CN114137033A - 目标分析物的检测方法及设备 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种目标分析物的检测方法及设备,方法包括:对目标分析物进行实时监测,实时获取目标分析物每一个周期内的扫频信号;根据目标分析物各周期的扫频信号生成各周期对应的生物阻抗谱矩阵;根据目标分析物的全部生物阻抗谱矩阵生成目标分析物的生物阻抗谱信息库;根据目标分析物的生物阻抗谱信息库,基于预先训练的深度学习网络模型,得到目标分析物的检测结果。本申请中解决了非实时传感器检测目标物过程中因受不可控因素和恶化信号导致检测结果精度低,误差大的问题。并且本申请中通过预先训练的深度学习网络模型来得到目标分析物的检测结果,大大缩短了检测时长,更加适用于护理点诊断。
Description
技术领域
本申请涉及生物阻抗检测处理技术领域,尤其涉及一种目标分析物的检测方法及设备。
背景技术
本申请中的目标分析物指DNA,蛋白质等,属生物阻抗检测处理领域。现有生物阻抗检测处理领域中,护理点诊断在临床决策途径中扮演着不可或缺的角色,能够作为实验室检测的快速、经济有效的替代或补充。护理点诊断进行的常规阻抗测量多采用单通道,单一测量频率或者少量测量频率,只取阻抗模量的测量方法,并多以经验判断的方式确定某一特定物质的存在,会导致较高的测量误差。而现有技术中还可以通过高精度的迷你摄像机实时获取目标分析物在特定显色剂下的变色程度(像素点)来判断目标分析物是否存在,由于在可变条件下(光照、目标浓度等),颜色变化通常难以识别,因此现有技术中提出了结合算法和辐射成像的智能摄像头来精确定量终点色度,但是这种基于高精度摄像机的在线探测方法在护理点诊断中难以实现。现有技术中还有一种利用电化学阻抗谱来实时监测铜离子对特定细胞的毒性影响的方法。由于电化学阻抗谱和结果数据之间的强相关性,细胞系统的阻抗测量被其证明是实时监测细胞行为和进行细胞毒性分析的有效工具。此外,实时电化学阻抗谱和其他技术之间的比较证明了其分析的可行性,与传统生化测试相比,这种分析提供了额外的信息,但是这种方法的在线方法周期较高(24小时),不适合护理点诊断。
发明内容
为至少在一定程度上克服相关技术中对目标分析物的进行检测结果精度低,误差大,耗时较长的问题,本申请提供一种目标分析物的检测方法及设备。
本申请的方案如下:
根据本申请实施例的第一方面,提供一种目标分析物的检测方法,包括:
对目标分析物进行实时监测,实时获取所述目标分析物每一个周期内的扫频信号;
根据所述目标分析物各周期的扫频信号生成各周期对应的生物阻抗谱矩阵;
根据所述目标分析物的全部生物阻抗谱矩阵生成所述目标分析物的生物阻抗谱信息库;
根据所述目标分析物的生物阻抗谱信息库,基于预先训练的深度学习网络模型,得到所述目标分析物的检测结果。
优选的,在本申请一种可实现的方式中,所述对目标分析物进行实时监测,包括:
在所述目标分析物置入阻抗型生物传感器后,基于所述阻抗型生物传感器的捕获探针对所述目标分析物进行绑定;
基于所述阻抗型生物传感器的激励信号源按照预设周期发射扫频信号。
优选的,在本申请一种可实现的方式中,所述目标分析物置入阻抗型生物传感器之前,所述方法还包括:
对所述阻抗型生物传感器进行基准值测量。
优选的,在本申请一种可实现的方式中,所述根据所述目标分析物各周期的扫频信号生成各周期对应的生物阻抗谱矩阵,包括:
根据所述目标分析物周期内的扫频信号生成周期内各个时间点的生物阻抗谱图;
将周期内各个时间点的生物阻抗谱图按照时间顺序进行堆叠得到周期对应的生物阻抗谱矩阵。
优选的,在本申请一种可实现的方式中,还包括:
根据所述生物阻抗谱图建立阻抗特性等效电路,通过所述阻抗特性等效电路中的各电器元件的等效数值在时间维度上表征实时的监测过程
优选的,在本申请一种可实现的方式中,还包括:
获取样本数据,所述样本数据包括历史生物阻抗谱矩阵以及所述历史生物阻抗谱矩阵对应的历史检测结果;
