CN114249674A - 一种氯吡格雷中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯吡格雷中间体化合物。本发明以(R)‑叔丁基亚磺酰胺为原料在钛酸酯类催化剂的作用下得新中间体化合物(R,E)‑2‑((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)‑2‑(2‑氯苯基)乙酸甲酯。同时本发明提供了该新中间体化合物用于制备氯吡格雷重要中间体(R)‑邻氯苯甘氨酸甲酯的方法：(R,E)‑2‑((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)‑2‑(2‑氯苯基)乙酸甲酯在还原剂的作用下还原亚胺结构，所得还原产物在酸性条件下得(R)‑邻氯苯甘氨酸甲酯。本发明提供的合成方法简单，采用不对称合成策略制备(R)‑邻氯苯甘氨酸甲酯，与传统的手性拆分方法相比较，其具产品收率高，操作简便的优点。

Description

一种氯吡格雷中间体化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯吡格雷中间体化合物。
背景技术
氯吡格雷(clopidogrel)是1986年由法国赛诺菲安万特与美国百施美施贵宝联合开发的新型噻吩并吡啶类药物，它是噻氯匹定的乙酸衍生物，化学名称为(+)-(S)-α-2-(氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，临床上用其硫酸氢盐，商品名为“波立维”(Plavix)。1998年3月氯吡格雷在美国率先上市，随后进入欧洲、澳洲、北美、新加坡等多国市场，2012年全球销售额高达40亿人民币。2001年8月法国赛诺菲公司的氯吡格雷获SFDA批准在我国上市，其化学结构式如下：
Figure BDA0002701303560000011
文献中关于氯吡格雷合成路线的报道很多，概括起来，主要有3条路线。
一、先合成后拆分法：
氯吡格雷为具有抗血小板和抗血栓形成活性的化合物，最早由专利EP0099802及US4529596公开，通过使4,5,6,7-四氢[2,3-c]噻吩并吡啶和2-氯-2-(2'-氯苯基)乙酸甲酯反应来合成。按照该方法，产物以外消旋混合物形式获得，两种对映异构体的分离可以采用专利EP0281459中的光学拆分法，但这会造成收率的显著降低：
Figure BDA0002701303560000012
二、先拆分后合成：
专利US5132435和US6573381等先将外消旋邻氯苯甘氨酸经拆分得到(R)-邻氯苯甘氨酸，再经甲酯化后与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯发生SN2取代反应生成(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯，该中间体在甲醛和盐酸的作用下环合生成最终产物：
Figure BDA0002701303560000013
三、先与侧链取代后拆分再环合法：
专利US6180793、WO9851689和WO9851681等用邻氯苯甲醛与氰化钠和羟胺反应生成邻氯苯甘氨酸，然后在氯化亚砜和甲醇的作用下先酰化再酯化生成α-氨基(2-氯)苯乙酸甲酯后与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯反应，所得到的产物用(+)-樟脑-10-磺酸或(+)-酒石酸进行手性拆分，最后在甲醛和盐酸存在的条件下直接缩合环合生成(S)-氯吡格雷：
Figure BDA0002701303560000021
由上可知，目前氯吡格雷的制备工艺中均涉及到手性拆分技术的应用，无论是中间体的拆分，还是氯吡格雷的拆分，均会造成相关原料浪费严重，产率较低的问题，同时拆分剂的大量使用，不易回收，也会造成生产成本的增加。
而(R)-邻氯苯甘氨酸作为合成氯吡格雷的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其结构式如下：
Figure BDA0002701303560000022
同时，目前关于(R)-邻氯苯甘氨酸甲酯的合成方法也涉及先拆分后制备，或者制备其消旋体后在下游中间体再拆分，使得整体收率较低、生产成本较高的问题，并且其消旋体的制备过程中需要应用到剧毒品氰化物，使得操作安全性也较低的问题。
因此，为(R)-邻氯苯甘氨酸甲酯探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前氯吡格雷重要中间体(R)-邻氯苯甘氨酸甲酯制备过程中所存在消旋体需通过手性拆分获得，造成生产周期较长、转化率不高的问题，本发明提供一种全新的不对称合成策略，该合成路线操作简便、反应条件温和、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产，所得产品具有较高的收率及光学纯度。
本发明的具体技术方案如下：
一种氯吡格雷中间体化合物，其结构式如式I-2所示：
Figure BDA0002701303560000031
该化合物I-2的制备方法，包括如下步骤：
惰性气体保护，将化合物I-1，(R)-叔丁基亚磺酰胺及钛酸酯加入干燥的有机溶剂A中，控温搅拌制得化合物I-2；反应路线如下：
Figure BDA0002701303560000032
优选地，所述的化合物I-1与(R)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸酯的投料摩尔比为1：1.1～2.0：1.2～2.1，其中特别优选1：1.5：1.6。
优选地，所述的钛酸酯选自钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯，钛酸四丁酯中的一种，其中特别优选钛酸四乙酯。
