CN114129515B - 一种托法替布纳米晶体滴眼剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗免疫性相关性眼病的托法替布纳米晶体滴眼剂及其制备方法，该托法替布纳米晶体滴眼剂是将微粉化的托法替布在表面活性剂溶液中高速分散，然后与稳定剂混合，分散均匀后，再进行高压均质循环，得到符合粒度要求的托法替布纳米晶体滴眼剂。其中，表面活性剂为P188‑卵磷脂，稳定剂为HPMC、聚乙烯醇、HPMC‑多库酯钠中的任意一种或者多种的混合。本发明通过表面活性剂与稳定剂的配合对滴眼剂的粒径和电位产生影响，提高稳定性和黏附性，延长药物在眼部滞留时间，且载药率高。药物在角膜前流失速度降低，这一优点可使药物缓慢释放，减少患者滴眼频率，提高患者的顺应性，具有很好的临床应用前景。

Description

一种托法替布纳米晶体滴眼剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗免疫性相关性眼病的托法替布纳米晶体滴眼剂及其制备方法。
背景技术
免疫反应是机体“识别自身、排斥异己”的重要生理功能。免疫性相关性眼病是目前全世界密切关注的疾病，包括葡萄膜炎、角膜炎、眼睑炎、结膜炎、巩膜上炎和巩膜炎，特发性视网膜炎，以葡萄膜炎最为常见。免疫性眼病会造成眼部红肿、视物受损等症状，甚至失明，严重影响生活质量。
而各种全身性自身免疫性疾病，如脊柱关节炎、白塞病、视网膜血管病变、干燥综合征、肉芽肿性血管炎等，均可造成眼病的发生。例如，白塞病患者有45％～90％会出现眼病，其最常见的眼部病变是葡萄膜炎，尤其年轻男性发病率更高，预后差。白塞病患者出现眼炎4年后50％以上的患者都有较严重的视力障碍，严重影响生活质量。
此外，脊柱关节炎(SpA)是一组包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎症性肠病性关节炎、反应性关节炎和外周型脊柱关节炎的慢性全身炎症性疾病。眼部受累是SpA最常见的关节外表现，约有1/3表现为葡萄膜炎，其他眼部表现也可出现，如后葡萄膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎和角膜炎等。其中，单侧急性前葡萄膜炎(AAU)是SpA相关眼部炎症中最为常见的类型，约占60％～90％，AAU典型临床表现为前驱期仅出现局部感觉异常，随后可因睫状肌痉挛、眼前房炎症而出现畏光和眼部突然疼痛，伴角膜缘充血、瞳孔缩小、视物模糊。且患者可能出现病情反复，不及时就医、及早诊断, 甚至可能导致失明。因此，一旦诊断为免疫性眼病，一定要在早期进行及时彻底的治疗，否则会严重影响患者生活质量。
目前，免疫相关性眼病的治疗以快速控制眼部炎症为目标，根据情况进行个体化治疗。急性期常以局部糖皮质激素为一线治疗药物，但若炎症严重，则可能需要用眼周或全身糖皮质激素积极治疗。对于反复发作或因慢性葡萄膜炎需要使用全身糖皮质激素或频繁使用眼周糖皮质激素治疗的患者，此会诱发眼压升高，导致视神经损害、视野缺损，也可能继发真菌或病毒感染，可能引起青光眼，对视力健康造成的损害是不可逆的，因此宜使用生物靶向药物尽快控制炎症，减少葡萄膜炎复发，减少药物相关副作用。
枸橼酸托法替布(tofacitinib)是最早上市的小分子JAK抑制剂，一种具有免疫抑制活性的大环内酯类抗生素，主要通过与JAK1和JAK3的ATP 结合位点相作用(对JAK2的靶向抑制作用较弱)，在基因层面降低STAT l与STAT l诱导基因的表达，抑制有关炎性细胞因子的释放，达到有效抗炎的作用。有研究证明，JAK抑制剂对中轴型脊柱关节炎有效，且在强直性脊柱炎的发病机制中JAK1和JAK3发挥重要作用，但其对中轴型脊柱关节炎相关葡萄膜炎疗效的研究相对较少。
经研究显示，托法替布对至少两种生物制剂治疗无效的幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎患者具有良好的治疗效果。此外，托法替布治疗复发性白塞综合征相关葡萄膜炎也有效。因此，对于难治及复发性的免疫相关性眼病患者，应用托法替布局部治疗是一个很好的选择。
但是，现有技术中，托法替布均是以枸橼酸盐或者柠檬酸盐形式制成片剂，并应用于治疗自身免疫性疾病，而将未成盐的托法替布制成纳米晶体滴眼剂的研究还未见报道。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种治疗免疫性相关性眼病的托法替布纳米晶体滴眼剂及其制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下。
