CN114173789A - 用于治疗由生殖支原体引起的感染的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的方法，该方法包括向需要的人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐和多西环素。还公开了新的药物组合、组合物、耐药指导疗法和/或其相应用途。

Description

用于治疗由生殖支原体引起的感染的组合
关于联邦资助研究的声明
本发明是在美国卫生和公众服务部第五部门生物医学高级研究和发展局(BARDA)准备和响应助理秘书长办公室的美国卫生和公众服务部协议编号：HHS0100201300011C的政府支持下完成的。政府在本发明中享有某些权利。
技术领域
本发明涉及用于治疗由生殖支原体(Mycoplasma genitalium)引起的细菌感染的治疗方法、药物组合或组合物、联合或耐药指导疗法(resistance guided therapy)和/或其相应用途，其包括施用gepotidacin或其药学上可接受的盐和多西环素。
背景技术
抗生素的滥用和过度使用已导致多种疾病上令人担忧的全球性耐药率水平，从而引发了全球范围的行动呼吁。多药耐药生物引起的感染不仅在发病率和死亡率方面，而且在患者管理和实施感染控制措施的支出增加方面，都是一个重大的公共健康负担。由于存在对多种抗菌药物具有抗性的菌株，抗菌药物耐药性的问题变得复杂。值得注意的是，性传播感染(STI)中的抗生素抗性是一个日益严重的公共健康问题。STI有可能成为自引入抗生素以来第一种无法治愈的细菌感染。生殖支原体是性传播感染(STI)的重要原因。生殖支原体最早鉴定于20世纪80年代初，且已被确认为男性尿道炎的原因，造成非淋菌性尿道炎(NGU)病例的约15％-20％、非支原体性NGU的20％-25％以及持续性或复发性尿道炎的约30％(Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2015,Centers forDisease Control and Prevention)。在人泌尿生殖系统、呼吸系统和直肠样品中检测到生殖支原体，但人泌尿生殖道被认为是其优先的定殖部位。由于生殖支原体生长缓慢，检测通常通过核酸扩增检验(NAAT)进行。
生殖支原体与男性的急慢性尿道炎相关。关于女性中感染的现有数据有限且不一致，但表明生殖支原体与尿道炎、宫颈炎、子宫内膜炎、盆腔炎性疾病(PID)以及可能与女性不孕症相关。生殖支原体缺乏细胞壁，且因此靶向细胞壁生物合成的常用抗生素(例如，包括青霉素和头孢菌素的β-内酰胺)对该生物无效。大多数生殖支原体病例是无症状的，且面临诊断挑战，大多数由生殖支原体引起的感染的治疗将在尿道炎、宫颈炎、子宫内膜炎和PID的综合征治疗的情况中进行。
越来越多的生殖支原体对传统抗细菌药物如大环内酯类和氟喹诺酮类具有抗性的报道给成功治疗带来了挑战。“Sexually Transmitted Diseases TreatmentGuidelines 2015,the Centers of Disease Control and Preventions”中指出，阿奇霉素是生殖支原体感染的优选一线治疗，但全球范围内的耐药率正在上升。也使用莫西沙星，但ParC的喹诺酮药物抗性决定区(QRDR)中的突变流行率高达88％，且据报道存在双重抗性。另一种可选方案原始霉素(pristinamycin)很难获得且只有80％有效。由于对大环内酯类和氟喹诺酮类药物的双重抗性，治疗选择极其有限。
因此，需要开发用于治疗细菌感染的包含具有不同作用机制的抗生素或抗微生物剂的组合的新的药物组合或组合物、联合或耐药指导疗法和/或其用途，其表现出协同和杀菌作用，从而导致抗细菌剂或抗微生物剂耐药性产生的减少。但是，任何药剂组合不应具有拮抗性相互作用。
本发明旨在克服本领域中遇到的这些和其他问题。
发明内容
现已意外发现，一种新型机制的抗生素gepotidacin与四环素类抗生素多西环素共同作用时，对生殖支原体协同有效，且无负面相互作用。
因此，本发明提供了一种用于治疗需要的人中由生殖支原体引起的感染的方法，包括对所述人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的多西环素。
本发明还提供了多西环素，其用于通过与gepotidacin或其药学上可接受的盐共同施用来治疗由生殖支原体引起的感染。
本发明还提供了gepotidacin或其药学上可接受的盐，其用于通过与多西环素共同施用治疗由生殖支原体引起的感染。
本发明还提供了gepotidacin或其药学上可接受的盐以及多西环素在制备用于治疗由生殖支原体引起的感染的药物中的用途。
本发明还提供了多西环素在制备用于通过与gepotidacin或其药学上可接受的盐共同施用治疗由生殖支原体引起的感染的药物中的用途。
本发明还提供了gepotidacin或其药学上可接受的盐在制备用于通过与多西环素共同施用治疗由生殖支原体引起的感染的药物中的用途。
本发明还提供了一种用于治疗由生殖支原体引起的感染的试剂盒，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐以及多西环素。
本发明还提供了一种药物组合，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐和多西环素。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐、多西环素和至少一种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1显示了gepotidacin(GEP)、阿奇霉素(AZM)、莫西沙星(MXF)和多西环素(DOX)对54种生殖支原体菌株的最小抑制浓度(MIC)(以pg/mL计)的分布，如实施例1所证明的。
具体实施方式
术语“抗微生物剂”、“抗生素”和“抗细菌药物”在本申请中可互换使用，且指杀死或抑制微生物生长的任何天然或合成化合物。
进一步如本发明中所理解的，当细菌因使用抗生素而发生变化时，产生抗生素抗性，从而使其无效；且抗微生物药物耐药性是一个更广泛的术语，涵盖对治疗也由其他微生物引起的感染的药物的耐药性，如寄生虫(如疟疾或蠕虫)、病毒(如HIV)和真菌(如念珠菌)。
多西环素是一种四环类抗生素。据报道，其在治疗生殖支原体引起的泌尿生殖系统感染方面的临床效果不佳，治愈率低于50％(Manhart LE等.Efficacy ofantimicrobial therapy for infections by Mycoplasma genitalium.Clin Infect Dis2015；61(suppl 8):S802-17)。如本领域技术人员所理解的，本文中使用的术语“多西环素”涵盖所有形式的多西环素，包括海克多西环素(盐酸半乙醇盐半水合物)和多西环素一水合物。
Gepotidacin是一种首创的(first-in-class)新型三氮杂苊烯类抗生素，其具有通过任何目前批准的人类治疗剂未使用的方式选择性地抑制细菌DNA复制的能力，因此为解决未满足的医疗需求提供了机会。Gepotidacin及其外消旋形式公开于WO 2008/128942(在此全文引入)。Gepotidacin为(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-l,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
Figure BDA0003455119750000041
本发明的方法和组合基于gepotidacin或其药学上可接受的盐与多西环素的组合。联合疗法是其中指对单一疾病对患者给予两种或更多种药物(或其他治疗剂)或当疑似或已知存在多种疾病或病原体时的治疗。由于多药耐药(MDR)生物体的广泛出现，在患者中使用联合抗生素治疗。多药耐药性可定义为对三种或更多种抗生素类别中的至少一种药物缺乏敏感性。抗微生物剂或抗细菌剂经常组合使用，因此药物之间的抑制性药物相互作用是不希望的。