根据所述样本数据训练所述深度学习网络模型。
优选的,在本申请一种可实现的方式中,所述根据所述样本数据训练所述深度学习网络模型,包括:
将三维的所述历史生物阻抗谱矩阵转换为二维数组,作为通道数为1的输入;
进行多次降采样,在每次所述降采样之前均进行多次特征提取;
在最后一次特征提取后,将输出的检测结果和所述历史生物阻抗谱矩阵对应的历史检测结果进行对照,基于损失函数进行优化训练得到优化后的模型结果。
优选的,在本申请一种可实现的方式中,所述特征提取包括:
基于卷积核进行卷积运算;
进行批归一化处理和丢包处理;
基于LearkyReLU函数的激活层运算输出特征。
优选的,在本申请一种可实现的方式中,还包括:
实时显示生成的所述生物阻抗谱矩阵、所述生物阻抗谱矩阵对应的阻抗特性等效电路和所述阻抗特性等效电路中各电气元器件的等效数值。
根据本申请实施例的第二方面,提供一种目标分析物的检测设备,包括:
监测模块,用于对目标分析物进行实时监测,实时获取所述目标分析物每一个周期内的扫频信号;
信号处理模块,用于根据所述目标分析物各周期的扫频信号生成各周期对应的生物阻抗谱矩阵;根据所述目标分析物的全部生物阻抗谱矩阵生成所述目标分析物的生物阻抗谱信息库;
深度学习模型模块,用于根据所述目标分析物的生物阻抗谱信息库,基于预先训练的深度学习网络模型,得到所述目标分析物的检测结果。
本申请提供的技术方案可以包括以下有益效果:本申请中的目标分析物的检测方法包括:对目标分析物进行实时监测,实时获取目标分析物每一个周期内的扫频信号;根据目标分析物各周期的扫频信号生成各周期对应的生物阻抗谱矩阵;根据目标分析物的全部生物阻抗谱矩阵生成目标分析物的生物阻抗谱信息库;根据目标分析物的生物阻抗谱信息库,基于预先训练的深度学习网络模型,得到目标分析物的检测结果。本申请中的生物阻抗谱信息库是基于目标分析物全部周期内的扫频信号构建的,囊括了目标分析物的监测全过程信息,解决了非实时传感器检测目标物过程中因受不可控因素和恶化信号导致检测结果精度低,误差大的问题。并且本申请中通过预先训练的深度学习网络模型来得到目标分析物的检测结果,大大缩短了检测时长,更加适用于护理点诊断。
应当理解的是,以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的,并不能限制本申请。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分,示出了符合本申请的实施例,并与说明书一起用于解释本申请的原理。
图1是本申请一个实施例提供的一种目标分析物的检测方法的流程示意图;
图2是本申请一个实施例提供的一种阻抗型生物传感器的结构示意图;
图3是本申请一个实施例提供的一种多个时间点的阻抗谱示意图;
图4是本申请一个实施例提供的阻抗特性等效电路示意图;
图5是本申请一个实施例提供的使用Ret和Cdl表征的实时监控过程图;
图6是本申请一个实施例提供的深度学习网络模型结构示意图;
图7是本申请一个实施例提供的目标分析物的检测设备的结构示意图。
附图标记:叉指电极生物传感器芯片-11;生物探针-12;反应井-13;反应液-14;实时信号处理器-15;客户端-16;激励信号源-17;目标分析物-18;非目标分析物-19;监测模块-21;信号处理模块-22;深度学习模型模块-23。
具体实施方式
这里将详细地对示例性实施例进行说明,其示例表示在附图中。下面的描述涉及附图时,除非另有表示,不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本申请相一致的所有实施方式。相反,它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本申请的一些方面相一致的装置和方法的例子。
一种目标分析物的检测方法,参照图1,包括:
S1:对目标分析物18进行实时监测,实时获取目标分析物18每一个周期内的扫频信号;
对目标分析物18进行实时监测,包括:
在目标分析物18置入阻抗型生物传感器后,基于阻抗型生物传感器的捕获探针对目标分析物18进行绑定;
基于阻抗型生物传感器的激励信号源按照预设周期发射扫频信号。
由于本实施例中的目标分析物18一般指DNA,蛋白质等,生物阻抗检测处理领域。所以本实施例中的目标分析物18可以通过阻抗型生物传感器进行监测,阻抗生物传感器是一种新型生物检测技术,具有检测速度较快、灵敏度较高和操作较简单等优点。
优选的,本实施例中的阻抗型生物传感器为叉指电极生物传感器,利用生物分子识别探针和特定目标分析物18之间的选择性结合和相互作用来确定生物样品中是否存在目标分析物18,用于识别目标分析物18并产生监测信号。阻抗型生物传感器中集成了生物分子识别层,生物分子识别层包括多个捕获目标分析物18的生物探针,用于同时对多个目标分析物18进行绑定监测。
优选的,本实施例中,在目标分析物18置入阻抗型生物传感器之前,方法还包括:对阻抗型生物传感器进行基准值测量。以对阻抗型生物传感器进行校对,防止误差的产生。
阻抗型生物传感器的具体结构可以参照图2,包括:叉指电极生物传感器芯片11,生物探针12,反应井13,反应液14,实时信号处理器15,客户端16,激励信号源17。叉指电极生物传感器芯片11用来固定生物探针12和产生目标信号;反应井13内包含目标分析物18的反应溶液14,反应溶液14浸没目标分析物18的生物探针12。一般来说反应溶液14中还会包含有非目标分析物1819并可能与目标分析物18的生物探针12结合形成非特异性绑定,但是非目标分析物1819并与目标分析物1815和生物探针12特异性绑定产生的有效信号不一样,这需要后续通过深度学习模型进行识别。
本实施中监测的实际上是目标分析物1819与生物探针12绑定的全过程信息。
阻抗型生物传感器的激励信号源17发射100Hz-100KHz的扫频信号,扫频信号的结果被实时信号处理器15实时监测并进一步算法处理。实时监测周期根据实际选择不同从1分钟至60分钟不等,扫频信号的扫频周期根据实际扫频处理器的选择从1秒至30秒不等,扫频信号在一个扫频周期内根据实际情况选择10至1000个频点。
S2:根据目标分析物18各周期的扫频信号生成各周期对应的生物阻抗谱矩阵;
包括:根据目标分析物周期内的扫频信号生成周期内各个时间点的生物阻抗谱图;
将周期内各个时间点的生物阻抗谱图按照时间顺序进行堆叠得到周期对应的生物阻抗谱矩阵。
本实施例中,将实时监控的各个时间点对应的生物阻抗谱图作为单独个体,按照时间顺序进行堆叠得到一个m×m×n的生物阻抗谱矩阵。其中m为每个阻抗谱的维度,n为时间维度。
S3:根据目标分析物18的全部生物阻抗谱矩阵生成目标分析物18的生物阻抗谱信息库;
在激励信号源7的一个实时周期内产生一个目标分析物188于阻抗型生物传感器上的生物信息矩阵,重复此过程制作目标分析物188的生物阻抗谱信息库。
S4:根据目标分析物18的生物阻抗谱信息库,基于预先训练的深度学习网络模型,得到目标分析物18的检测结果。
本实施例中还包括训练深度学习网络模型的过程,具体如下:
获取样本数据,样本数据包括历史生物阻抗谱矩阵以及历史生物阻抗谱矩阵对应的历史检测结果;
根据样本数据训练深度学习网络模型,包括:
将三维的历史生物阻抗谱矩阵转换为二维数组,作为通道数为1的输入;
进行多次降采样,在每次降采样之前均进行多次特征提取;
在最后一次特征提取后,将输出的检测结果和历史生物阻抗谱矩阵对应的历史检测结果进行对照,基于损失函数进行优化训练得到优化后的模型结果。
其中,特征提取包括:
基于卷积核进行卷积运算;
进行批归一化处理和丢包处理;
基于LearkyReLU函数的激活层运算输出特征。
