1-丙磺酸)是口服生物可利用的曲米沙特缬氨酸前药，其药代动力学和口服耐受性相对于曲米沙特有所改善。使用ALZ-801进行的1b期临床药理学研究表明，与3期研究中曲米沙特的血浆暴露具有生物等效性。参见例如，WO 2017/044840。ALZ-801的结构在下文示出。
Figure BDA0003506693400000071
“活性曲米沙特代谢物”是指继续在体内产生作用的曲米沙特的代谢形式。活性曲米沙特代谢物包括具有下式的化合物
Figure BDA0003506693400000072
及其药学上可接受的盐。参见例如，US 62/713056，其全部内容以引用的方式并入本文。
“活性曲米沙特代谢物的前药”是指在施用于受试者后被代谢成活性曲米沙特代谢物的化学化合物。此类前药的实例包括例如具有下式的那些
Figure BDA0003506693400000073
及其药学上可接受的盐，其中R1和R2的定义各自如US 62/713,056中所述，其全部内容以引用的方式并入本文。
如本文所用，术语“无症状的”当与AD结合使用时，如“对于阿尔茨海默氏病是无症状的”是指不呈现认知症状、不表现出认知减退或仅具有非常轻微的认知缺陷的受试者，所述缺陷是可通过彻底的神经心理学测试检测到。认知评估可基于本领域已知的方法进行，并且包括例如简易精神状态检查(Mini-Mental State Exam，MMSE)和重复系列性神经心理状态评估(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS)(Duff等人,Archives of Clinical Neuropsychology 23(2008)603–612and ClinNeuropsychol.2003年8月；17(3):351-366)，以及阿尔茨海默氏病评估量表-认知分量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale，ADAS-cog)(Graham等人,2004,Alzheimer Dis Assoc Disord 18,236–240)。在一个方面，如果受试者的认知症状、认知减退和认知缺陷是年龄适宜的，即，随着年龄进展，某种程度的认知损害被排除在外(其与AD无关)，则受试者对于阿尔茨海默氏病是“无症状的”。在另一个方面，术语“无症状的”还指对记忆丧失没有任何抱怨或担忧的受试者(例如，年龄适宜的受试者)。在另一个方面，如果受试者的MMSE得分是28或更高，则将其定义为无症状。在其他方面，如果受试者的MMSE得分是29或更高，则将其定义为无症状。在一个方面，如果受试者的MMSE得分是30，则所述受试者是无症状的。在其他方面，如果受试者具有APOE2/4基因型和17或更高的ADAS-cog得分，则将所述受试者定义为无症状。在其他方面，如果受试者具有APOE3/4或APOE4/4基因型和20或更高的ADAS-cog得分，则将所述受试者定义为无症状。在另一个方面，如果受试者的CDR-总体得分小于0.5，则将所述受试者定义为无症状。还包括用于定义“无症状”受试者的上述MMSE得分、ADAS-cog得分和CDR-总体得分的组合和替代方案。
患有轻度AD的受试者是指MMSE得分为20-26的那些受试者，并且包括MMSE得分为20、21、22、23、24、25和26的受试者。
患有轻度认知损害(MCI)的受试者是指MMSE得分为24或更高的那些受试者，并且包括MMSE得分为24、25、26、27、28、29和30的受试者。在一个方面，患有MCI的受试者是指MMSE得分大于26的那些受试者。
患有早期AD的受试者被表征为患有轻度AD或MCI的受试者，并且包括例如MMSE得分为20或更高的那些受试者。在一个方面，患有早期AD的受试者被表征为MMSE得分为20至30(例如，20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)的受试者。
如本文所用的术语“阈值水平”是指在低于其时所列举的性质(例如，海马体积或皮质厚度)被认为异常低的水平。一种或多种性质的值低于阈值水平的受试者被分类到被选择用于治疗的第一组中。所有性质等于或高于阈值水平的受试者被分类到未被选择用于治疗的第二组中。在本发明中，海马体积和/或皮质厚度低于其相应阈值水平的受试者被认为有发展认知减退或AD的一种或多种症状的风险。在一些方面，阈值水平可通过以下方式确定：1)从至少25、至少50、至少100、至少500名正常成人受试者的随机群体确定所需性质的平均值或生成所需性质的标准曲线，如海马体积或皮质厚度；然后2)计算低于所述平均值1个标准偏差单位(SDv)，以及3)将所述阈值水平计算为对应于低于SDv至少10％的值。在一些方面，所述值低于SDv 10％。在其他方面，所述值低于SDv至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％或至少20％。在其他方面，所述值低于SDv 11％、12％、13％、14％、15％或20％。以这种方式，用于选择的作为候选者的受试者只需要在选择时测量所需性质的值，然后将所述值与阈值进行比较以确定所述受试者是否被选择。在一些方面，上文确定的阈值水平可进行年龄调整以与被评价以供选择的受试者的年龄一致。这可通过以下方式来实现：在正常群体中生成所需性质的值对年龄的第一标准曲线；然后生成第二标准曲线，其是1SDv加低于第一标准曲线的特定％，代表每个年龄的阈值。在一些方面，用于获得阈值的正常群体具有相同的ApoE基因型，并且可产生不同APOE4基因型的不同阈值。在一些方面，用于获得阈值的正常群体的所有成员都是APOE4+。在一些方面，用于获得阈值的正常群体的所有成员都是APOE4纯合的。在替代方面，阈值水平是基于在选择前6-36个月从同一受试者获得的海马体积或皮质厚度的基线测量值的变化(随时间推移的纵向变化)。在替代方面，阈值水平是基于在选择前12-36个月从同一受试者获得的海马体积或皮质厚度的基线测量值。本文描述了其他特定阈值。
“经年龄调整”值，如经年龄调整的海马体积或皮质厚度是指基于所测试的正常群体的平均年龄和从标准群体确定的值的校正值。在一个方面，“经年龄调整”是指在确定海马体积或皮质厚度以供选择时针对年龄为受试者年龄+/-5岁的受试者确定的阈值。
淀粉样蛋白沉积物可通过本领域已知的方法确定，包括例如PET成像或脑脊液生物标志物。参见例如，Nabers等人,EMBO Molecular Medicine e8763/2018和Forlenza等人,Alzheimer’s and Dementia:Diagnosis,Assessment and Disease Monitoring 1(2015)455-463。
“APOE4阳性”或“APOE4+”受试者是指具有至少一个APOE4等位基因的人受试者。
“APOE4纯合子”受试者是指具有两个APOE4等位基因的人受试者。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)意指逆转、减轻或抑制神经变性疾病诸如AD和认知减退或与其相关的一个或多个症状的进展。
术语“药学上可接受的盐”是本文所述化合物上的碱性基团(例如，氨基)或酸性基团(例如，磺酸)的盐。碱性基团的示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucoronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐以及双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。酸性基团的示例性盐包括但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铬盐、铁盐、铜盐、锌盐、镉盐、铵盐、胍鎓盐、吡啶鎓盐和有机铵盐。
“药学上可接受的”是指所述术语所描述的药物、药品、惰性成分等，适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称。在一个方面，药学上可接受的是指由联邦或州政府的监管机构批准或能够批准的或者在美国药典或其他一般公认的药典上列出的用于动物并且更具体地用于人的化合物或组合物。
施用方法可使用有效治疗或减轻本文所述的疾病的严重程度的量和施用途径。所需的确切量将因受试者而异，这取决于受试者的种族、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定的剂、其施用方式等。所提供的化合物优选以单位剂型配制，以方便施用和剂量均匀。例如，所提供的化合物可配制成使得可向接受这些组合物的患者施用0.01mg/体重kg/天至100mg/体重kg/天剂量的化合物。然而，应理解，本公开的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。对于任何具体患者或生物体，特定的有效剂量水平将取决于多种因素，所述因素包括正在治疗的病症和所述病症的严重程度；采用的特定化合物的活性；采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径及采用的特定化合物的排泄率；治疗持续时间；与采用的特定化合物联合或同时使用的药物；及医药领域熟知的类似因素。
还应当理解，对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、治疗医师的判断和进行治疗的特定疾病的严重程度。
B.实施方案