优选地，所述的有机溶剂A选自四氢呋喃，1,4-二氧六环，二氯甲烷，氯仿，甲苯中的一种或其组合。
优选地，所述的反应温度为30～70℃，优选45～50℃。
在一优选方案中，反应结束后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液中，过滤，萃取剂提取后，干燥过滤，滤液减压浓缩至干得化合物I-2；所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。
该化合物I-2在制备氯吡格雷中的用途，主要制备氯吡格雷关键中间体(R)-邻氯苯甘氨酸甲酯式I所示，其合成路线如下：
Figure BDA0002701303560000033
优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
化合物I-3的制备：
室温条件下，将还原剂加入干燥的有机溶剂B中，控温加入化合物I-2，继续控温至反应结束，将反应液加盐酸淬灭后，倾入冰水中，萃取剂提取，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物I-3
优选地，所述的还原剂选自硼氢化钠、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾的一种，其中特别优选硼氢化钠。
优选地，所述的有机溶剂B选自四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或其组合。
优选地，所述的化合物I-2与还原剂的投料摩尔比为1：1.1～2.2，其中特别优选1：1.4。
优选地，所述的化合物I-2的加入方式可以直接加入，也可以以其溶液形式滴加。
优选地，所述的滴加I-2时反应液控制的温度为-15～0℃，其中特别优选-10～-5℃；反应温度为0～40℃，其中特别优选20～25℃。
优选地，所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
化合物I的制备：
将化合物I-3、酸加入反应溶剂C中，控温至反应结束，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液中，萃取剂提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物I。
优选地，所述的反应溶剂C选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚中的一种或其组合。
优选地，所述的酸选自盐酸，硫酸，甲酸，醋酸，三氟乙酸中的一种或其组合，其中特别优选盐酸。
优选地，所述的化合物I-3与酸的投料摩尔比为1：1.3～3.5，其中特别优选1：2.4。
优选地，所述的反应温度为0～30℃，其中特别优选20～25℃。
优选地，所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
优选地，本发明中所述的惰性气体选自氮气或氩气，其中特别优选氩气。
所述的干燥的溶剂是指通过分子筛除水或者精馏等手段获得的无水或者含水分不影响反应的溶剂。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.提供了一种新的氯吡格雷中间体化合物及其制备方法，且提供了利用该新中间体简便高效的制备(R)-邻氯苯甘氨酸甲酯的方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品手性纯度高；
2.本发明采用不对称合成策略制备(R)-邻氯苯甘氨酸甲酯，与传统的手性拆分方法相比较，其具产品收率高，操作简便的优点；
3.采用本发明制备(R)-邻氯苯甘氨酸甲酯，可极大提高了生产效率和产品质量，同时减少了光学异构体拆分、消旋等工艺单元，降低了生产成本。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
对本发明得到的化合物结构确证：
Figure BDA0002701303560000051
ESI-HRMS(m/z)：302.0622[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77～7.68(m,1H),7.56～7.44(m,2H),7.43～7.34(m,1H),3.74(s,3H),1.45(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ221.78,166.98,137.10,136.21,132.92,132.60,128.12,127.53,52.03,18.36。
Figure BDA0002701303560000052
ESI-HRMS(m/z)：304.0768[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68～7.60(m,1H),7.30～7.14(m,3H),5.87(s,1H),5.07(s,1H),3.72(s,3H),1.42(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.14,135.47,134.40,131.83,131.63,127.89,127.15,56.55,52.17,20.43。
Figure BDA0002701303560000053
ESI-HRMS(m/z)：200.0472[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48～7.37(2H,m),7.35～7.26(2H,m),5.08(1H,br),3.75(3H,s),2.35(2H,m)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.82,139.36,133.63,130.84,130.75,129.39,128.30,56.26,52.17。
