CN114242252A

CN114242252A - 一种预测痴呆发生风险的模型及其应用

Info

Publication number: CN114242252A
Application number: CN202210121168.2A
Authority: CN
Inventors: 刘可可; 杜怡峰; 侯婷婷; 王永祥; 丛琳
Original assignee: Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University
Current assignee: Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University
Priority date: 2022-02-09
Filing date: 2022-02-09
Publication date: 2022-03-25

Abstract

本发明属于生物医学领域，具体涉及一种预测痴呆发生风险的模型及其应用。所述模型的应用具体针对发展中国家农村地区的老年人群，使用该模型时根据年龄、教育水平、AD8、婚姻状况、脑卒中、饮食均衡状况、运动状况、听力状况预测痴呆发生风险。

Description

一种预测痴呆发生风险的模型及其应用

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体涉及一种预测痴呆发生风险的模型及其应用。

背景技术

随着全球预期寿命的延长，痴呆已成为全球最严重的致残问题之一。然而目前还没有治疗痴呆的临床方法，因此，在早期识别痴呆的高风险个体至关重要，高危人群可以通过改变不良的生活方式，从而减少痴呆的发病风险。世界卫生组织还建议各国紧急实施国家公共卫生规划，以减少痴呆对全社会的负担，并发布了具体指导方针，供政府、决策者制定和实施预防痴呆的公共卫生方法。与发达国家相比，全球约有三分之二的痴呆患者生活在发展中和经济不发达的国家，这些地区可获得的应对痴呆的相关护理资源相对较少，因而在发展中国家特别是农村地区开发预防痴呆发生的公共卫生方法显的尤为重要。为了使研究迅速转向痴呆的预防，并最终减缓经济不发达地区痴呆发病率的预期增长，有必要建立一种简短、廉价和无创伤的方法，来预测个人患痴呆的风险，从而为痴呆的早期干预提供科学的指导。

近年来，越来越多的关于认知能力下降和痴呆的预测模型被开发，通过预测模型早期识别痴呆高风险个体，将有助于针对性的开展痴呆的预防干预。痴呆的预测模型可以用来区分高风险和低风险的个体，这反过来可能更有针对性地选择个人，为未来的临床试验和预防干预提供干预指导。目前为止，发达国家已经开发了20多种不同的模型来预测老年人痴呆的风险，预测准确度评价指标主要为C统计量（c-index），可从低准确度（c-index=0.48）到高准确度（c-index=0.91）。但是，仅有少数模型经过了外部验证，结果表现并不理想，并且也局限于在发达国家人群的外部验证。最近的一项外部验证研究发现，高收入人群痴呆预测模型在中国老年人群中并不适用。因此，我们需要开发一种更实用、更稳定的预测工具来预测农村老年人口的痴呆风险。

发明内容

本发明基于容易获得的指标开发了痴呆预测模型，用于预测从无痴呆过渡到痴呆的风险（也就是痴呆发生风险），更具体地，本发明所提供的预测模型适用于发展中国家农村地区的老年人群。

方法

一方面，本发明提供了一种预测痴呆发生风险的方法，所述方法根据受试者个人信息计算发生风险；

所述个人信息包括：年龄、教育程度、AD8总分、婚姻状况、脑卒中（是否患有脑卒中）、饮食均衡、锻炼情况、听力障碍。

优选地，所述受试者是来自于发展中国家农村地区。

优选地，所述受试者是来自于中国农村。

优选地，所述受试者的年龄在65以上。

更优选地，所述受试者的年龄是65-95岁。

优选地，所述受试者没有严重的精神障碍。

优选地，所述发生风险是指10年内发生痴呆的概率，具体地包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年。

优选地，所述发生风险是2年或3年内不发生痴呆的概率，根据不发生痴呆的概率即可计算获得痴呆的发生风险（痴呆的发生风险为1-不患痴呆的概率）。本领域中，由于痴呆患病率低，所以在通常针对不患痴呆的概率进行计算。

优选地，所述痴呆症包括任何原因引起的痴呆症，具体地，所述痴呆症根据发病原因可以包括但不限于阿尔茨海默病、血管性痴呆症、额颞叶痴呆、路易体痴呆。

优选地，所述年龄是连续变量，在预测痴呆发生风险中根据受试者的实际情况计算即可。

优选地，所述教育程度、AD8总分、婚姻状况、脑卒中、饮食均衡、锻炼情况、听力障碍是非连续变量，在预测痴呆发生风险中按照实际情况在可选的答案中选择符合实际情况的选项即可。