在第一实施方案中，本文提供了一种选择和治疗成人受试者的方法，所述方法包括以下步骤：a)选择成人受试者，所述成人受试者被确定为：
i)具有至少一个APOE4等位基因；ii)对于阿尔茨海默氏病为无症状的；和iii)具有以下中的至少一者：(1)海马体积(HV)低于阈值水平或(2)皮质厚度低于阈值水平；和b)向所选择的人受试者施用治疗有效量的曲米沙特或曲米沙特的药学上可接受的盐、曲米沙特前药、曲米沙特衍生物或活性曲米沙特代谢物。
在第二实施方案中，基于海马体积低于阈值水平来选择本文所述的受试者(例如，如在第一实施方案中)。
在第三实施方案中，基于在选择前6-36个月从同一受试者获得的海马体积的变化率，基于海马体积低于阈值水平来选择本文所述的受试者(例如，如第一或第二实施方案中)。
在第四实施方案中，基于海马体积低于阈值水平来选择本文所述的受试者(例如，如在第一或第二个实施方案中)，其中所述阈值水平是基于从正常人群体确定的经年龄调整的平均海马体积。
在第五实施方案中，基于皮质厚度低于阈值水平来选择本文所述的受试者(例如，如在第一实施方案中)。
在第六实施方案中，基于与在选择前12-36个月从同一受试者获得的皮质厚度的基线测量值的变化率，基于皮质厚度低于阈值水平来选择本文所述的受试者(例如，如在第一或第五实施方案中)。
在第七实施方案中，基于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均皮质厚度，基于皮质厚度低于阈值水平来选择本文所述的受试者(例如，如在第一或第五实施方案中)。
在第八实施方案中，基于皮质厚度低于阈值水平和海马体积低于阈值水平两者来选择本文所述的受试者(例如，如在第一至第七实施方案中)。
在第九实施方案中，仅在确定受试者具有两个APOE4等位基因时选择本文所述的受试者(例如，如在第一至第八实施方案中)。
在第十实施方案中，如果海马体积比基线海马体积低至少5％并且所述基线海马体积是在选择前12个月内获得，则选择本文所述的受试者(例如，如在第一至第九实施方案中)。可替代地，作为第十实施方案的一部分，如果海马体积比基线海马体积低至少10％并且所述基线海马体积是在选择前24个月内获得，则选择本文所述的受试者(例如，如在第一至第九实施方案中)。
在第十一实施方案中，如果海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少12％、至少11％、至少10％、至少9％、至少8％、至少7％、至少6％、至少5％、至少4％或至少3％，则选择本文所述的受试者(例如，如在第一至第九实施方案中)。可替代地，作为第十一实施方案的一部分，如果海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％或3％，则选择本文所述的受试者(例如，如在第一至第九实施方案中)。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，如果海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少10％，则选择本文所述的受试者(例如，如第一至第九实施方案中)。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，如果海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少7％，则选择本文所述的受试者(例如，如第一至第九实施方案中)。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，如果海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少5％，则选择本文所述的受试者(例如，如第一至第九实施方案中)。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，如果海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少4％，则选择本文所述的受试者(例如，如第一至第九实施方案中)。
在第十二实施方案中，如果海马体积小于6.40cm3、小于6.30cm3、小于6.20cm3、小于6.10cm3、小于6.0cm3、小于5.97cm3、小于5.95cm3、小于5.93cm3、小于5.90cm3、小于5.87cm3、小于5.85cm3、小于5.83cm3、小于5.80cm3、小于5.77cm3、小于5.75cm3、小于5.73cm3、小于5.70cm3、小于5.67cm3、小于5.65cm3、小于5.63cm3、小于5.60cm3、小于5.57cm3、小于5.55cm3、小于5.53cm3、小于5.50cm3、小于5.47cm3、小于5.45cm3、小于5.43cm3、小于5.40cm3、小于5.37cm3、小于5.35cm3、小于5.33cm3、小于5.30cm3、小于5.27cm3、小于5.25cm3、小于5.23cm3、小于5.20cm3、小于5.17cm3、小于5.15cm3、小于5.13cm3、小于5.10cm3、小于5.07cm3、小于5.05cm3、小于5.03cm3、小于5.00cm3、小于4.97cm3、小于4.95cm3、小于4.93cm3、小于4.90cm3、小于4.87cm3、小于4.85cm3、小于4.83cm3、小于4.80cm3、小于4.77cm3、小于4.75cm3、小于4.73cm3、小于4.70cm3、小于4.67cm3、小于4.65cm3、小于4.63cm3或小于4.60cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第十一实施方案中)。可替代地，作为第十二实施方案的一部分，如果海马体积在4.60cm3至6.40cm3，例如4.60cm3至6.20cm3、4.60cm3至6.00cm3、4.60cm3至5.80cm3、4.60cm3至5.50cm3、4.60cm3至5.30cm3、4.60cm3至5.10cm3、4.60cm3至4.90cm3或4.70cm3至4.90cm3的范围内，则选择本文所述的受试者(例如，如在第十一实施方案中)。可替代地，作为第十二实施方案的一部分，如果海马体积小于6.4cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第十一实施方案中)。可替代地，作为第十二实施方案的一部分，如果海马体积小于4.83cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第十一实施方案中)。可替代地，作为第十二实施方案的一部分，如果海马体积小于4.60cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第十一实施方案中)。
在第十三实施方案中，如果皮质厚度低于基线皮质厚度至少2％并且所述基线皮质厚度是在选择前12个月内获得，则选择本文所述的受试者(例如，如在第九实施方案中)。可替代地，作为第十三实施方案的一部分，如果皮质厚度低于基线皮质厚度至少3％并且所述基线皮质厚度是在选择前12个月内获得，则选择本文所述的受试者(例如，如在第九实施方案中)。可替代地，作为第十三实施方案的一部分，如果皮质厚度低于基线皮质厚度至少4％并且所述基线皮质厚度是在选择前24个月内获得，则选择本文所述的受试者(例如，如在第九实施方案中)。可替代地，作为第十三实施方案的一部分，如果皮质厚度低于基线皮质厚度至少6％并且所述基线皮质厚度是在选择前24个月内获得，则选择本文所述的受试者(例如，如在第九实施方案中)。
在第十四实施方案中，如果皮质厚度小于2.61mm、小于2.60mm、小于2.59mm、小于2.58mm、小于2.57mm、小于2.56mm、小于2.55mm、小于2.54mm、小于2.53mm、小于2.52mm、小于2.51mm、小于2.50mm、小于2.49mm、小于2.48mm、小于2.47mm、小于2.46mm或小于2.45mm，则选择本文所述的受试者(例如，如在第九实施方案中)。可替代地，作为第十四实施方案的一部分，如果皮质厚度介于2.45mm与2.61mm之间，例如，介于2.45mm与2.59mm之间、介于2.45mm与2.57mm之间或介于2.45mm与2.55mm之间，则选择本文所述的受试者(例如，如在第九实施方案中)。可替代地，作为第十四实施方案的一部分，如果皮质厚度小于2.61mm，则选择本文所述的受试者(例如，如在第九实施方案中)。可替代地，作为第十四实施方案的一部分，如果皮质厚度小于2.45mm，则选择本文所述的受试者(例如，如在第九实施方案中)。
在第十五实施方案中，本文所述的受试者(例如，如第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者。
在第十六实施方案中，本文所述的受试者(例如，如第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，并且仅在1)所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时；2)海马体积比基线海马体积低至少5％；和3)基线海马体积是在选择前12个月内获得时选择。可替代地，作为第十六实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，并且仅在1)所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时；2)海马体积比基线海马体积低至少10％；和3)基线海马体积是在选择前24个月内获得时选择。