中间体I-2的合成
实施例1
氩气保护室温下，将I-1(39.72g，0.20mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(38.78g，0.32mol)及钛酸四乙酯(77.58g，0.34mol)加入干燥的四氢呋喃(400mL)中，45～50℃反应，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(400mL)中，垫硅藻土过滤，滤液二氯甲烷(300mL×3)萃取后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率85.3％，HPLC光学纯度99.72％。
实施例2
氩气保护室温下，将I-1(39.72g，0.20mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(26.66g，0.22mol)及钛酸四丁酯(115.71g，0.34mol)加入干燥的甲苯(400mL)中，60～70℃反应，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(400mL)中，垫硅藻土过滤，滤液分液取有机相，水相用二氯甲烷(150mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率82.5％，HPLC光学纯度99.61％。。
实施例3
氩气保护室温下，将I-1(39.72g，0.20mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(24.24g，0.20mol)及钛酸四乙酯(77.58g，0.34mol)加入干燥的四氢呋喃(400mL)中，50～55℃反应，经检测反应完毕后，反应液经甲基叔丁基醚(300mL×3)萃取后加入碳酸钠水溶液(400mL)中，垫硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率78.5％，HPLC光学纯度98.65％。
实施例4
氩气保护室温下，将I-1(39.72g，0.20mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(48.48g，0.40mol)及钛酸四异丙酯(96.63g，0.34mol)加入干燥的1,4-二氧六环(400mL)中，70～75℃反应，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(400mL)中，垫硅藻土过滤，滤液二氯甲烷(300mL×3)萃取后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率81.6％，HPLC光学纯度99.30％。
实施例5
氩气保护室温下，将I-1(39.72g，0.20mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(50.90g，0.42mol)及钛酸四乙酯(77.58g，0.34mol)加入干燥的四氢呋喃(400mL)中，40～45℃反应，经检测反应完毕后，反应液乙酸乙酯(300mL×3)萃取加入饱和碳酸钠水溶液(400mL)中，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率76.2％，HPLC光学纯度98.32％。
实施例6
氩气保护室温下，将I-1(39.72g，0.20mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(38.78g，0.32mol)及钛酸四乙酯(54.76g，0.24mol)加入干燥的氯仿(400mL)中，61℃回流反应，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(400mL)中，垫硅藻土过滤，滤液分液取有机相，水相氯仿(150mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率82.3％，HPLC光学纯度99.20％。
实施例7
氩气保护室温下，将I-1(39.72g，0.20mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(38.78g，0.32mol)及钛酸四乙酯(95.82g，0.42mol)加入干燥的二氯甲烷(400mL)中，40℃回流反应，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(400mL)中，垫硅藻土过滤，滤液分液取有机相，水相二氯甲烷(150mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率81.2％，HPLC光学纯度99.12％。
实施例8
氩气保护室温下，将I-1(39.72g，0.20mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(38.78g，0.32mol)及钛酸四乙酯(45.66g，0.20mol)加入干燥的二氯甲烷(400mL)中，30～35℃反应，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(400mL)中，垫硅藻土过滤，滤液二氯甲烷(300mL×3)萃取后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率77.2％，HPLC光学纯度98.42％。
实施例9