尽管阻抗型生物传感器制造简单且易于系统集成,但叉指电极生物传感器芯片具有一些缺点,例如目标分析物18与生物探针相互作用的不确定性过程,叉指电极生物传感器芯片和读出电路也可能会给过程增加更多噪声。此外,其他物种与生物探针的非特异性结合也是可能出现的,这些影响会对最终决策产生负面影响。为了解决这些问题,本实施例中基于实时生物阻抗谱矩阵表征目标分析物18和非目标分析物18与生物探针绑定过程中的全过程信息。
本实施例中,使用深度学习技术分析由阻抗型生物传感器的原始传感数据生成的生物阻抗谱信息库,深度学习网络模型实现决策分类和降噪两种功能,决策分类基于目标分析物18的算法可以将传感信号分类为各种类别,降噪是为了去除真实样品中的由多种干涉剂产生的包含在传感信号中的噪音,如在离子强度、温度、PH值等影响。本实施例中的深度学习网络模型主要作用为辅助判断目标分析物18是阳性还是非阳性。
本实施例中的深度学习网络模型参照图6,深度学习网络模型的每个基本块由卷积4×4滤波器,批归一化处理层,丢包处理层和激活层组成。
本实施例中将历史数据中的各个时间点的生物阻抗谱图将作为单独个体(m×m),再按照时间(n为时间长度)顺序堆叠,由此可以得到一个m×m×n的一个生物阻抗谱矩阵,此矩阵结合其对应的标签(目标物阳性/阴性)将用来训练深度学习网络模型;为了方便深度学习网络模型使用此数据矩阵,将此m×m×n的三维矩阵转换成a×a(能够表征m×m×n矩阵的最小方阵)的二维数组,即作为通道数为1的输入。
整个深度学习网络模型呈现收缩状,通过从输入到输出的两次降采样实现,并在每次降采样前进行三次重复的特征提取。
第一次特征提取在输入和第一次降采样之间,每一次重复所使用的操作为:一个基于4×4的卷积核的卷积运算,之后进行批归一化处理,丢包处理,最后使用基于LearkyReLU函数的激活层运算得到输出。所得到的每一个特征提取方块(a×a×b)中a为特征图大小,b为特征通道数,每次降采样都会成倍增加特征通道数,例如d=2b,f=2d,相应的c=a/2,e=c/2;特别的,降采样操作是通过在LearkyReLU函数的激活层后进行步长为2的2×2池化操作完成的。在第二次降采样后的第三次特征提取后,输出将作为阴性阳性预测结果和标签进行对照,使用损失函数进行优化训练得到优化后的模型结果。
一些实施例中的目标分析物的检测方法,还包括:
根据所述生物阻抗谱图建立阻抗特性等效电路,通过所述阻抗特性等效电路中的各电器元件的等效数值在时间维度上表征实时的监测过程。
参照图3,单个时间点的阻抗谱可以由奈奎斯特图表示为实部虚部的形式,如图3所示是一绘制在一个坐标系下的实时监控阻抗结果,包括了一个实时监测过程的五个测量点t0-t5,可以发现在一个坐标系内绘制可能会丧失时间监控的时间维度,为此本实施例中提出使用阻抗特性等效电路来表征阻抗谱,阻抗特性等效电路如图4所示,将阻抗特性等效电路中各电气元器件的等效数值作为表征实时过程的参数。
阻抗特性等效电路包括:第一电阻Rs,第二电阻Ret,电容Cdl和阻抗Zw;
第一电阻Rs第一端连接电源正极,第二端分别连接电容Cdl和阻抗Zw;
阻抗Zw还连接第二电阻Ret;
第二电阻Ret和电容Cdl均连接电源负极。
如图3所示生物阻抗谱图中有六段曲线,每个曲线就会唯一对应一组第一电阻Rs,第二电阻Ret,电容Cdl和阻抗Zw。通过实时提取这些等效数值并在时间维度上表征来代替实时生物阻抗谱图,如图5所示,简化实时生物阻抗谱图为实时等效数值可以在不影响实时监测的同时增进可读性。阻抗型生物传感器的阻抗特性可以用如图4所示的等效电路表示,并根据阻抗特性等效电路中电气元器件的等效数值Rs,Zw,Ret,Cdl来唯一确定一个阻抗谱。
从图5可见,两个参数Ret和Cdl(纵轴)的数值是随着时间(横轴)变化的,非实时的方法即为选择其中某一时刻(单点)的数值来决策判断目标分析物18的检测结果为阳性或阴性,这样做会造成误差的原因是:以上变化会受到测量过程不可控制因素的影响,不可控因素包括:目标物浓度,离子强度、温度、pH值,真实样品可能有许多干涉剂,非特异性绑定等。