在第十七实施方案中，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择；并且在海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少12％、至少11％、至少10％、至少9％、至少8％、至少7％、至少6％、至少5％或至少4％时选择。可替代地，作为第十七实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择；并且在海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％或4％时选择。在另一个替代方案中，作为第十七实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择；并且在海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少10％时选择。在另一个替代方案中，作为第十七实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择；并且在海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少5％时选择。
在第十八实施方案中，如果海马体积小于5.40cm3、小于5.37cm3、小于5.33cm3、小于5.30cm3、小于5.27cm3、小于5.23cm3、小于5.20cm3、小于5.17cm3、小于5.15cm3、小于5.12cm3、小于5.10cm3、小于5.07cm3、小于5.05cm3、小于5.02cm3、小于5.00cm3、小于4.97cm3、小于4.95cm3、小于4.92cm3、小于4.90cm3、小于4.87cm3、小于4.85cm3、小于4.82cm3、小于4.80cm3、小于4.77cm3、小于4.75cm3、小于4.72cm3或小于4.70cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第十七实施方案中)。可替代地，作为第十八实施方案的一部分，如果海马体积在4.70cm3至5.40cm3、4.70cm3至5.20cm3或5.05cm3至5.45cm3、5.10cm3至5.40cm3的范围内，则选择本文所述的受试者(例如，如在第十七实施方案中)。可替代地，作为第十八实施方案的一部分，如果海马体积小于4.70cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第十四实施方案中)。可替代地，作为第十八实施方案的一部分，如果海马体积小于5.20cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第十四实施方案中)。可替代地，作为第十八实施方案的一部分，如果海马体积小于5.40cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第十四实施方案中)。可替代地，作为第十八实施方案的一部分，如果海马体积小于5.10cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第十四实施方案中)。
在第十九实施方案中，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度低于基线皮质厚度至少3％并且所述基线皮质厚度是在选择前12个月内获得，则选择所述受试者。可替代地，作为第十九实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度低于基线皮质厚度至少6％并且所述基线皮质厚度是在选择前24个月内获得，则选择所述受试者。
在第二十实施方案中，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度小于2.60mm、小于2.59mm、小于2.58mm、小于2.57mm、小于2.56mm、小于2.55mm、小于2.54mm、小于2.53mm、小于2.52mm、小于2.51mm、小于2.50mm、小于2.49mm、小于2.48mm、小于2.47mm、小于2.46mm、小于2.45mm、小于2.44mm、小于2.43mm或小于2.42mm，则选择所述受试者。可替代地，作为第二十实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度介于2.42mm与2.60mm之间，例如介于2.45mm与2.60mm之间、介于2.47mm与2.59mm之间或介于2.48mm与2.58mm之间，则选择所述受试者。可替代地，作为第二十实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度小于2.60mm，则选择所述受试者。可替代地，作为第二十实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度小于2.42mm，则选择所述受试者。
在第二十一实施方案中，本文所述的受试者(例如，如第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者。
在第二十二实施方案中，本文所述的受试者(例如，如第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时；并且海马体积比基线海马体积低至少4％，并且所述基线海马体积是在选择前12个月内获得时选择。可替代地，作为第二十二实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时；并且海马体积比基线海马体积低至少7％，并且所述基线海马体积是在选择前36个月内获得时选择。
在第二十三实施方案中，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择；并且在海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少10％、至少9％、至少8％、至少7％、至少6％、至少5％、至少4％或至少3％时选择。可替代地，作为第二十三实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择；并且在海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％或3％时选择。在另一个替代方案中，作为第二十三实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择；并且在海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少7％时选择。在另一个替代方案中，作为第二十三实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择；并且在海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少4％时选择。
在第二十四实施方案中，如果海马体积小于6.40cm3、小于6.37cm3、小于6.35cm3、小于6.32cm3、小于6.31cm3、小于6.30cm3、小于6.27cm3、小于6.25cm3、小于6.22cm3、小于6.20cm3、小于6.17cm3、小于6.15cm3、小于6.12cm3、小于6.10cm3、小于6.08cm3、小于6.07cm3、小于6.06cm3、小于6.05cm3、小于6.04cm3、小于6.03cm3、小于6.02cm3、小于6.10cm3、小于6.00cm3、小于5.97cm3或小于5.95cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第二十三实施方案中)。可替代地，作为第二十四实施方案的一部分，如果海马体积在5.95cm3至6.40cm3，例如6.00cm3至6.37cm3、6.02cm3至6.35cm3、6.05cm3至6.33cm3或6.07cm3至6.31cm3的范围内，则选择本文所述的受试者(例如，如在第二十三实施方案中)。可替代地，作为第二十四实施方案的一部分，如果海马体积小于6.10cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第二十三实施方案中)。可替代地，作为第二十四实施方案的一部分，如果海马体积小于5.95cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第二十三实施方案中)。可替代地，作为第二十四实施方案的一部分，如果海马体积小于6.31cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第二十三实施方案中)。可替代地，作为第二十四实施方案的一部分，如果海马体积小于6.07cm3，则选择本文所述的受试者(例如，如在第二十三实施方案中)。
在第二十五实施方案中，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度低于基线皮质厚度至少2％并且所述基线皮质厚度是在选择前12个月内获得，则选择所述受试者。可替代地，作为第二十五实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度低于基线皮质厚度至少4％并且所述基线皮质厚度是在选择前36个月内获得，则选择所述受试者。
