CN114188014A - 一种患者院内不良预后预测模型构建方法、系统及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于模型构建技术领域，公开了一种患者院内不良预后预测模型构建方法、系统及应用，测定CSA‑AKI的确诊患者血浆细胞因子；采用最小绝对收缩和选择算子LASSO回归和随机森林分位数分类器RFQ识别院内不良结局院内复合终点事件的关键血液预测因子，将包含所选预测因子的模型通过bootstrapping重抽样方在内部进行验证，并在独立的队列中进行外部验证。本发明提供的模型在验证队列中的应用仍然具有良好的判别效应，并制成列线图方便为临床中使用。决策曲线分析表明，该新模型相比于单纯采用血清肌酐的变化值，在评估患者不良院内结局风险方面增加了更多的净效益。
Description
技术领域
本发明属于模型构建技术领域，尤其涉及一种患者院内不良预后预测模型构建方法、系统及应用。
背景技术
目前，心脏手术相关的急性肾损伤(CSA-AKI)，定义为心脏手术后突然出现的肾功能障碍，是常见术后不良并发症，在接受心脏手术的患者中发生率约为 5-42％。尽管在CSA-AKI的早期识别方面取得了显著进展，但尚有大量患者在发生CSA-AKI后肾功能不断恶化，直至需要进行肾脏替代治疗，此类患者于重症监护病房(ICU)的住院时间和死亡率极高。因此，识别CSA-AKI患者此类院内不良结局的风险有助于患者管理及新疗法的开发。。
但是，常规临床指标血清肌酐的改变的具有较大局限性，其无法准确反映肾功能的变化，或预测哪些CSA-AKI患者易发生不良的肾脏预后或死亡。。因此，需要新的预测工具来辅助临床预后预测。既往研究主要集中于对CSA-AKI 本身的预测。一些炎症标志物如IL-6、IL-4、IL-8、IL-18、IL-10、TNF-α、IFN-γ和MCP-1显示出早期识别疾病的潜力，但针对CSA-AKI预后评估的研究调查相对有限。。循环免疫炎症因子具有特定的生物功能，其在CSA-AKI发展及转归的整个过程中起关重要作用，也可反映肾脏及系统性炎症状态。。因此，评价这些细胞因子与CSA-AKI患者的预后关联或可提供关键临床信息。。
然而，在有关CSA-AKI预后新型测因子的研究中，大多数集中尿液来源的标志物及单个生物标志物。尚缺乏综合全面的研究评估血液中多种免疫炎症因子的价值，并将新指标与常用临床指标结合用于CSA-AKI预后的预测。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
(1)炎症标志物如IL-6、IL-4、IL-8、IL-18、IL-10、TNF-α、IFN-γ和MCP-1 显示出早期识别疾病的潜力，但对其预后预测能力的研究有限。
(2)现有技术中几乎没有综合研究，评价多种血免疫炎症细胞因子并识别关键细胞因子与常用临床指标结合，用于预测成人患者的CSA-AKI预后评估。
解决以上问题及缺陷的难度为：1.实现CSA-AKI患者血浆中多种免疫-炎症细胞因子的检测并从中筛选出高效预测因子；2，将血浆细胞因子与临床常用指标结合，早期且更准确预测患者院内不良结局。
解决以上问题及缺陷的意义为：助于临床中早期识别心脏外科手术后急性肾损伤患者不良院内结局风险，从而及时采取干预措施，改善患者预后。有助于提供对免疫-炎症因子与心脏外汇手术后急性肾损伤预后的临床及潜在病理关联的新见解。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种患者院内不良预后预测模型构建方法。
本发明是这样实现的，一种患者院内不良预后预测模型构建系统，所述预测模型构建系统包括：
血浆细胞因子测定模块，用于对确诊为CSA-AKI的患者进行队列训练，测定血浆细胞因子；
预测因子模型验证模块，用于采用最小绝对收缩和选择算子LASSO回归和随机森林分位数分类器RFQ来识别院内不良结局的关键血液预测因子，将包含所选预测因子的模型通过引导方法在内部进行验证，并在独立的队列中进行验证。
进一步，所述预测模型构建系统还包括：
数据收集模块，与中央控制模块连接，数据采集模块接收中央控制模块连接的指令表单，首先将请求信息发送至交换机，由交换机发送至路由器，路由发给DNS服务器，DNS调用垂直搜索引擎在互联网中建立搜索引擎，通过网络雷达和自动索引技术找到需要采集的数据信息，再调用信息追踪与自动分拣技术对信息进行分门别类；
预测模块，与中央控制模块连接，用来对收集的样本数据进行预测，预测模块接收到中央控制模块的数据，将数据输入预测程序中，预测程序中包含着其中的设定好的预测算法，数据经过算法得到预测结果；
