CN114246868B - 一种尿路感染病原体尿路致病性大肠杆菌的抑制剂 - Google Patents

一种尿路感染病原体尿路致病性大肠杆菌的抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种尿路感染病原体尿路致病性大肠杆菌的抑制剂。白鲜碱能够抑制尿路致病性大肠杆菌对尿路上皮细胞的粘附和侵袭能力、抑制尿路致病性大肠杆菌菌毛基因的表达、抑制细胞粘附受体基因的表达，并影响尿路致病性大肠杆菌菌毛形态。白鲜碱能够作为一种有效的、非直接抗菌治疗尿路感染的潜在药物。

Description

一种尿路感染病原体尿路致病性大肠杆菌的抑制剂
技术领域
本发明涉及一种尿路感染病原体尿路致病性大肠杆菌的抑制剂，属于生物医药技术领域。
背景技术
全世界每年有1.5亿人患有尿路感染(UTI)，尿路致病性大肠杆菌(UPEC)是尿路感染的主要病原体，75％的单纯性尿路感染和65％的复杂性尿路感染均由UPEC引起。尿路致病性大肠杆菌对尿路上皮细胞的粘附是引发尿路感染的先决条件。菌毛主要有1型菌毛、P菌毛和Curli菌毛，是UPEC关键的粘附因子和主要毒力因子。当发生尿路感染时，UPEC通过1型菌毛与整合素受体α3、β1和尿空斑蛋白(uroplakins)受体的结合粘附在尿路上皮细胞上，使UPEC侵入和定植膀胱并形成细胞内细菌群落。膀胱侵犯后，UPEC通过P菌毛的作用向上移动输尿管，引起急性肾盂肾炎。同时，UPEC产生促进生物膜形成的粘附因子，保护细菌免受宿主免疫反应和抗菌治疗的影响。
目前，抗生素是尿路感染的常规治疗方法，但世界范围内抗生素耐药性的发生率在增加，这导致尿路感染的治疗周期延长，且容易复发。因此，开发基于非抗生素的治疗方法至关重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种尿路感染病原体尿路致病性大肠杆菌的抑制剂—白鲜碱，白鲜碱具有抑制尿路致病性大肠杆菌的作用，其能够抑制尿路致病性大肠杆菌对尿路上皮细胞的粘附和侵袭能力。
白鲜碱是一种从白鲜皮中分离的生物碱，能够用于开发非直接抗菌治疗尿路感染的药物。
本发明验证了白鲜碱的抗菌作用及其对UPEC粘附和侵袭T24细胞能力的影响；并通过RT-qPCR分析了白鲜碱对UPEC菌毛基因和宿主受体基因表达的影响；通过透射电镜观察白鲜碱对UPEC菌毛形态的影响。
具体地，本发明提供了白鲜碱在预防和/或治疗尿路感染中的应用，能够作为或制备预防和/或治疗尿路感染的药物。
具体地，本发明还提供了白鲜碱在作为或制备尿路致病性大肠杆菌抑制剂中的应用。
具体地，白鲜碱具有下述任一种功能，本发明以尿路致病性大肠杆菌307为例验证了下述功能：
1)预防尿路致病性大肠杆菌对尿路上皮细胞的粘附和侵袭，即能够抑制尿路致病性大肠杆菌对尿路上皮细胞的粘附和侵袭能力，本发明以膀胱上皮细胞T24为例验证了上述抑制能力；
2)抑制尿路致病性大肠杆菌菌毛基因的表达；
3)抑制细胞粘附受体基因的表达；
4)影响尿路致病性大肠杆菌菌毛形态。
具体地，所述细胞粘附受体为整合素受体和尿空斑蛋白，如尿路上皮细胞整合素受体基因α3、β1和尿空斑蛋白基因UPK1A、UPK1B；
所述尿路致病性大肠杆菌菌毛为1型菌毛、P菌毛和Curli菌毛。
白鲜碱在作为或制备预防尿路致病性大肠杆菌对尿路上皮细胞的粘附和侵袭的药物中的应用、抑制尿路致病性大肠杆菌菌毛基因表达的抑制剂中的应用、抑制细胞粘附受体基因表达的抑制剂中的应用也属于本发明的保护范围。
白鲜碱在制备具有下述任一种功能的产品的应用也属于本发明的保护范围：
1)预防尿路致病性大肠杆菌对尿路上皮细胞的粘附和侵袭；
2)抑制尿路致病性大肠杆菌菌毛基因的表达；
