CN114173766A - 包含glp-1激动剂、sglt2抑制剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物 - Google Patents

包含glp-1激动剂、sglt2抑制剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含GLP‑1激动剂、SGLT2抑制剂和N‑(8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体药物组合物。本发明进一步涉及这类组合物的制备方法，及其在医学中的用途。

Description

包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨 基)辛酸的盐的固体组合物
发明技术领域
本发明涉及包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物、其制备方法及其在医学中的用途。
序列表的援引并入
名称为“序列表(SEQUENCE LISTING)”的序列表为4KB，创建于2020年7月14日，并且通过引用并入本文。
背景
人GLP-1及其类似物具有低口服生物利用度。在口服给药后，人GLP-1及其类似物的暴露和生物利用度极低。因此，人GLP-1(及其类似物)只有在用特定量的某些吸收促进剂配制时才能在口服给药后在血浆中检测到。
Steinert等人(Am J Clin Nutr,2010年10月；92:810–817)公开了包含GLP-1(7-36)酰胺和150mg N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)的片剂的口服给药。
WO2010/020978公开了包含蛋白质和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的特定盐的口服药物组合物。公开了含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐的GLP-1类似物的口服剂型的专利申请包括WO2012/080471、WO2013/189988、WO2013/139694、WO2013/139695和WO2014/177683。
尽管有这些发现，但仍然存在进一步优化用于口服施用GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的药物组合物的空间，其中所述GLP-1激动剂可以是包含取代基的GLP-1类似物。
发明内容
本发明涉及包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和吸收促进剂(本文也称为递送剂)的组合物。在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含非常高含量的递送剂和最小含量的如下文所述的其他辅料。所提供的组合物表现出加速的体外释放，使得能够有效地摄取活性药物成分。
由于治疗性肽在胃肠系统中的快速降解，这类肽的口服给药具有挑战性。本文描述了提供GLP-1激动剂在给药后15-30分钟内的加速吸收，从而改善GLP-1激动剂通过口服给药的暴露的药物组合物。这可以通过本文试验III中描述的方法来测定。
在一方面，本发明涉及组合物，其中递送剂相对于总组合物，或者特别是相对于该组合物的其他辅料的重量比非常高。
在一些实施方案中，本发明涉及包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和递送剂如SNAC的药物组合物，其中所述递送剂占该组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)。
在一些实施方案中，本发明涉及包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和递送剂如SNAC的药物组合物，其中所述递送剂占该组合物的至少60％(w/w)，如至少75％(w/w)或至少80％(w/w)。
在另外的实施方案中，所述组合物进一步包含润滑剂。
在一方面，本发明涉及制备如本文所述的药物组合物的方法。
在另一方面，本发明涉及用于医学，例如用于治疗糖尿病或肥胖症的如本文定义的组合物或颗粒，其中所述组合物经口服施用。
在另一方面，本发明涉及治疗糖尿病或肥胖症的方法，其包括向有需要的患者施用如本文定义的组合物，其中所述组合物是片剂并且经口服施用。
附图说明
图1显示了与组合物A相比，GLP-1激动剂从本发明组合物1-3中的累积释放。
图2显示了与组合物A相比，SGLT2抑制剂从本发明组合物1-3中的累积释放。
描述
本发明的一方面涉及包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂以及吸收促进剂和/或递送剂的组合物。该组合物可以是适合口服给药的形式，如片剂、囊剂或胶囊。在一个实施方案中，该组合物是口服组合物，或药物组合物，如口服药物组合物。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含高含量的递送剂和最小含量的如下文所述的其他辅料。所提供的组合物表现出加速的体外释放，使得能够有效地摄取活性药物成分。本文的组合物还在口服给药后提供更快的GLP-1激动剂摄取。
GLP-1
如本文所用的术语“GLP-1激动剂”是指完全或部分激活人GLP-1受体的化合物。因此，该术语等同于在其他文件中使用的术语“GLP-1受体激动剂”。术语GLP-1激动剂以及本文描述的具体GLP-1激动剂也意在涵盖其盐形式。
因此，GLP-1激动剂应表现出“GLP-1活性”，GLP-1活性是指该化合物(即GLP-1类似物或包含GLP-1类似物的化合物)与GLP-1受体结合，并启动信号转导途径，从而导致促胰岛素作用或其他本领域已知的生理效应的能力。在一些实施方案中，如通过本领域已知的方法所测量的(参见例如WO 98/08871)，“GLP-1激动剂”例如以亲和常数(KD)结合GLP-1受体，或以低于1μM，例如低于100nM的效力(EC50)激活该受体，并且表现出促胰岛素活性，其中促胰岛素活性可以通过本领域普通技术人员已知的体内或体外测定来测量。例如，可以将GLP-1激动剂施用于血糖升高的动物(例如，使用静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)获得的。本领域技术人员将能够确定合适的葡萄糖剂量和合适的血液采样方案，例如，根据动物的物种，对于IVGTT)，并随时间测量血浆胰岛素浓度。
合适的测定已经在诸如WO2015/155151中描述。
术语半数最大有效浓度(EC50)通常是指参照剂量响应曲线，诱导基线与最大值之间的一半的响应的浓度。EC50用作化合物效力的量度，并且是观察到其最大效应的50％时的浓度。由于本文所述的包含取代基的GLP-1激动剂的白蛋白结合作用，因此重要的是要注意该测定是否包括人血清白蛋白。
可以如2015/155151的实施例29(无HSA)所述确定GLP-1激动剂的体外效力，并确定EC50。EC50值越低，效力越好。在一些实施方案中，确定的效力(EC50)(无HSA)为5-1000pM，如10-750pM、10-500pM或10-200pM。在一些实施方案中，EC50(无HSA)至多为500pM，如至多300pM，如至多200pM。
在一些实施方案中，EC50(无HSA)与人GLP-1(7-37)相当。
在一些实施方案中，EC50(无HSA)至多为50pM。在另一个这样的实施方案中，EC50至多为40pM，如至多30pM，如至多20pM，如至多10pM。在一些实施方案中，EC50约为10pM。
如果需要，相对于已知GLP-1受体激动剂的变化倍数可以被计算为EC50(测试类似物)/EC50(已知类似物)，并且如果该比值为例如0.5-1.5或0.8-1.2，则效力被认为是等同的。
在一些实施方案中，效力——EC50(无HSA)，等于利拉鲁肽的效力。
在一些实施方案中，效力——EC50(无HSA)，等于司美格鲁肽的效力。
在一些实施方案中，效力——EC50(无HSA)，等于化合物B的效力。
在一些实施方案中，效力——EC50(无HSA)，等于化合物C的效力。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是GLP-1类似物，任选地包含一个取代基。如本文关于GLP-1肽(以下称为“肽”)使用的术语“类似物”是指这样的肽，其中该肽的至少一个氨基酸残基已经被另一个氨基酸残基置换，并且/或者其中至少一个氨基酸残基已从该肽中缺失，并且/或者其中至少一个氨基酸残基已被添加到该肽中，并且/或者其中该肽的至少一个氨基酸残基已被修饰。氨基酸残基的这种添加或缺失可以发生在该肽的N末端和/或该肽的C末端。在一些实施方案中，使用简单的命名法描述GLP-1激动剂，例如，[Aib8]GLP-1(7-37)表示GLP-1(7-37)的类似物，其中位置8的天然存在的Ala已被Aib置换。在一些实施方案中，与例如GLP-1(7-37)相比，GLP-1激动剂有最多十二个，如最多10个、8个或6个氨基酸已经例如通过置换、缺失、插入和/或修饰而改变。在一些实施方案中，与例如GLP-1(7-37)相比，该类似物包含至多10个置换、缺失、添加和/或插入，如至多9个置换、缺失、添加和/或插入，至多8个置换、缺失、添加和/或插入，至多7个置换、缺失、添加和/或插入，至多6个置换、缺失、添加和/或插入，至多5个置换、缺失、添加和/或插入，至多4个置换、缺失、添加和/或插入，或至多3个置换、缺失、添加和/或插入。除非另有说明，否则所述GLP-1仅包含L-氨基酸。
在一些实施方案中，如本文所用的术语“GLP-1类似物”或“GLP-1的类似物”是指肽或化合物，其为人胰高血糖素样肽-1(GLP-1(7-37))的变体。GLP-1(7-37)具有序列HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID No:1)。在一些实施方案中，术语“变体”是指包含一个或多个氨基酸置换、缺失、添加和/或插入的化合物。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂在GLP-1(7-37)的整个长度上表现出至少60％、65％、70％、80％或90％的与GLP-1(7-37)的序列同一性。作为确定两种类似物之间序列同一性的方法的一个实例，比对[Aib8]GLP-1(7-37)和GLP-1(7-37)这两种肽。[Aib8]GLP-1(7-37)相对于GLP-1(7-37)的序列同一性通过将比对的同等残基数目减去不同残基的数目再除以GLP-1(7-37)中的残基总数而得出。因此，在所述实例中，序列同一性为(31-1)/31。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂的C末端是酰胺。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)或GLP-1(7-36)酰胺。在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是毒蜥外泌肽-4，其序列为HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(SEQ ID No:2)。
为了延长GLP-1激动剂的作用，优选GLP-1激动剂具有延长的半衰期。半衰期可以通过本领域已知的方法并在合适的模型中确定，例如在WO2012/140117中描述的雄性Sprague Dawley大鼠或小型猪中确定。
在一些实施方案中，根据本发明的GLP-1激动剂在小型猪中的半衰期超过24小时。在一些实施方案中，根据本发明的GLP-1激动剂在小型猪中的半衰期超过30小时，如超过36小时，如超过42小时，如超过48小时，如超过54小时，或者例如超过60小时。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂包含一个共价连接至所述肽的取代基。在一些实施方案中，该取代基包含脂肪酸或脂肪二酸。在一些实施方案中，该取代基包含C16、C18或C20脂肪酸。在一些实施方案中，该取代基包含C16、C18或C20脂肪二酸。
在一些实施方案中，该取代基包含式(X)
Figure BDA0003494977530000061
其中n至少为13，如n为13、14、15、16、17、18或19。在一些实施方案中，该取代基包含式(X)，其中n在13至19的范围内，例如在13至17的范围内。在一些实施方案中，该取代基包含式(X)，其中n为13、15或17。在一些实施方案中，该取代基包含式(X)，其中n为13。在一些实施方案中，该取代基包含式(X)，其中n为15。在一些实施方案中，该取代基包含式(X)，其中n为17。
在一些实施方案中，该取代基包含式(XIa)
HOOC-(C6H4)-O-(CH2)m-CO-*(XIa)，其中m为6-14范围内的整数。
在一些实施方案中，该取代基包含式(XIb)
Figure BDA0003494977530000071
其中羧基在(C6H4)基团的2、3或4位，并且其中m为8-11范围内的整数。
在一些实施方案中，该取代基包含式(XIa)或式(XIb)，其中m在6至14的范围内，例如在8至11的范围内。在一些实施方案中，该取代基包含式(XIa)或式(XIb)，其中m为8、10或12。在一些实施方案中，该取代基包含式(XIa)或式(XIb)，其中m为9。在一些实施方案中，该取代基包含式(XIa)或式(XIb)，其中m为11。
在一些实施方案中，该取代基包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)，如两个OEG。
在一些实施方案中，该取代基是[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]。
在一些实施方案中，该取代基是[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是司美格鲁肽，也称为N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)(SEQ ID NO.4)，其可以如WO2006/097537的实施例4所述制备，具有以下结构：
Figure BDA0003494977530000072
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是GLP-1激动剂B，其为如WO2011/080103的实施例2中所示的二酰化[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)(SEQ ID NO.5)，并且被命名为Nε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基氨基}-乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基},Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]-乙酰基}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)–肽，具有以下结构。