氩气保护室温下，将I-1(39.72g，0.20mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(38.78g，0.32mol)及钛酸四乙酯(104.93g，0.46mol)加入干燥的三氯甲烷(400mL)中，25～30℃反应，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(400mL)中，垫硅藻土过滤，滤液二氯甲烷(300mL×3)萃取后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率74.8％，HPLC光学纯度98.35％。
中间体I-3的合成
实施例10
室温条件下，将硼氢化钠(5.30g，0.14mol)加入干燥的四氢呋喃(80mL)中，控温-10～-5℃加入化合物I-2(30.18g，0.10mol)的干燥四氢呋喃(150mL)溶液，继续控温20～25℃至反应结束，将反应液用1mol/L稀盐酸淬灭，倾入冰水(500mL)中，二氯甲烷(150mL×3)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物I-3，摩尔收率95.6％，HPLC光学纯度99.56％。
实施例11
室温条件下，将氰基硼氢化钠(6.91g，0.11mol)加入干燥的乙腈(80mL)中，控温-5～0℃加入化合物I-2(30.18g，0.10mol)的干燥乙腈(150mL)溶液，继续控温25～30℃至反应结束，将反应液用1mol/L稀盐酸淬灭，倾入冰水(500mL)中，氯仿(150mL×3)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物I-3，摩尔收率93.2％，HPLC光学纯度99.23％。
实施例12
室温条件下，将硼氢化钠(3.78g，0.10mol)加入干燥的1,2-二氯乙烷(80mL)中，控温-5～0℃加入化合物I-2(30.18g，0.10mol)的干燥1,2-二氯乙烷(150mL)溶液，继续控温30～35℃至反应结束，将反应液用1mol/L稀盐酸淬灭，倾入冰水(500mL)中，二氯甲烷(150mL×3)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物I-3，摩尔收率91.5％，HPLC光学纯度99.12％。
实施例13
室温条件下，将三乙酰氧基硼氢化钠(46.63g，0.22mol)加入干燥的甲苯(80mL)中，控温-15～-10℃加入化合物I-2(30.18g，0.10mol)的干燥甲苯(150mL)溶液，继续控温15～20℃至反应结束，将反应液用1mol/L稀盐酸淬灭，倾入冰水(500mL)中，乙酸乙酯(150mL×3)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物I-3，摩尔收率92.6％，HPLC光学纯度99.38％。
实施例14
室温条件下，将硼氢化钠(9.08g，0.24mol)加入干燥的四氢呋喃(80mL)中，控温-15～-10℃加入化合物I-2(30.18g，0.10mol)的干燥四氢呋喃(150mL)溶液，继续控温15～20℃至反应结束，将反应液用1mol/L稀盐酸淬灭，倾入冰水(500mL)中，二氯甲烷(150mL×3)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物I-3，摩尔收率87.5％，HPLC光学纯度98.87％。
实施例15
室温条件下，将硼氢化钾(7.55g，0.14mol)加入干燥的四氢呋喃(80mL)中，控温-10～-5℃加入化合物I-2(30.18g，0.10mol)的干燥四氢呋喃(150mL)溶液，继续控温25～30℃至反应结束，将反应液用1mol/L稀盐酸淬灭，倾入冰水(500mL)中，甲基叔丁基醚(150mL×3)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物I-3，摩尔收率93.6％，HPLC光学纯度99.56％。
实施例16
室温条件下，将四氢铝锂(5.31g，0.14mol)加入干燥的四氢呋喃(80mL)中，控温-10～-5℃加入化合物I-2(30.18g，0.10mol)的干燥四氢呋喃(150mL)溶液，继续控温25～30℃至反应结束，将反应液用1mol/L稀盐酸淬灭，倾入冰水(500mL)中，氯仿(150mL×3)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物I-3，摩尔收率88.5％，HPLC光学纯度99.41％。
I的合成
实施例17
将I-3(15.19g，0.05mol)加入HCl-甲醇溶液(0.5M，240mL)中，控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(150mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，摩尔收率95.5％，HPLC光学纯度99.56％。
实施例18
将I-3(15.19g，0.05mol))加入HCl-乙醇溶液(1.0M，65mL)中，控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(100mL)中，二氯甲烷(50mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，摩尔收率92.6％，HPLC光学纯度99.22％。
实施例19
将I-3(15.19g，0.05mol)加入HCl-异丙醇溶液(0.5M，100mL)中，控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(200mL)中，二氯甲烷(100mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，摩尔收率88.5％，HPLC光学纯度98.92％。
