CN114203255B - 一种基于机器学习的中药抗癌关键靶标预测方法 - Google Patents

一种基于机器学习的中药抗癌关键靶标预测方法 Download PDF

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Abstract

本发明实施例公开了一种基于机器学习的中药抗癌关键靶标预测方法，基于机器学习技术，以三种癌症为例，构建了能够针对不同癌症的临床预后评估模型，阐释了某些中药品种具有抗癌作用的可能分子机制，从而为解决中药抗癌的关键靶标预测方法问题提供理论基础与技术支撑。

Description

一种基于机器学习的中药抗癌关键靶标预测方法
技术领域
本发明实施例涉及中医药与生物医学技术领域，具体涉及一种基于机器学习的中药抗癌关键靶标预测方法。
背景技术
癌症是一种异质性疾病，免疫组化、分子特征、病理分型及基因表达不同，预后往往不同。2020年全球最新癌症统计数据显示乳腺癌是全球第一大癌。不同乳腺癌患者的预后状况有明显的个体化差异，研究表明基因的异质性和多样性是导致患者预后不同的主要原因。基因分型能反映不同癌症患者具有的不同临床表现和预后，为进一步的治疗提供了理论支持。针对不同癌症患者的预后基因分型情况，可以更有效地筛选对应的抗癌药。
中药靶向治疗癌症是近年来兴起的临床癌症治疗新方法,目前已受到癌症领域专家们的密切关注。癌症的发生和发展是多因素参与、多基因改变及多阶段发展的复杂病变过程。而中药在癌症治疗中越来越受到重视。基于中药多靶点抗癌的特点，可以结合某类癌症特殊的预后基因表达情况，验证或预测该中药是否具有抗癌的潜力。
发明内容
为此，本发明实施例提供一种基于机器学习的中药抗癌关键靶标预测方法，以便能够提供一种中药抗癌预后评估和关键靶标预测模型。
为了实现上述目的，根据本发明的第一个方面，提供了一种基于多种数据库和癌症患者癌细胞芯片或转录组测序数据筛选中药抗癌基因靶标的方法，该方法包括确定中药预测靶标和中药干预作用的潜在基因的方法，具体包括：
步骤一：选定某一中药品种，检测分析出其所含的关键成分；
步骤二：获取某种癌症的芯片数据和转录组测序数据，分别筛选出差异表达基因；
步骤三：基于多种数据库挖掘与该癌症相关的药物靶标，分别筛选出公认的药物靶向作用基因；所述步骤三包括如下步骤：
从DrugBank、PharmGKB数据库获取与癌症相关的药物靶标；从GeneCards、DisGeNET数据库获取与癌症相关的基因；整合TCGA与GTEx计算癌症组和正常组的差异表达基因；合并上述基因，去除冗余，作为公认的药物靶向作用基因；
步骤四：将差异表达基因与药物靶向作用基因进行整合，确定为中药关键成分干预作用的潜在基因；所述步骤四包括如下步骤：
将差异表达基因与药物靶向作用基因进行整合，取并集，确定为中药关键成分干预作用的潜在基因；
步骤五：基于多种数据库信息分别预测中药关键成分的可能作用靶标，并进行靶标的检验与合并；所述步骤五包括如下步骤：
基于中药所含的关键成分，使用ChEMBL、STITCH和PharmMapper数据库分别预测作用靶标，并通过超几何分布检验进行验证，合并中药预测靶标；
步骤六：将中药预测靶标与其干预作用的潜在基因取交集，确定中药抗癌的基因靶标；所述步骤六中确定的中药靶向抗癌的基因靶标包括中药关键成分可能激活或者抑制的靶标。
根据本发明的第二个方面，提供了一种基于中药抗癌基因靶标和癌症患者癌细胞转录组测序数据以及临床预后信息构建中药抗癌预后评估模型的方法，该方法包括：获取中药抗癌基因靶标在癌症患者癌细胞中的mRNA表达量和患者的生存死亡信息；采用机器学习的方法，利用患者的存亡状态和分别与之对应的基因表达状态构建中药抗癌预后评估模型；其中，构建模型所用的癌症类别分别为乳腺癌、肺癌和肝癌；并利用分子对接技术验证中药关键成分与关键靶标之间的相互作用。
进一步地，采用LASSO回归的方法，构建中药抗癌预后评估模型。
进一步地，LASSO回归算法包括如下步骤：
通过程序包glmnet构建预后评估模型：
第一步：使用as.matrix()函数处理输入数据，并建立一个向量作为响应变量。
第二步：通过cv.glmnet()函数进行LASSO回归，使用残差平方和除以样本数量来评估交叉验证的值(type.measure＝"mse")，指定响应变量的分布为gaussian(family＝"gaussian")，指定alpha＝1，使用默认的十折交叉验证。