Figure BDA0003494977530000081
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是GLP-1激动剂C，其为如WO2012/140117的实施例31中所示的二酰化[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly(SEQ ID NO.6)，并且被命名为Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]-乙酰基],Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly，具有以下结构
Figure BDA0003494977530000082
通常，术语GLP-1激动剂意在包括GLP-1激动剂及其任何药学上可接受的盐、酰胺或酯。在一些实施方案中，所述组合物包含GLP-1激动剂或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。在一些实施方案中，该组合物包含GLP-1激动剂和一种或多种药学上可接受的抗衡离子。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂选自在WO93/19175、WO96/29342、WO98/08871、WO99/43707、WO99/43706、WO99/43341、WO99/43708、WO2005/027978、WO2005/058954、WO2005/058958、WO2006/005667、WO2006/037810、WO2006/037811、WO2006/097537、WO2006/097538、WO2008/023050、WO2009/030738、WO2009/030771和WO2009/030774中提及的一种或多种GLP-1激动剂。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂选自
N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基十九碳酰基)哌啶-4-羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)酰胺；
N-epsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基十九碳酰基)哌啶-4-羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基[脱氨基His7,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基-十九碳酰基)哌啶-4-羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-羧基十七碳酰基)哌啶-4-基羰基氨基]3-羧基丙酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][,脱氨基His7,Glu22 Arg26,Arg 34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)酰胺；N-epsilon26-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-{4-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]丁酰基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)酰胺；N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({4-[(反式-19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基[Aib8,Lys 26]GLP-1(7-37)酰胺；N-epsilon26[2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[反式-4-((9-羧基十九碳酰基氨基]甲基)环己基羰基氨基]-4-羧基丁酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Lys26]GLP-1(7-37)酰胺；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷-羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基
His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{4-[4-(16-(1H-四唑-5-基)-十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]-丁酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基-氨基磺酰基)丁酰基氨基]十二碳酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基-氨基磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{4-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]丁酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]-十二碳酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基-氨基磺酰基)丁酰基氨基]十二碳酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)酰胺；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基-氨基磺酰基)丁酰基氨基]十二碳酰基氨基}丁酰基-氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34)；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]十二碳酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)酰胺；
N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]十二碳酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)酰胺；N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]十二碳酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]十二碳酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基
His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基-十九碳酰基)哌啶-4-羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)酰胺；
N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基十九碳酰基)哌啶-4-羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-羧基十七碳酰基)哌啶-4-基羰基氨基]3-羧基-丙酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)酰胺；N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷-羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基
His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九碳酰基氨基)甲基]环己烷-羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基-氨基磺酰基)丁酰基氨基]十二碳酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基氨基]十二碳酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-十六烷基氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基))丙酰基)[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-酰胺；N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十六碳酰基氨基)-4-羧基丁酰基-氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}-[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十六碳酰基氨基)-4-羧基-丁酰基-氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}-[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(十八碳酰基-氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)酰胺；
N-epsilon37-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六碳酰基氨基磺酰基)丁酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九碳酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-羧基-4-{(S)-4-羧基-4-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九碳酰基氨基)丁酰基氨基]丁酰基氨基}丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基)[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-十六碳酰基氨基磺酰基]丁酰基氨基}十二碳酰基氨基)-4-羧基丁酰基氨基]-4-羧基丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基}[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七碳酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；
N-alpha37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七碳酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,epsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)肽；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七碳酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(15-羧基-十五碳酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lys肽；
N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基-氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七碳酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon37-[(S)-4-羧基-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-羧基十七碳酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)丁酰基][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1(7-37)；
N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][ImPr7,Glu22,Arg26,34,Lys37],GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基},
N-epsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基-苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH；N-epsilon26(17-羧基十七碳酰基)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-肽；N-epsilon26-(19-羧基十九碳酰基)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-epsilon26-(4-{[N-(2-羧基乙基)-N-(15-羧基十五碳酰基)氨基]甲基}苯甲酰基[Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九碳酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][3-(4-咪唑基)丙酰基7,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-(羧基甲基-氨基)乙酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-3(S)-Sulfo丙酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-酰胺；N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)酰胺；