构建模型模块，与中央控制模块连接，用于对预测模块得到的结果进行模型的构建，接收到预测模块的预测结果数据，将数据输入到构建模型的模块中，数据经过特定神经网络模型处理得到其中的数据预测规律，根据得到的规律进行模型的构建；
中央控制模块，与数据收集模块、预测模块、构建模型模块、云存储模块、本地存储模块、数据加密模块连接，主控制器对外部信号(各模块传输的数据以及请求)进行采集，通过分析处理后输出给输出通道。当外部需要模拟量输出时，系统经过D/A转换器转换成标准电信号进行输出用于控制各个模块正常工作；
云存储模块，与中央控制模块连接，使用云存储服务，首先要在本地服务器部署数据中心中创建云存储平台，通过第三方网关来实现存储协议，用户将本地数据通过网线写入云存储网关中，云存储网关将数据传输至边界路由，边界路由通过专线公网将数据传入至云平台，在云平台中发起对象存储的请求，将数据传送至云平台内的云存储网关，云存储网关通过vSwitch将数据发送到云存储可用区中，完成数据云存储；
本地存储模块，与中央控制模块连接，用于存储采集到的数据，由SQL接口进行两个模块间数据的连接，采用SQL服务数据库进行数据的存储，数据采集读取模块将转换好的数据打包发送至中央控制模块，经由中央控制模块进行标签操作传送至SQL服务数据库和云存储模块；
数据加密模块，与中央控制模块连接，用于对本地数据和云数据进行加密，当数据存储在本地存储块模块和云存储模块时，数据加密服务器会随机生成两对密钥对数据进行加密，分别作用于本地存储模块和云存储模块；当用户请求查看数据时，数据加密服务器请求进行身份验证和密钥，用户输入相应信息后经由数据加密服务器验证，若通过验证则反馈许可证，数据解密服务器对数据进行解密打包传送至中央控制模块。
一种患者院内不良预后预测模型构建方法，所述患者院内不良预后预测模型构建方法，包括：对确诊为CSA-AKI的患者进行队列训练，测定血浆细胞因子；采用最小绝对收缩和选择算子LASSO回归和随机森林分位数分类器RFQ 来识别院内不良结局的关键血液预测因子，将包含所选预测因子的模型通过引导方法在内部进行验证，并在独立的队列中进行验证。
进一步，所述患者院内不良预后预测模型构建方法包括以下步骤：
步骤一，数据采集与院内结局定义
步骤二，样本收集及血液细胞因子测定；
步骤三，预测因素的选择；
步骤四，模型开发和验证。
进一步，步骤一中，所述数据来源于心脏外科手术后48小时内发生急性肾损伤的患者。采集数据包括：患者的性别、年龄、并发症、术前心功能状况、基线血清肌酐、术中因素、术后48小时内血清肌酐变化以及预后参数，包括住院时间、ICU住院时间和机械通气时间；其中，所述术前心功能状况包括：纽约心脏协会[NYHA]分类、左室射血分数[LVEF]，所述术中因素包括：手术、体外循环[CPB]持续时间。所述院内结局定义为：接受肾脏替代治疗和(或)发生院内死亡。
进一步，步骤二中，所述样本收集和血液细胞因子测定，包括：当肌酐升高达到AKI诊断标准时，立即采集血样，并测定血浆中32种免疫炎症细胞因子的浓度；其中，所述32种血浆细胞因子，包括CTACK、FGF-α、G-CSF、HGF、 IFN-α2、IFN-γ、MCP-1、MCP-3、M-CSF、MIF、MIG、MIP-1α、MIP-1β、 SCF、SCGF-β、SDF-1α、TNF-α、IP-10、IL--1α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12p70、IL-12p40、IL-16、IL-17α、IL-18、IL-1β；根据制造商提供的说明书，采用人多因子检测试剂盒Bio-PlexPro进行测定。
进一步，步骤三中，所述预测因素的选择，包括：用单因素Logistic回归分析初步探索32种血液细胞因子与复合终点的关系；使用最小绝对收缩和选择算子Logistic回归和随机森林算法选择确定最有效的复合终点预测因子；用这些统计方法评估发现血清δScr、IL-16和IL-8是不良结局关键的预测因子。
进一步，步骤五中，所述模型开发和验证，包括：通过这三种预测因子的不同组合，运用Logistic回归建立五种结果预测的候选模型；结合Akaike信息准则、贝叶斯信息准则、受试者工作曲线下面积(ROC-AUC)、精确率-召回率曲线(PR-AUC)、布里尔(Brier)评分和Hosmer-Lemeshow检验等参数综合评价模型的拟合优度和区分度；，选择最优模型作为最终预测模型；利用净重分类改进指数NRI和综合判别改进指数IDI对新细胞因子建立的的模型区分度的改善进行了评估，运用bootstrapping重抽样法进行模型的内部验证，计算校正后的ROC-AUC。并于独立的外部队列验证最终模型，结合 ROC-AUC,PR-AUC，Brier评分及Hosmer-Lemeshow检验评价模型的在外部验证中的区分度和校准度。