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、将微粉化的托法替布分散于水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于水中，得到溶液B；
S2、将溶液A加入溶液B中，分散均匀之后，再与稳定剂混合，分散均匀制得药物粗混悬液；
S3、将S2的药物粗混悬液置于高压均质机中进行高压均质循环，得到托法替布纳米晶体滴眼剂；
其中，所述表面活性剂为P188-卵磷脂；所述稳定剂为HPMC、聚乙烯醇、HPMC-多库酯钠中的任意一种或者多种的混合。
P188-卵磷脂是泊洛沙姆188与卵磷脂的混合物。HPMC-多库酯钠是羟丙基甲基纤维素与多库酯钠的混合物。
进一步，S2中，托法替布、稳定剂、表面活性剂的质量比为1：0.05～ 2：0.05～1。
进一步，S1中，所述表面活性剂在所述溶液B中的质量体积浓度为 0.075～3mg/mL。
进一步，S2中，高压均质循环的均质压力为500～1200bar，均质次数为10～20次。
进一步，S2中，分散操作是在高速剪切乳化机、高压均质机、球磨机或高速搅拌机中进行；且转速为3000～10000rpm，时间为5～10min。
本发明还提供一种托法替布纳米晶体滴眼剂，其特征在于，所述托法替布纳米晶体滴眼剂是由上述制备方法制备得到的；所述托法替布纳米晶体滴眼剂粒径范围为208～600nm。
本发明的有益效果：
1、本发明的托法替布纳米晶体滴眼剂是将微粉化的托法替布表面活性剂溶液中高速分散，然后与稳定剂混合，分散均匀后，再进行高压均质循环，得到符合粒度要求的托法替布纳米晶体滴眼剂。通过表面活性剂与稳定剂的配合对滴眼剂的粒径和电位产生影响，提高稳定性和粘附性，延长药物在眼部滞留时间，且载药率高。药物在角膜前流失速度降低，这一优点可使药物缓慢释放，减少患者滴眼频率，提高患者的顺应性，具有很好的临床应用前景。
2、本发明将托法替布制备成一种托法替布纳米晶体新型滴眼剂，应用局部眼部给药方式治疗免疫性相关性眼病，抑制眼部炎症，改善患者症状，并可避免全身性副反应，提高疗效。
附图说明：
图1是本发明实施例1～3得到的托法替布纳米晶体滴眼剂在兔眼角膜上的粘附性结果柱形图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述各实施例中所述实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例1
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物粗混悬液
S1.1、称取微粉化的托法替布150mg，表面活性剂P188-卵磷脂30mg，稳定剂HPMC(羟丙基甲基纤维素)65mg，蒸馏水100mL；
S1.2、将微粉化的托法替布分散于一部分水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于余下的水中，得到溶液B；
S1.3、将溶液A缓慢加入溶液B中，搅拌10min，高速剪切机10000rpm 剪切5min，分散均匀之后，再与稳定剂混合，高速剪切机剪切分散均匀制得药物粗混悬液；
S2、制备托法替布纳米晶体滴眼剂
将S1的药物粗混悬液置于高压均质机中，先用500bar压力循环5次，进行低压均质预处理，然后逐步增加压力至1200bar，使均质预处理的药物混悬液通过狭缝进行15次高压均质循环，直到符合粒度要求，得到托法替布纳米晶体滴眼剂。
实施例2
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物粗混悬液
S1.1、称取微粉化的托法替布150mg，表面活性剂P188-卵磷脂7.5mg，稳定剂HPMC(羟丙基甲基纤维素)7.5mg，蒸馏水100mL；
S1.2、将微粉化的托法替布分散于一部分水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于余下的水中，得到溶液B；
S1.3、将溶液A缓慢加入溶液B中，搅拌10min，高速剪切机10000rpm 剪切5min，分散均匀之后，再与稳定剂混合，高速剪切机剪切分散均匀制得药物粗混悬液；