Aib8,Lys26(N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十五碳酰基氨基)-4-羧基丁酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}),Arg34)GLP-1H(7-37)-OH；N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-羧基乙基)-N-(17-羧基十七碳酰基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)；N-alpha7-甲酰基,N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七碳酰基-氨基)-4(S)-羧基-丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)；N-epsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-4(S)-羧基-丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-二羧基丙基)氨基甲酰基)十五碳酰基氨基)-(S)-4-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙酰基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-羧基乙基)-N-(17-羧基-十七碳酰基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基](4(S)-羧基丁酰基-氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)；N-epsilon26-{(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九碳酰基氨基)丁酰基氨基)丁酰基氨基)丁酰基氨基)丁酰基氨基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-epsilon26-4-(17-羧基十七碳酰基-氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙酰基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；
N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-4-羧基丁酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)酰胺；
N-epsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-羧基二十一碳酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；和
N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一碳酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)。
SGLT2抑制剂
在一些实施方案中，本发明的组合物包含SGLT2抑制剂。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂也是SGLT1抑制剂。SGLT2和SGLT1抑制剂是具有抑制钠葡萄糖连接转运蛋白的能力的化合物。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂选自：达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、埃格列净(ertugliflozin)、sotagliflozin、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、bexagliflozin和瑞格列净(remogloflozin)。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是达格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是恩格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是坎格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是埃格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是sotagliflozin。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是伊格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是托格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是鲁格列净。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是bexagliflozin。在一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是瑞格列净。SGLT2抑制剂可以根据本领域已知的方法制备，例如，如WO 2006/120208、WO 2007/031548或WO2008/002824中所示。
如本文所用的术语“SGLT2抑制剂”涉及提供对钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)如人SGLT2的抑制作用的化合物。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂对人SGLT2的抑制作用(测量为IC50)低于1000nM，如低于100nM或低于50nM。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂的IC50值为至少0.01nM，如至少0.1nM。用于确定对人SGLT2的抑制作用的方法是本领域已知的，例如WO2007/093610的第23-24页。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂为其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物的形式。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂为无定形形式。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂为结晶形式，例如其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物的结晶形式。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物或共晶的形式。在一些实施方案中，如本文所用的术语“共晶”是由两种或更多种不同的分子或离子化合物组成的结晶单相材料。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物的形式。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为共晶的形式。
达格列净
在一些实施方案中，本发明的组合物包含SGLT2抑制剂达格列净。在一些实施方案中，达格列净的结构如式(XII)所示：
Figure BDA0003494977530000191
或其立体异构体。在一些实施方案中，达格列净为其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物的形式。在一些实施方案中，达格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物或共晶的形式。在一些实施方案中，达格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物的形式。在一些实施方案中，达格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为共晶的形式。该酯可以是达格列净的前药酯，如体内可裂解的酯。药学上可接受的酯可在人体或动物体内裂解以产生母体酸(例如，当所述酯是甲氧基甲基时)或羟基(例如，当所述酯是乙酰酯时)。溶剂化物可包含达格列净的丙二醇溶剂化物或由其组成，如达格列净丙二醇(1:1)。在一些实施方案中，达格列净为其丙二醇溶剂化物水合物(1:1:1)的形式。在一些实施方案中，丙二醇为(S)型、(R)型或其混合物。在一些实施方案中，丙二醇为(S)型。在一些实施方案中，所述组合物包含达格列净和选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸和赖氨酸的氨基酸；达格列净和所述氨基酸可以是共晶的形式。在一些实施方案中，所述组合物包含达格列净和选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸的氨基酸。该氨基酸可以是其L-或D-立体异构体的形式。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和L-脯氨酸。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和D-脯氨酸。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和1,2-链烷二醇或其水合物。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和选自1,2-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇和1,2-庚二醇或其水合物或混合物的化合物。在一些实施方案中，达格列净为包含1,2-丁二醇或其水合物的溶剂化物的形式。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和选自(S)-1,2-丁二醇、(R)-1,2-丁二醇、(S)-1,2-戊二醇、(R)-1,2-戊二醇、(S)-1,2-己二醇、(R)-1,2-己二醇、(S)-1,2-庚二醇、(R)-1,2-庚二醇或其水合物或混合物的化合物。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和选自(S)-1,2-丁二醇和(R)-1,2-丁二醇或其水合物或混合物的化合物。在一些实施方案中，该组合物包含达格列净和柠檬酸盐。在一些实施方案中，达格列净为包含柠檬酸盐的共晶的形式。在一些实施方案中，该组合物包含0.5-200mg，如5-50mg的量的达格列净。在一些实施方案中，该组合物包含5mg或10mg的量的达格列净。在一些实施方案中，达格列净以0.5至200mg/天，如3-20mg/天、5mg/天或10mg/天的剂量施用。
恩格列净
在一些实施方案中，本发明的组合物包含SGLT2抑制剂恩格列净。在一些实施方案中，恩格列净的结构如式(XIII)所示：
Figure BDA0003494977530000201
或其立体异构体。在一些实施方案中，恩格列净为其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物的形式。在一些实施方案中，恩格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物或共晶的形式。在一些实施方案中，恩格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为溶剂化物的形式。在一些实施方案中，恩格列净或其药学上可接受的盐为连续和/或不连续的无定形形式或者为共晶的形式。该酯可以是恩格列净的前药酯，如体内可裂解的酯。药学上可接受的酯可在人体或动物体内裂解以产生母体酸(例如，当所述酯是甲氧基甲基时)或羟基(例如，当所述酯是乙酰酯时)。在一些实施方案中，该组合物包含0.5-200mg，如5-50mg的量的恩格列净。在一些实施方案中，该组合物包含10mg或25mg的量的恩格列净。在一些实施方案中，恩格列净以0.5-200mg/天，如5-50mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，恩格列净以10mg/天或25mg/天的剂量施用。
递送剂
本发明中使用的递送剂是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐。N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸根的结构式在式(I)中示出。
Figure BDA0003494977530000211
在一些实施方案中，所述NAC的盐包含一个单价阳离子、两个单价阳离子或一个二价阳离子。在一些实施方案中，所述NAC的盐选自NAC的钠盐、钾盐和/或钙盐。在一些实施方案中，所述NAC的盐选自钠盐、钾盐和/或铵盐。在一些实施方案中，所述NAC的盐是钠盐。N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐可以使用例如WO96/030036、WO00/046182、WO01/092206或WO2008/028859中所述的方法来制备。
所述NAC的盐可以是结晶的和/或无定形的。在一些实施方案中，递送剂包括NAC的盐的无水物、一水合物、二水合物、三水合物、溶剂化物或三分之一水合物，及其组合。在一些实施方案中，递送剂是如WO2007/121318中描述的NAC的盐。
在一些实施方案中，递送剂是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(在本文中称为“SNAC”)，也称为8-(水杨酰基氨基)辛酸钠。
组合物
本发明的组合物或药物组合物是适合于通过口服途径施用的固体或干燥组合物，如下文进一步描述。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少一种药学上可接受的辅料。如本文所用的术语“辅料”宽泛地指除活性治疗成分或活性药物成分(API)外的任何组分。辅料可以是药学惰性物质、无活性物质和/或治疗上或医学上无活性的物质。