在第二十六实施方案中，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度小于2.63mm、小于2.62mm、小于2.61mm、小于2.60mm、小于2.59mm、小于2.58mm、小于2.57mm、小于2.56mm、小于2.55mm、小于2.54mm、小于2.53mm、小于2.52mm、小于2.51mm、小于2.50mm、小于2.48mm、小于2.46mm或小于2.43mm，则选择所述受试者。可替代地，作为第二十六实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度介于2.45与2.63mm之间，例如介于2.50与2.63mm之间、介于2.46与2.60mm之间、介于2.46mm与2.58mm之间、介于2.46与2.57mm或介于2.47与2.57mm之间，则选择所述受试者。可替代地，作为第二十六实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度小于2.63mm，则选择所述受试者。可替代地，作为第二十六实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择所述受试者，并且其中如果皮质厚度小于2.50mm，则选择所述受试者。
在第二十七实施方案中，本文所述的受试者(例如，如第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE4/APOE4基因型，并且仅在所述受试者的海马体积比基线海马体积低至少5％，并且所述基线海马体积是在选择前12个月内获得时选择。可替代地，作为第二十七实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE4/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时；并且海马体积比基线海马体积低至少10％，并且所述基线海马体积是在选择前36个月内获得时选择。
在第二十八实施方案中，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE4/APOE4基因型，并且仅在所述受试者的海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少12％、至少11％、至少10％、至少9％、至少8％、至少7％、至少6％、至少5％或至少4％时选择。可替代地，作为第二十八实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，并且仅在所述受试者的海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％或4％时选择。在另一个替代方案中，作为第二十八实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE4/APOE4基因型，并且仅在所述受试者的海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少10％时选择。在另一个替代方案中，作为第二十八实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE4/APOE4基因型，并且仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积呈阳性时选择；并且在海马体积低于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均海马体积至少5％时选择。
在第二十九实施方案中，仅在海马体积小于5.20cm3、小于5.10cm3、小于5.00cm3、小于4.95cm3、小于4.90cm3、小于4.85cm3、小于4.80cm3、小于4.75cm3、小于4.70cm3、小于4.65cm3或小于4.60cm3时选择本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)。可替代地，作为第二十九实施方案的一部分，仅在海马体积在4.60cm3至5.20cm3的范围内时选择本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)。可替代地，作为第二十九实施方案的一部分，仅在海马体积小于5.20cm3时选择本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)。
在第三十实施方案中，本文所述的受试者(例如，如第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE4/APOE4基因型，其中仅在所述受试者的皮质厚度小于基线皮质厚度至少3％并且所述基线皮质厚度是在选择前12个月内获得时选择所述受试者。可替代地，作为第三十实施方案中，本文所述的受试者(例如，如第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE4/APOE4基因型，其中在皮质厚度小于基线皮质厚度至少6％并且所述基线皮质厚度是在选择前36个月内获得时选择所述受试者。
在第三十一实施方案中，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE4/APOE4基因型，其中仅在所述受试者的皮质厚度小于2.57mm、小于2.56mm、小于2.55mm、小于2.54mm、小于2.53mm、小于2.52mm、小于2.51mm、小于2.50mm、小于2.49mm、小于2.48mm、小于2.47mm、小于2.46mm、小于2.45mm、小于2.44mm、小于2.43mm、小于2.42mm、小于2.41mm或小于2.40mm时选择所述受试者。可替代地，作为第三十一实施方案的一部分，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE4/APOE4基因型，其中仅在所述受试者的皮质厚度小于2.57mm时选择所述受试者。
在第三十二实施方案中，本文所述的受试者(例如，如在第一至第三十一实施方案中)在选择时是50岁或更大。
在第三十三实施方案中，向本文所述的受试者(例如，如在第一至第三十二实施方案中)施用下式的曲米沙特前药：
Figure BDA0003506693400000211
或其药学上可接受的盐。
在第三十四实施方案中，向本文所述的受试者(例如，如在第一至第三十二实施方案中)施用下式的曲米沙特代谢物：
Figure BDA0003506693400000212
或其药学上可接受的盐。
在第三十五实施方案中，如果受试者根据MMSE的得分为28或更高，则本文所述的受试者(例如，如在第一至第三十四个实施方案中的)被确定为对于阿尔茨海默氏病无症状。
在第三十六实施方案中，通过MRI测量本文所述的海马体积和皮质厚度中的一者或两者(例如，如在第一至第三十五实施方案中)。
在第三十七实施方案中，通过PET成像或脑脊液生物标志物检测本文所述的淀粉样蛋白沉积物(例如，在第七至第三十六实施方案中)。
在第三十八实施方案中，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE4/APOE4基因型，并且具有以下中的至少一者：1)28或更高的MMSE得分；2)海马体积在12个月内下降5％或更多；3)海马体积在24个月内下降10％或大于10％；4)皮质厚度在12个月内下降3％或更多；或5)皮质厚度在24个月内下降6％或更多。可替代地或除此之外，受试者的海马体积可小于5.37cm3和/或皮质厚度小于2.62mm。
在第三十九实施方案中，本文所述的受试者(例如，如在第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE3/APOE4基因型，并且具有以下中的至少一者：1)大于28的MMSE得分；2)通过PET成像或CSF生物标志物得到的脑淀粉样蛋白证据；3)海马体积在12个月内下降5％或更多；4)海马体积在24个月内下降10％或大于10％；5)皮质厚度在12个月内下降3％或更多；或6)皮质厚度在24个月内下降6％或更多。可替代地或除此之外，海马体积可小于5.66cm3和/或皮质厚度小于2.64mm。
在第四十实施方案中，本文所述的受试者(例如，如第一至第十四实施方案中)被确定为具有APOE2/APOE4基因型，并且具有以下中的至少一者：1)大于28的MMSE得分；2)通过PET成像或CSF生物标志物获得的脑淀粉样蛋白证据；3)海马体积在12个月内下降4％或更多；4)海马体积在24-36个月内下降7％或更多；5)皮质厚度在12个月内下降2％或更多；或6)皮质厚度在24-36个月内下降4％或更多。可替代地或除此之外，海马体积可小于6.57cm3和/或皮质厚度小于2.66mm。