联合疗法可能具有扩展抗菌谱、提供协同效应和阻止耐药性出现的优势。
本申请中的研究表明，当gepotidacin和多西环素组合治法生殖支原体时，具有协同或加性效应。
因此，在第一方面，本发明提供了一种用于治疗需要的人中由生殖支原体引起的感染的方法，该方法包括向所述人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的多西环素。
如本文所用，“由生殖支原体引起”可以指生殖支原体已被确定(例如，通过NAAT)为感染的原因或感染的原因的部分(即与感染相关)；或者可以指，由于症状和其他因素的鉴定，例如患者病史或当地流行病学，生殖支原体被怀疑或强烈怀疑为感染的原因或感染的原因的部分。
在本发明的任何方面中，在一个实施方案中，引起感染的生殖支原体对大环内酯或氟喹诺酮具有抗性。尽管公认“抗性”是“不易感”的一个子集，但如本文所用，“抗性”与“不易感”同义，指的是一种能够抵抗抗生素的作用或者对其具有降低的或没有易感性的细菌的形式。在一个实施方案中，可能怀疑生殖支原体的耐药性(例如通过了解当地流行病学或易感性谱或患者的病史，例如复发性尿道炎)。在另一个实施方案中，可以通过已建立的技术(包括表型或基因型测定)来证明耐药性。在一个实施方案中，在本发明中，“耐药性”指通过Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing,Clinicaland Laboratory Standards Institute(CLSI)supplement M100和/或Methods forAntimicrobial Susceptibility Testing for Human Mycoplasmas；ApprovedGuideline,CLSI文献M43-A:CLSI 2011定义的抗性或不易感性。在一个实施方案中，引起感染的生殖支原体对阿奇霉素具有抗性。在一个实施方案中，引起感染的生殖支原体对莫西沙星具有抗性。
在本发明的任何方面中，在一个实施方案中，所述感染选自：性传播感染或疾病(STI或STD)、女性不孕症的细菌原因、生殖道感染和与尿路感染相关的联合感染。在一个实施方案中，感染为尿道炎。在一个实施方案中，感染为急性尿道炎、慢性尿道炎、非淋菌性尿道炎或非支原体性非淋菌性尿道炎。在一个实施方案中，感染选自尿道炎、宫颈炎、子宫内膜炎和盆腔炎性疾病(PID)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗需要的人的由生殖支原体引起的尿道炎的方法，包括向所述人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的多西环素。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗需要的人中由生殖支原体引起的急性尿道炎的方法，包括向所述人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的多西环素。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗需要的人的由生殖支原体引起的非淋菌性尿道炎的方法，包括向所述人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的多西环素。
在本发明的任何方面中，gepotidacin或其药学上可接受的盐以及多西环素可通过任何方便的途径以单独或组合的药物制剂顺序(即连续施用)、相伴(即共同施用)或同时(即同时施用)地施用。
在一个实施方案中，gepotidacin或其药学上可接受的盐和多西环素顺序施用。
多西环素的施用可遵循推荐的治疗指南，例如"Sexually Transmitted DiseasesTreatment Guidelines 2015",Centers for Disease Control and Prevention或"2016European guideline on Mycoplasma genitalium Infections",Jensen et al,Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology,DOI:10.1111/jdv.13849中示出的。因此例如，多西环素可每天一次口服给予200mg共7天，每天两次口服100mg共7天，或每天两次口服100mg共14天。其他可能的治疗方案包括在治疗的第一天口服施用多西环素200mg(作为每12小时100mg)，然后每天100mg维持剂量(其可以是单一剂量或每12小时50mg)；或每12小时100mg。
鉴于如本申请中所证明的多西环素与gepotidacin的协同作用，多西环素施用的周期长度可从7天至14天缩短到，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13天。
在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，多西环素施用5天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，多西环素施用6天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，多西环素用于施用7天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，多西环素施用8天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，多西环素施用9天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，多西环素施用10天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，多西环素施用11天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，多西环素施用12天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，多西环素施用13天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，多西环素施用14天。
在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，gepotidacin或其药学上可接受的盐以1500mg,b.i.d.(总日剂量3000mg)施用5天。在另一个实施方案中，对于本发明的任何方面，gepotidacin或其药学上可接受的盐以3000mg施用一次。在另一个实施方案中，对于本发明的任何方面，gepotidacin或其药学上可接受的盐以每次3000mg的两个剂量施用，间隔6-12小时。