辅料可用于多种目的，例如作为载体、媒介物、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、流动控制剂、结晶抑制剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、乳化剂或其组合，并且/或者用于改善治疗活性物质或活性药物成分的给药和/或吸收。所使用的每种辅料的量可以在本领域的常规范围内变化。可用于配制口服剂型的技术和辅料在以下文献中描述：Handbook of Pharmaceutical Excipients，第8版，Sheskey等人编，AmericanPharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press，publicationsdepartment of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain(2017)；和Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第22版，Remington和Allen编，Pharmaceutical Press(2013)。
在一些实施方案中，辅料可以选自粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)等；填充剂，如纤维素粉末、微晶纤维素、纤维素衍生物，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，磷酸氢钙、玉米淀粉、预胶化淀粉等；润滑剂和/或助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、三山萮酸甘油酯等；流动控制剂，如胶体二氧化硅、滑石等；结晶抑制剂，如聚维酮等；增溶剂，如Pluronic、聚维酮等；着色剂，包括染料和颜料，如氧化铁红或氧化铁黄、二氧化钛、滑石等；pH控制剂，如柠檬酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸钠、磷酸氢钙、磷酸氢二钠等；表面活性剂和乳化剂，如Pluronic、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚乙氧基化和氢化蓖麻油等；以及两种或更多种这些辅料和/或佐剂的混合物。
所述组合物可以包含粘合剂，如聚维酮；淀粉；纤维素及其衍生物，如微晶纤维素，例如来自FMC(Philadelphia，PA)的Avicel PH、来自Dow Chemical Corp.(Midland，MI)的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素METHOCEL；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。粘合剂可以选自干法制粒粘合剂和/或湿法制粒粘合剂。合适的干法制粒粘合剂是，例如，纤维素粉末和微晶纤维素，如Avicel PH 102和Avicel PH 200。在一些实施方案中，该组合物包含Avicel，如Avicel PH 102。用于湿法制粒或干法制粒的合适的粘合剂是玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)和纤维素衍生物，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，该组合物包含聚维酮。
在一些实施方案中，所述组合物包含填充剂，该填充剂可以选自乳糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、山梨糖醇、磷酸钙如磷酸氢钙、微晶纤维素、粉状纤维素、糖果糖、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精和右旋糖。在一些实施方案中，该组合物包含微晶纤维素，如AvicelPH 102或Avicel PH 200。
在一些实施方案中，所述组合物包含润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，该组合物包含润滑剂和/或助流剂，如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山萮酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、山萮酰基聚氧乙烯-8甘油酯、聚环氧乙烷聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、氢化植物油、二氧化硅和/或聚乙二醇等。在一些实施方案中，该组合物包含硬脂酸镁或二山萮酸甘油酯(例如由山萮酸(C22)的单酯、二酯和三酯组成的产品Compritol 888 ATO，其中二酯部分占优势)。
在一些实施方案中，所述组合物包含崩解剂，如羟乙酸淀粉钠、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠或干燥的玉米淀粉。
所述组合物可包含一种或多种表面活性剂，例如一种表面活性剂、至少一种表面活性剂或两种不同的表面活性剂。术语“表面活性剂”是指由水溶性(亲水性)部分与脂溶性(亲脂性)部分组成的任何分子或离子。该表面活性剂例如可选自阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂和/或两性离子表面活性剂。
本文所述的N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐是充当递送剂的辅料。如本文的实施例所示，本发明的组合物具有极高含量的递送剂。这种极高的含量可以相对于还包含活性药物成分(即GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂)的片剂的全部含量或相对于不包括活性药物成分的辅料的总含量来定义。下文中的描述还涉及由特定成分——GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和辅料组成的组合物，术语“组成”应理解为可包含痕量的对组合物的功能没有影响的任何物质，也可以称为基本由...组成。这类物质可能是在制备GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂时或在生产NAC盐时残留的杂质，或最少量(例如，低于1％(w/w))的不影响制剂质量或吸收的任何药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含
a.GLP-1激动剂，
b.SGLT2抑制剂，和
c.NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的至少或高于60％(w/w)。
在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的60％(w/w)以上，如75％(w/w)以上或80％(w/w)以上。在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的85％(w/w)以上，如90％(w/w)以上或95％(w/w)以上。
在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的至少60％(w/w)，如至少75％(w/w)或至少80％(w/w)。在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的至少65％(w/w)，如至少70％(w/w)。在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的至少85％(w/w)，如至少90％(w/w)或至少95％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含
GLP-1激动剂；
SGLT2抑制剂；和
NAC的盐；
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药物组合物由以下成分组成
GLP-1激动剂；
SGLT2抑制剂；和
辅料，其中所述辅料是
NAC的盐，和
一种或多种其他辅料；
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)。
在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少91％(w/w)，如至少92％(w/w)，如至少93％(w/w)，如至少94％(w/w)，如至少95％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含
GLP-1激动剂，
SGLT2抑制剂，和
NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少95％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药物组合物由以下成分组成
GLP-1激动剂，
SGLT2抑制剂，和
辅料，其中所述辅料是
NAC的盐，和
一种或多种其他辅料，其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少95％(w/w)。
在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的辅料的95％(w/w)以上或96％(w/w)以上。在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的辅料的97％(w/w)以上或98％(w/w)以上。
在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少95％(w/w)或至少96％(w/w)。在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少97％(w/w)或至少98％(w/w)。
如上所述，除了递送剂以外，辅料的含量根据本发明优选为最小。在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下成分或由以下成分组成：
a)GLP-1激动剂，
b)SGLT2抑制剂，
c)NAC的盐，和
d)至少一种润滑剂。
在一些实施方案中，所述润滑剂可以是硬脂酸镁或二山萮酸甘油酯。在一些实施方案中，该润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，该润滑剂是二山萮酸甘油酯。
在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少95％(w/w)，并且所述NAC的盐占所述组合物的至少或高于60％(w/w)。
在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少或高于90％(w/w)，并且所述NAC的盐占所述组合物的至少75％(w/w)。
所述药物组合物可以进一步是这样的组合物，其中所述NAC的盐选自NAC的钠盐和/或钾盐，或者就选自该钠盐和钾盐。在一些实施方案中，所述NAC的盐是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)。
在所述NAC的盐占组合物辅料的至少90％(w/w)的实施方案中，该组合物包含至多10％(w/w)的任何其他辅料，如粘合剂、填充剂和/或润滑剂/助流剂。在一些实施方案中，该组合物包含至少或高于60％(w/w)的递送剂，和少于5％(w/w)的任何其他辅料，如粘合剂、填充剂和/或润滑剂/助流剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含至少60％(w/w)的递送剂和少于10％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含至少60％(w/w)的递送剂和少于5％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含至少60％(w/w)的递送剂和少于3％(w/w)的润滑剂。
在所述NAC的盐占组合物辅料的至少75％(w/w)的一些实施方案中，任何其他辅料占辅料的至多25％(w/w)；例如，包括粘合剂、填充剂和/或润滑剂/助流剂在内的其他辅料可占组合物辅料的至多25％(w/w)。在一些实施方案中，该组合物的辅料包含至少75％(w/w)的递送剂和少于15％(w/w)的润滑剂。在一个实施方案中，该组合物的辅料包含至少75％(w/w)的递送剂和少于10％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该组合物的辅料包含至少或高于75％(w/w)的递送剂和0.1-5％(w/w)或0.5-4％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该组合物的辅料包含至少或高于75％(w/w)的递送剂和1-3％(w/w)或2-2.5％(w/w)的润滑剂。
在所述NAC的盐占组合物辅料的至少90％(w/w)的一些实施方案中，任何其他辅料占辅料的至多10％(w/w)；例如，包括粘合剂、填充剂和/或润滑剂/助流剂在内的其他辅料可占组合物辅料的至多10％(w/w)。在一些实施方案中，该组合物的辅料包含至少或高于90％(w/w)的递送剂，和少于5％(w/w)的任何其他辅料，如粘合剂、填充剂和/或润滑剂/助流剂。在一些实施方案中，该组合物的辅料包含至少90％(w/w)的递送剂和少于5％(w/w)的润滑剂。在一个实施方案中，该组合物的辅料包含至少90％(w/w)的递送剂和少于3％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该组合物的辅料包含至少或高于90％(w/w)的递送剂和0.1-5％(w/w)或0.5-4％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该组合物的辅料包含至少或高于90％(w/w)的递送剂和1-3％(w/w)或2-2.5％(w/w)的润滑剂。
在所述NAC的盐占组合物辅料的至少95％(w/w)的一些实施方案中，该组合物的任何其他辅料占辅料的至多5％(w/w)；例如，包括粘合剂、填充剂和/或润滑剂/助流剂在内的其他辅料可占组合物辅料的至多5％(w/w)。在一些实施方案中，该组合物的辅料包含至少95％(w/w)的递送剂和少于5％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该组合物的辅料包含至少95％(w/w)的递送剂和少于3％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该组合物的辅料包含至少95％(w/w)的递送剂和0.1-5％(w/w)或0.5-4％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该组合物的辅料包含至少或高于95％(w/w)的递送剂和1-3％(w/w)或2-2.5％(w/w)的润滑剂。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少或高于60％(w/w)的递送剂和0.1-10％(w/w)或0.5-8％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该组合物包含1-5％(w/w)或2-3％(w/w)的润滑剂/100mg的NAC盐。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少75％(w/w)的递送剂和0.1-5％(w/w)，如0.5-4％(w/w)或1-3％(w/w)的润滑剂/100mg的NAC盐。在一些实施方案中，该组合物包含2-2.6％(w/w)的润滑剂/100mg的NAC盐。