实施例20
将I-3(15.19g，0.05mol)加入HCl-四氢呋喃溶液(0.25M，700mL)中，控温10～15℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(500mL)中，二氯甲烷(300mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，摩尔收率90.5％，HPLC光学纯度99.14％。
实施例21
将I-3(15.19g，0.05mol)加入HCl-甲醇溶液(0.5M，370mL)中，控温0～5℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(500mL)中，二氯甲烷(250mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，摩尔收率87.5％，HPLC光学纯度98.75％。
实施例22
将I-3(15.19g，0.05mol)、H2SO4(6.0g，98％，0.06mol)加入甲醇(180mL)中，控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，乙酸乙酯(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，摩尔收率92.5％，HPLC光学纯度99.23％。
实施例23
将I-3(15.19g，0.05mol)、HCOOH(5.52g，0.12mol)加入甲醇(180mL)中，控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，摩尔收率89.85％，HPLC光学纯度99.15％。
实施例24
将I-3(15.19g，0.05mol)、CH3COOH(7.21g，0.12mol)加入甲醇(180mL)中，控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，摩尔收率87.9％，HPLC光学纯度98.99％。
实施例25
将I-3(15.19g，0.05mol)、CF3COOH(13.68g，0.12mol)加入甲醇(180mL)中，控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，乙酸乙酯(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，摩尔收率86.5％，HPLC光学纯度98.65％。

Claims (9)

1.一种氯吡格雷中间体化合物，其特征在于，其结构式如式I-2所示：
Figure FDA0002701303550000011
2.一种权利要求1所述的氯吡格雷中间体化合物I-2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：惰性气体保护，将化合物I-1、(R)-叔丁基亚磺酰胺及钛酸酯加入干燥的有机溶剂A中，加热反应，制得化合物I-2；反应路线如下：
Figure FDA0002701303550000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的钛酸酯选自钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯和钛酸四丁酯中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物I-1与(R)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸酯的投料摩尔比为1：1.1～2.0：1.2～2.1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A选自四氢呋喃，1,4-二氧六环，二氯甲烷，氯仿和甲苯中的一种或其组合；反应温度为30～70℃。
6.权利要求1所述的化合物I-2用于制备氯吡格雷的用途。
7.一种权利要求1所述的化合物I-2用于制备氯吡格雷重要中间体(R)-邻氯苯甘氨酸甲酯的用途，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：室温条件下，将还原剂加入干燥的有机溶剂B中，控温加入化合物I-2，继续控温至反应结束，将反应液加盐酸淬灭后，倾入冰水中，萃取剂提取，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物I-3；
步骤2：将化合物I-3、酸加入反应溶剂C中，控温至反应结束，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液中，萃取剂提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物(R)-邻氯苯甘氨酸甲酯，其合成路线如下：
Figure FDA0002701303550000013
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，步骤1所述的还原剂选自硼氢化钠、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾的一种；所述的化合物I-2与还原剂的投料摩尔比为1：1.1～2.2。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，步骤2所述的酸选自盐酸，硫酸，甲酸，醋酸，三氟乙酸中的一种；所述的化合物I-3与酸的投料摩尔比为1：1.3～3.5。
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