在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐5天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，人施用gepotidacin或其药学上的的盐6天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐7天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐8天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐9天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐10天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐11天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐12天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐13天。在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐14天。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗需要的人的由生殖支原体引起的感染的方法，包括对所述人施用治疗有效量的多西环素，随后施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，人施用多西环素1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天，随后施用gepotidacin或其药学上可接受的盐1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。在一个实施方案中，人施用多西环素7、8、9、10、11、12、13或14天，随后施用gepotidacin或其药学上可接受的盐7、8、9、10、11、12、13或14天。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗需要的人的由生殖支原体引起的感染的方法，包括对所述人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐，然后施用治疗有效量的多西环素。
在一个实施方案中，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天，随后施用多西环素1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。在一个实施方案中，人施用gepotidacin或其药学上可接受的盐7、8、9、10、11、12、13或14天，随后施用多西环素7、8、9、10、11、12、13或14天。
在一个实施方案中，对于本发明的任何方面，治疗的总时长等于或小于14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天。
在另一方面，本发明提供了一种治疗需要的人的由生殖支原体引起的感染的方法，包括对所述人施用包含(a)治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐和(b)治疗有效量的多西环素的药物组合物。
在一个方面，本发明提供了一种用于治疗需要的人的由生殖支原体引起的感染的方法，包括对所述人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的多西环素，其中所述人至少一种先前的治疗线失败。
在一个实施方案中，先前的治疗线可以是抗生素，例如大环内酯(例如阿奇霉素)或氟喹诺酮(例如莫西沙星)。治疗失败可根据既定指南定义；例如，使用抗生素治疗3、4、5、6或7天后症状未得到改善可被视为失败。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗需要的人中由生殖支原体引起的感染的方法，包括以下步骤：
a)确定引起感染的生殖支原体菌株是否对大环内酯类或氟喹诺酮类具有抗性；
b)如果发现生殖支原体菌株对大环内酯类或氟喹诺酮类具有抗性，则对所述人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的多西环素。
大环内酯类的例子包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉素和交沙霉素。氟喹诺酮类的例子包括环丙沙星、吉米沙星、莫西沙星和左氧氟沙星。
如本文所用，“确定引起感染的生殖支原体菌株是否对大环内酯类或氟喹诺酮类药物具有抗性”可以指技术人员考虑本地流行病学、易感性谱或患者病史以确定可能的抗性。此外，可以使用技术人员已知的遗传和表型方法。
在一个实施方案中，在步骤a)中，测试生殖支原体菌株对阿奇霉素的抗性。在另一个实施方案中，在步骤a)中，测试生殖支原体菌株对莫西沙星的抗性。
在一个方面，本发明涉及一种用于治疗由生殖支原体引起的细菌感染的联合疗法，包括将治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐与治疗有效量的多西环素组合施用于需要的人。
在一个实施方案中，感染选自：性传播感染或疾病(STI或STD)、女性不孕症的细菌原因、生殖道感染和与尿路感染相关的联合感染。在一个实施方案中，感染为尿道炎。在一个实施方案中，感染为急性尿道炎、慢性尿道炎或非淋菌性尿道炎或非支原体性非淋菌性尿道炎。在一个实施方案中，感染选自尿道炎、宫颈炎、子宫内膜炎和盆腔炎性疾病(PID)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗由生殖支原体引起的尿道炎的联合疗法，包括将治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐与治疗有效量的多西环素组合施用于需要的人。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗由生殖支原体引起的非淋菌性尿道炎的联合疗法，包括将治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐与治疗有效量的多西环素组合施用于需要的人。
gepotidacin或其药学上可接受的盐可存在于包含gepotidacin或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物中。类似地，多西环素可存在于相应的多西环素的药物组合物中，该药物组合物包含多西环素和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明涉及用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合或耐药指导疗法，包括将治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐与治疗有效量的多西环素组合施用于需要的人。gepotidacin或其药学上可接受的盐可存在于包含gepotidacin或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物中。类似地，多西环素可存在于相应的多西环素药物组合物中，该药物组合物包含多西环素和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，感染为尿道炎。在一个实施方案中，感染为急性尿道炎、慢性尿道炎或非淋菌性尿道炎。
如本领域技术人员所理解的，本文中使用的“耐药指导疗法”指其方向通过由微生物对给定抗生素的表型或基因型敏感性的了解来指导的治疗过程，例如Bradshaw等，TheJournal of Infectious Diseases,Volume 216,Issue suppl_2,15July 2017,S412-S419页所述。检测感染中的生殖支原体，然后在治疗前或治疗过程期间检测生殖支原体菌株对某些抗生素的抗性，具有潜在减少患者接触无效抗生素(这可能导致耐药性)的优势。生殖支原体的鉴定可通过任何合适的方式进行，例如通过NAAT进行。还已知能够检测大环内酯抗性(无论是表型还是遗传上)的各种测定方法。
因此，在一个方面，本发明提供了一种用于治疗由生殖支原体引起的细菌感染的耐药指导疗法，包括将治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐与治疗有效量的多西环素组合施用于需要的人。
本发明的联合或耐药指导疗法可通过同时施用、共同施用或连续施用这两种组分来实现。
在一个方面，本发明涉及用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合或耐药指导疗法，其中所述细菌感染选自：性传播感染或疾病(STI或STD)、女性不孕症的细菌原因、生殖道感染和与尿路感染相关的联合感染。