在其中所述NAC的盐占组合物辅料的至少95％(w/w)的实施方案中，该组合物包含至多5％(w/w)的任何其他辅料，如粘合剂、填充剂和/或润滑剂/助流剂。在一些实施方案中，该组合物包含至少60％(w/w)，如至少75％(w/w)或至少80％(w/w)的递送剂和少于10％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含至少60％(w/w)，如至少75％(w/w)或至少80％(w/w)的递送剂和少于8％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含至少60％(w/w)，如至少75％(w/w)或至少80％(w/w)的递送剂和少于5％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含至少60％(w/w)，如至少75％(w/w)或至少80％(w/w)的递送剂和少于3％(w/w)的润滑剂。
如下文所述，根据本发明的药物组合物优选以适合于口服给药的剂型生产。在下文中，参照剂量单位即每个片剂、胶囊或囊剂中的含量，提供本发明组合物的成分的绝对量。
在一些实施方案中，本发明组合物的NAC盐的量包含每个剂量单位至多1000mg所述NAC的盐。在一些实施方案中，本发明涉及组合物，其中剂量单位包含至多600mg所述NAC的盐。
在NAC的盐是SNAC的一些实施方案中，组合物中SNAC的量为每个剂量单位至少20mg，如至少25mg，如至少50mg，如至少75mg、至少100mgmg、至少125mg、至少150mg、至少175mg、至少200mg、至少225mg、至少250mg、至少275mg和至少300mg。
在NAC的盐是SNAC的一些实施方案中，组合物中SNAC的量为每个剂量单位至多800mg，如至多600mg，如至多575mg，如至多550mg、至多525mg、至多500mg、至多475mg、至多450mg、至多425mg、至多400mg、至多375mg、至多350mg、至多325mg，或每个剂量单位至多300mg。
在NAC的盐是SNAC的一些实施方案中，组合物中SNAC的量在每个剂量单位20-800mg，如25-600mg，如50-500mg，如50-400mg，如75-400mg，如80-350mg或诸如约100mg至约300mg的范围内。
在NAC的盐是SNAC的一些实施方案中，SNAC的量在每个剂量单位20-200mg，如25-175mg，如75-150mg，如80-120mg的范围内，如约100mg。
在NAC的盐是SNAC的一些实施方案中，SNAC的量在每个剂量单位200-800mg，如250-400mg，如250-350mg，如275-325mg的范围内，如约300mg。
在一个实施方案中，本发明药物组合物的剂量单位包含0.1-100mg或0.2-100mg的GLP-1激动剂。在一些实施方案中，该组合物的剂量单位包含的GLP-1激动剂的量在0.2-60mg或1-40mg的范围内。在一些实施方案中，该剂量单位包含0.5-60mg的GLP-1激动剂，如每个剂量单位1-50mg或1.5-40mg的GLP-1激动剂。在一些实施方案中，剂量单位包含2-30mg的GLP-1激动剂，如每个剂量单位2-25mg或3-20mg的GLP-1激动剂。在一些实施方案中，剂量单位包含3-20mg的GLP-1激动剂，如每个剂量单位4-15mg或5-10mg的GLP-1激动剂。在一些实施方案中，该剂量单位包含0.5-5mg的GLP-1激动剂，如每个剂量单位0.75-4.5mg，如1、1.5、2、2.5或3mg或3.5、4、4.5mg，如1-3或3-5mg的GLP-1激动剂。在一些实施方案中，该剂量单位包含2至20mg的GLP-1激动剂，如每个剂量单位2-15mg，如2、3、4、5、6或7mg，如2、3、4或5mg，或如8、10、12或14mg，如15mg或如20mg的GLP-1激动剂。在一些实施方案中，该剂量单位包含5至50mg的GLP-1激动剂，如每个剂量单位10-45mg，如20、30或40mg，或如25、35或45mg，或如30-50mg，或如20-40mg的GLP-1激动剂。GLP-1激动剂的量可以根据GLP-1激动剂的身份和所需的作用而变化，即与糖尿病相比，治疗肥胖症可能需要更高的含量。
在一些实施方案中，剂量单位包含每个剂量单位1-50mg，如3-30mg或5-25mg的SGLT2抑制剂。在一些实施方案中，剂量单位包含每个剂量单位5或10mg的SGLT2抑制剂达格列净。在一些实施方案中，剂量单位包含每个剂量单位10或25mg的SGLT2抑制剂恩格列净。
在一些实施方案中，所述组合物的单位剂量包含0.5-30mg润滑剂，如1-20mg，如2-8mg或如2-5mg润滑剂。在一些实施方案中，相对于NAC盐的量确定润滑剂的量，使得该组合物的单位剂量包含0.5-30mg或1-20mg润滑剂/100mg NAC盐如SNAC。在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含1-10mg，如4-8mg或2-5mg或2-3mg润滑剂/100mg NAC盐如SNAC。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含0.5-30mg硬脂酸镁，如1-20mg，如2-8mg或如2-5mg硬脂酸镁。在一些实施方案中，相对于NAC盐的量确定硬脂酸镁的量，使得该组合物的单位剂量包含0.5-30mg或1-20mg硬脂酸镁/100mg NAC盐如SNAC。在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含1-10mg，如4-8mg或2-5mg或2-3mg硬脂酸镁/100mg NAC盐如SNAC。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含80-800mg SNAC、0.5-60mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂和1-50mg润滑剂。在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含300-600mg SNAC、0.5-50mg GLP-1激动剂、1-25mg SGLT2抑制剂和2-30mg润滑剂。在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含80-120mg SNAC、0.5-14mg GLP-1激动剂、1-25mgSGLT2抑制剂和2-3mg润滑剂。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含80-120mg SNAC、1.5-10mg GLP-1激动剂、1-25mg SGLT2抑制剂和2-3mg润滑剂。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含80-120mg SNAC、5-50mg GLP-1激动剂、1-25mg SGLT2抑制剂和2-3mg润滑剂。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含80-120mg SNAC、5-50mg GLP-1激动剂、1-25mg SGLT2抑制剂和2-10mg润滑剂。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含250-350mg SNAC、0.5-5mg GLP-1激动剂、1-25mg SGLT2抑制剂和3-10mg润滑剂。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含250-350mg SNAC、1.5-10mg GLP-1激动剂、1-25mg SGLT2抑制剂和3-10mg润滑剂。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含250-350mg SNAC、5-50mg GLP-1激动剂、1-25mg SGLT2抑制剂和3-10mg润滑剂。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含250-350mg SNAC、5-50mg GLP-1激动剂、1-25mg SGLT2抑制剂和3-15mg润滑剂。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含400-600mg SNAC、5-50mg GLP-1激动剂、1-25mg SGLT2抑制剂和3-30mg润滑剂。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含400-600mg SNAC、1.5-10mg GLP-1激动剂、1-25mg SGLT2抑制剂和3-10mg润滑剂。
在一些实施方案中，该组合物的单位剂量包含400-600mg SNAC、5-50mg GLP-1激动剂、1-25mg SGLT2抑制剂和3-10mg润滑剂。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物在体外具有快速释放。释放或溶出可以如本领域已知的那样并且如本文试验I所述进行检测。释放可以表示为分别相对于组合物的GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的总含量，在给定时间段后在溶液中测得的GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的量。相对量可以以百分比给出。在一些实施方案中，GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂从本发明药物组合物中的释放在15分钟内为至少85％或在30分钟内为至少95％。在一个这样的实施方案中，释放在pH 6.8下测量。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含
a)GLP-1激动剂，
b)SGLT2抑制剂，和
c)NAC的盐，
其中所述GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的释放在15分钟内达到85％，或者在30分钟内达到95％。在一些实施方案中，释放在pH 6.8下测量。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物在体内提供GLP-1激动剂的早期暴露。在一些实施方案中，本发明的药物组合物在体内提供GLP-1激动剂的增加的暴露。在一些实施方案中，本发明的药物组合物在体内提供增加的早期暴露。可以在相关模型，如本文所述的试验III中测试这种体内暴露。
在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其中相对于WO2013/139694中描述的包含另外的辅料微晶纤维素和聚维酮的组合物，在t＝30min时剂量校正的血浆暴露增加。给定的GLP-1激动剂的参考组合物应优选用WO2013/139694中针对F和H型公开的两种颗粒制备，并通过用感兴趣的GLP-1激动剂替代司美格鲁肽/化合物A来制备。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含
a)GLP-1激动剂，
b)SGLT2抑制剂，和
c)NAC的盐，
其中相对于WO2013/139694的F/H型组合物，t＝30min时剂量校正的血浆暴露增加。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含
a)GLP-1激动剂，
b)SGLT2抑制剂，和
c)NAC的盐，
其中相对于WO2013/139694的F/H型组合物，t＝0-30min的剂量校正的血浆暴露(AUC)增加。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含司美格鲁肽和达格列净。在一些实施方案中，所述药物组合物包含司美格鲁肽和恩格列净。在一些实施方案中，所述药物组合物包含GLP-1激动剂C和达格列净。在一些实施方案中，所述药物组合物包含GLP-1激动剂C和恩格列净。
在一些实施方案中，与WO2013/139694的F/H型组合物相比，t＝0-30min的剂量校正的暴露(AUC)增加至少1.2倍，如至少1.5倍或至少2倍。
剂型
所述组合物可以以几种剂型施用，例如以片剂、包衣片剂、囊剂或胶囊如硬壳或软壳胶囊施用。
例如，为了改善稳定性和/或溶解性或进一步改善生物利用度，可将组合物进一步复合在药物载体或药物递送系统中。该组合物可以是冷冻干燥或喷雾干燥的组合物。
所述组合物可以是剂量单位的形式，如片剂。在一些实施方案中，单位剂量的重量在50mg至1000mg的范围内，如50-750mg的范围内，或如100-600mg的范围内。
在一些实施方案中，剂量单位的重量在75mg至350mg的范围内，如100-300mg的范围内，或如200-350mg的范围内。
在一些实施方案中，剂量单位的重量在100mg至400mg的范围内，如50-300mg的范围内，或如200-400mg的范围内。
在一些实施方案中，可以在压实之前使组合物粒化。该组合物可包含颗粒内部分和/或颗粒外部分，其中颗粒内部分已经被粒化，并且颗粒外部分已经在粒化之后添加。
颗粒内部分可包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂、递送剂和/或辅料，如润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，颗粒内部分包含GLP-1激动剂、递送剂和润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，颗粒内部分包含递送剂和润滑剂和/或助流剂。
颗粒外部分可包含GLP-1激动剂和/或润滑剂和/或助流剂，如硬脂酸镁。在一些实施方案中，颗粒外部分包含GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂，和/或润滑剂和/或助流剂，如硬脂酸镁。在一些实施方案中，颗粒外部分包含辅料，如润滑剂和/或助流剂，如硬脂酸镁。
在另外的实施方案中，颗粒内部分包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂、递送剂和润滑剂和/或助流剂。在这样的实施方案中，可以将颗粒直接压缩成片剂，并且该片剂不具有颗粒外部分。