第三步：通过plot()函数绘制横坐标为log(Lamda)，纵坐标为均方误差的CV统计图，展示λ的对数值和均方误差(Mean Squared Error,MSE)之间的关系，以及带有模型中特征的数量。
第四步：调用$lambda.min计算得MSE最小值的λ。如果有过拟合问题，那么选择距离最小值一个标准误的位置，调用$lambda.1se计算距离最小MSE一个标准误位置的λ。
第五步：使用coef()函数查看系数，进而提取系数大于0的特征。
第六步：计算残差平方和的均值获得均方误差，用以评估预测效果。
进一步地，获取中药抗癌基因靶标在癌症患者癌细胞中的mRNA表达量包括：获取癌症患者生存组和死亡组癌细胞的全转录组测序数据；获取生存组和死亡组各自测序数据中对应中药抗癌基因靶标的TPM值。
进一步地，获取生存组和死亡组各自测序数据中对应中药抗癌基因靶标的TPM值包括：将测序数据与人类参考基因组序列进行比对，得到每个基因的Count数；按照R1/(L1/1000)对每个基因的Count数进行矫正，得到矫正后的Count数；计算基因矫正后的Count数的总和，得到R总；按照R1*1000*1000000/(L1*R总)计算TPM。
进一步地，所构建的中药抗癌预后评估模型可输出与患者生存和死亡密切相关的关键基因靶标；若模型准确率不够或者无法输出关键靶标，则该中药可能不具有治疗该癌症或延长患者生存期、降低死亡风险的潜力。
进一步地，采用的分子对接工具为Discovery Studio 2.5。
应用本发明的方法，通过选择不同癌症患者群体作为研究对象，采用转录组测序(RNA-seq)的方法进行了中药在三种癌症患者生存组和死亡组中的抗癌基因表达的量化，根据患者存亡状态(0或1)和与之分别对应的基因的表达状态，进而得到适用于中药抗癌的预后评估模型。该模型能够通过筛选出的预后关键基因的表达状态，为不同癌症患者提供更加精准的中药个体化抗癌效果预测和后期死亡风险预测，从而促进中药在癌症辅助化疗，如降低药物毒副作用、改善抗癌效果和延长患者生存期等方面的有效而广泛的应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
图1示出了本发明提出的一种基于机器学习的中药抗癌关键靶标预测方法的流程示意图；
图2示出了本发明提出的一种可选的实施例中构建复方苦参注射液治疗乳腺癌预后评估模型的LASSO回归曲线图；
图3示出了本发明提出的一种可选的实施例中构建复方苦参注射液治疗乳腺癌预后评估模型的AUC曲线图；
图4示出了本发明提出的一种可选的实施例中乳腺癌4个关键基因编码蛋白晶体结构三维图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如背景技术所提到的，目前尚未发现适用于中药抗癌的预后评估模型及关键基因筛选方法，因而在用于指导癌症患者的预后中药治疗方案时存在准确性差的缺陷。为了提供一种更适合不同癌症患者的中药抗癌预后评估模型，本申请通过选择1070例乳腺癌患者作为研究对象，利用乳腺癌患者肿瘤组织的转录组测序(RNA-seq)的基因表达信息，查找复方苦参注射液治疗乳腺癌的关键成分可能干预作用的基因靶标(35个)在乳腺癌患者肿瘤细胞转录组测序信息中的基因表达量，结合患者的生存与死亡信息，构建了复方苦参注射液治疗乳腺癌的预后死亡风险的预测模型，进而通过模型筛选出了4个与患者存亡密切相关的关键基因靶标。基于机器学习的中药抗癌关键靶标预测方法的流程示意图如图1所示。
实施例1
基于上述研究结果，本实施例提出了一种基因靶标筛选方法在中药抗癌预后评估模型中的应用，该基因靶标筛选方法包括：
通过色谱法，准确检测分析复方苦参注射液的关键成分，共计得到16种活性化合物，如表1所示。
表1
Figure GDA0003621629420000051
Figure GDA0003621629420000061
从ArrayExpress数据库中收集乳腺癌细胞的特征基因表达数据，包括芯片或转录组测序数据；对于芯片数据，使用limma进行差异表达分析，对于转录组测序数据，使用DESeq2进行差异表达分析，筛选|log2(fold change)|>0.5且adjustedP<0.05的基因作为差异表达基因。
从GeneCards、DisGeNET数据库获取与乳腺癌相关的基因；整合TCGA与GTEx计算癌症组和正常组的差异表达基因；合并上述基因，去除冗余，作为公认的药物靶向作用基因；将差异表达基因与药物靶向作用基因进行整合，取并集，确定为中药关键成分干预作用的潜在基因。最终筛选统计出了5150个差异表达基因，其中上调基因3127个，下调基因2023个。