本发明的另一目的在于提供一种应用所述的患者院内不良预后预测模型构建方法构建得到的心脏外科手术后急性肾损伤患者院内不良结局预测模型。
本发明的另一目的在于提供一种所述的心脏外科手术后急性肾损伤患者院内不良结局预测模型在外部验证队列中评估鉴别和校准业绩中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种所述的心脏外科手术后急性肾损伤患者院内不良结局预测模型的数据处理方法，所述心脏外科手术后急性肾损伤患者院内不良结局预测模型的数据处理方法，包括：
在Logistic模型中的每个特征的系数的基础上生成一个列线图；通过计算新模型相对于肌酐变化的净效益，进行决策曲线分析，以确定列线图图的临床效应；在双侧P值<0.05时，差异有统计学意义；所有统计分析均采用SPSS22.0 和统计软件包R进行
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：本发明提供的患者院内不良预后预测模型构建方法，对196例确诊为CSA-AKI的患者进行队列训练，测定32种血浆细胞因子；采用最小绝对收缩和选择算子(LASSO) 回归和随机森林分位数分类器(RFQ)来识别院内不良结局的关键血液预测因子 (需要RRT或(和)住院死亡)，将包含所选预测因子的模型通过引导方法在内部进行验证，并在一个独立的队列中进行外部验证。
研究结果显示，血清肌酐变化(deltaSCr)、血浆白细胞介素16(IL-16) 和白细胞介素8(IL-8)是院内不良结局的关键预测因子，纳入以上三项指标建立的预测模型表现出良好的区分度，[其受试者工作曲线下面积(ROC-AUC)为 0.947，精确率-召回率曲线下面积(PR-AUC)为0.809]和良好的校准度(Brier评分： 0.056，Hosmer-Lemeshow测试p＝0.651)。该模型应用于外部验证队列中的仍然可良好地预测患者不良院内结局。根据该模型生成列线图，以供临床使用。决策曲线分析表明，该新模型相比于单纯采用血清肌酐的变化值，在评估患者不良院内结局风险方面增加了更多的净效益。
因此，本发明开发并验证了一种具有应用前景的预测模型，用于CSA-AKI 患者院内不良结局的风险预测，同时揭示了IL-16和IL-8可作为评估CSA-AKI 患者院内不良预后的新指标。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对本发明实施例中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的32种免疫-炎症细胞因子在有和无不良院内结局的患者血浆中浓度对比示意图。
图2是本发明实施例提供的运用LASSO算法筛选关键预测因子示意图。
图3是本发明实施例提供的运用随机森林算法对预测因子按重要性排序示意图。
图4是本发明实施例提供的预测模型的校准曲线，决策曲线及生成的列线图。
图5是本发明实施例提供的心脏外科手术后急性肾损伤患者院内不良结局预测模型构建方法流程图。
图6是本发明实施例提供的心脏外科手术后急性肾损伤患者院内不良结局预测模型构建方法的整体设计原理图。
图7是本发明实施例提供的患者院内不良预后预测模型构建系统的软件结构框图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种患者院内不良预后预测模型构建方法，下面结合附图对本发明作详细的描述。
如图5所示，本发明实施例提供的患者院内不良预后预测模型构建方法包括以下步骤：
S101，数据采集与院内结局定义；
S102，样本收集及血液细胞因子测定；
S103，预测因素的选择；
S104，模型开发和验证。
如图7所示，一种患者院内不良预后预测模型构建系统，所述系统包括数据收集模块、预测模块、构建模型模块、中央控制模块、云存储模块、本地存储模块、数据加密模块；
其中，数据收集模块，与中央控制模块连接，数据采集模块接收中央控制模块连接的指令表单，首先将请求信息发送至交换机，由交换机发送至路由器，路由发给DNS服务器，DNS调用垂直搜索引擎在互联网中建立搜索引擎，通过网络雷达和自动索引技术找到需要采集的数据信息，再调用信息追踪与自动分拣技术对信息进行分门别类；
预测模块，与中央控制模块连接，用来对收集的样本数据进行预测，预测模块接收到中央控制模块的数据，将数据输入预测程序中，预测程序中包含着其中的设定好的预测算法，数据经过算法得到预测结果；