S2、制备托法替布纳米晶体滴眼剂
将S1的药物粗混悬液置于高压均质机中，先用500bar压力循环10次，进行低压均质预处理，然后逐步增加压力至1200bar，使均质预处理的药物混悬液通过狭缝进行10次高压均质循环，直到符合粒度要求，得到托法替布纳米晶体滴眼剂。
实施例3
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物粗混悬液
S1.1、称取微粉化的托法替布150mg，表面活性剂P188-卵磷脂15mg，稳定剂HPMC(羟丙基甲基纤维素)155mg，蒸馏水100mL；
S1.2、将微粉化的托法替布分散于一部分水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于余下的水中，得到溶液B；
S1.3、将溶液A缓慢加入溶液B中，搅拌10min，高速剪切机10000rpm 剪切5min，分散均匀之后，再与稳定剂混合，高速剪切机剪切分散均匀制得药物粗混悬液；
S2、制备托法替布纳米晶体滴眼剂
将S1的药物粗混悬液置于高压均质机中，先用500bar压力循环15次，进行低压均质预处理，然后逐步增加压力至1200bar，使均质预处理的药物混悬液通过狭缝进行5次高压均质循环，直到符合粒度要求，得到托法替布纳米晶体滴眼剂。
实施例4
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物粗混悬液
S1.1、称取微粉化的托法替布150mg，表面活性剂P188-卵磷脂30mg，稳定剂HPMC(羟丙基甲基纤维素)75mg，蒸馏水100mL；
S1.2、将微粉化的托法替布分散于一部分水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于余下的水中，得到溶液B；
S1.3、将溶液A缓慢加入溶液B中，搅拌10min，高速剪切机10000rpm 剪切5min，分散均匀之后，再与稳定剂混合，高速剪切机剪切分散均匀制得药物粗混悬液；
S2、制备托法替布纳米晶体滴眼剂
将S1的药物粗混悬液置于高压均质机中，先用500bar压力循环10次，进行低压均质预处理，然后逐步增加压力至1200bar，使均质预处理的药物混悬液通过狭缝进行10次高压均质循环，直到符合粒度要求，得到托法替布纳米晶体滴眼剂。
实施例5
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物粗混悬液
S1.1、称取微粉化的托法替布150mg，表面活性剂P188-卵磷脂60mg，稳定剂HPMC(羟丙基甲基纤维素)150mg，蒸馏水100mL；
S1.2、将微粉化的托法替布分散于一部分水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于余下的水中，得到溶液B；
S1.3、将溶液A缓慢加入溶液B中，搅拌10min，高速剪切机10000rpm 剪切5min，分散均匀之后，再与稳定剂混合，高速剪切机剪切分散均匀制得药物粗混悬液；
S2、制备托法替布纳米晶体滴眼剂
将S1的药物粗混悬液置于高压均质机中，先用500bar压力循环10次，进行低压均质预处理，然后逐步增加压力至1200bar，使均质预处理的药物混悬液通过狭缝进行10次高压均质循环，直到符合粒度要求，得到托法替布纳米晶体滴眼剂。
实施例6
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物粗混悬液
S1.1、称取微粉化的托法替布150mg，表面活性剂P188-卵磷脂150mg，稳定剂HPMC(羟丙基甲基纤维素)300mg，蒸馏水100mL；
S1.2、将微粉化的托法替布分散于一部分水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于余下的水中，得到溶液B；
S1.3、将溶液A缓慢加入溶液B中，搅拌10min，高速剪切机10000rpm 剪切5min，分散均匀之后，再与稳定剂混合，高速剪切机剪切分散均匀制得药物粗混悬液；
S2、制备托法替布纳米晶体滴眼剂
将S1的药物粗混悬液置于高压均质机中，先用500bar压力循环10次，进行低压均质预处理，然后逐步增加压力至1200bar，使均质预处理的药物混悬液通过狭缝进行10次高压均质循环，直到符合粒度要求，得到托法替布纳米晶体滴眼剂。