从DrugBank、PharmGKB数据库获取与乳腺癌相关的药物靶标。基于复方苦参注射液所含的16种关键成分，使用ChEMBL、STITCH和PharmMapper分别预测作用靶标，并通过超几何分布检验(hypergeometric test)进行验证，合并复方苦参注射液关键成分的预测靶标。最终获得了174个预测靶标，如表2所示。
表2
Figure GDA0003621629420000062
Figure GDA0003621629420000071
将复方苦参注射液关键成分的174个预测靶标与其干预作用的乳腺癌细胞中5150个差异表达基因取交集，确定复方苦参注射液治疗乳腺癌的基因靶标。最终得到44个基因靶标，如表3所示。
表3
Figure GDA0003621629420000072
Figure GDA0003621629420000081
实施例2
在本发明的一种优选的实施例中，提出了一种中药抗癌预后评估模型的构建方法，该构建方法包括：
在TCGA数据库收录的乳腺癌转录组测序数据信息中搜索查找上述确定的44个基因靶标在所有患者(1070例)癌细胞内的表达量以及患者的生存死亡数据(0或1)作为训练集构建复方苦参注射液治疗乳腺癌的预后评估模型。最终发现，其中有9个基因在转录组测序数据中无记录，即该基因在患者的乳腺癌细胞内无明显表达，剩余35个基因在乳腺癌细胞内均有显著表达，这些基因分别为MBNL2、HSD11B1、CCNE1、HPRT1、CHRNA6、DRD4、FAAH、PTPN1、CDK1、CA2、CA3、MMP1、MMP3、MMP10、KCNH2、ESR1、KDM4B、CPB1、CPA4、CA12、CA9、PNP、ACACB、PECR、CCND1、MMP9、TLR4、EGFR、IGF1R、ERBB2、AURKA、AURKB、MAPKAPK2、RIPK2和SGK1。模型生成的拟合曲线AUC值为0.609，符合模型准确性的条件，且模型最终输出4个关键基因靶标，分别为HSD11B1、HPRT1、KDM4B和CPA4。
HSD11B1基因编码合成羟基类固醇11-β脱氢酶1，在三阴性乳腺癌中与其免疫性相关，同时其过表达也会诱发乳腺癌的并发症高脂血症；HPRT1基因编码合成次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1，乳腺癌患者手术及放疗后会引起外周血淋巴细胞HPRT基因突变频率的变化,也会诱发高脂血症；KDM4B基因编码合成赖氨酸脱甲基酶4B，在临床上与体细胞DNA损伤有关，导致遗传变异，也易诱发乳腺癌；CPA4基因编码合成羧肽酶A4，与乳腺癌化疗引起的食道炎密切相关。如表4所示。
表4
基因名称 基因功能及相关疾病
HSD11B1 编码合成羟基类固醇11-β脱氢酶1，临床疾病为高脂血症
HPRT1 编码合成次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1，临床疾病为高脂血症
KDM4B 编码合成赖氨酸脱甲基酶4B，临床疾病为体细胞DNA损伤
CPA4 编码合成羧肽酶A4，临床疾病为食道炎
该模型通过利用机器学习的方法，将1070例乳腺癌患者的35个基因靶标在癌细胞内的表达量数据以及患者的生存死亡状态数据作为训练集进行训练学习，从而建立符合一定规律的模型。利用该模型能够准确对不同的乳腺癌患者提供更加精准的个体化中药治疗效果预测及患者死亡风险评估。
上述模型的构建方法中，任何一种机器学习的方法都适用于本申请。在本申请一种优选的实施例中，采用LASSO回归的方法，构建复方苦参注射液治疗乳腺癌的预后评估模型。构建复方苦参注射液治疗乳腺癌预后评估模型的LASSO回归曲线如图2所示。构建复方苦参注射液治疗乳腺癌预后评估模型的AUC曲线如图3所示。
实施例3
在另一种典型的实施方式中，提供了一种中药关键成分与癌症关键基因靶标对接验证的方法，该验证方法包括：
搜索查询以上述4个关键基因为预测靶标的复方苦参注射液关键成分，运用Discovery studio 2.5软件将关键成分与对应的关键基因靶标进行分子对接，验证两者之间的结合活性，最终结果显示，HSD11B1基因对应的关键成分为9α-hydroxymatrine、isomatrine、lamprolobine、matrine、oxymatrine、sophoridine，HPRT1基因对应的关键成分为adenine，KDM4B和CPA4基因对应的关键成分为piscidic acid。
HSD11B1、HPRT1、KDM4B和CPA4对应的蛋白晶体结构如图4所示。