3)抑制细胞粘附受体基因的表达。
本发明还提供了活性成分为白鲜碱的预防和/或治疗尿路感染，或尿路致病性大肠杆菌抑制剂。
本发明提供了白鲜碱在预防和/或治疗尿路感染中的应用，白鲜碱能够抑制尿路致病性大肠杆菌对尿路上皮细胞的粘附和侵袭能力。本发明还通过RT-qPCR分析研究了白鲜碱对尿路致病性大肠杆菌菌毛基因表达的影响，并通过透射电镜研究了白鲜碱对尿路致病性大肠杆菌菌毛形态的影响。因此，白鲜碱能够作为一种有效的、非直接抗菌治疗尿路感染的潜在用途。
附图说明
图1为不同浓度白鲜碱对T24细胞的细胞毒性；数值代表来自包含18个技术重复的三个独立实验的平均值±SD，***p<0.001，****p<0.0001。
图2为白鲜碱对UPEC307生长的影响；其中，图2A为不同时间点细菌在600nm处的吸光度，图2B为不同时间点的活菌数。
图3为白鲜碱对UPEC307粘附和侵袭能力的影响；其中，图3A和图3B分别为白鲜碱与UPEC307共孵育2小时后，UPEC307对T24细胞的相对粘附率和相对侵袭率，图3C和图3D分别为白鲜碱与T24细胞预孵育2小时后，UPEC307对T24细胞的相对粘附率和相对侵袭率，数值代表来自具有3个技术重复的三个独立实验的平均值±SD，*P<0.05，***p<0.001，****p<0.0001。
图4为白鲜碱对UPEC307菌毛基因表达的影响；其中，图4A为对1型菌毛基因表达的影响，图4B为对Curli菌毛基因和P菌毛基因表达的影响。
图5为白鲜碱对整合素受体和尿空斑蛋白基因表达的影响。
图6为透射电镜观察白鲜碱对UPEC307菌毛的影响；其中，图6A为未处理的UPEC307菌毛，图6B为白鲜碱处理的UPEC307菌毛。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中采用的UPEC307为本实施室保存，记载于文献(Yang,W.,et al.,Transcriptomic analyses and experimental verification reveal potentialbiomarkers and biological pathways of urinary tract infection.Bioengineered,2021.12(1):p.8529-8539.)中。
实施例1、白鲜碱对膀胱上皮细胞T24(购自ATCC)的细胞毒性
取96孔板，将孵育好的T24细胞接种于96孔板中，每孔100μL，接种数为每孔5000个细胞。96孔板的边缘一圈的孔中均加入100μL的PBS防止蒸发，继续置于5％、CO2培养箱中过夜培养待其贴壁。96孔板共分为3组，分别是空白组(只加细胞培养基，没有细胞)、对照组(有细胞，不加药)和加药组(有细胞，加入不同浓度的白鲜碱药液，倍比稀释使白鲜碱的最终浓度分别为200、100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0μg/mL)。每个组6个平行重复，继续将96孔板置于5％、CO2培养箱中培养24小时。向每孔中加入10μL的CCK-8溶液，放入培养箱中培养3小时。用酶标仪测定450nm处的吸光值。每个组6个数取平均值。
细胞活力(％)＝(加药组-空白组)/(不加药组-空白组)×100％。
结果如图1所示。将不同浓度的白鲜碱(1.56μg/mL～200μg/mL)与T24细胞共同孵育24小时后，与对照组相比，白鲜碱在25μg/mL以上细胞活力明显降低，低于25μg/mL浓度的白鲜碱对T24细胞没有细胞毒性。
实施例2、白鲜碱对尿路致病性大肠杆菌的抑制能力