实施例7
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物粗混悬液
S1.1、称取微粉化的托法替布150mg，表面活性剂P188-卵磷脂30mg，稳定剂HPMC(羟丙基甲基纤维素)50mg，蒸馏水100mL；
S1.2、将微粉化的托法替布分散于一部分水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于余下的水中，得到溶液B；
S1.3、将溶液A缓慢加入溶液B中，搅拌10min，高速剪切机10000rpm 剪切5min，分散均匀之后，再与稳定剂混合，高速剪切机剪切分散均匀制得药物粗混悬液；
S2、制备托法替布纳米晶体滴眼剂
将S1的药物粗混悬液置于高压均质机中，先用500bar压力循环10次，进行低压均质预处理，然后逐步增加压力至1200bar，使均质预处理的药物混悬液通过狭缝进行15次高压均质循环，直到符合粒度要求，得到托法替布纳米晶体滴眼剂。
实施例8
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物粗混悬液
S1.1、称取微粉化的托法替布150mg，表面活性剂P188-卵磷脂30mg，稳定剂HPMC-多库酯钠100mg，蒸馏水100mL；
S1.2、将微粉化的托法替布分散于一部分水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于余下的水中，得到溶液B；
S1.3、将溶液A缓慢加入溶液B中，搅拌10min，高速剪切机10000rpm 剪切5min，分散均匀之后，再与稳定剂混合，高速剪切机剪切分散均匀制得药物粗混悬液；
S2、制备托法替布纳米晶体滴眼剂
将S1的药物粗混悬液置于高压均质机中，先用500bar压力循环10次，进行低压均质预处理，然后逐步增加压力至1200bar，使均质预处理的药物混悬液通过狭缝进行15次高压均质循环，直到符合粒度要求，得到托法替布纳米晶体滴眼剂。
实施例9
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物粗混悬液
S1.1、称取微粉化的托法替布150mg，表面活性剂P188-卵磷脂30mg，稳定剂HPMC-多库酯钠100mg，聚乙烯醇20mg，蒸馏水100mL；
S1.2、将微粉化的托法替布分散于一部分水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于余下的水中，得到溶液B；
S1.3、将溶液A缓慢加入溶液B中，搅拌10min，高速剪切机10000rpm 剪切5min，分散均匀之后，再与稳定剂混合，高速剪切机剪切分散均匀制得药物粗混悬液；
S2、制备托法替布纳米晶体滴眼剂
将S1的药物粗混悬液置于高压均质机中，先用500bar压力循环15次，进行低压均质预处理，然后逐步增加压力至1200bar，使均质预处理的药物混悬液通过狭缝进行15次高压均质循环，直到符合粒度要求，得到托法替布纳米晶体滴眼剂。
实施例10
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物粗混悬液
S1.1、称取微粉化的托法替布150mg，表面活性剂P188-卵磷脂30mg，稳定剂HPMC100mg，聚乙烯醇20mg，蒸馏水100mL；
S1.2、将微粉化的托法替布分散于一部分水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于余下的水中，得到溶液B；
S1.3、将溶液A缓慢加入溶液B中，搅拌10min，高速剪切机10000rpm 剪切5min，分散均匀之后，再与稳定剂混合，高速剪切机剪切分散均匀制得药物粗混悬液；
S2、制备托法替布纳米晶体滴眼剂
将S1的药物粗混悬液置于高压均质机中，先用500bar压力循环15次，进行低压均质预处理，然后逐步增加压力至1200bar，使均质预处理的药物混悬液通过狭缝进行15次高压均质循环，直到符合粒度要求，得到托法替布纳米晶体滴眼剂。
对比例1
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于：S1中，并未添加表面活性剂。
对比例2
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于：S1中，并未添加稳定剂。