其他AD药物考虑在本发明方法中使用。此类药物包括但不限于抗淀粉样蛋白药物、抗τ药物、抗炎药物和其他AD靶向药物，包括组合疗法。抗淀粉样蛋白药物是直接或间接抑制淀粉样蛋白的形成的药物，并且可包括例如抑制淀粉样蛋白前体或参与其蛋白水解加工的酶的药物。抗淀粉样蛋白药物的实例包括但不限于鲨肌醇、BAN2401、CAD106 3、盖坦德单抗、Elenbecestat(E2609)、CNP520(AMG520)、CNP520、ACI-24 2、ABvac40LY3002813、UB-311、PQ912、LY3372993、KHK6640 1、Lu AF20513和MEDI1814。抗τ药物是调节τ蛋白并在一些方面防止脑中神经原纤维缠结的形成的那些药物。抗τ药物的实例包括但不限于LMTX、ABBV-8E12、AADvac-1、BIIB092、LY3303560、RG6100、Nilotinib、ACI-35、BIIB080/IONIS-MAPTrx、BIIB076、JNJ-63733657、PU-AD和TPI287 1。抗炎药物是对脑中的炎症有影响并且在一些方面减少β淀粉样蛋白肽残留物的产生的那些药物。抗炎药物的实例包括但不限于马赛替尼、ALZT-OP1、GV-971、COR388、GM-CSF、替米沙坦、PTI-125、奈玛莫德(Neflamapimod)(VX-745)、阿折立冈(Azeliragon)(TTP488)、DNL747、GC021109、AL002和XPro1595。其他AD靶向药物包括“Hope remains on Alzheimer's disease treatments:our in-depth look at biopharma's clinical pipeline”Biotechnology industryupdate 2019年6月28日,Sumant Kulkarni等人,Canaccord Genuity Capital Markets中描述的那些，所述文献的内容以引用的方式并入本文。
在第四十一实施方案中，海马体积和皮质厚度测量值一起用于确定受试者是否将通过本文所述的任何剂治疗。在一些方面，受试者可以是至少一个APOE4等位基因的携带者或非携带者。例如，在此第四十一实施方案的一个方面，受试者可以是至少一个APOE4的携带者。在此第四十一实施方案的另一方面，受试者包含APOE4/4基因型。在此第四十一实施方案的另一方面，受试者包含APOE3/4基因型。在此第四十一实施方案的一个方面，在这些参数中的一者或多者任选地通过加权系数进行调整之后，将本文所述的受试者的海马体积和皮质厚度测量值相加，然后将加权总和与阈值进行比较。然后选择加权总和低于此类加权总和的阈值的受试者以用曲米沙特、曲米沙特的药学上可接受的盐、曲米沙特前药、曲米沙特衍生物或活性曲米沙特代谢物进行治疗。在此第四十一实施方案的某些方面，将通过测量正常(非AD、非MCI)群体的海马体积和皮质厚度并确定如何对那些值进行最佳加权来确定加权系数，使得加权总和对比年龄的曲线显示线性或准线性关系。
在这些方面，阈值将因受试者的年龄而异，并且因此测试受试者的阈值也将基于受试者的年龄。在此第四十一实施方案的某些方面，加权系数将在求和之前简单地将两个参数置于等效数值。在此第四十一实施方案的某些方面，加权系数将考虑受试者是否是如本文定义的至少一个APOE4等位基因的携带者。例如，如果特定年龄的正常受试者的平均海马体积是7cm3，并且此类受试者的平均皮质厚度是3mm，则皮质厚度值将以7/3的系数加权，以便将皮质厚度的数值置于与海马体积的数值等效的水平。
在第四十一实施方案的其他替代方面，选择受试者进行治疗，如果：a)他们的海马体积低于阈值；和b)他们的海马体积/皮质厚度的比率高于阈值(或者他们的皮质厚度/海马体积的比率低于阈值)。在第四十一实施方案的其他替代方面，选择受试者进行治疗，如果：a)他们的海马体积低于阈值；b)他们的海马体积/皮质厚度的比率高于阈值(或者他们的皮质厚度/海马体积的比率低于阈值)；并且它们是至少一个APOE等位基因的携带者(例如，包含APOE4/4或APOE3/4基因型)。在第四十一实施方案的其他替代方面，选择受试者进行治疗，如果：a)他们的皮质厚度低于阈值；和b)他们的皮质厚度/海马体积的比率高于阈值(或者他们的海马体积/皮质厚度高于阈值)。在第四十一实施方案的其他替代方面，选择受试者进行治疗，如果：a)他们的皮质厚度低于阈值；b)他们的皮质厚度/海马体积的比率高于阈值(或者他们的海马体积/皮质厚度高于阈值)；并且他们是至少一个APOE等位基因的携带者(例如，他们包含APOE4/4或APOE3/4基因型)。对本领域普通技术人员显而易见的是，这些方面的目标是确保不仅仅根据海马体积或皮层厚度中的一者选择受试者，也无需证明与正常对照相比其他参数的至少一些降低。然而，还应该清楚的是，在这些方面，受试者不需要海马体积和皮质厚度两者均低于它们的相应阈值，以便选择所述受试者进行治疗。
在第四十二实施方案中，海马体积和/或皮质厚度测量值与一种或多种血清AD相关测试一起用于选择受试者以用曲米沙特、曲米沙特的药学上可接受的盐、曲米沙特前药、曲米沙特衍生物或活性曲米沙特代谢物进行治疗。在第四十二实施方案的一些方面，海马体积和/或皮质厚度测量值与一种或多种血清AD相关测试一起用于选择受试者以用曲米沙特、曲米沙特的药学上可接受的盐、曲米沙特前药、曲米沙特衍生物或活性曲米沙特代谢物进行治疗，其中所述受试者具有至少一个APOE4等位基因(例如，他们包含APOE4/4或APOE3/4基因型)。在此第四十二个实施方案的一些方面，血清AD相关测试是以下中的一者或多者磷酸化τ181(TK Karikari等人,Lancet Neurol 2020；19:422-33；S Janelidze等人,Nature Med 2020；26:379-86；
Figure BDA0003506693400000241
PHOSPHO-TAU(181P),Fujirebio Europe)、磷酸化τ217(Nicolas R.Barthélemy等人,Alzheimer's Research&Therapy第12卷,Article number:26(2020))、神经丝轻链(NfL；NJ Ashton等人,Acta Neuropath Comm(2019)7:5；N Mattsson等人,JAMA Neurol 2017,74(5):557-66)、总τ蛋白(
Figure BDA0003506693400000251
hTAU-Ag)、Aβ1-42(
Figure BDA0003506693400000252
β-AMYLOID(1–42))或Aβ1-42/Aβ1-40比率(
Figure BDA0003506693400000253
β-AMYLOID(1–42),β-AMYLOID(1–40))。在此第四十二实施方案的一些方面，受试者将需要(a)海马体积和/或皮质厚度低于阈值水平；和(b)血清AD生物标志物高于(对于较高水平表示AD或MCI如磷酸τ181、总τ蛋白或NfL的测定)或低于(对于较低水平表示AD或MCI如Aβ1-42或Aβ1-42/Aβ1-40比率的测定)阈值水平来被选择进行治疗。在此第四十二实施方案的一些方面，受试者将需要(a)海马体积和/或皮质厚度低于阈值水平；和(b)血清AD生物标志物高于(对于较高水平表示AD或MCI如磷酸τ181、总τ蛋白或NfL的测定)或低于(对于较低水平表示AD或MCI如Aβ1-42或Aβ1-42/Aβ1-40比率的测定)阈值水平；并且具有至少一个APOE4等位基因(例如，它们包含APOE4/4或APOE3/4基因型)来被选择进行治疗。在此第四十二实施方案的一些方面，血清AD相关测试是磷酸化τ181、磷酸化τ217或NfL中的一者或多者。
在第四十二实施方案的其他方面，将获得受试者的反映(a)海马体积和/或皮质厚度；和(b)一种或多种血清AD生物标志物水平两者的单一值，并且如果所述值高于(或低于，取决于如何获得所述单一值)基于正常群体中的相同单一值的阈值水平，则将选择所述受试者进行治疗。两个或更多个参数的单一值可通过求和获得(在这些参数中的一个或多个任选地通过加权系数调整之后)，其中较低值表示MCI或AD(例如，皮质厚度、海马体积、血清Aβ1-42水平、血清Aβ1-42/Aβ1-40比率)的所有参数被指定为正值，并且较高值表示MCI或AD(例如磷酸τ181、总τ蛋白、NfL)的所有参数表示为它们的倒数或指定为负值。
这可通过以下公式表示，其中海马体积(HV)、皮质厚度(CT)和血清磷酸-τ181(PT181)值用于获得单一值：
Vall＝(CT*WCT)+(HV*WHV)-(PT181-WPT181)或
Figure BDA0003506693400000254
其中Vall是单一值；WCT是任选的CT加权系数；WHV是任选的HV加权系数；并且WPT181是任选的磷酸-τ181加权系数。然后选择加权总和低于此类加权总和的阈值的受试者用曲米沙特、曲米沙特的药学上可接受的盐、曲米沙特前药、曲米沙特衍生物或活性曲米沙特代谢物进行治疗。如第四十一实施方案中所述，在对对照群体进行采样之后确定各种加权系数。通过利用较低值表示MCI或AD的所有参数的倒数或将那些些参数指定为负值；将较高值指示MCI或AD的所有参数指定为正值；并选择加权和高于阈值的受试者，也可获得相同的结果。
在第四十二实施方案的其他方面，反映(a)海马体积和/或皮质厚度；和(b)一种或多种血清AD生物标志物可通过(在这些参数中的一个或多个任选地通过加权系数调整之后)计算比率来获得，其中将较低值表示MCI或AD的所有参数(例如，皮质厚度、海马体积、血清Aβ1-42水平、血清Aβ1-42/Aβ1-40比率)在分母中相加，并且将较高值表示MCI或AD的所有参数(例如磷酸τ181、总τ蛋白、NfL)在分子中相加。这可通过以下公式表示，其中海马体积(HV)、皮质厚度(CT)和血清磷酸-τ181(PT181)值用于获得单一值：
Figure BDA0003506693400000261