构建模型模块，与中央控制模块连接，用于对预测模块得到的结果进行模型的构建，接收到预测模块的预测结果数据，将数据输入到构建模型的模块中，数据经过特定神经网络模型处理得到其中的数据预测规律，根据得到的规律进行模型的构建；
中央控制模块，与数据收集模块、预测模块、构建模型模块、云存储模块、本地存储模块、数据加密模块连接，主控制器对外部信号(各模块传输的数据以及请求)进行采集，通过分析处理后输出给输出通道。当外部需要模拟量输出时，系统经过D/A转换器转换成标准电信号进行输出用于控制各个模块正常工作；
云存储模块，与中央控制模块连接，使用云存储服务，首先要在本地服务器部署数据中心中创建云存储平台，通过第三方网关来实现存储协议，用户将本地数据通过网线写入云存储网关中，云存储网关将数据传输至边界路由，边界路由通过专线公网将数据传入至云平台，在云平台中发起对象存储的请求，将数据传送至云平台内的云存储网关，云存储网关通过vSwitch将数据发送到云存储可用区中，完成数据云存储；
本地存储模块，与中央控制模块连接，用于存储采集到的数据，由SQL接口进行两个模块间数据的连接，采用SQL服务数据库进行数据的存储，数据采集读取模块将转换好的数据打包发送至中央控制模块，经由中央控制模块进行标签操作传送至SQL服务数据库和云存储模块；
数据加密模块，与中央控制模块连接，用于对本地数据和云数据进行加密，当数据存储在本地存储块模块和云存储模块时，数据加密服务器会随机生成两对密钥对数据进行加密，分别作用于本地存储模块和云存储模块；当用户请求查看数据时，数据加密服务器请求进行身份验证和密钥，用户输入相应信息后经由数据加密服务器验证，若通过验证则反馈许可证，数据解密服务器对数据进行解密打包传送至中央控制模块。
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述。
1、心脏手术相关急性肾损伤(CSA-AKI)患者肾脏替代治疗(RRT)和住院死亡风险较高。本发明试图建立和验证一个新的预测模型，以预测CSA-AKI患者的不良住院结果。
方法：对196例确诊为CSA-AKI的患者进行队列训练。测定32种血浆细胞因子。采用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归和随机森林分位数分类器 (RFQ)来识别院内不良结局的关键血液预测因子(需要RRT或(和)住院死亡)。包含所选预测因子的模型通过重抽样法(Bootstrapping)进行内部验证，并在一个独立的队列中进行验证。
结果：血清肌酐变化(deltaSCr)、血浆白细胞介素16(IL-16)和白细胞介素8(IL-8)是院内不良结局的关键预测因子，纳入以上三项指标建立的预测模型表现出良好的区分度，[其受试者工作曲线下面积(ROC-AUC)为0.947，精确率-召回率曲线下面积(PR-AUC)为0.809]和良好的校准度(Brier评分：0.056， Hosmer-Lemeshow测试p＝0.651)。该模型应用于外部验证队列中的仍然可良好地预测患者不良院内结局。根据该模型生成列线图，以供临床使用。决策曲线分析表明，该新模型相比于单纯采用血清肌酐的变化值，在评估患者不良院内结局风险方面增加了更多的净效益。
结论：本发明研究开发并验证了一种具有应用前景的预测模型，用于 CSA-AKI患者院内不良结局的风险预测，同时揭示了IL-16和IL-8可作为评估 CSA-AKI患者院内不良预后的新指标。
2、方法
2.1研究人群和数据采集
该训练队列前瞻性地招募了196名于瑞金医院确诊为CSA-AKI的成人患者。排除标准如下：年龄<18岁或>80岁，近期或既往肾移植或透析，有确诊慢性肾脏疾病(CKD)病史；急诊手术，术前主动脉内球囊泵，手术前两周内接受肾毒性药物治疗，器官移植，免疫缺陷综合征，近期感染或脓毒症。根据AKIN 指南，CSA-AKI被定义为以下任何一种：a术后48小时内，血肌酐水平较基线升高超过50％、；或超过0.3mg/dl(≥26.5μmol/L)。
基于相同的纳入和排除标准，从中山医院纳入包括52名患者在内的验证队列。所有患者都有人口学和围手术期变量。本发明收集了性别、年龄、并发症、术前心功能状况(纽约心脏协会[NYHA]分类、左室射血分数[LVEF])、基线血清肌酐、术中因素(手术、体外循环[CPB]持续时间)、术后48小时内血清肌酐变化 (DeltaScr)以及预后参数，包括住院时间、ICU住院时间和机械通气时间。这项研究是根据赫尔辛基的声明进行的，并得到了医院伦理委员会的批准(编号。 b2019-075r)。所有患者均提供书面知情同意书。
2.2样本收集和血液细胞因子测定