优选地，在上述非连续变量中可选的答案在2种以上（包括3种、4种、5种或更多种）；

更优选地，可选的答案都是2种。

优选地，所述教育程度的可选答案包括文盲（Illiteracy）或非文盲（Literacy）。

优选地，所述AD8总分的答案包括AD8测量得分大于等于2或小于2。

优选地，所述“AD8”即“记忆障碍自评表”，在本发明中“AD8总分”也代表受试者根据AD8方法测试所得到的分数。在AD8的测试中，受试者需要回答在过去几年中认知能力（记忆和思考）是否出现以下问题：1、判断力出现问题（如做决定困难、错误的财务决定、思考障碍）；2、兴趣减退、爱好改变、活动减少；3、不断重复同一件事（如总是问同一个问题，讲同一个故事说同一句话）；4、学习使用一些简单的日常工具或家用电器和器械有困难；5、记不清当前的月份或年份；6、处理复杂的个人经济事务有困难（忘了如何对账等）；7、记不住和别人的约定；8、日常记忆和思考能力出现问题；出现以上问题的个数即是所述AD8测试的得分。

优选地，所述婚姻状况的答案包括已婚或单身/丧偶。

在本发明中，所述“AD8总分”代表受试者在AD8（量表）测试中的得分，也就是记忆障碍自评表的测试得分。

在本发明中，所述“脑卒中”代表“脑卒中的患病情况”。具体地，所述“脑卒中”定义为包括脑梗死或者脑出血。

优选地，所述脑卒中的答案包括是或否。

优选地，所述饮食均衡的答案包括是或否。

优选地，所述锻炼情况的答案包括是/否每周有一次以上运动。

优选地，所述听力障碍的答案包括是或否。

指标组合

另一方面，本发明提供了一种预测痴呆发生风险的指标组合，所述指标组合包括：年龄、教育程度、AD8总分、婚姻状况、脑卒中、饮食均衡、锻炼情况、听力障碍。

模型构建方法

另一方面，本发明提供了构建用于预测痴呆发生风险的模型的方法，所述方法包括使用前述指标组合构建模型。

优选地，所述构建模型的方法包括但不限于回归分析。

优选地，所述回归分析包括logistics回归、LASSO回归、Cox回归。

优选地，所述回归分析是多因素cox回归。

优选地，所述模型的形式可以是公式、诺莫图（又称列线图，Alignment Diagram，nomogram）、可视化评分系统。

优选地，所述诺莫图如附图4所示。

优选地，所述可视化评分系统的部分截图如附图5所示。

具体地，在所述诺莫图中从上到下依次包括分数（分值）标尺、对应于各个个人信息的变量分数标尺（共8类个人信息）、总分数标尺，2年发生痴呆概率标尺、3年发生痴呆概率标尺，共12条相互平行的直线；每条直线代表一个标尺，刻有刻度。使用诺莫图时，根据患者信息在每个变量在变量分数标尺上取一个分数，所述将每个变量的分数相加可以得到总分数。根据总分数在总分数标尺上可以读取到不发生痴呆的概率，更具体地，2年非痴呆的概率、3年非痴呆的概率。所述不发生痴呆的概率即等于1-发生痴呆的概率。

系统

另一方面，本发明提供了一种预测痴呆发生风险的系统，所述系统包括根据个人信息计算发生风险的计算装置；

所述个人信息包括：年龄、教育程度、AD8总分、婚姻状况、脑卒中、饮食均衡、锻炼情况、听力障碍。

优选地，本发明所述“计算发生风险”可以是将以上受试者的信息输入本发明所提供的模型从而得到发生风险；或者是根据以上受试者的信息在本发明所提供诺莫图上读取发生风险；或者是输入到可视化评分系统中即可获得系统给出的发生风险。