取15支15mL玻璃试管，分成3组，每组5支。将白鲜碱配置成10、20、40、80μg/mL等4个浓度，每个浓度总量15mL，分别按顺序加入试管中，每支试管加入5mL，最后一支试管加入不含白鲜碱的LB培养基。这样每组5支试管的八正散的浓度分别为0、10、20、40、80μg/mL，共3组。每个试管中加入过夜培养的UPEC307 50μL，放入培养箱中继续37℃、180r/min振荡培养，每1个小时取出一组测OD600nm值，并进行涂板计数。3组交替取出，记录各个时间段的OD值。数据整理后绘制出不同浓度白鲜碱作用下UPEC307的生长曲线。
结果如图2所示。图2A提示与对照组相比，UPEC307的生长速度没有明显的变化，图2B提示在琼脂平板涂板计数后，细菌的菌数也没有明显地减少。这证明了在80μg/mL浓度以下，白鲜碱不能影响UPEC307的生长速度，也没有直接的抑菌作用。
实施例3、白鲜碱对UPEC307粘附和侵袭能力的抑制作用
将培养好的T24细胞用胰蛋白酶消化，用不含双抗的培养基重悬后进行细胞计数。将计数好的细胞接种于24孔板中，每孔2.5×105/mL个细胞，37℃孵育24小时后去上清，用预温PBS清洗。设分组为不同浓度白鲜碱组和阴性对照组，每组3个复孔。用低于细胞毒的不同浓度的白鲜碱(2.5、5、10、20μg/mL)预处理2小时，将UPEC307培养至对数期，菌数为1×108CFU/mL，离心后去上清，按100：1的感染复数加无血清无双抗的DMEM细胞培养基重悬细菌，然后将菌液加入到24孔板中，继续37℃孵育2小时。或将不同浓度的白鲜碱和细菌同时加入到孔板中继续37℃孵育2小时。
(1)粘附实验：孵育结束后去上清液，用预温PBS小心清洗2遍，然后用配置好的无菌1％Saponin 500μL加入24孔板中，室温裂解15分钟，将液体收集到1.5mL EP管。再用PBS500μL清洗孔板同样收集到相应EP管中，振荡混匀后平板计数，计算不同药物浓度作用下细菌的粘附数量。
(2)侵袭实验：孵育结束后去上清液，每孔加入500μL浓度为100μg/mL的庆大霉素，37℃孵育1小时杀死胞外菌，孵育结束后去上清液，用预温PBS小心清洗2遍，然后用配置好的无菌1％Saponin 500μL加入24孔板中，室温裂解15分钟，收集到1.5mL EP管。再用PBS500μL清洗孔板同样收集到相应EP管中，混匀后平板计数，计算不同药物浓度作用下细菌的侵袭数量。
(3)计算分析数据：相对粘附率/侵袭率(％)＝(加药组菌数/对照组菌数)×100％。
结果如图3所示。在图3A和图3B中，将不同浓度的白鲜碱(2.5、5、10、20μg/mL)与细菌共孵育2小时后，随着浓度的增加，白鲜碱对UPEC307的粘附和侵袭的抑制能力也显著升高，表明白鲜碱能够抑制UPEC307对T24细胞的粘附和侵袭。在图3C和图3D中，将不同浓度的白鲜碱(2.5、5、10、20μg/mL)预处理T24细胞2小时后，随着浓度的增加，白鲜碱对UPEC307的粘附和侵袭的抑制能力也显著升高。上述结果表明白鲜碱能够预防UPEC307对T24细胞的粘附和侵袭。
实施例4、白鲜碱对菌毛基因和T24细胞粘附受体基因表达的影响
将培养好的T24细胞用胰蛋白酶消化，用不含双抗的培养基重悬后进行细胞计数。将计数好的细胞接种于6孔板中，每孔2.5×105/mL个细胞，37℃孵育24小时后去上清，用预温PBS清洗。设分组为白鲜碱组和阴性对照组。将UPEC307培养至对数期，菌数为1×108CFU/mL，离心后去上清，按100：1的感染复数加无血清无双抗的DMEM细胞培养基重悬细菌，然后将菌液加入到24孔板中，加入白鲜碱，使白鲜碱的作用浓度为10μg/mL。继续37℃孵育2小时。孵育结束后去上清液，用预温PBS小心清洗2遍，然后用胰蛋白酶将孔板中的细胞消化下来收集到1.5mL EP管中。