当肌酐升高达到AKI诊断标准时，立即采集血样(由医院临床实验室的平台测量)。测定血浆中32种免疫炎症细胞因子的浓度；其中，所述32种血浆细胞因子，包括CTACK、FGF-α、G-CSF、HGF、IFN-α2、IFN-γ、MCP-1、 MCP-3、M-CSF、MIF、MIG、MIP-1α、MIP-1β、SCF、SCGF-β、SDF-1α、TNF-α、IP-10、IL--1α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12p70、 IL-12p40、IL-16、IL-17α、IL-18、IL-1β；根据制造商提供的说明书，采用人多因子检测试剂盒Bio-PlexPro进行测定。
2.3结局定义
院内不良结局定义为：复合终点事件包括接受肾脏替代治疗和(或)发生院内死亡2.4统计分析
连续变量以中位数及四分位数范围(IQR)描述。分类变量以数量及构成比描述。有和没有不良结局事件的两组患者之间连续性变量比较通过非配对的学生t 检验或Mann-Whitney的U检验来完成的，，两组间分类变量通过Chi平方检验或Fisher精确检验比较。
2.5预测因素的选择
用单因素Logistic回归分析初步探索32种血液细胞因子与复合终点的关系；使用最小绝对收缩和选择算子Logistic回归和随机森林算法选择确定最有效的复合终点预测因子；用这些统计方法评估发现血清δScr、IL-16和IL-8是不良结局关键的预测因子。
2.7模型开发和验证
通过这三种预测因子的不同组合，运用Logistic回归建立五种结果预测的候选模型；如附录文件所述，结合Akaike信息准则、贝叶斯信息准则、受试者工作曲线下面积(ROC-AUC)、精确率-召回率曲线(PR-AUC)、布里尔评分和 Hosmer-Lemeshow综合等参数评价模型的拟合优度和区分度；，选择最优模型作为最终预测模型；利用净重分类改进指数NRI和综合判别改进指数IDI对新细胞因子建立的的模型区分度的改善进行了评估，运用bootstrapping重抽样法进行模型的内部验证，计算校正后的ROC-AUC。并于独立的外部队列验证最终模型，结合ROC-AUC,PR-AUC，Brier评分及Hosmer-Lemeshow检验评价模型的在外部验证中的区分度和校准度。
2.8临床用法
在Logistic模型中的每个特征的系数的基础上生成一个列线图；通过计算新模型相对于肌酐变化的净效益，进行决策曲线分析，以确定列线图图的临床效应；在双侧P值<0.05时，差异有统计学意义；所有统计分析均采用SPSS22.0 和R统计软件包进行。
3、结果
3.1队列的临床特征
在196例纳入训练队列的CSA-AKI患者中，32例(16.3％)发生了不良复合终点事件。在52例验证队列患者中，11例(21.1％)患者出现了不良结局。表1分别显示了两个队列中发生及未发生院内不良结局的患者临床特征。发生不良结局的患者往往在手术后48小时内有较高的血清δSCR浓度，其住院时间、重症监护病房住院时间和机械通气时间延长。
表1有和没有复合结局的患者的临床特征
注：SD：标准差；IQR：四分位数范围；LVEF：左心室射血分数；AMI：急性心肌梗死；CPB：体外循环；CABG：冠状动脉旁路移植术；SCR：血清肌酐。
3.2血液细胞因子复合结局的关联
在训练队列中，比较不同院内结局患者血浆32种细胞因子的浓度差异，发现(见图1)除了IL-7和IL-9外，几乎所有的免疫炎症血液细胞因子水平在后续发生不良院内结局的患者学中显著升高。单因素Logistic回归显示CTACK、 G-CSF、HGF、IFN-α2、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL10、IL-12p40、 IL-16、IL-18、IP-10、MCP-1、M-CSF、MIF、MIP-1α、MIP-1β、SCF、SCGF-β、 SDF-1α、TNF-α与不良院内结局显著相关(见表2)。
表2 32种细胞因子与不良院内结局的关系
注：单因素物流分析32种细胞因子和复合结果。联想表现为比值比(OR)和 95％区间置信度(95％CI)。
3.3不良结局的的代表性预测因素
将δS CR和及单因素Logistic回归中与结局关联显著的血浆细胞因子纳入 LASSO回归。基于根据一个标准误范围得到的最简模型选择λ，最终发现血清δSCR、IL-16和IL-8可作为具有代表性的血液预测因子预测不良结局。使用随机森林分位数分类器算法计算以上变量在预测结局中的相对权重，发现这三个预测因子也为最重要的前三个预测因子。(见图E1)。
3.4预测模型的开发和验证