对比例3
一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于：S1.3中，将溶液A与稳定剂混合，搅拌10min，高速剪切机10000rpm剪切5min，然后加入到溶液B中，高速剪切机剪切分散均匀制得药物粗混悬液。
根据现有技术“吗替麦考酚酯纳米混悬剂的制备及其兔眼内生物学性质研究”和“HPLC法枸橼酸托法替布的含量”，对本发明实施例1～10的样品进行粒径和Zeta电位测定以及兔眼角膜粘附性试验研究。
1、粒径和Zeta电位测定
将实施例1～10的样品编号为1～10，对比例1～3的样品编号为11～13。
将样品1～13用激光粒度及Zeta电位分析仪(Nano ZS90)在25℃下测定粒径和Zeta电位，测得粒径介于208～600nm，粒径较均一；Zeta电位为 -20.4～-43.7mV。
表1实施例1～10样品的理化参数
实施例 样品 粒径 Zeta电位
1 1 214nm -43.7mV
2 2 372nm -20.4mV
3 3 600nm -23.9mV
4 4 502nm -28.3mV
5 5 416nm -37.1mV
6 6 450nm -36.9mV
7 7 308nm -40.6mV
8 8 235nm -39.5mV
9 9 273nm -40.2mV
10 10 208nm -41.0mV
对比例1 11 534nm -6.39mV
对比例2 12 491nm -7.14mV
对比例3 13 607nm -5.96mV 
由表1结果可知，本发明实施例1～10的方法能够获得符合粒度要求的托法替布纳米晶体滴眼剂，并且通过表面活性剂与稳定剂的配合对滴眼剂的粒径和电位产生影响，提高了托法替布纳米晶体滴眼剂的稳定性。其中，粒径的大小不仅与均质机的压力和循环次数有关，还与表面活性剂和稳定剂的加入有关。而且随着表面活性剂和稳定剂的加入量的增加，Zeta 电位的的数值也在增加，当表面活性剂的用量≥30mg，稳定剂的用量≥65mg时，托法替布纳米晶体滴眼剂基本达到静电稳定性的要求。
2、兔眼角膜粘附性试验
2.1测试药物
以实施例1～3制备的托法替布纳米晶体滴眼剂作为测试药物进行兔眼角膜粘附性试验。
2.2、实验方法
取健康家兔(1.8～3.0kg)6只，分为三组：A组、B组、C组，并分别置于6只兔笼内，打耳编号。
A组：将兔子头部暴露于兔笼的外部，取50μL滴眼液(实施例1制备的托法替布纳米晶体滴眼剂)滴眼并闭合眼睑1min，并于90s后再次重复给药一次。然后于滴眼20min、40min、60min时间点，用生理盐水轻轻冲洗兔眼表后，滴加0.5％盐酸丙美卡因滴眼液进行表面麻醉，用医用海绵充分擦拭兔眼角膜表面，然后将擦拭后的海绵置于1mL流动相中浸泡5～ 30min，涡旋5～10min，以充分萃取药物。12000r/min离心10min，取上清液进行HPLC分析。
B组：与A组处理方法相同，其不同之处在于，滴眼液选用实施例2 制备的托法替布纳米晶体滴眼剂。
C组：与A组处理方法相同，其不同之处在于，滴眼液选用实施例3 制备的托法替布纳米晶体滴眼剂。
2.3、HPLC检测
选用HPLC测定角膜粘附样品中托法替布的含量。
2.3.1、仪器
Agilent 1260高效液相色谱仪。
2.3.2、溶液的配置
供试品溶液：取角膜粘附样品过滤后作为供试品溶液。
对照品溶液：取枸橼酸托法替布对照品10mg置于50mL容量瓶中，加乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠(80：20)溶解并稀释至刻度；取3mL溶液置于10mL容量瓶中，加乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠(80：20)溶解并稀释至刻度；摇匀、过滤后作为对照品溶液。
空白对照溶液：取稳定剂HPMC和P188-卵磷脂的混合物1g，置于 100mL容量瓶中，加乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠(80：20)溶解并稀释至刻度；取2mL溶液置于50mL置于容量瓶中，加乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠(80：20)溶解并稀释至刻度；摇匀、过滤后作为空白对照溶液。