但是实时的监测,会将上述因素造成的传感器输出变化都展示并记录下来,作为后续基于深度学习网络模型的有效输入信息,然后借助深度学习强大的特征提取和分类功能,来提高决策的准确性。
本实施例中,阻抗特性等效电路及其等效数值是由生物阻抗谱图决定的。具体的,阻抗特性等效电路是通过拟合生物阻抗谱图的曲线得到的,电路拟合结果的等效数值是生物阻抗谱图的一个近似,如图5中每个点都是表示了如图3中每条曲线的一些特点,等效数值的作用如下:
1)可以用来作为监视周期变化的一个指标(简化后的等效数值比原始的生物阻抗谱图更容易在时间维度上进行表示和辨认趋势);
2)作为辅助信息加入到生物阻抗谱图中。
一些实施例中的目标分析物的检测方法,还包括:
实时显示生成的生物阻抗谱矩阵、生物阻抗谱矩阵对应的阻抗特性等效电路和阻抗特性等效电路中各电气元器件的等效数值。
本实施例中,基于可视化软件实时显示生成的生物阻抗谱矩阵、生物阻抗谱矩阵对应的阻抗特性等效电路和阻抗特性等效电路中各电气元器件的等效数值,还可以给传感器传达指令,显示目标分析物18的检测结果。
一种目标分析物的检测设备,参照图7,包括:
监测模块21,用于对目标分析物18进行实时监测,实时获取目标分析物18每一个周期内的扫频信号;
信号处理模块22,用于根据目标分析物18各周期的扫频信号生成各周期对应的生物阻抗谱矩阵;根据目标分析物18的全部生物阻抗谱矩阵生成目标分析物18的生物阻抗谱信息库;
深度学习模型模块23,用于根据目标分析物18的生物阻抗谱信息库,基于预先训练的深度学习网络模型,得到目标分析物18的检测结果。
可以理解的是,上述各实施例中相同或相似部分可以相互参考,在一些实施例中未详细说明的内容可以参见其他实施例中相同或相似的内容。
需要说明的是,在本申请的描述中,术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性。此外,在本申请的描述中,除非另有说明,“多个”的含义是指至少两个。
流程图中或在此以其他方式描述的任何过程或方法描述可以被理解为,表示包括一个或更多个用于实现特定逻辑功能或过程的步骤的可执行指令的代码的模块、片段或部分,并且本申请的优选实施方式的范围包括另外的实现,其中可以不按所示出或讨论的顺序,包括根据所涉及的功能按基本同时的方式或按相反的顺序,来执行功能,这应被本申请的实施例所属技术领域的技术人员所理解。
应当理解,本申请的各部分可以用硬件、软件、固件或它们的组合来实现。在上述实施方式中,多个步骤或方法可以用存储在存储器中且由合适的指令执行系统执行的软件或固件来实现。例如,如果用硬件来实现,和在另一实施方式中一样,可用本领域公知的下列技术中的任一项或他们的组合来实现:具有用于对数据信号实现逻辑功能的逻辑门电路的离散逻辑电路,具有合适的组合逻辑门电路的专用集成电路,可编程门阵列(PGA),现场可编程门阵列(FPGA)等。
本技术领域的普通技术人员可以理解实现上述实施例方法携带的全部或部分步骤是可以通过程序来指令相关的硬件完成,所述的程序可以存储于一种计算机可读存储介质中,该程序在执行时,包括方法实施例的步骤之一或其组合。
此外,在本申请各个实施例中的各功能单元可以集成在一个处理模块中,也可以是各个单元单独物理存在,也可以两个或两个以上单元集成在一个模块中。上述集成的模块既可以采用硬件的形式实现,也可以采用软件功能模块的形式实现。所述集成的模块如果以软件功能模块的形式实现并作为独立的产品销售或使用时,也可以存储在一个计算机可读取存储介质中。
上述提到的存储介质可以是只读存储器,磁盘或光盘等。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本申请的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本申请的限制,本领域的普通技术人员在本申请的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种目标分析物的检测方法,其特征在于,包括:
对目标分析物进行实时监测,实时获取所述目标分析物每一个周期内的扫频信号;
根据所述目标分析物各周期的扫频信号生成各周期对应的生物阻抗谱矩阵;
根据所述目标分析物的全部生物阻抗谱矩阵生成所述目标分析物的生物阻抗谱信息库;
根据所述目标分析物的生物阻抗谱信息库,基于预先训练的深度学习网络模型,得到所述目标分析物的检测结果。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述对目标分析物进行实时监测,包括:
在所述目标分析物置入阻抗型生物传感器后,基于所述阻抗型生物传感器的捕获探针对所述目标分析物进行绑定;
基于所述阻抗型生物传感器的激励信号源按照预设周期发射扫频信号。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述目标分析物置入阻抗型生物传感器之前,所述方法还包括:
对所述阻抗型生物传感器进行基准值测量。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述根据所述目标分析物各周期的扫频信号生成各周期对应的生物阻抗谱矩阵,包括:
根据所述目标分析物周期内的扫频信号生成周期内各个时间点的生物阻抗谱图;
将周期内各个时间点的生物阻抗谱图按照时间顺序进行堆叠得到周期对应的生物阻抗谱矩阵。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,还包括:
根据所述生物阻抗谱图建立阻抗特性等效电路,通过所述阻抗特性等效电路中的各电器元件的等效数值在时间维度上表征实时的监测过程。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,还包括:
获取样本数据,所述样本数据包括历史生物阻抗谱矩阵以及所述历史生物阻抗谱矩阵对应的历史检测结果;
根据所述样本数据训练所述深度学习网络模型。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述根据所述样本数据训练所述深度学习网络模型,包括:
将三维的所述历史生物阻抗谱矩阵转换为二维数组,作为通道数为1的输入;
进行多次降采样,在每次所述降采样之前均进行多次特征提取;
在最后一次特征提取后,将输出的检测结果和所述历史生物阻抗谱矩阵对应的历史检测结果进行对照,基于损失函数进行优化训练得到优化后的模型结果。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,所述特征提取包括:
基于卷积核进行卷积运算;
进行批归一化处理和丢包处理;
基于LearkyReLU函数的激活层运算输出特征。
9.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,还包括:
实时显示生成的所述生物阻抗谱矩阵、所述生物阻抗谱矩阵对应的阻抗特性等效电路和所述阻抗特性等效电路中各电气元器件的等效数值。
10.一种目标分析物的检测设备,其特征在于,包括:
监测模块,用于对目标分析物进行实时监测,实时获取所述目标分析物每一个周期内的扫频信号;
信号处理模块,用于根据所述目标分析物各周期的扫频信号生成各周期对应的生物阻抗谱矩阵;根据所述目标分析物的全部生物阻抗谱矩阵生成所述目标分析物的生物阻抗谱信息库;
深度学习模型模块,用于根据所述目标分析物的生物阻抗谱信息库,基于预先训练的深度学习网络模型,得到所述目标分析物的检测结果。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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