根据以上三个预测因子的不同组合构建了五个Logistic回归模型。据在表4 中在这五个模型中，模型5AIC和BIC最低，区分度[ROC-AUC：0.947 (0.895-0.998)，PR-AUC：0.809]，校准度表现俱佳(Brier评分：0.056， Hosmer-Lemeshow试验p值＝0.651)也显示了良好的敏感性(0.969)和特异性 (0.872)。此外，NRI和IDI显示当模型中加入IL-8及IL-16后(模型5)，模型1的显著改善(NRI(>0)＝0.992[0.640-1.345]，p<0.001，IDI＝0.172[0.074-0.269]； p<0.001)。因此，选择模式5作为预测心脏后急性肾损伤患者不良院内结局的最终预测模型。1000次计算机模拟重抽样(Bootstrapping)内部验证后也证明了也证实了模型5的优势，校正后区分度高达0.946(0.894-0.997)。校准曲线表明预测结果与观察结果的一致性。模型5在外部验证队列中也表现出良好的区分度和校准度，ROC-AUC为0.971，PR-AUC为0.909。布里尔得分为0.094， Hosmer-Lemeshow检验p>0.05(p＝0.103)。
表4模型的性能预测综合结果
注：模型中的变量：模型1：DeltaSCR；模型2：DeltaSCR+IL-8；模型3： DeltaSCR+IL-16；模型4：IL-8+IL16；模型5德尔塔SCR+IL-16+IL-8；AIC： Akaike信息准则；BIC：贝叶斯信息准则：ROC-AUC：受试者工作曲线下面积；校正的AUC：基于1000重抽样后计算的ROC-AUC；PR-AUC：精确率-召回率曲线下面积；NRI：净重分类改进指数，IDI：综合判别改进指数。
此外，该预测模型还显示出在训练和验证队列中预测RRT的良好的结局区分性能(训练队列：ROC-AUC0.934，PR-AUC：0.716；验证队列：ROC-AUC0.948， PR-AUC0.740)和校准度(训练队列：布里尔评分0.065，Hosmer-Lemeshow测试p0.459；验证队列：布里尔评分0.099，Hosmer-Lemeshow测试p0.237)(见表E1)。
表E1预测模型预测肾替代治疗的性能
注：ROC-AUC：受试者工作曲线下面积PR-AUC：精确率-召回率曲线线下的面积RRT：肾脏替代治疗。
4、临床应用
基于模型5(见表E2)，根据DeltaSCR、IL-8和IL-16参数，制作了一种预测 CSA-AKI患者复合终点事件的列线图。在CSA的早期阶段获得IL-8、IL-16和δScr的浓度后-在AKI诊断中，可以根据生物标志物的水平找到相应的积分尺度并计算总分。总积分对应于结局的预测概率。这样，可辅助早期预测哪些患者可能有院内不良结局风险。决策曲线表明，如果病人或医生的给出的阈值概率超过10％，使用该列线图预测院内结局，相对于对所有患者干预(认为所有人均会发生不良结局)或均不干预(认为所有人不会发生不良结局)以及根据肌酐的变化值预测结局，会增加更多的净效益。
表E2预测模型的参数
注：白细胞介素16白细胞介素8，SE标准误差。
5、讨论
在多重细胞因子检测和机器学习方法的基础上，本研究确定IL-8和IL-16 是有前途的指标用于预测CSA-AKI患者的综合预后。通过将两种血浆细胞因子与肌酐变化相结合，本发明开发了一种新的预测模型，显著有助于改善指标的早期识别和风险分层的贫困住院结果CSA-AKI患者。该模型对准确预测 CSA-AKI复合结果具有良好的性能在培训和验证队列中(见图6)。
作为一种与手术相关的AKI，CSA-AKI与不良的住院结果密切相关，患者可能出现肾功能持续恶化，发生RRT和院内死亡。CSA-AKI为复杂而动态的病理生理过程，而免疫炎症贯穿疾病发生发展的全部过程，与之密切相关。。
在CSA-AKI期间，缺血再灌注可引起炎症反应。促炎型细胞因子和趋化因子招募中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞进入肾实质，从而放大细胞损伤，使器官功能障碍恶化。同时，急性炎症反应出发后抑炎型细胞因子也会激活参与组织再生和修复。。既往研究表明，血浆中的炎症细胞因子浓度与AKI发生及和患者死亡率增加相关。
而本发明评估了32种血液细胞因子，同时考虑了一种细胞因子相对于另一种细胞因子的优越性，以及这些细胞因子对肌酐变化的互补作用，运用LASSO 和随机森林算法筛选出IL-8,IL-16及肌酐变化值作为简便且高效地预测患者不良院内结局的指标。