2.3.3、色谱条件
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(C18-AQ，250mm×4.6mm， 5μm)；色谱柱柱温20～35℃；
流动相A：乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠(80：20)；流动相B：乙腈 -0.05mol/L磷酸二氢钠(20：80)进行梯度洗脱，进样量：10μL；流速： 1.0mL/min；
检测波长：286nm；外标法定量。
表2梯度洗脱
时间/min 流动相A 流动相B
0 20 80
6 40 60
10 70 30
15 20 80
20 20 80 
2.4、结果
以实施例1～3制备的托法替布纳米晶体滴眼剂进行滴眼给药之后，兔眼角膜粘附性结果如图1所示。根据图1结果可知，托法替布纳米晶体在兔眼角膜上的粘附性，随粒径的增加而逐渐减小。
3、结论
通过上述试验结果可知，本发明的方法通过表面活性剂与稳定剂的配合对滴眼剂的粒径和电位产生影响，不仅能够得到符合粒度要求的托法替布纳米晶体滴眼剂，还能提高滴眼剂的稳定性和粘附性，延长药物在眼部滞留时间，且载药率高。药物在角膜前流失速度降低，这一优点可使药物缓慢释放，减少患者滴眼频率，提高患者的顺应性，具有很好的临床应用前景。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将微粉化的托法替布分散于水中，得到溶液A；
将表面活性剂分散于水中，得到溶液B；
S2、将溶液A加入溶液B中，分散均匀之后，再与稳定剂混合，分散均匀制得药物粗混悬液；
S3、将S2的药物粗混悬液置于高压均质机中进行高压均质循环，得到托法替布纳米晶体滴眼剂；
其中，所述表面活性剂为P188-卵磷脂；所述稳定剂为HPMC、聚乙烯醇、HPMC-多库酯钠中的任意一种或者多种的混合；
托法替布、稳定剂、表面活性剂的质量比为1：0.05～2：0.05～1。
2.根据权利要求1所述的托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，其特征在于，S1中，所述表面活性剂在所述溶液B中的质量体积浓度为0.075~3mg/mL。
3.根据权利要求1所述的托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，其特征在于，S3中，高压均质循环的均质压力为500～1200bar，均质次数为10～20次。
4.根据权利要求1所述的托法替布纳米晶体滴眼剂的制备方法，其特征在于，S2中，分散操作是在高速剪切乳化机、高压均质机、球磨机或高速搅拌机中进行；且转速为3000～10000rpm，时间为5～10min。
5.一种托法替布纳米晶体滴眼剂，其特征在于，所述托法替布纳米晶体滴眼剂是由权利要求1～4中任意一项所述的制备方法制备得到的；所述托法替布纳米晶体滴眼剂的粒径范围为208～600nm。
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CN105326844A (zh) * 2015-11-30 2016-02-17 宁波立华制药有限公司 枸橼酸托法替布及其药用组合物在制备治疗干燥综合症的药物中的应用
US20210212931A1 (en) * 2018-01-31 2021-07-15 Twi Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations comprising tofacitinib
CN110664757B (zh) * 2018-11-19 2022-08-02 成都瑞沐生物医药科技有限公司 纳米晶滴眼剂、其制备方法及其应用
CN109568486B (zh) * 2018-12-06 2021-06-01 中山大学中山眼科中心 一种具有治疗结膜炎功效的组合物及其制备方法
CN113559059B (zh) * 2021-07-21 2023-04-28 上海应用技术大学 一种阳离子纳米混悬液及其制备方法和应用
CN113616590A (zh) * 2021-07-27 2021-11-09 北京鑫开元医药科技有限公司 一种枸橼酸托法替布口服溶液及其制备方法

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