优选地，所述系统还包括用户输入装置和/或显示装置；所述用户输入装置用于输入受试者的个人信息，所述显示装置用于显示前述计算装置计算得出的结论。

优选地，所述用户输入装置包括鼠标、键盘、触摸屏显示器、一个或多个按钮、一个或多个开关、一个或多个触发器等等中的一个或多个；

优选地，所述显示装置包括液晶显示器（LCD）、发光二极管（LED）显示器、等离子体显示器、投影显示器、触摸屏显示器等等中的一个或多个。

设备

另一方面，本发明提供了一种预测痴呆发生风险的设备，所述设备包括：存储器和处理器；

所述存储器用于存储程序指令；

所述处理器用于调用程序指令，当程序指令被执行时，用于执行以下操作：根据受试者个人信息计算发生风险；

如本文使用的，存储器包括下列项目中的一个或多个：非暂态计算机可读介质、磁盘或其它磁性存储介质、光盘或其它光学存储介质、随机存取存储器（RAM）、只读存储器（ROM）或其它电子存储器设备或芯片或可操作地互连的芯片的集合；互联网/内联网服务器，所存储的指令可以经由互联网/内联网或局域网从该互联网/内联网服务器取回；等等。进而，如本文使用的，处理器包括微处理器、微控制器、图形处理单元（GPU）、专用集成电路（ASIC）、现场可编程门阵列（FPGA）等等中的一个或多个。

计算机可读存储介质

另一方面，本发明提供了一种计算机可读存储介质（包括但不限于磁盘存储器、CD-ROM、光学存储器等），其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现预测痴呆发生风险的方法。

优选地，所述计算机可读存储介质是非暂态计算机可读介质。

本领域内的技术人员应明白，本申请的实施例可提供为方法、系统、或计算机程序产品。因此，本申请可采用完全硬件实施例、完全软件实施例、或结合软件和硬件方面的实施例的形式。

应用

另一方面，本发明提供了前述指标组合、模型、系统、设备、计算机可读存储介质在制备预测痴呆发生风险的产品中的应用。

附图说明

图1是LASSO回归分析结果图。

图2是危险比的分析结果图。

图3是校准曲线图对本发明所提供的模型进行验证的结果图。

图4是本发明所提供的诺莫图。

图5是可视化评分系统的系统操作页面截图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。

实施例1、预测模型开发及验证

收集研究队列的资料特征

本研究为基于2014-2015间收集的来自中国山东省阳谷县燕楼镇52个村的65岁及以上居民的一般人口学特征、认知状况和遗传参数等数据进行的研究。信息收集时，排除已经患有痴呆的受试者、有严重精神障碍的受试者、数据不完整和可疑的受试者以及因其他原因未进行随访的受试者。

经过4年随访，失访数据为659，失访率为22.9%，最终随访数据为2883，截止到2018年6月30日，发生研究结局为痴呆的人数为134人。

所有数据均由受过培训的工作人员按照标准程序通过面对面访谈、临床检查、认知测试和实验室测试进行收集。数据包括社会人口特征、遗传因素（APOE基因型）、行为因素（如吸烟、饮酒、口腔卫生状况和锻炼情况）、代谢因素（如高血压、糖尿病、高脂血症）和临床疾病状况（如心血管疾病、癌症、创伤、脑卒中、甲状腺疾病）等。此外，还对随访人群进行了AD8评分。使用电子血压监测仪（日本京都欧姆龙公司欧姆龙HEM-7127J）以坐姿测量右臂的动脉血压，袖带保持在心脏水平。根据自我报告记录当前药物使用情况（如降压药、降糖药和降脂药），并尽可能检查药瓶以验证报告。采集外周血样本，采用多重PCR检测载脂蛋白E（APOE）基因型。

每3~4年对整个队列进行连续监测，根据所有的面试和评估，神经科医师根据《精神障碍诊断和统计手册》第四版（DSM-IV）标准对痴呆进行临床诊断。

根据诊断结果将收集的受试者分为痴呆组和非痴呆组，两组受试者的信息对比如下表1所示：

表1. 受试者信息统计

注：“饮酒”的标准是过去12个月每周至少饮酒一次。“经常锻炼”的标准是每周至少一次。“高血压”定义为收缩压≥140/90毫米汞柱或舒张压>90毫米汞柱或目前使用的抗高血压药物。“糖尿病”定义为有自我报告的糖尿病史、使用降糖药物、胰岛素注射或空腹血糖水平≥7.0 mmol/L。“脑卒中”定义为包括脑梗死或者脑出血。

预测模型构建

在组间进行差异比较：对于正态连续性资料采用t检验；对于非正态连续性资料进行正态性转换并采用t检验，若无法转换为正态则使用秩和检验；对于分类变量采用卡方检验，以双侧P值<0.05具有统计学意义。