本发明的预测工具，通过整合免疫和炎症细胞因子预测因子和肌酐，针对 CSA-AKI患者群体，为早期预后评估和临床决策提供及时的信息。发明中建立的列线图可以基于三种血液预测因子的浓度帮助临床医生评估哪些患者更有可能遭受不良的住院结果。以一个刚刚被诊断为CSA-AKI标准的病人为例。假设我们测得了其血浆IL-8的浓度(350*10-3ng/mLL)和IL-16的浓度(700 *10-2ng/mL)，及肌酐水平改变(50μmol/L)。在这种情况下，本发明可以将三个指标的浓度与点条匹配，并计算出大约的总积分。发现患者可能有90％的概率出现不良的住院结果，并尽快采取预防措施。列线图的另一个基本部分是解释患者是否需要额外的治疗或护理。根据临床效用从病人或医生的利益治疗或接受风险的偏好。为了证明其临床应用的合理性，本发明评估了列线图辅助决策是否会提供通过决策曲线分析(DCA)获得更多的好处。基于阈值概率，本发明可以找到预测模型优于治疗所有病人策略，所有均不治疗治疗方法，或基于传统肌酐变化预测风险。以阈值概率在患者/医生对他们不同的情况的选择倾向而DCA曲线可在特定的阈值范围内提供个性化概率评估。例如，如果病人或医生的阈值概率为10％，根据DCA曲线，使用本发明。预测综合院内结局结果，相对于对所有患者干预(认为所有人均会发生不良结局)或均不干预(认为所有人不会发生不良结局)以及根据肌酐的变化值预测结局，会增加更多的净效益。本发明的预测模型可以识别院内肾脏替代治疗和全因死亡的患者。因此，临床研究人员设计也可以根据本发明选择最有可能受益于的患者，从而开展 CSA-AKI的治疗试验。
本发明能够用于预测CSA-AKI患者院内不良结局的风险，同时揭示了IL-16和IL-8可作为评估CSA-AKI患者院内不良结局的新指标。以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种患者院内不良预后预测模型构建系统，其特征在于，所述预测模型构建系统包括：
血浆细胞因子测定模块，用于对确诊为CSA-AKI的患者进行队列训练，测定血浆细胞因子；
预测因子模型验证模块，用于采用最小绝对收缩和选择算子LASSO回归和随机森林分位数分类器RFQ来识别院内不良结局的关键血液预测因子，将包含所选预测因子的模型通过引导方法在内部进行验证，并在独立的队列中进行验证。
2.如权利要求1所述的患者院内不良预后预测模型构建系统，其特征在于，所述预测模型构建系统进一步包括：
数据收集模块，与中央控制模块连接，数据采集模块接收中央控制模块连接的指令表单，首先将请求信息发送至交换机，由交换机发送至路由器，路由发给DNS服务器，DNS调用垂直搜索引擎在互联网中建立搜索引擎，通过网络雷达和自动索引技术找到需要采集的数据信息，再调用信息追踪与自动分拣技术对信息进行分门别类；
预测模块，与中央控制模块连接，用来对收集的样本数据进行预测，预测模块接收到中央控制模块的数据，将数据输入预测程序中，预测程序中包含着其中的设定好的预测算法，数据经过算法得到预测结果；
构建模型模块，与中央控制模块连接，用于对预测模块得到的结果进行模型的构建，接收到预测模块的预测结果数据，将数据输入到构建模型的模块中，数据经过特定神经网络模型处理得到其中的数据预测规律，根据得到的规律进行模型的构建；
中央控制模块，与数据收集模块、预测模块、构建模型模块、云存储模块、本地存储模块、数据加密模块连接，主控制器对外部信号(各模块传输的数据以及请求)进行采集，通过分析处理后输出给输出通道，当外部需要模拟量输出时，系统经过D/A转换器转换成标准电信号进行输出用于控制各个模块正常工作；
云存储模块，与中央控制模块连接，使用云存储服务，首先要在本地服务器部署数据中心中创建云存储平台，通过第三方网关来实现存储协议，用户将本地数据通过网线写入云存储网关中，云存储网关将数据传输至边界路由，边界路由通过专线公网将数据传入至云平台，在云平台中发起对象存储的请求，将数据传送至云平台内的云存储网关，云存储网关通过vSwitch将数据发送到云存储可用区中，完成数据云存储；
本地存储模块，与中央控制模块连接，用于存储采集到的数据，由SQL接口进行两个模块间数据的连接，采用SQL服务数据库进行数据的存储，数据采集读取模块将转换好的数据打包发送至中央控制模块，经由中央控制模块进行标签操作传送至SQL服务数据库和云存储模块；
数据加密模块，与中央控制模块连接，用于对本地数据和云数据进行加密，当数据存储在本地存储块模块和云存储模块时，数据加密服务器会随机生成两对密钥对数据进行加密，分别作用于本地存储模块和云存储模块；当用户请求查看数据时，数据加密服务器请求进行身份验证和密钥，用户输入相应信息后经由数据加密服务器验证，若通过验证则反馈许可证，数据解密服务器对数据进行解密打包传送至中央控制模块。