在一个方面，本发明涉及用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合或耐药指导疗法，其中生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染分别选自尿道炎、宫颈炎、子宫内膜炎、宫颈炎、子宫内膜炎、子宫内膜炎或盆腔炎性疾病(PID)。
在一个方面，本发明涉及用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合或耐药指导疗法，其中尿道炎选自急性尿道炎、慢性尿道炎或非淋菌性尿道炎。
在一个方面，本发明涉及用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合或耐药指导疗法，其中每一种组分口服施用。
在一个方面，本发明涉及一种用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合或耐药指导疗法，其包括向需要的人同时施用、共同施用或连续施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐和多西环素；其中多西环素的使用导致协同和/或加性效应；和/或也有助于防止对gepotidacin或其药学上可接受的盐或多西环素产生抗性，而不干扰其相应的活性。
在一个方面，本发明涉及用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合或耐药指导疗法，其包括对需要的人同时施用、共同施用或连续施用治疗有效量的包含gepotidacin或其药学上可接受的盐和至少一种或多种药学上可接受的赋形剂；和多西环素的药物组合物；其中多西环素的使用导致协同和/或加性效应；和/或也有助于防止对gepotidacin或其药学上可接受的盐或多西环素产生抗性，而不干扰其相应的活性。
在一个方面，本发明涉及用于治疗由生殖支原体引起的或与之相关的生殖道感染或与泌尿道感染相关的联合感染的联合或耐药指导疗法，其包括对需要的人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐；和多西环素；其中多西环素的使用导致协同和/或加性效应；和/或也有助于防止对gepotidacin或其药学上可接受的盐或多西环素产生抗性，而不干扰其相应的活性。
在一个方面，本发明涉及一种用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的尿道炎的联合或耐药指导疗法，其包括对需要的人施用治疗有效量的gepotidacin；和多西环素；其中多西环素的使用导致协同和/或加性效应；和/或也有助于防止对gepotidacin或其药学上可接受的盐或多西环素产生抗性，而不干扰其相应的活性。在一个实施方案中，尿道炎为急性尿道炎、慢性尿道炎或非淋菌性尿道炎。
在一个方面，本发明涉及用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的非淋菌性尿道炎的联合或耐药指导疗法，其包括向需要的人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐；和多西环素，其中使用多西环素作为第二抗微生物剂或抗菌剂导致协同和/或加性效应；和/或也有助于防止对gepotidacin或其药学上可接受的盐或多西环素产生抗性，而不干扰其相应的活性。
在一个方面，本发明涉及一种用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的耐药指导疗法，其包括向需要的人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐；和多西环素；其中多西环素的使用导致协同和/或加性效应；和/或也有助于防止对gepotidacin或其药学上可接受的盐或多西环素产生抗性，而不干扰其相应的活性。在本发明的任何上述方面和实施方案中，在一个实施方案中，所述人是男性。在一个实施方案中，所述人是女性。
在另一方面，本发明提供了多西环素，其用于通过与gepotidacin或其药学上可接受的盐共同施用来治疗由生殖支原体引起的感染。
在另一方面，本发明提供了gepotidacin或其药学上可接受的盐，其用于通过与多西环素共同施用治疗由生殖支原体引起的感染。
在另一方面，本发明提供了gepotidacin或其药学上可接受的盐以及多西环素在制备用于治疗由生殖支原体引起的感染的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述感染选自：性传播感染(STI)、女性不孕症的细菌原因、生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染。在一个实施方案中，生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染选自尿道炎、宫颈炎、子宫内膜炎或盆腔炎性疾病(PID)。在一个实施方案中，尿道炎选自急性尿道炎、慢性尿道炎或非淋菌性尿道炎。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于通过与gepotidacin或其药学上可接受的盐共同施用来治疗由生殖支原体引起的尿道炎的多西环素。
在另一方面，本发明提供了用于通过与多西环素共同施用来治疗由生殖支原体引起的尿道炎的gepotidacin或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了多西环素在制备用于通过与gepotidacin或其药学上可接受的盐共同施用来治疗由生殖支原体引起的感染的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了gepotidacin或其药学上可接受的盐在制备用于通过与多西环素共同施用来治疗由生殖支原体引起的感染的药物中的用途。
gepotidacin或其药学上可接受的盐及多西环素可通过任何方便的途径以单独或组合的药物制剂顺序或同时施用。
在一个实施方案中，所述感染选自：性传播感染(STI)、女性不孕症的细菌原因、生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染。在一个实施方案中，生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染选自尿道炎、宫颈炎、子宫内膜炎或盆腔炎性疾病(PID)。在一个实施方案中，尿道炎选自急性尿道炎、慢性尿道炎或非淋菌性尿道炎。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗由生殖支原体引起的感染的试剂盒，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐以及多西环素。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐；和多西环素。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐、多西环素和至少一种药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了gepotidacin或其药学上可接受的盐与多西环素的药物组合。
在另一方面，本发明涉及一种用于本发明所述的联合或耐药指导疗法的药物组合，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐和多西环素。