组合物的制备
根据本发明的组合物的制备可以按照本领域已知的方法进行。
为了制备压片材料的干掺合物，对各种组分进行称重，任选地消除结块(delumped)或过筛，然后合并。组分的混合可以进行到获得均匀的掺合物。
如果要在压片材料中使用颗粒，则可以以本领域技术人员已知的方式来生产颗粒，例如使用已知用于生产“组合”颗粒或“分离”颗粒的湿法制粒方法。形成组合颗粒的方法可以连续运行，并且包括例如同时用造粒溶液喷洒造粒物料并干燥，例如在鼓式造粒机中，在盘式造粒机中，在圆盘造粒机中，在流化床中，通过喷雾干燥、喷雾粒化或喷雾固化，或者可以不连续运行，例如在流化床中，在旋转式流化床中，在间歇式混合器如高剪切混合器或低剪切混合器中，或在喷雾干燥鼓中。生产分离颗粒的方法可以不连续地进行，其中造粒物料首先与造粒溶液形成湿聚集体，随后将其粉碎或通过其他手段形成所需大小的颗粒，然后可以将颗粒干燥。用于湿法制粒步骤的合适的一部分设备是行星式混合器、低剪切混合器、高剪切混合器、挤出机和滚圆机，例如来自但不限于Loedige、Glatt、Diosna、Fielder、Collette、Aeschbach、Alexanderwerk、Ytron、Wyss&Probst、Wemer&Pfleiderer、HKD、Loser、Fuji、Nica、Caleva和Gabler公司的设备。也可以通过干法制粒技术形成颗粒，其中将一种或多种辅料和/或活性药物成分压缩以形成相对较大的模制品，例如条状物或带状物，通过研磨将其粉碎，并将研磨的材料用作压片材料，随后压实。用于干法制粒的合适的设备是但不限于来自Gerteis的辊压设备，如Gerteis MICRO-PACTOR、MINI-PACTOR和MACRO-PACTOR。
术语“颗粒”和“颗粒物”在本文中可互换使用，是指可如上所述制备的组合物材料的颗粒。
为了将压片材料压实成固体口服剂型，例如片剂，可以使用压片机。在压片机中，将压片材料填充(例如压力进料或重力进料)到模具腔中。然后用施加压力的一组冲头将压片材料压实。随后，从压片机中排出所得到的压实物(compact)或片剂。上述压片过程在本文中随后被称为“压实过程”。合适的压片机包括但不限于旋转式压片机和偏心式压片机。压片机的实例包括但不限于Fette 102i(Fette GmbH)、Korsch XL100、Korsch PH 106旋转式压片机(Korsch AG，德国)、Korsch EK-O偏心式压片机(Korsch AG，德国)和Manesty F-Press(Manesty Machines Ltd.，英国)。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少一种颗粒。在一些实施方案中，该组合物包含一种类型的颗粒。或者，该组合物可以包含两种类型的颗粒。或者，该组合物可以包含一种或两种类型的颗粒和颗粒外材料。
在一些实施方案中，本发明涉及制备如本文所述的药物组合物的方法。
在一些实施方案中，制备如本文所述的药物组合物的方法包括以下步骤：a)将包含递送剂、GLP-1激动剂和可选的润滑剂的混合物粒化；b)将步骤a)中获得的颗粒与SGLT2抑制剂和可选的润滑剂掺混；以及c)将步骤b)中获得的掺合物压缩成片剂，并且任选地在压缩之前向颗粒中添加其他润滑剂。
在一些实施方案中，制备如本文所述的药物组合物的方法包括以下步骤：a)将包含递送剂、GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和可选的润滑剂的混合物粒化；以及b)将步骤a)中获得的掺合物压缩成片剂，并且任选地在压缩之前向颗粒中添加其他润滑剂。
在一些实施方案中，片剂的制备方法包括以下步骤：a)将包含递送剂和可选的润滑剂的混合物粒化；b)将a)的颗粒与GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和可选的其他润滑剂掺混，然后c)将b)的掺合物压缩成片剂。
在一些实施方案中，片剂的制备方法包括以下步骤：a)将包含递送剂、GLP-1激动剂和可选的润滑剂的混合物粒化；b)将a)的颗粒与SGLT2抑制剂和可选的其他润滑剂掺混，然后c)将b)的掺合物压缩成片剂。
在一些实施方案中，片剂的制备方法包括以下步骤：a)将包含递送剂、GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和可选的润滑剂的混合物粒化；b)将a)的颗粒与可选的其他润滑剂掺混，然后c)将b)的掺合物压缩成片剂。
在一些实施方案中，片剂的制备方法包括以下步骤：a)将包含递送剂、GLP-1激动和可选的润滑剂的混合物粒化；b)将包含递送剂、SGLT2抑制剂和可选的润滑剂的混合物粒化；c)将a)和b)的颗粒与可选的其他润滑剂掺混，然后d)将c)的掺合物压缩成片剂。
在一些实施方案中，片剂的制备方法包括以下步骤：a)将包含递送剂、GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和可选的润滑剂的混合物粒化，以及b)将a)的颗粒压缩成片剂，并任选地包含其他润滑剂。
通常，颗粒可以通过湿法、熔融或干法制粒，优选通过干法制粒来制备。
药物适应症
本发明还涉及用作药物的本发明组合物。在一些实施方案中，本发明的组合物可用于以下医学治疗，这些医学治疗全部优选地总是与糖尿病和/或肥胖症有关：
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少HbA1C；
(ii)延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(IGT)向需要胰岛素的2型糖尿病的进展，和/或延缓不需要胰岛素的2型糖尿病向需要胰岛素的2型糖尿病的进展；
(iii)改善β-细胞功能，如减少β-细胞凋亡、提高β-细胞功能和/或β-细胞质量，和/或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性；
(iv)预防和/或治疗认知障碍；
(v)例如通过减少食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；和/或延缓胃排空；
(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，如神经病，包括周围神经病变；肾病；或视网膜病变；
(vii)改善脂质参数，如预防和/或治疗血脂异常、降低总血清脂质；降低HDL；降低小而致密的LDL；降低VLDL；降低甘油三酯；降低胆固醇；增加HDL；降低人的脂蛋白a(Lp(a))血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a(apo(a))的生成；
(iix)预防和/或治疗心血管疾病，如综合征X；动脉粥样硬化；心肌梗死；冠心病；卒中；脑缺血；早期心脏病或早期心血管疾病，如左心室肥大；冠状动脉病；原发性高血压；急性高血压急症；心肌病；心功能不全；运动不耐受；慢性心力衰竭；心律不齐；心律失常；晕厥；动脉粥样硬化；轻度慢性心力衰竭；心绞痛；心脏搭桥再闭塞(cardiac bypassreocclusion)；间歇性跛行(闭塞性动脉粥样硬化)；舒张功能障碍；和/或收缩功能障碍；
(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，如炎性肠综合征；小肠综合征或克罗恩病；消化不良；和/或胃溃疡；
(x)预防和/或治疗危重病，如治疗危重患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的进展；预防、治疗和/或治愈患者的全身性炎症反应综合征(SIRS)；和/或预防或降低患者在住院期间罹患菌血症、败血症和/或脓毒性休克的可能性；以及/或者
(xi)预防和/或治疗多囊卵巢综合征(PCOS)。
在一些实施方案中，所述适应症选自(i)-(iii)和(v)-(iix)，如适应症(i)、(ii)和/或(iii)；或适应症(v)、适应症(vi)、适应症(vii)和/或适应症(iix)。在另一个特定实施方案中，该适应症是(i)。在一些实施方案中，该适应症是(v)。在又一个特定实施方案中，该适应症是(iix)。在一些实施方案中，该适应症是2型糖尿病和/或肥胖症。
本发明进一步涉及治疗有需要的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本发明的组合物。在一些实施方案中，该治疗方法用于治疗糖尿病或肥胖症和/或以上指定的其他适应症。
在一些实施方案中，描述了治疗糖尿病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂、NAC的盐和可选的润滑剂的药物组合物。
在一些实施方案中，描述了治疗糖尿病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含0.5-50mg GLP-1激动剂、1-50mg SGLT2抑制剂、50-600mg NAC的盐和1-20mg润滑剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述NAC的盐占所述组合物的至少60％(w/w)，如至少75％(w/w)或至少80％(w/w)。在一些实施方案中，该方法包括施用组合物，其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少95％(w/w)。
在一些实施方案中，所述治疗糖尿病的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含约1-60mg GLP-1激动剂、约1-50mg SGLT2抑制剂、约100-600mg NAC的盐和约1-30mg硬脂酸镁的药物组合物。在一些实施方案中，该方法包括施用包含GLP-1激动剂司美格鲁肽、SGLT2抑制剂达格列净和NAC的盐NACS的组合物。在一些实施方案中，该方法包括施用包含GLP-1激动剂司美格鲁肽、SGLT2抑制剂恩格列净和NAC的盐NACS的组合物。描述了润滑剂的各种实例，包括硬脂酸镁。所述组合物经口服施用，并且可以是片剂、胶囊或囊剂的形式。
在一些实施方案中，可将一个或多个剂量单位施用于所述有需要的受试者。
联合治疗
使用本发明组合物的治疗还可以与一种或多种额外的活性药物成分联合，该活性药物成分例如选自抗糖尿病剂、抗肥胖剂、食欲调节剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防由糖尿病导致或与糖尿病相关的并发症的药剂，以及用于治疗和/或预防由肥胖症导致或与肥胖症相关的并发症和病症的药剂。这些药理学活性物质的实例是：胰岛素、磺酰脲、双胍、美格列奈、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂、钠葡萄糖连接转运蛋白2(SGLT2)抑制剂；坎格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净、bexagliflozin、依碳酸瑞格列净和sotagliflozin，特别是达格列净和恩格列净，参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂质代谢的化合物如抗高血脂剂如HMG辅酶A抑制剂(他汀类)、肠抑胃肽(GIP类似物)、降低食物摄取的化合物、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂；消胆胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考、右旋甲状腺素、那格列奈、瑞格列奈；β-阻滞剂如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔，ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、alatriopril、喹那普利和雷米普利，钙通道阻滞剂如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米，以及α-阻滞剂如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪；CART(可卡因苯丙胺调节转录物)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、PYY激动剂、Y2受体激动剂、Y4受体激动剂、混合Y2/Y4受体激动剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、食欲肽拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿促皮素激动剂、β3激动剂、胃泌酸调节素及类似物、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂、CCK(胆囊收缩素)激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT(5-羟色胺)激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR(类视黄醇X受体)调节剂、TRβ激动剂；组胺H3拮抗剂、肠抑胃肽激动剂或拮抗剂(GIP类似物)、胃泌素及胃泌素类似物。
如本文所述的发明进一步由下文所述的实施方案和该文件的权利要求书来限定，但不限于此。
实施方案
1.药物组合物，其包含
a)GLP-1激动剂，
b)SGLT2抑制剂，和
c)NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的至少60％(w/w)。
2.药物组合物，其包含
a)GLP-1激动剂，
b)SGLT2抑制剂，和
c)NAC的盐
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)。
3.药物组合物，其由以下成分组成
a)GLP-1激动剂，
b)SGLT2抑制剂，和
c)辅料，其中所述辅料是
i.NAC的盐，和
ii.一种或多种其他辅料
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)。
4.根据前述实施方案1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种润滑剂。
5.药物组合物，其由以下成分组成：
a)GLP-1激动剂，
b)SGLT2抑制剂，
c)NAC的盐，和
d)至少一种润滑剂。
6.根据前述实施方案4和5中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
7.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含1-10mg，如2-5mg，或如2-3mg硬脂酸镁/100mg NAC的盐。