3.一种患者院内不良预后预测模型构建方法，其特征在于，所述患者院内不良预后预测模型构建方法，包括：对确诊为CSA-AKI的患者进行队列训练，测定血浆细胞因子；采用最小绝对收缩和选择算子LASSO回归和随机森林分位数分类器RFQ来识别院内不良结局的关键血液预测因子，将包含所选预测因子的模型通过引导方法在内部进行验证，并在独立的队列中进行验证。
4.如权利要求3所述的患者院内不良预后预测模型构建方法，其特征在于，所述患者院内不良预后预测模型构建方法包括以下步骤：
步骤一，数据采集与院内结局定义；
步骤二，样本收集及血液细胞因子测定；
步骤三，预测因子的筛选；
步骤四，模型开发和验证。
5.如权利要求4所述的患者院内不良预后预测模型构建方法，其特征在于，步骤一中所述数据数据包括：患者的性别、年龄、并发症、术前心功能状况、基线血清肌酐、术中因素、术后48小时内血清肌酐变化以及预后参数，包括住院时间、ICU住院时间和机械通气时间；
所述步骤二中所述32种血浆细胞因子包括CTACK、FGF-α、G-CSF、HGF、IFN-α2、IFN-γ、MCP-1、MCP-3、M-CSF、MIF、MIG、MIP-1α、MIP-1β、SCF、SCGF-β、SDF-1α、TNF-α、IP-10、IL--1α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12p70、IL-12p40、IL-16、IL-17α、IL-18、IL-1β。
6.如权利要求4所述的患者院内不良预后预测模型构建方法，其特征在于，步骤三中，所述预测因素的选择，包括：用单因素Logistic回归分析初步探索32种血液细胞因子与复合终点的关系；使用最小绝对收缩和选择算子Logistic回归和随机森林算法选择确定最有效的复合终点预测因子；用这些统计方法评估发现血清δScr、IL-16和IL-8是不良结局关键的预测因子。
7.如权利要求3所述的患者院内不良预后预测模型构建方法，其特征在于，步骤四中，所述模型开发和验证，包括：通过这三种预测因子的不同组合，运用Logistic回归建立五种结果预测的候选模型；结合Akaike信息准则、贝叶斯信息准则、受试者工作曲线下面积(ROC-AUC)、精确率-召回率曲线(PR-AUC)、布里尔(Brier)评分和Hosmer-Lemeshow检验等参数综合评价模型的拟合优度和区分度；选择最优模型作为最终预测模型；利用净重分类改进指数NRI和综合判别改进指数IDI对新细胞因子建立的的模型区分度的改善进行了评估，运用bootstrapping重抽样法进行模型的内部验证，计算校正后的ROC-AUC，并于独立的外部队列验证最终模型，结合ROC-AUC,PR-AUC，Brier评分及Hosmer-Lemeshow检验评价模型的在外部验证中的区分度和校准度。
8.一种由权利要求1～7任意一项所述的患者院内不良预后预测模型构建方法构建得到的心脏外科手术后急性肾损伤患者院内不良结局预测模型。
9.一种如权利要求8所述的心脏外科手术后急性肾损伤患者院内不良结局预测模型在外部验证队列中评估区分度和校准度的应用。
10.一种如权利要求8所述的心脏外科手术后急性肾损伤患者院内不良结局预测模型的数据处理方法，其特征在于，所述心脏外科手术后急性肾损伤患者院内不良结局预测模型的数据处理方法包括：在Logistic模型中的每个特征的系数的基础上生成一个列线图；通过计算新模型相对于肌酐变化的净效益，进行决策曲线分析，以确定列线图图的临床效应；在双侧P值<0.05时，差异有统计学意义；所有统计分析均采用SPSS22.0和统计软件包R进行。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115762764A (zh) * | 2022-11-25 | 2023-03-07 | 中山大学附属第三医院 | 一种hiv阴性隐球菌脑膜炎治疗结局预测模型及其构建方法 |
| CN115995298A (zh) * | 2023-03-21 | 2023-04-21 | 中国医学科学院阜外医院 | 心脏术后aki发生概率确定方法及系统、辅助决策系统 |
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2021
- 2021-09-28 CN CN202111141319.2A patent/CN114188014A/zh active Pending
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