其中Vall是单一值；WCT是任选的CT加权系数；WHV是任选的HV加权系数；并且WPT181是任选的磷酸-τ181加权系数。然后选择加权比高于这种加权比的阈值的受试者以用曲米沙特、曲米沙特的药学上可接受的盐、曲米沙特前药、曲米沙特衍生物或活性曲米沙特代谢物进行治疗。
如第四十一实施方案中所述，在对对照群体进行采样之后确定各种加权系数。通过利用较低值表示MCI或AD的所有参数的倒数或将那些些参数指定为负值；并将较高值指示MCI或AD的所有参数指定为正值且选择加权和高于阈值的受试者，也可获得相同的结果。
实施例
APOE4/4纯合子在阿尔茨海默氏病的早期阶段表现出高海马萎缩率和皮质厚度加速损失，其与认知减退相关
A.方法
AD神经影像学倡议(ADNI-1)研究群体
体积MRI(vMRI)和临床数据集来自ADNI-1观察性研究，所述研究旨在评价AD谱早期的多种生物标志物。参见Jack CR Jr,Bennett DA,Blennow K,Carrillo MC,Dunn B,Haeberlein SB等人NIA-AA Research Framework:Toward a biological definition ofAlzheimer's disease.Alzheimers Dement；2018；14:535-562和Petersen RC,Aisen PS,Beckett LA,Donohue MC,Gamst AC,Harvey DJ等人Alzheimer's Disease NeuroimagingInitiative(ADNI):clinical characterization.Neurology 2010；74:201–9。生物标志物包括vMRI生物标志物以及淀粉样蛋白和τ水平的CSF测定。ADNI-1招募了255名认知正常的老年人，301名患有晚期轻度认知损害(LMCI)和166名患有轻度AD。疾病分期是基于简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)。轻度AD受试者的MMSE得分为20-26，并且LMCI的MMSE得分≥24。认知正常组只有5名APOE4/4受试者进行连续MRI，并且因此不包括在此分析中。
ADNI-1MRI数据集
在LMCI和轻度AD组中，共有172名受试者具有目标基因型和连续MRI。在基线、12个月和24个月进行连续MRI[http://adni.loni.ucla.edu]。表1中示出根据基因型进行系列MRI的受试者的分布。受试者的子集还在基线时针对Aβ42和τ进行了CSF测定。在患有LMCI和轻度AD的APOE3/3受试者中，分别有56％和74％的CSF特性符合AD病理(CSF阳性)，而所有APOE4/4受试者(LMCI和轻度AD)均为CSF阳性(表1)。在MRI数据集中，CSF阳性LMCI和轻度AD受试者的相应数量对于APOE3/3受试者是28和12，并且对于APOE4/4受试者是17和15。
表1
LMCI和轻度AD分析组中受试者的数量(ADNI-1研究)
Figure BDA0003506693400000271
缩写：LMCI，晚期轻度认知损害；ADNI-1，阿尔茨海默氏病神经影像学倡议1；APOE，载脂蛋白E；MRI亚组：具有连续磁共振成像的受试者。CSF+亚组：受试者的基线脑脊液淀粉样蛋白测定呈阳性。
体积MRI分析
vMRI数据包括1.5T下采集的3D T1加权图像，并且由MP RAGE(Siemens)、3D TFE(Philips)和3D Fast SPGR(General Electric)脉冲序列组成，在矢状方向上具有1.25×1.25×1.2mm3体素分辨率。这些分析包括对总HV、全脑体积和皮质厚度的评估。所有vMRI数据均由BioClinica通过使用FreeSurfer v5.3进行基线大脑分割的全自动方法集中处理。参见Fischl B,Salat DH,Busa E,Albert M,Dieterich M,Haselgrove C等人Whole brainsegmentation:automated labeling of neuroanatomical structures in the humanbrain.Neuron 2002；33:341–55和Fischl B,van der Kouwe A,Destrieux C,Halgren E,Ségonne F,Salat DH等人Automatically parcellating the human cerebralcortex.Cereb Cortex 2004；14:11–22。推导出全脑(WBV)、侧脑室(LVV)和总HV(HV＝L+R)的体积。使用边界偏移积分(Boundary Shift Integral)评估随访时间点的体积变化。参见Leung KK,Ridgway GR,Ourselin S,Fox NC.Consistent multi-time-point brainatrophy estimation from the boundary shift interval.NeuroImage 2012；59:3995–4005。
对于ADNI数据，使用FreeSurfer(Fischl 2002、2004引用上文)在基线测量皮质厚度，复合平均厚度推导为Mayo AD签名ROI。参见Mayo指数和Jack CR Jr,Wiste HJ,WeigandSD,Therneau TM,Lowe VJ,Knopman DS等人Defining imaging biomarker cut-pointsfor brain aging and Alzheimer’s disease.Alzheimers Dement 2017；13:205–216。通过基于Jacobian的方法分析皮质厚度/Mayo指数变化。参见Schwarz CG,Gunter JL,WisteHJ,Przybelski SA,Weigand SD,Ward CP等人A large-scale comparison of corticalthickness and volume methods for measuring Alzheimer’s DiseaseSeverity.Neuroimage 2016；11:802–81。体积测量值根据年龄、受教育年限和头部大小进行了调整。
APOE4/4对成像终点的影响在基线和第24个月在针对年龄、教育和头部大小调整后使用双样本t检验评估。对于每个成像终点，定义了混合效应模型来评估作为协变量的年龄、教育、头部大小、APOE4/4的影响和它们随着时间(以从基线扫描的天数为单位)推移的相互作用之间的关系。似然比检验用于评估APOE4/4×时间相互作用的显著性。鉴于样品量较小，仅保留了APOE4/4×时间相互作用。所有分析均使用R包(R Foundation forStatistical Computing,Vienna,Austria.URL https://www.R-project.org)进行。P值<0.05被认为是统计学上显著的，而p值<0.1被认为是正性趋势。所有MRI分析均由BioClinica(以前为Synarc)进行。
临床和影像学变化的相关性
认知量表包括阿尔茨海默氏病评估量表的认知分量表(含13个项目)(ADAS-cog13)和MMSE。功能/复合量表是临床痴呆评级-框总和(Clinical Dementia Rating–Sumof Boxes，CDR-SB)。这些评估在基线和第3、6、9、12、18和24个月收集多达7次。ADNI-1中临床评估的细节之前已进行了描述(参见上文引用的Petersen)。对于MRI亚组，分析了基线和相比基线的变化(CBL)临床得分。通过为每个受试者拟合线性模型来估计临床得分变化。APOE4/4对临床得分的影响在基线和第24个月在针对年龄和受教育年限调整后使用双样本t检验进行评估。定义了混合效应模型来评估年龄、教育、APOE4/4的影响和它们随着时间(以从基线访视的天数为单位)推移的相互作用之间的关系。似然比检验用于评估APOE4/4×时间相互作用的显著性。通过Pearson相关性分析了24个月内vMRI变化与临床变化得分之间的相关性。比较集中在LMCI和AD组中的APOE3/3和APOE4/4受试者。
来自北美3期试验的曲米沙特MRI数据集
vMRI分析来自在轻度至中度AD中口服曲米沙特的3期试验，包括MRI子研究。参见Gauthier S,Aisen PS,Ferris SH,Saumier D,Duong A,Haine A等人Effect oftramiprosate in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease:exploratory analyses of the MRI sub-group of the Alphase study.J Nutr Health&Aging 2009；13:550–57。我们集中于患有轻度AD的APOE4/4组(MMSE20-26包括在内)，他们已经显示出使用曲米沙特的临床益处。参见Abushakra S,Porsteinsson A,Vellas B,Cummings J,Gauthier S,Hey JA等人Clinical benefits of tramiprosate inAlzheimer's disease are associated with higher number of APOE4 alleles:the"APOE4 gene-dose effect."J Prev Alz Dis 2016；3(4):219–28和Abushakra S,Porsteinsson A,Scheltens P,Sadowsky C,Vellas B,Cummings J等人Clinical Effectsof Oral Tramiprosate in APOE4/4Homozygous Patients with Mild Alzheimer’sDisease Suggest Disease Modification.J Prev Alz Dis 2017；4(3):149–56。具有连续MRI的轻度AD组包括28名APOE4/4受试者(安慰剂组中15名)和62名APOE3/3受试者(安慰剂组中16名)。在基线和18个月时主要使用1.5Tesla MRI获得图像，并且vMRI分析方法与ADNI-1数据集使用的那些方法相似。曲米沙特vMRI分析包括HV和WBV。