在另一方面，本发明涉及一种用于如本发明所述的联合或耐药指导疗法的药物组合物，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐、多西环素和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供了gepotidacin或其药学上可接受的盐与多西环素的组合，其用于治疗由生殖支原体引起的感染。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗由生殖支原体引起的感染的药物组合物，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐以及多西环素。
在另一方面，本发明涉及本发明中定义的药物组合或药物组合物在制备用于治疗由生殖支原体引起的感染的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及如本文所述的药物组合或药物组合物在制备用于治疗由生殖支原体引起的生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及如本文所述的药物组合或药物组合物在制备用于治疗由生殖支原体引起的尿道炎的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及如本文所述的药物组合或药物组合物在制备用于治疗由生殖支原体引起的非淋菌性尿道炎的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及如本发明中定义的药物组合或药物组合物在用于治疗需要的人中由生殖支原体引起的或与之相关的细菌感染的耐药性引导治疗的用途。
在另一方面，本发明涉及如本发明中定义的药物组合或药物组合物用于治疗需要的人的由生殖支原体引起的或与之相关的细菌感染的联合疗法的用途。
在另一方面，本发明涉及如本发明中定义的用途，其中细菌感染选自性传播感染(STI)、女性不孕症的细菌原因、生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染。
在另一方面，本发明涉及本发明中定义的用途，其中生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染选自尿道炎、宫颈炎、子宫内膜炎或盆腔炎性疾病(PID)。
在另一方面，本发明涉及如本发明定义的用途，其中尿道炎选自急性尿道炎、慢性尿道炎或非淋菌性尿道炎。
本发明提供以下实施方案：
1.一种用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合疗法，包括向需要的患者或受试者施用治疗有效量的：
[a]第一抗微生物剂或抗菌剂，其为gepotidacin或其药学上可接受的盐；或
[b]相应的药物组合物，其包含:
[1]在[a]中定义的gepotidacin或其药学上可接受的盐；
[2]至少一种药学上可接受的赋形剂；和
与以下组合：
[c]第二抗微生物剂或抗菌剂，其为多西环素；或
[d][c]的其相应药物组合物，其包含：
[1][c]中定义的第二抗微生物剂或抗菌剂；
[2]至少一种药学上可接受的赋形剂。
2.根据实施方案1所述的用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合疗法，其中通过同时施用、共同施用、连续施用实现[a]或[b]中定义的每一组分与[c]或[d]组合的施用。
3.根据实施方案1或2所述的用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合疗法，其中所述联合疗法被定义为耐药指导疗法。
4.根据实施方案1所述的用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合疗法，其中：
第二抗微生物剂或抗菌剂与第一抗微生物剂或抗菌剂组合的使用导致：
-协同效应和/或加性效应；和/或
-也有助于防止对[a]或[b]产生抗性，而不干扰其相应的活性。
5.根据实施方案1所述的用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合疗法，其中所述细菌感染选自：
性传播感染(STI)、女性不孕症的细菌原因、血流感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、皮肤感染、软组织感染、腹内感染、胃肠感染、生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染。
6.根据实施方案5所述的用于治疗由生殖支原体引起的或与之相关的细菌感染的联合疗法，其中所述生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染分别选自尿道炎、宫颈炎或盆腔炎性疾病(PID)。
7.根据实施方案6所述的用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合疗法，其中尿道炎选自急性尿道炎、慢性尿道炎或非淋菌性尿道炎。
8.根据实施方案1所述的用于治疗由生殖支原体引起的或与之相关的细菌感染的联合疗法，其中组分[a]或[b]及[c]或[d]中的每一者分别口服施用。
9.一种用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合疗法，包括：
-向需要的患者或受试者同时施用、共同施用或连续施用治疗有效量的：
[a]用于需要的患者的第一抗微生物剂或抗菌剂，其为以下化合物：
(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
或
其药学上可接受的盐；和
[b]选自多西环素的第二抗微生物剂或抗菌剂
其中：
使用多西环素作为第二抗微生物剂或抗菌剂导致：
-协同效应和/或加性效应；和/或
-也有助于防止对[a]或[b]产生抗性，而不干扰其相应的活性。
10.一种用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合疗法，包括：
-向需要的患者或受试者同时施用、共同施用或连续施用治疗有效量的：
[a]一种药物组合物，其包含：
[1]用于需要的患者的第一抗微生物剂或抗菌剂，其为以下化合物：
(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
或其药学上可接受的盐；和
[2]至少一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[b]选自多西环素的第二抗微生物剂或抗菌剂；
其中:
使用多西环素作为第二抗微生物剂或抗菌剂导致：
-协同效应和/或加性效应；和/或
-也有助于防止对[a]或[b]产生抗性，而不干扰其相应的活性。
11.一种用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的联合疗法，包括：
-向需要的患者或受试者同时施用、共同施用或连续施用治疗有效的由以下组成的组分组合：
[a]第一药物组合物，其包含:
[1]用于需要的患者的第一抗微生物剂或抗菌剂，其为化合物(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮；或其药学上可接受的盐；和
[2]至少一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
[b]第二药物组合物，其包含：
[1]选自多西环素的第二抗微生物剂或抗菌剂；和
[2]至少一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中
使用包含多西环素的第二药物组合物作为第二抗微生物剂或抗菌剂导致：
-协同效应和/或加性效应；和/或
-还有助于防止对[a][l]中定义的第一抗微生物剂或抗菌剂产生抗性，而不干扰其相应的活性。
12.一种用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染的联合疗法，包括向需要的患者或受试者施用治疗有效量的：
[a]用于需要的患者的第一抗微生物剂或抗菌剂，其为以下化合物：