取过夜培养的UPEC307转接至二代菌，培养至对数期。取1.5mL EP管，每管加入500μL培养好的二代菌。EP管分为2组，将500μL浓度为20μg/mL的白鲜碱加入到EP管中，充分混匀为加药组，这样加药组的白鲜碱浓度为10μg/mL。同时向对照组中加入500μL的LB培养基。将两组放入培养箱中，37℃、180r/min振荡孵育2小时。取出培养好的菌液。
使用RNeasy Mini Kit分别提取细胞和细菌的总RNA，用Nanodrop分光光度计检测提取的RNA的浓度和纯度。使用Mighty Script First Strand cDNA Synthesis MasterMix去除基因组DNA和cDNA合成。使用Primer Premier 5进行引物设计，然后按照20μL的体系在StepOne实时定量PCR仪上进行实验，结果使用StepOne Software v2.3进行分析。
结果如图4和图5所示。1型菌毛和Curli菌毛相关的粘附基因表达水平显著降低，P菌毛相关的部分粘附基因表达水平也显著降低。尿路上皮细胞整合素受体基因α3、β1和尿空斑蛋白基因UPK1A、UPK1B的表达水平也显著降低。上述结果表明白鲜碱能够抑制菌毛基因的表达和宿主粘附受体基因的表达。
实施例5、白鲜碱对UPEC307菌毛形态的影响
取过夜培养的UPEC307转接至二代菌，培养至对数期。取6个1.5mL EP管，每管加入500μL培养好的二代菌。EP管分为2组，每组3个。将20μg/mL的白鲜碱加入到3支EP管中，每支500μL，充分混匀为加药组，这样加药组的白鲜碱浓度为10μg/mL。同时向另一组的3支EP管中加入500μL的LB培养基，作为对照组。将两组放入培养箱中，37℃、180r/min振荡孵育2小时。取出培养好的菌液，以3000r/min的速度离心5min后弃上清，用PBS重悬洗涤细菌2次，去除掉残留的培养基及药液，最后用1mL PBS重悬。从每支EP管中取50μL的菌液移到新的EP管中，然后每管加入50μL的2.5％戊二醛轻轻吹打混匀，4℃固定2小时。固定结束后使用负染法处理样品。将固定好的悬浮液用吸管滴到200目芳华膜上，用滤纸吸取多余的液体，然后滴入配置好的3％钼氨酸(PH7.0)，染色40s后用滤纸吸去染料，等待干燥后使用透射电镜(TEM)观察八正散对细菌形态的影响。
结果如图6所示。图6A为未经处理的UPEC307的菌毛，可见数目较多并且短而如发丝状的菌毛。经过白鲜碱处理后，如图6B所示，UPEC307的菌体表面变得光滑，失去了附着在菌体表面的丝状结构。这证明了白鲜碱导致UPEC307表面菌毛结构的缺失。

Claims (3)

1.白鲜碱在制备预防和/或治疗大肠杆菌导致的尿路感染的药物中的应用；
所述白鲜碱的浓度为2.5μg/mL、5μg/mL、10μg/mL或20μg/mL。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述应用表现为下述任一种：
1）预防尿路致病性大肠杆菌对尿路上皮细胞的粘附和侵袭；
2）抑制尿路致病性大肠杆菌菌毛基因的表达；
3）抑制细胞粘附受体基因的表达；
4）影响尿路致病性大肠杆菌菌毛形态。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述细胞粘附受体为整合素受体和尿空斑蛋白；
所述尿路致病性大肠杆菌菌毛为1型菌毛、P菌毛和Curli菌毛。
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