8.根据前述实施方案2-7中任一项所述的药物组合物，其中所述NAC的盐占所述组合物的至少90％(w/w)。
9.根据前述实施方案1、5-8中任一项所述的药物组合物，其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少95％(w/w)。
10.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述NAC的盐选自NAC的钠盐、钾盐和/或钙盐。
11.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述NAC的盐是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)。
12.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中剂量单位包含至多1000mg所述NAC的盐。
13.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中剂量单位包含1-60mg所述GLP-1激动剂和1-50mg所述SGLT2抑制剂。
14.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述GLP-1激动剂在小型猪中的T1/2为至少24小时。
15.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述GLP-1激动剂的EC50(无HSA)为至多100pM，如至多50。
16.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述GLP-1激动剂选自：利拉鲁肽、司美格鲁肽、GLP-1激动剂B和GLP-1激动剂C。
17.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述GLP-1激动剂选自：司美格鲁肽和GLP-1激动剂C。
18.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述SGLT2抑制剂选自：达格列净、恩格列净、坎格列净、埃格列净、sotagliflozin、伊格列净、托格列净、鲁格列净、bexagliflozin和瑞格列净。
19.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述SGLT2抑制剂选自：达格列净丙二醇溶剂化物水合物、达格列净柠檬酸盐(1:1)和达格列净二-L-脯氨酸(1:2)。
20.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述SGLT2抑制剂为盐、共晶或水合物的形式。
21.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种颗粒。
22.根据前述实施方案19所述的药物组合物，其中所述至少一种颗粒包含所述NAC的盐。
23.根据前述实施方案19-20中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种颗粒进一步包含润滑剂，如硬脂酸镁。
24.根据前述实施方案19-21中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种颗粒进一步包含GLP-1激动剂和可选的润滑剂。
25.根据前述实施方案19-22中任一项所述的药物组合物，其中至少一种颗粒进一步包含GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂以及可选的润滑剂。
26.根据前述实施方案19-23中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种颗粒通过干法制粒，例如通过辊压法制备。
27.根据前述实施方案19-24中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含颗粒外部分。
28.根据前述实施方案19-25中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物的颗粒外部分包含润滑剂或助流剂如硬脂酸镁和/或GLP-1激动剂。
29.根据前述实施方案19-25中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物的颗粒外部分包含润滑剂或助流剂如硬脂酸镁、GLP-1激动剂和/或SGLT2抑制剂。
30.药物组合物，其包含
d)1-60mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)20-800mg，如25-700mg，如50-600mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是司美格鲁肽。
31.药物组合物，其包含
e)1-60mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)50-400mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是司美格鲁肽。
32.药物组合物，其包含
f)1-60mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)75-150mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是司美格鲁肽。
33.药物组合物，其包含
g)1-60mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)75-125mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是司美格鲁肽。
34.药物组合物，其包含
h)1-60mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)80-120mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是司美格鲁肽。
35.药物组合物，其包含
i)1-60mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)200-400mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是司美格鲁肽。
36.药物组合物，其包含
j)1-60mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)250-350mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是司美格鲁肽。
37.药物组合物，其包含
k)0.1-50mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)20-800mg，如25-700mg、50-600mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是GLP-1激动剂C。
38.药物组合物，其包含
l)1-25mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)50-400mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是GLP-1激动剂C。
39.药物组合物，其包含
m)1-15mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)75-150mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是GLP-1激动剂C。
40.药物组合物，其包含
n)1-15mg GLP-1激动剂，
c)SGLT2抑制剂，和
d)75-125mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是GLP-1激动剂C。
41.药物组合物，其包含
o)1-15mg GLP-1激动剂，
c)SGLT2抑制剂，和
d)80-120mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是GLP-1激动剂C。
42.药物组合物，其包含
p)1-15mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)200-400mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是GLP-1激动剂C。
43.药物组合物，其包含
q)1-15mg GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)250-350mg NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少95％(w/w)，并且其中所述GLP-1激动剂是GLP-1激动剂C。
44.根据实施方案28-41中任一项所述的药物组合物，其进一步包含1-50mg，如2-40mg或3-30mg润滑剂，如硬脂酸镁。
45.根据实施方案28-41中任一项所述的药物组合物，其进一步包含1-10mg，如2-5mg，或如2-3mg硬脂酸镁/100mg NAC的盐。
46.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于口服给药。
47.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是固体组合物。
48.根据前述实施方案所述的药物组合物，其中所述组合物是固体组合物，如片剂、胶囊或囊剂。
49.药物组合物，其包含
r)GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)NAC的盐，
其中所述GLP-1激动剂的释放在15分钟内达到85％，或者在30分钟内达到95％。
50.药物组合物，其包含
s)GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)NAC的盐，
其中相对于WO2013/139694的F/H型参考组合物，t＝30min时剂量校正的血浆暴露增加。
51.药物组合物，其包含
t)GLP-1激动剂，
a)SGLT2抑制剂，和
b)NAC的盐，
其中相对于WO2013/139694的F/H型参考组合物，t＝0-30min的剂量校正的血浆暴露(AUC)增加。
52.根据前述实施方案49所述的药物组合物，其中T＝0-30min的剂量校正的血浆暴露(AUC)增加至少1.2倍，如至少1.5倍或至少2倍。
53.根据实施方案28-43中任一项所述的药物组合物，其进一步由实施方案8、10、11、19-27和44-50中一项或多项的特征来限定。
54.根据实施方案47、48、49或50所述的药物组合物，其进一步由实施方案4、6-27和44-46中一项或多项的特征来限定。
55.药物组合物，其包含
a.GLP-1激动剂；
b.SGLT2抑制剂；和
c.NAC的盐，
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少95％(w/w)。
56.根据实施方案53所述的药物组合物，其进一步包含至少一种润滑剂。
57.药物组合物，其由以下成分组成：
a.GLP-1激动剂；
b.SGLT2抑制剂；
c.NAC的盐；和
d.至少一种润滑剂。
58.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述NAC的盐占所述组合物的60％(w/w)以上。
59.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
60.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中剂量单位包含
a.1-50mg GLP-1激动剂；
b.1-50mg SGLT2抑制剂；和
c.50-600mg所述NAC的盐。
61.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中剂量单位包含：
a.1-50mg GLP-1激动剂；
b.1-50mg SGLT2抑制剂；
c.50-600mg所述NAC的盐；和
d.0.6-50mg润滑剂，如硬脂酸镁。
62.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述GLP-1激动剂选自：利拉鲁肽、司美格鲁肽、GLP-1激动剂B和GLP-1激动剂C。
63.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是固体组合物，如用于口服给药的片剂。
64.根据实施方案61所述的药物组合物，其中所述组合物具有前述实施方案中任一项的一个或多个特征。
65.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其用于医学用途。
66.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其用于治疗糖尿病和/或肥胖症的方法中。
67.治疗有需要的受试者的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据前述实施方案中任一项所述的组合物。
方法和实施例
检测和表征的通用方法
试验I：溶出试验
溶出试验在合适的溶出设备，例如USP溶出设备2中进行，并且可以进行根据欧洲药典(Ph Eur 2.9.3)的标准溶出试验，以测量GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC在体外的释放。
本文所述的数据是使用根据美国药典35的设备2以桨转速50rpm获得的。对于在pH6.8下的测试，在37±0.5℃的温度下使用0.05M磷酸盐缓冲液的500mL溶出介质。溶出介质的含量为0.1％Brij35。以适当的间隔进行采样。使用RP-UHPLC方法测定样品含量，以进行GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC的三重检测。基于色谱图中GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC峰的峰面积分别相对于GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC参考物的峰面积计算样品含量。GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC的释放量被计算为片剂中实际含量的百分比，即100//300mg/片的SNAC和3/12/1mg/片的GLP-1激动剂(例如司美格鲁肽)。片剂中的实际含量使用试验II来确定。GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的累积释放量被报告为3片的平均值，并且本文呈现的数据对最高值进行归一化。