(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
或其药学上可接受的盐；和
[b]选自多西环素的第二抗微生物剂或抗菌剂；
其中使用多西环素作为第二抗微生物剂或抗菌剂导致：
-协同效应和/或加性效应；和/或
-也有助于防止对[a]或[b]产生抗性，而不干扰其相应的活性。
13.一种治疗由生殖支原体引起或与之相关的尿道炎的联合疗法，包括向需要的患者或受试者施用治疗有效量的：
[a]用于需要的患者的第一抗微生物剂或抗菌剂，其为以下化合物：
(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
；或其药学上可接受的盐；和
[b]选自多西环素的第二抗微生物剂或抗菌剂；
其中：
使用多西环素作为第二抗微生物剂或抗菌剂导致：
-协同效应和/或加性效应；和/或
-也有助于防止对[a]或[b]产生抗性，而不干扰其相应的活性。
14.根据实施方案13所述的用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的尿道炎的联合疗法，其中尿道炎选自急性尿道炎、慢性尿道炎或非淋菌性尿道炎。
15.一种用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的非淋菌性尿道炎的联合疗法，包括向需要的患者或受试者施用治疗有效量的：
[a]用于需要的患者的第一抗微生物剂或抗菌剂，其为以下化合物:
(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
；或其药学上可接受的盐；和
[b]选自多西环素的第二抗微生物剂或抗菌剂；
其中：
使用多西环素作为第二抗微生物剂或抗菌剂导致：
-协同效应和/或加性效应；和/或
-也有助于防止对[a]或[b]产生抗性，而不干扰其相应的活性。
16.根据实施方案12、13、14或15中任一项所述的由生殖支原体引起或与之相关的联合疗法，其中通过同时施用、共同施用、连续施用实现组分[a]或[b]中每一者的施用。
17.一种用于治疗由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的耐药指导疗法，包括向需要的患者或受试者施用治疗有效量的：
[a]用于需要的患者的第一抗微生物剂或抗菌剂，其为以下化合物：
(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮：
；或其药学上可接受的盐；和
[b]选自多西环素的第二抗微生物剂或抗菌剂；
其中：
使用多西环素作为第二抗微生物剂或抗菌剂导致：
-协同效应和/或加性效应；和/或
-也有助于防止对[a]或[b]产生抗性，而不干扰其相应的活性。
18.一种药物组合，其包含：
[a]第一抗微生物剂或抗菌剂，其为gepotidacin或其药学上可接受的盐；和
[b]第二抗微生物剂或抗菌剂，其为多西环素。
19.一种药物组合物，其包含：
[a]第一抗微生物剂或抗菌剂，其为gepotidacin或其药学上可接受的盐；和
[b]第二抗微生物剂或抗菌剂，其为多西环素；和
[c]至少一种药学上可接受的赋形剂。
20.根据实施方案18的药物组合，其用于联合或耐药指导疗法。
21.根据实施方案19的药物组合物，其用于联合或耐药指导疗法。
22.根据实施方案18的药物组合或根据实施方案19的药物组合物在制备用于治疗需要的患者或受试者中由生殖支原体引起或与之相关的细菌感染的药物中的用途。
23.根据实施方案22所述的用途，其中所述细菌感染选自：
性传播感染(STI)、女性不孕症的细菌原因、血流感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、皮肤感染、软组织感染、腹内感染、胃肠感染、生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染。
24.根据实施方案23所述的用途，其中：
生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染选自尿道炎、宫颈炎或盆腔炎性疾病(PID)。
25.根据实施方案24的用途，其中：尿道炎选自急性尿道炎、慢性尿道炎或非淋菌性尿道炎。
26.根据实施方案18的药物组合或根据实施方案19的药物组合物在制备用于治疗需要的患者或受试者中由生殖支原体引起或与之相关的生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染的药物中的用途。
27.根据实施方案18的药物组合或根据实施方案19的药物组合物在制备用于治疗需要的患者或受试者中由生殖支原体引起或与之相关的尿道炎的药物中的用途。
28.根据实施方案18的药物组合或根据实施方案19的药物组合物在制备用于治疗需要的患者或受试者中由生殖支原体引起或与之相关的非淋菌性尿道炎的药物中的用途。
29.根据实施方案18的药物组合或根据实施方案19的药物组合物用于治疗需要的患者或受试者中由生殖支原体引起的或与之相关的细菌感染的耐药指导疗法的用途。
30.根据实施方案18的药物组合或根据实施方案19的药物组合物用于联合疗法的用途，所述联合疗法用于治疗需要的患者或受试者中由生殖支原体引起的或与之相关的细菌感染。
31.根据实施方案28或29的用途，其中细菌感染选自：
性传播感染(STI)、女性不孕症的细菌原因、血流感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、皮肤感染、软组织感染、腹内感染、胃肠感染、生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染。
32.根据实施方案31所述的用途，其中：
生殖道感染或与尿路感染相关的联合感染选自尿道炎、宫颈炎或盆腔炎性疾病(PID)。
33.根据实施方案32所述的用途，其中：
尿道炎选自急性尿道炎、慢性尿道炎或非淋菌性尿道炎。
用于本发明的化合物
WO2008/128942公开了gepotidacin的游离碱和盐酸盐的制备。
应当理解，短语“gepotidacin或其药学上可接受的盐”旨在包括gepotidacin、gepotidacin的药学上可接受的盐、gepotidacin的溶剂合物或它们的任何药学上可接受的组合。因此，作为此处用于说明性目的的非限制性实例，“gepotidacin或其药学上可接受的盐”可包括进一步作为溶剂合物存在的gepotidacin的药学上可接受的盐。
如本文所用，多西环素或gepotidacin(或其任何药学上可接受的盐)可以是其任何物理形式，包括非固体形式如液体或半固体形式、固体形式如无定形或晶体形式、特定的多晶型形式和溶剂合物，包括水合物，例如多西环素一水合物和海克多西环素(盐酸半乙醇盐半水合物)，以及各种形式的混合物。
合适的药学上可接受的盐包括Berge,Bighley和Monkhouse J.Pharm.Sci(1977)66，第1-19页所描述的那些盐。
对于gepotidacin和多西环素两者，所需的盐形式可通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或用有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天门冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)处理游离碱。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolates)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-l-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