利用单因素Cox回归结合LASSO分析对以上收集的自变量进行了筛选，单因素Cox回归筛选的预测因子如表2所示，套索回归中的最优参数λ如表3和图1所示。

表2. 单因素和多因素的COX回归分析

注：该分析主要用的是COX归回分析：

模型1：单因素cox回归分析，也就是模型1表示每个因素单独放入分析其与痴呆的关系；

模型2：控制性别年龄之后的COX回归分析，也就是模型2表示每次放入一个因素时，性别年龄都要放入同时进行分析。方程示意：模型1：y=b0+b1x1;模型2：y=b0+b1x1+b2x2+b3x3（其中x2和x3代表性别年龄）。

表3. LASSO交叉验证方法的最优参数λ值

备注：Lambda.min平均误差最小的λ值，平均误差在一个标准差内最简单模型对应的λ值；Lambda.1se给出的是一个具备优良性能且自变量个数最少的模型。

即使饮食平衡和经常锻炼两项因素在患者和对照组之间无显著差异（p>0.05），但依旧将其纳入模型的构建中。最终选定以下8个简单易测量的因素：年龄（age）、AD8总分、教育程度（education）、婚姻状况（marriage）、脑卒中（stroke）、饮食均衡（food）、锻炼情况（exercise）和听力障碍（hearing problem），使用多因素cox方法构建模型，各因素的风险比如图2所示。

预测模型验证

对模型的区分能力进行评价，其C-index为0.803[0.784，0.823]，利用加强的bootstrap方法进行了随访时间为3年时的内部验证，其矫正的C-index为0.745，Brierscore 为0.021。brier score在0~1之间，数值越小说明构建的模型的区分度和准确度都较好，一般小于0.25可以认为模型具有较好的预测效果，由此可知本发明具有极好的预测效果。

利用校准曲线图发现模型在预测人群3年的痴呆风险中具有良好的表现（图3），并利用了nomogram对模型结果进行了可视化（图4），易于个体对未来2、3年的发生痴呆的风险进行评估。

该诺莫图中：

根据实际年龄获得年龄分数，

根据教育程度获得教育程度得分（文盲为0，非文盲为1），

根据婚姻状况获得婚姻状况得分（已婚为0，单身/丧偶为1），

根据AD8量表测试得分获得AD8总分得分（分类为<2分，≥2分）

根据脑卒中患病情况获得脑卒中得分（不患病为0，患病为1），

根据饮食状况获得饮食状况得分（饮食不平衡为0，饮食平衡为1），

根据听力障碍获得听力障碍得分（无听力障碍的情况为0，听力障碍为1），

根据锻炼情况获得锻炼情况得分（每周运动次数<1为0，每周至少1次为1），

然后计算总分，继而通过诺莫图得知不患痴呆的概率。

例如一个80岁的老年人，为文盲，丧偶，AD8评分为1分，患有脑卒中、听力有障碍，饮食不均衡，这个人3年后不患痴呆的概率（也即图中非痴呆的概率）为89%，患有痴呆的概率为11%。

可视化评分系统的开发

基于以上模型，进行可视化评分系统的开发，系统操作页面如图5，该界面中，使用者根据自身情况填入年龄、AD8量表测试得分情况、教育程度、婚姻状况、脑卒中患病情况、饮食是否均衡、锻炼情况和是否存在听力障碍情况的信息，就可以获得发生痴呆的风险概率信息。

Claims

1.一种预测痴呆的指标组合，所述指标组合包括年龄、教育程度、AD8总分、婚姻状况、脑卒中、饮食均衡、锻炼情况、听力障碍。

2.构建用于预测痴呆发生风险的模型的方法，所述方法包括使用权利要求1所示的指标组合构建模型。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述构建模型的方法包括但不限于回归分析。

4.一种预测痴呆发生风险的系统，所述系统包括根据个人信息计算发生风险的计算装置；

5.一种预测痴呆发生风险的设备，所述设备包括：存储器和处理器；

所述存储器用于存储程序指令；

所述处理器用于调用程序指令，当程序指令被执行时，用于执行以下操作：根据受试者个人信息计算恶化风险；

6.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现预测痴呆发生风险的方法；所述方法包括根据受试者个人信息计算发生风险的步骤；

7.权利要求1所述的指标组合、权利要求4所述的系统、权利要求5所述的设备、权利要求6所述的计算机可读存储介质在制备预测受试者患痴呆的风险的产品中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述受试者来自于发展中国家。

9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述受试者来自于农村地区。

10.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述发生风险是2年或3年内不发生痴呆的概率。