试验II：GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC的量的分析
从片剂中提取GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC。将片剂溶解在相关量的含有20％乙腈的0.05M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中。使用两小时的提取时间，并且样品在分析前离心。相关GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC的标准品使用与样品相同的稀释剂制备。带有紫外线检测器或荧光检测器的UHPLC用于确定GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC含量。基于色谱图中GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC峰的峰面积分别相对于GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和SNAC参考物的峰面积计算样品含量。含量被报告为3片的平均值。
试验III：比格犬中的药代动力学研究
在比格犬中进行了药代动力学(PK)研究，以确定在经口施用不同剂型后GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的暴露。
对于药代动力学研究，使用在研究开始时为2-7或1至5岁且重约10-15如10-12kg的雄性比格犬。犬在围栏中分组圈养(12小时光照：12小时黑暗)，并单独且限制性地每日一次饲以Royal Canin Medium Adult狗粮(Royal Canin Products，China Branch，或Brogaarden A/S，丹麦)。只要可能，允许每天进行运动和社交活动。使用这些犬进行重复的药代动力学研究，其中在连续给药之间具有适当的洗脱期。在开始第一次药代动力学研究之前给予适当的适应期。动物的所有处理、给药和血液采样都由受过训练且熟练的人员进行。在研究之前，在给药前整夜以及给药后0至4h将犬禁食。此外，在给药前1小时直到给药后4小时限制犬饮水，但在整个时间段的其他时间自由饮水。
用于本文所述的口服研究的GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂片剂为口服给药的基于SNAC的立即释放片剂。
含有GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的片剂以下述方式施用：可以在施用片剂前10min，向犬皮下给予约3nmol/kg的SEQ ID NO:3，如组合物A1、B和4。将GLP-1和SGLT2抑制剂片剂置于犬的口腔后部以防止咀嚼。然后使嘴闭合，并通过注射器或强饲给予10mL或50mL自来水，以促进片剂的吞咽。
血液采样
在预定的时间点采集血样，持续直到给药后240小时，如直到10hr，以充分覆盖GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的完整的血浆浓度-时间吸收谱。
对于每个血液采样时间点，在1.5mL EDTA涂覆的管中收集约0.8mL的全血，并将该管轻轻转动以使样品与EDTA混合。将血液样品(例如0.8mL)采集到EDTA缓冲液(8mM)中，然后在4℃下以2000G离心10分钟。将血浆用移液器移取至干冰上的Micronic管中，并在-20℃下保存直到分析。
视情况取得血液样品，例如在前2小时从前腿的头静脉中的venflon取得，随后对于其余的时间点，采用注射器从颈静脉取得(使前几滴从venflon中排出，以避免样品中有来自venflon的肝素盐水)。
片剂制备的通用方法
方法1：干法制粒
干法制粒在Gerteis MINI-PACTOR或MICRO-PACTOR上通过辊压进行。将辊速设置为1-7.1rpm，将辊压缩力设置为6-10kN/cm，间隙为1-2.7mm。在干法制粒之后，使用0.63mm或0.8mm的丝网筛或0.8mm conidur筛将模制品粉碎成颗粒。
在干法制粒之前，将SNAC、一些MCC和部分硬脂酸镁掺混，以构成一种颗粒(组合物A1、A和B)。另外，在干法制粒之前，将GLP-1激动剂和聚维酮以及部分MCC掺混，以构成另一种颗粒(组合物A1、A和可选的SGLT2抑制剂，组合物B)。此外，在干法制粒之前，将SNAC和硬脂酸镁(组合物2)以及可选的GLP-1激动剂(组合物1和3)和可选的SGLT2抑制剂(组合物4至7)掺混，以构成颗粒。使用合适的掺混机，如Turbula混合器或Pharmatech V形壳掺混机。
方法2：片剂制备
在模拟Fette 102i的Kilian Style One上或安装有单一冲头的Fette102i上生产片剂，产生7mm圆形或7.2×12mm或7.5×12.5mm椭圆形片剂，没有刻痕。根据片剂的总重量选择冲头尺寸。将压片机速度设置为20rpm。调节填充体积以获得目标重量为118.3mg至409.8mg的片剂。施加约7-11kN，如7-9.2kN的压缩力，以获得与片剂大小相应的抗碎强度约为57-156N，如57-108N的片剂。
实施例
实施例1-组合物的制备
制备了具有不同量的GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂、SNAC和其他辅料的片剂。所制备的组合物的含量在表1中提供。该GLP-1激动剂为司美格鲁肽。司美格鲁肽可以根据WO2006/097537的实施例4中描述的方法制备。SNAC根据WO2008/028859中描述的方法制备。SGLT2抑制剂A是达格列净丙二醇溶剂化物水合物，SGLT2抑制剂B是达格列净柠檬酸盐(1:1)，SGLT2抑制剂C是达格列净二-L-脯氨酸(1:2)。
组合物A和A1通常如WO2013/139694所述制备，SGLT2抑制剂在掺混步骤中在颗粒外添加。组合物B通常如WO2013/139694所述制备，不同之处在于颗粒2通过使用MICRO-PACTOR制备。组合物1-7通常如以上方法1和2所述制备，如下所述在辊压和片剂制备之前的过程中有微小变化。
Figure BDA0003494977530000521
组合物1-7通过以下程序制备：使SGLT2抑制剂通过250μm或更细的筛子。称取正确量的SNAC和硬脂酸镁(组合物2)和/或GLP-1激动剂(组合物1和3)颗粒。将SGLT2抑制剂(组合物1和3)和GLP-1激动剂(组合物2)与SNAC和硬脂酸镁(组合物2)和GLP-1激动剂(组合物1和3)颗粒按照几何混合原理手动混合。进行三个循环的几何稀释。将获得的掺合物在Turbula混合器中混合，例如以25rpm混合7分钟。通过称取正确量的SGLT2抑制剂、GLP-1激动剂和SNAC来制备组合物4至7。随后按照几何混合原理进行手动混合。将获得的掺合物在Turbula混合器中混合，例如以25rpm混合7分钟。将硬脂酸镁混入掺合物中，并将掺合物在Turbula混合器中以25rpm再混合2分钟。根据方法1对所获得的掺合物进行干法制粒，随后根据方法2由该颗粒制备片剂。
实施例2-溶出试验
本研究的目的是评价实施例1中描述的一系列片剂组合物的溶出。
根据试验I测量溶出。表2和表3显示了根据以上实施例1制备的片剂的结果，其中释放被表示为“溶液中的GLP-1激动剂(％)”和“溶液中的SGLT2抑制剂(％)”，其描述分别相对于实验开始时片剂中GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的总量，在15、30和60min后溶液中GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的累积量。任选地根据试验II测定片剂中GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂和SNAC的总量。
表2.溶液中的GLP-1激动剂(％)
Figure BDA0003494977530000531
Figure BDA0003494977530000541
表3.溶液中的SGLT2抑制剂(％)
Figure BDA0003494977530000542
所获得的结果表明，与参考组合物A和B的观察结果相比，所测试的组合物表现出更快的GLP-1激动剂和和SGLT2抑制剂释放(1-7)。在早期时间点，即15和30分钟时，观察到明显更快的GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂释放。60分钟后释放差异不太显著。片剂中SNAC的量不影响GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的释放，即，在15分钟后或以后测量时，包含100mgSNAC的片剂的溶解与包含300mg SNAC的片剂一样快。
组合物1-7和参考物A和B在5、10、15、20、30、45和60分钟后根据本文试验I获得的进一步数据显示在图1和图2中，并且证明与参考制剂相比，测试组合物在70分钟时无限旋转(infinity spin)前的每个时间点的GLP-1激动剂(图1)和SGLT2抑制剂(图2)释放增加，并且GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂更早释放。
实施例3-口服暴露
实施例1中描述的组合物的口服暴露可以在比格犬中评价，使用10ml水对犬进行给药。对每种制剂进行的测试次数以n表示。使用ELISA或类似的基于抗体的测定如LOCI或LCMS来分析GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂的血浆浓度。通过WinNonlin v.5.0或Phoenixv.6.2或6.3(Pharsight Inc.，Mountain View，CA，USA)或用于PK分析的其他相关软件中的非房室模型分析单独的血浆浓度-时间谱。确定在t＝30min时测得的化合物暴露，并通过剂量/kg体重进行归一化。口服给药后(通过Pharsight程序)计算最初30分钟的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC，[时间x浓度])，并通过((剂量/kg体重)*100)进行归一化，以获得剂量校正的暴露。所获得的平均值在表4中提供。
表4-在单次施用测试组合物4后在犬中测得的平均暴露。
Figure BDA0003494977530000551
与组合物A1和A相比，根据本发明的组合物观察到加速的和增加的暴露。
虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、改变和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和改变。
Figure IDA0003494977580000011
Figure IDA0003494977580000021
Figure IDA0003494977580000031
Figure IDA0003494977580000041

Claims (15)

1.药物组合物，其包含
a)0.5-60mg GLP-1激动剂；
b)1-50mg SGLT2抑制剂；
c)20-800mg，如50-600mg N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐；和
d)0.6-30mg，如1-50mg润滑剂；
其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)。
2.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物基本上由以下成分组成：
a)GLP-1激动剂；
b)SGLT2抑制剂；
c)NAC的盐；和
d)至少一种润滑剂。
3.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁或二山萮酸甘油酯。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于口服给药，并且所述组合物是固体，如片剂的形式。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述NAC的盐占所述组合物的至少60％(w/w)，如至少75％(w/w)或至少80％(w/w)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含1-10mg，如2-5mg或2-3mg润滑剂(例如硬脂酸镁)/100mg所述NAC的盐。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述GLP-1激动剂是司美格鲁肽。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述SGLT2抑制剂选自：达格列净、恩格列净、坎格列净、埃格列净、sotagliflozin、伊格列净、托格列净、鲁格列净、bexagliflozin和瑞格列净。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述NAC的盐是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片剂的重量为100-800mg。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中剂量单位包含
a)1-60mg司美格鲁肽，
b)5-25mg SGLT2抑制剂(如10mg达格列净或25mg恩格列净)，
c)50-600mg SNAC，和
d)1-50mg润滑剂，如硬脂酸镁。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中剂量单位包含
a)1-60mg司美格鲁肽，
b)5-25mg SGLT2抑制剂(如10mg达格列净或25mg恩格列净)，
c)50-400mg SNAC，和
d)1-50mg润滑剂，如硬脂酸镁。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中剂量单位包含
a)1-60mg司美格鲁肽，
b)5-25mg SGLT2抑制剂(如10mg达格列净或25mg恩格列净)，
c)100-300mg SNAC，和
d)1-30mg润滑剂，如硬脂酸镁。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其用于医学用途。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其用于治疗糖尿病和/或肥胖症的方法中。
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