gepotidacin的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如其与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)或有机酸(例如乙酸、富马酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸或酒石酸)的盐。在一个实施方案中，在本发明的任何方面，gepotidacin是gepotidacin游离碱或甲磺酸gepotidacin(甲磺酸盐)。
本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量的盐形式。
药物组合物和制剂
可接受并适用于本发明方法和/或用途的药物组合物和制剂是使用常规的本领域已知的药物组合物、制剂或化学材料、制剂赋形剂、制备手段、工艺和/或方法以及常规技术等制备的。
特别地，本发明中使用的gepotidacin或其药学上可接受的盐可以通过与其他抗细菌药物/抗结核化合物类似的方式配制而以任何对于人或兽医学使用方便的方式施用。
本发明中使用的药物组合物可配制用于通过任何途径进行施用，且包括适合于口服、局部或肠胃外使用的形式，并可用于哺乳动物，包括人类。
组合物可以是片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、栓剂、霜剂或液体制剂的形式，例如口服或无菌的肠胃外溶液或悬浮液。
在一个实施方案中，本发明的gepotidacin或其药学上可接受的盐为片剂或胶囊形式。在一个实施方案中，其为片剂形式。在一个实施方案中，片剂为750mg片剂。
多西环素可以以任何合适的形式施用，包括口服胶囊、口服片剂、缓释或延释口服片剂、缓释或延释口服胶囊、口服混悬剂(即用于用水重构的干粉末)或注射液。
本发明中用于口服施用的片剂和胶囊可以是单位剂量表现形式，并且可以包含常规的赋形剂，例如结合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂或湿润剂。片剂可根据常规制药实践中公知的方法进行包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以作为用于在使用前用水或其他合适的媒剂重构的干燥产品存在。这样的液体制剂可包含常规的添加剂如助悬剂，例如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪、乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒剂(其可包括食用油)，例如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸，以及(如果需要)常规调味剂或着色剂。
栓剂将包含常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
对于肠胃外施用，利用该化合物和无菌媒剂(优选水)制备液体单位剂型。取决于所使用的媒剂和浓度，化合物可以悬浮或溶解在媒剂中。在制备溶液时，可以将化合物溶解在注射用水中，并过滤除菌，然后装入合适的小瓶或安瓿中并密封。
有利地，如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的试剂可以溶解在媒剂中。为了增强稳定性，组合物可在填充到小瓶中后冷冻，并在真空下除去水。然后将干燥的冻干粉末密封在小瓶中，并可提供伴随的小瓶注射用水以在使用前重构液体。肠胃外悬浮液的制备方式基本相同，除了化合物悬浮在媒剂中而非溶解，且不能通过过滤实现除菌。化合物可通过在悬浮于无菌媒剂中之前暴露于环氧乙烷灭菌。有利的是，组合物中包含表面活性剂或湿润剂以促进化合物的均匀分布。
此外，用于本发明的化合物或药物组合物的施用量将根据患者和施用方式而变化，并且可以是任何有效量。
根据本发明的任何施用方法，本文使用的术语“治疗有效量”通常在其含义范围内包括其所指提供所需治疗效果的特定药物的无毒但足够的量。精确的所需量因受试者而异，取决于诸如患者的总体健康状况、患者的年龄等的因素。
本领域普通技术人员也可以容易地确定本发明中使用的化合物和/或药物组合物施用的治疗方案。本发明中使用的化合物和/或药物组合物的施用量可以在宽的范围内变化，以单位剂量提供基于每天的患者体重的有效量而实现期望的效果。
取决于施用方法，组合物可包含0.1重量％，优选10-60重量％的活性材料。当组合物包含剂量单位时，每个单位优选包含50-1000mg的活性成分。除非另有说明，活性成分(即gepotidacin)的量指gepotidacin游离碱的量。
根据施用途径和频率，本发明中用于成人治疗的gepotidacin或其药学上可接受的盐的剂量范围优选为每天100或6000mg，或每天100至3000mg，例如每天1500mg或每天3000mg。这种剂量相当于每天约1.5至约100或50mg/kg。适当地，剂量为每天5-30mg/kg。在一个实施方案中，剂量为1500mg，一天两次(即3000mg/天)。在一个实施方案中，剂量为3000mg，一天两次(即6000mg/天)。
常规施用方法可能适合用于本发明。
根据实施的治疗，本发明的化合物和/或组合物可口服、血管内、腹膜内、皮下、肌内或局部施用。优选地，该组合物适合于口服施用。在本发明的任何上述方面中，在一个实施方案中，gepotidacin或其药学上可接受的盐和多西环素口服施用。
下述实施例是对本发明的说明，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1：Gepotidacin，一种口服抗微生物剂针对耐药性生殖支原体的体外评价
摘要
通过Vero-细胞培养法测定了针对54个生殖支原体分离株的Gepotidacin最低抑制浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)。31个分离株存在大环内酯抗性，18个(33％)分离株存在氟喹诺酮抗性；17个分离株具有双重抗性。
通过对两个大环内酯抗性分离株和两个双重抗性分离株的棋盘分析(checkerboard analysis)，对gepotidacin和多西环素进行协同性测试。
Gepotidacin对所有54个生殖支原体分离株具有活性，且中位和众数MIC为0.125mg/L和MIC90为0.25mg/L(范围≤0.016-0.5mg/L)。证明了大环内酯抗性和敏感性分离株之间(p＝0.24)或氟喹诺酮抗性、双重抗性和敏感性分离株之间(p＝0.2)的gepotidacinMIC无差异。
Gepotidacin MBC对于44个生殖支原体分离株是可得的，其中位MIC为0.064和中位MBC为0.125mg/L，且所有分离株的MIC和MBC之间的差异≤4倍，表明其杀菌作用。
棋盘分析表明，gepotidacin与多西环素组合具有协同效应，两个分离株(一个大环内酯抗性和一个双重抗性)的分级抑制浓度指数(FIC)为0.5，而大环内酯抗性和双重抗性分离株分别显示加性/无关效应(FIC为0.62和0.75)。
方法
生殖衣原体分离株
对源自51名患者的54个生殖衣原体分离株的集合进行了测试。31个菌株具有大环内酯抗性，其中阿奇霉素MIC≥16μg/mL，且具有23S rRNA基因位置A2058(n＝17)或A2059(n＝14，大肠杆菌编号)的突变。18个菌株具有莫西沙星抗性(MIC≥1μg/ml)；17个菌株具有双重抗性且对莫西沙星和阿奇霉素是抗性的。分离株的地理来源见表1。
表1:54个生殖衣原体分离株按照来源国和抗微生物剂抗性的分布。
Figure BDA0003455119750000261
Figure BDA0003455119750000271
最低抑制浓度(MIC)的测定
通过Vero-细胞培养法测定了对于所有54个分离株的Gepotidacin最低抑制浓度(MIC)和针对44个生殖支原体菌株的最低杀菌浓度(MBC)。Gepotidacin、阿奇霉素、多西环素和莫西沙星MIC是通过将5000基因组当量(geq)(如通过定量PCR(qPCR)测定的)接种到含有两倍稀释的测试抗生素的Vero-细胞培养物中测定的(Hamasuna et al.,Antimicrob.Agents Chemother 49,4993-4998(2005))。在三周的孵育期后，收获细胞和上清液，并通过qPCR测定生殖支原体的生长。MIC被定义为与无抗生素情况下生长的对照培养物的平均值相比，导致99％生长抑制的测试抗生素的最低浓度。