Claims (3)

1.一种基于机器学习的中药抗癌关键靶标预测方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：选定某一中药品种，检测分析出其所含的关键成分；
步骤二：获取某种癌症的芯片数据和转录组测序数据，分别筛选出差异表达基因；
步骤三：基于多种数据库挖掘与该癌症相关的药物靶标，分别筛选出公认的药物靶向作用基因；所述步骤三包括如下步骤：
从DrugBank、PharmGKB数据库获取与癌症相关的药物靶标；从GeneCards、DisGeNET数据库获取与癌症相关的基因；整合TCGA与GTEx计算癌症组和正常组的差异表达基因；合并上述基因，去除冗余，作为公认的药物靶向作用基因；
步骤四：将差异表达基因与药物靶向作用基因进行整合，确定为中药关键成分干预作用的潜在基因；所述步骤四包括如下步骤：
将差异表达基因与药物靶向作用基因进行整合，取并集，确定为中药关键成分干预作用的潜在基因；
步骤五：基于多种数据库信息分别预测中药关键成分的可能作用靶标，并进行靶标的检验与合并；所述步骤五包括如下步骤：
基于中药所含的关键成分，使用ChEMBL、STITCH和PharmMapper数据库分别预测作用靶标，并通过超几何分布检验进行验证，合并中药预测靶标；
步骤六：将中药预测靶标与其干预作用的潜在基因取交集，确定中药抗癌的基因靶标；所述步骤六中确定的中药靶向抗癌的基因靶标包括中药关键成分可能激活或者抑制的靶标；
步骤七：整理TCGA数据库中该癌症患者的转录组测序数据和临床预后信息，提取中药抗癌基因靶标在癌症患者癌细胞中的mRNA表达量和患者的生存死亡信息；所述步骤七中的中药关键成分基因靶标在癌症患者癌细胞中的mRNA表达量是TPM值，患者的生存死亡信息包括生存状态和死亡状态，生存状态用数值1表示，死亡状态用数值0表示；
步骤八：构建中药抗癌预后评估模型，并进行中药抗癌关键靶标的预测；所述步骤八包括如下步骤：
采用基于R语言的机器学习算法LASSO回归构建中药抗癌预后评估模型，对癌症患者的生存和死亡进行二分类，根据AUC曲线分析，确保模型分类的准确率，模型输出的基因即为中药抗癌的关键靶标；若模型分类的准确率不高或者无法输出关键靶标基因，则该中药不具有治疗该癌症和降低患者死亡风险的潜力；
采用LASSO回归的方法构建中药抗癌预后评估模型包括：采用训练集样本的基因靶标的logTPM和分别对应的生存死亡状态作为输入，采用高斯核函数，在R语言环境下的LASSO回归函数中对训练集进行学习，从而得到中药抗癌预后评估模型；训练集样本包括生存组的样本和死亡组的样本；
步骤九：利用分子对接技术验证中药关键成分与关键靶标之间的相互作用。
2.如权利要求1所述的一种基于机器学习的中药抗癌关键靶标预测方法，其特征在于，所述步骤一包括如下步骤：
选定某一中药品种，包括单味中药、中药复方、中成药，通过色谱法检测分析其所含关键成分，包括质量标志物、有效活性成分。
3.如权利要求1所述的一种基于机器学习的中药抗癌关键靶标预测方法，其特征在于，所述步骤二包括如下步骤：
从ArrayExpress数据库中收集癌细胞的特征基因表达数据，包括芯片或转录组测序数据；对于芯片数据，使用limma进行差异表达分析，对于转录组测序数据，使用DESeq2进行差异表达分析，筛选|log2(fold change)|>0.5且adjusted P<0.05的基因作为差异表达基因。
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