B.结果
人口统计学和基线特征
APOE4/4和APOE3/3受试者的ADNI-1数据集的人口统计学和基线得分在表2中示出。此数据集包括具有连续MRI的LMCI和轻度AD受试者。ADNI APOE4/4和APOE3/3组显示相似的人口统计学和基线临床特征，除了APOE4/4组显著更年轻(大约5岁)，并且患有LMCI的APOE4/4组的ADAS-cog13得分比APOE3/3受试者更差(约3分，p＝.016)。
表2
患有LMCI和轻度AD的ADNI受试者的人口统计学和基线特征
Figure BDA0003506693400000301
Figure BDA0003506693400000311
缩写：LMCI，晚期轻度认知损害；ADNI，阿尔茨海默氏病神经影像学倡议；ADAS-cog13，13项阿尔茨海默氏病评估量表-认知分量表；CDR-SB，临床痴呆得分——框总和；MMSE，简易精神状态检查。APEO3/3和APOE4/4值以平均值(SD)表示。海马体积和全脑体积针对年龄、受教育年限和头部大小进行了调整。NS，不显著。
患有轻度AD的曲米沙特APOE4/4和APOE3/3受试者的人口统计学和基线临床得分在表3中示出。APOE4/4组也比APOE3/3组年轻大约2岁，但这种差异并不显著。来自2个数据集的APOE4/4轻度AD组显示出相似的人口统计学特征，除了ADNI研究中男性的更高％。曲米沙特研究评价了ADAS-cog11而不是ADAS-cog13，但2项研究显示APOE4/4受试者的相似MMSE和CDR-SB得分。
表3
患有轻度AD的曲米沙特受试者的基线特征(MRI数据集)
Figure BDA0003506693400000312
缩写：ADAS-cog11，11项阿尔茨海默氏病评估量表-认知分量表；CDR-SB，临床痴呆评级——框总和；MMSE，简易精神状态检查。APEO3/3和APOE4/4值以平均值(SD)表示。海马体积和全脑体积针对年龄、受教育年限和头部大小进行了调整。NS，不显著。
ADNI APOE4/4受试者的HV显著小于APOE3/3受试者(p<.001)，在APOE4/4轻度AD中观察到的HV最小，其次是APOE4/4LMCI受试者。与ADNI数据类似，与APOE3/3受试者相比，患有轻度AD的曲米沙特APOE4/4组的基线HV显著更小。在曲米沙特数据集中，与ADNI数据集相比，HV较小，而WBV稍微更大。
基线体积MRI
在ADNI数据集中，APOE3/3与APOE4/4组之间基线HV、皮质厚度和WBV的比较在表4中示出。基线皮质厚度和WBV在这两组之间没有显示出显著差异，而在LMCI和轻度AD中，与APOE3/3组相比，APOE4/4组中HV基线值显著更小。
表4
来自ADNI数据集的LMCI和轻度AD中vMRI测量值的萎缩率(APOE3/3对比APOE4/4)
群组A：MCI中的比率
Figure BDA0003506693400000331
群组B：轻度AD中的比率
Figure BDA0003506693400000332
缩写：vMRI，体积磁共振成像；LMCI，晚期轻度认知损害；ADNI，阿尔茨海默氏病神经影像学倡议。HV，海马体积；WBV，全脑体积。APEO3/3和APOE4/4值以平均值(SD)表示。#24个月时APOE3/3AD受试者的数量为28。*APOE3/3对比APOE4/4的P值<0.05具有统计显著性，
Figure BDA0003506693400000333
为正性趋势。
ADNI数据集中12个月和24个月内vMRI萎缩率比较
在12个月的LMCI组中，与APOE3/3受试者相比，APOE4/4纯合子显示出显著更高的HV萎缩％和皮质厚度，而WBV没有。在24个月时，与APOE3/3受试者相比，APOE4/4受试者中所有三个vMRI测量值都显示出显著更高的萎缩％(表4)。
在12个月的轻度AD组中，与APOE3/3受试者相比，APOE4/4纯合子显示出显著更高的皮质厚度萎缩％和更高的HV萎缩％(p<0.1)。在24个月时，APOE4/4受试者中皮质厚度和HV均显示出显著更高的萎缩％(表4)。相比之下，轻度AD的WBV萎缩率在12或24个月时在APOE4/4和APOE3/3受试者之间没有显著差异。在APOE4/4受试者中，轻度AD中12和24个月的HV萎缩率高于LMCI组中的相应比率(表4)。
当在CSF阳性亚组中重复比较APOE4/4与APOE3/3受试者之间的萎缩率时，结果相似。WBV在两种基因型之间没有显示出显著萎缩差异。相比之下，患有LMCI和轻度AD的APOE4/4受试者皮质厚度的萎缩率显著更高，并且其HV萎缩率呈正性趋势或显著高于APOE3/3受试者。
APOE4/4纯合子中vMRI变化率与临床变化得分的相关性
在患有LMCI的APOE4/4受试者中，所有vMRI变化都与认知结果显著相关，与ADAS-cog的相关性强于MMSE。HV变化显示与ADAS-cog(r＝-0.55，P＝.002)和MMSE(r＝0.39，P＝.037)的显著相关性。皮质厚度变化与ADAS-cog(r＝-0.59，P<.001)和MMSE(r＝0.38，P＝.041)的相关性也是显著的。WBV变化与ADAS-cog(r＝-0.64，P<.0002)和MMSE(r＝-0.64，P<.0002)两者也具有强相关性。相比之下，vMRI变化与CDR-SB变化没有显著相关性。
在患有轻度AD的APOE4/4中，vMRI变化与临床得分变化没有显著相关性。
来自ADNI-1和曲米沙特轻度AD组的APOE4/4纯合子中的年度HV萎缩率
计算年度HV萎缩率，以便直接比较18个月时的曲米沙特数据与12个月和24个月时的ADNI数据。具有连续MRI的曲米沙特安慰剂组包括总共15名APOE4/4受试者和14名非携带者受试者。18个月时，年度HV萎缩率在APOE4/4组(5.8％，SD＝5.0)中显著高于非携带者组(3.4％，SD＝2.0)。曲米沙特轻度AD组中的APOE4/4年度萎缩率与ADNI LMCI组在12和24个月(4.4％，SD 2.6；4.9％，SD＝2.3)或轻度AD组在12和24个月(7.4％，SD 3.7；8.1％，SD＝3.3)没有显著差异。在第24个月时曲米沙特和ADNI轻度AD萎缩率的比较显示p＝0.1，所有其他均>0.1数据，如图1中所示。
C.讨论
上述两个独立临床数据集的分析表明，APOE4/4纯合子代表了AD的独特生物学和临床表型，与APOE3/3受试者存在明显差异。APOE4/4纯合子比APOE3/3受试者显著更年轻，但HV显著更小。LMCI受试者的基线认知得分也显著更差。这与代谢成像(FDG-PET)研究一致，显示与非携带者相比，患有MCI的APOE4携带者的早期代谢功能障碍。参见例如ScarmeasN,Habeck C,Anderson KE,Hilton J,Devanand DP,Pelton GH等人Altered PETfunctional brain responses in cognitively intact elderly persons at risk forAlzheimer disease(carriers of theε4allele).Am J Geriatr Psychiatry2004；12:596–605；Mosconi L,Nacmias B,Sorbi S,De Cristofaro MTR,Fayazz M,Tedde A等人Brain metabolic decreases related to the dose of the APOE e4 allele inAlzheimer’s disease.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004；75:370–376；Knopman DS,Jack CR Jr,Wiste HJ,Lundt ES,Weigand SD,Vemuri P等人18F-fluorodeoxyglucosepositron emission tomography,aging,and apolipoprotein E genotype incognitively normal persons.Neurobiol Aging 2014；35:2096–106；和Paranjpe M,ChenX,Liu M,Paranjpe I,Leal JP,Wanget R等人The effect of APOEε4on longitudinalbrain region-specific glucose metabolism in patients with mild cognitiveimpairment:a FDG-PET study.Neuroimage Clin.2019；22:101795。