最低杀菌浓度(MBC)的测定
在孵育以进行MIC测定后，将15μl培养基从MIC板转移至135μl新鲜Vero-细胞悬浮液中，得到gepotidacin的10倍稀释。将板密封并孵育四周时间，随后通过qPCR测定生殖支原体的生长。与无抗生素的情况下生长的对照培养孔的平均值相比，MBC被定义为导致99％生长抑制的测试抗生素的最低浓度。
Gepotidacin与多西环素之间协同效应的测定
通过对两个大环内酯抗性菌株和两个双重抗性菌株的棋盘分析，对gepotidacin和多西环素进行协同效应测试。在Vero-细胞悬浮液中分别制备代表gepotidacin和多西环素的8×8的两倍稀释度的棋盘，中点浓度代表多西环素和gepotidacin MIC，并且在通过qPCR测定生长前将生殖支原体孵育三周。结果表示为分级抑制浓度指数(FICI)。当FICI≤0.5时假设协同效应，当FICI>4时假设拮抗效应。
结果和讨论
Gepotidacin对所有54个生殖支原体分离株均具有活性，中位和众数MIC为0.125mg/L和MIC90为0.25mg/L(范围≤0.016-0.5mg/L)，且对测试的生殖支原体分离株的活性明显高于对比抗生素(见图1，其显示了gepotidacin(GEP)、阿奇霉素(AZM)、莫西沙星(MXF)和多西环素(DOX)对54个生殖支原体菌株的MIC(ug/mL)的分布)。这些包括地理、时间和遗传上多样的参考菌株和临床生殖支原体分离株，其中具有高的氟喹诺酮抗性(33％)和大环内酯抗性(57％)分离株比例。
重要的是，证明了在大环内酯抗性和敏感性分离株之间(p＝0.24)或在氟喹诺酮抗性、双重抗性或敏感性分离株之间(p＝0.2)的gepotidacin MIC中无差异。
在这一选择的分离株集合中，gepotidacin是最具活性的化合物(表2)，其MIC90为0.25μg/ml，与阿奇霉素(MIC90>64μg/ml)、莫西沙星(MIC90为4μg/ml)和多西环素(MIC90为1μg/ml)相比(对于所有比较p<0.001)。
表2:生殖支原体的36个莫西沙星敏感和18个莫西沙星抗性分离株的MIC
Gepotidacin MBC对于44个生殖支原体分离株是可得的，中位MIC为0.064和中位MBC为0.125mg/L，且所有分离株的MIC与MBC之间的差异均≤4倍，表明具有杀菌作用。
Figure BDA0003455119750000281
gepotidacin和多西环素的棋盘分析表明协同效应，对于两个分离株(一个大环内酯抗性的和一个双重抗性的)分级抑制浓度指数(FIC)为0.5，和分别地大环内酯抗性和双重抗性分离株具有加性/无关效应(FIC为0.62和0.75)(表3)。重要的是，未确认gepotidacin和多西环素之间的拮抗性相互作用。
为本研究之目的和在表3中，协同效应被定义为FICI≤0.5，且拮抗作用被定义为FICI>4，23S rRNA基因中的大环内酯抗性介导突变是根据大肠杆菌编号，且导致莫西沙星抗性的ParC突变是根据生殖支原体编号。
表3.选择的抗微生物剂对四个生殖支原体分离株的分级抑制浓度指数(FICI)和MIC(毫克/升)
Figure BDA0003455119750000291
这些结果表明，gepotidacin对所有测试的生殖支原体分离株均具有活性，包括对氟喹诺酮抗性和大环内酯抗性的分离株，对测试的对比体无交叉抗性。对于莫西沙星敏感的生殖支原体分离株的测试，使用Vero细胞培养法测得的Gepotidacin MIC值高于使用CLSI法测得的值，但杀菌浓度相当。此外，结果表明，多西环素与gepotidacin具有加性或协同作用，即使在具有双重抗性的生殖支原体分离株中。
协同或加性效应可能有助于将在转用另一药物或在治疗方案中加入另一药物之前患者暴露于第一药物(其可能是多西环素或gepotidacin)的时间缩短至几天，而不是很长时间。这种双重疗法可能有助于保护gepotidacin免于耐药性的选择和/或扩散，以及提高两种化合物的效力。
应当理解，本发明不限于上文所阐述的方面或实施方案，并且保留对所阐述的方面或实施方案以及属于以下权利要求范围内的所有修改的权利。
对本文引用的期刊、专利和其他出版物的各种参考构成了本领域的现状，并且在此通过引用被并入，如同被完全示出一样。

Claims (20)

1.一种用于治疗需要的人的由生殖支原体引起的感染的方法，包括向所述人施用治疗有效量的gepotidacin或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的多西环素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染选自：性传播感染或疾病、女性不孕症的细菌原因、生殖道感染和与尿路感染相关的联合感染。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染为尿道炎。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述感染是非淋菌性尿道炎。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中引起所述感染的生殖支原体对阿奇霉素或莫西沙星具有抗性。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述gepotidacin或其药学上可接受的盐以及多西环素顺序施用。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述gepotidacin是gepotidacin甲磺酸盐。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述gepotidacin或其药学上可接受的盐口服施用。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述多西环素口服施用。
10.用于通过与gepotidacin或其药学上可接受的盐共同施用治疗由生殖支原体引起的感染的多西环素。
11.用于通过与多西环素共同施用治疗由生殖支原体引起的感染的gepotidacin或其药学上可接受的盐。
12.gepotidacin或其药学上可接受的盐以及多西环素在制备用于治疗由生殖支原体引起的感染的药物中的用途。
13.多西环素在制备用于通过与gepotidacin或其药学上可接受的盐共同施用治疗由生殖支原体引起的感染的药物中的用途。
14.gepotidacin或其药学上可接受的盐在制备用于通过与多西环素共同施用治疗由生殖支原体引起的感染的药物中的用途。
15.一种用于治疗由生殖支原体引起的感染的试剂盒，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐和多西环素。
16.一种药物组合，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐和多西环素。
17.一种药物组合物，其包含gepotidacin或其药学上可接受的盐、多西环素和至少一种药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求16所述的药物组合，其用于治疗由生殖支原体引起的感染。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其用于治疗由生殖支原体引起的感染。
20.根据权利要求16所述的药物组合或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗由生殖支原体引起的感染的药物中的用途。
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