在LMCI和轻度AD阶段与APOE3/3受试者相比，APOE4/4纯合子也显示出加速的海马萎缩。轻度AD的HV萎缩率高于LMCI，24个月时LMCI的年度率为约5％，并且轻度AD的年度率为约8％。LMCI中的HV萎缩与认知减退相关。
APOE4/4受试者与早期AD受试者在MCI和轻度AD阶段与APOE3/3受试者相比也表现出加速的皮质厚度损失速率。皮质厚度显示出与HV相似的特征，在12个月和24个月时，APOE4/4纯合子的萎缩率明显高于APOE3/3受试者。相比之下，WBV在基因型之间没有表现出一致的差异。
上文显示的另一个发现是ADAS-cog但不是CDR-SB的变化与LMCI中的HV和皮质厚度变化密切相关。这一发现与来自早期临床试验的观察结果一致，其中患有早期/轻度AD的APOE4携带者关于ADAS-cog显示出比CDR-SB更大的功效信号。参见Cummings J.Clinicaland Biomarker Updates from BAN2401 Study 201in Early AD.Symposium at ClinicalTrials in Alzheimer’s Disease,2018年10月和上文引用的Abushakra。
上述发现支持海马体积和皮质厚度作为APOE4/4纯合子中治疗和药物功效评价的标志物。
虽然我们已经描述了本发明的许多实施方案，但是显而易见的是可改变基本实施例以提供利用本发明化合物和方法的其他实施方案。因此，应当理解，本发明的范围将由所附权利要求书而非由以举例的方式表示的特定实施方案来限定。
贯穿本申请中可引用的所有参考(包括文献参考、授权的专利、公布的专利申请以及共同未决的专利申请)的内容特此以引用的方式明确整体并入。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语符合本领域的普通技术人员通常已知的含义。

Claims (41)

1.一种选择和治疗成人受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
a.选择成人受试者，所述成人受试者被确定为：
i.具有至少有一个APOE4等位基因
ii.对于阿尔茨海默氏病是无症状的，并且
iii.具有以下中的至少一者：
(1)海马体积低于阈值水平；或
(2)皮质厚度低于阈值水平；以及
b.向选定受试者施用治疗有效量的曲米沙特、曲米沙特的药学上可接受的盐、曲米沙特前药、曲米沙特衍生物或活性曲米沙特代谢物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是基于海马体积低于阈值水平来选择。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述阈值水平是基于在选择前6-36个月从同一受试者获得的海马体积的基线测量值。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述阈值水平是基于从正常人群体确定的经年龄调整的平均海马体积。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是基于皮质厚度低于阈值水平来选择。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述阈值水平是基于在选择前12-36个月从同一受试者获得的皮质厚度的基线测量值。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述阈值水平是基于在正常人群体中确定的经年龄调整的平均皮质厚度。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者是基于皮质厚度低于阈值水平和海马体积低于阈值水平来选择。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中仅在所述受试者被确定为确定具有两个APOE4等位基因时选择所述受试者。
10.如权利要求9所述的方法，其中如果所述海马体积比基线海马体积低至少5％并且所述基线海马体积是在选择前12个月内获得，则选择所述受试者。
11.如权利要求9所述的方法，其中如果所述海马体积比基线海马体积低至少10％并且所述基线海马体积是在选择前不到24个月获得，则选择所述受试者。
12.如权利要求9所述的方法，其中如果所述海马体积低于正常人群体中确定的所述经年龄调整的平均海马体积至少10％，则选择所述受试者。
13.如权利要求12所述的方法，其中如果所述海马体积小于4.75cm3，则选择所述受试者。
14.如权利要求9所述的方法，其中如果所述皮质厚度比基线皮质厚度小至少3％并且基线皮质厚度是在选择前12个月内获得，则选择所述受试者。
15.如权利要求9所述的方法，其中如果所述皮质厚度比所述基线皮质厚度小至少6％并且所述基线皮质厚度是在选择前24个月内获得，则选择所述受试者。
16.如权利要求9所述的方法，其中如果所述海马体积低于正常人群体中确定的所述经年龄调整的平均皮质厚度至少6％，则选择所述受试者。
17.如权利要求9所述的方法，其中如果所述皮质厚度小于2.50mm，则选择所述受试者。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者被确定为具有APOE3/APOE4基因型，并且其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积物呈阳性时选择所述受试者。
19.如权利要求18所述的方法，其中如果所述海马体积比所述基线海马体积低至少5％并且所述基线海马体积是在选择前12个月内获得，则选择所述受试者。
20.如权利要求18所述的方法，其中如果所述海马体积比所述基线海马体积低至少10％并且所述基线海马体积是在选择前不到24个月获得，则选择所述受试者。
21.如权利要求18所述的方法，其中如果所述海马体积低于正常人群体中确定的所述经年龄调整的平均海马体积至少10％，则选择所述受试者。
22.如权利要求21所述的方法，其中如果所述海马体积小于5.10cm3，则选择所述受试者。
23.如权利要求18所述的方法，其中如果所述皮质厚度比所述基线皮质厚度小至少3％并且所述基线皮质厚度是在选择前12个月内获得，则选择所述受试者。
24.如权利要求18所述的方法，其中如果所述皮质厚度比所述基线皮质厚度小至少6％并且所述基线皮质厚度是在选择前24个月内获得，则选择所述受试者。
25.如权利要求18所述的方法，其中如果所述海马体积低于正常人群体中确定的所述经年龄调整的平均皮质厚度至少6％，则选择所述受试者。
26.如权利要求18所述的方法，其中如果所述皮质厚度小于2.50mm，则选择所述受试者。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者被确定为具有APOE2/APOE4基因型，并且其中仅在所述受试者被进一步确定为脑中淀粉样蛋白沉积物呈阳性时选择所述受试者。
28.如权利要求27所述的方法，其中如果所述海马体积比所述基线海马体积低至少4％并且所述基线海马体积是在选择前12个月内获得，则选择所述受试者。
29.如权利要求27所述的方法，其中如果所述海马体积比所述基线海马体积低至少7％并且所述基线海马体积是在选择前不到36个月获得，则选择所述受试者。
30.如权利要求27所述的方法，其中如果所述海马体积低于正常人群体中确定的所述经年龄调整的平均海马体积至少7％，则选择所述受试者。
31.如权利要求30所述的方法，其中如果所述海马体积小于6.10cm3，则选择所述受试者。
32.如权利要求27所述的方法，其中如果所述皮质厚度比所述基线皮质厚度小至少2％并且所述基线皮质厚度是在选择前12个月内获得，则选择所述受试者。
33.如权利要求27所述的方法，其中如果所述皮质厚度比所述基线皮质厚度小至少4％并且所述基线皮质厚度是在选择前36个月内获得，则选择所述受试者。
34.如权利要求27所述的方法，其中如果所述海马体积低于正常人群体中确定的所述经年龄调整的平均皮质厚度至少4％，则选择所述受试者。
35.如权利要求18所述的方法，其中如果所述皮质厚度小于2.50mm，则选择所述受试者。
36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述受试者在选择时是50岁或更大。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中向选定人受试者施用下式的曲米沙特前药：
Figure FDA0003506693390000041
或其药学上可接受的盐。
38.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中向选定人受试者施用下式的曲米沙特代谢物：
Figure FDA0003506693390000042
或其药学上可接受的盐。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中如果所述受试者关于MMSE的得分为28或更高，则所述受试者被确定为对于阿尔茨海默氏病是无症状的。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中海马体积和皮质厚度中的一者或两者通过MRI进行测量。
41.如权利要求18-40中任一项所述的方法，其中淀粉样蛋白沉积物通过PET成像或脑脊液生物标志物进行检测。
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