CN114081875A - 苯甲酸钠的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了苯甲酸钠的新用途。苯甲酸钠在制备改善自闭症患者社交行为和/或刻板行为的药物中的应用。发明人在研究中发现苯甲酸钠可以改善母体免疫激活引起的子代小鼠自闭症样行为，尤其是改善模型小鼠的社交行为。在埋珠实验中模型子代小鼠在接受苯甲酸钠治疗后得分降低(P<0.001)，重复刻板倾向缓解，在三箱社交实验中，模型子代小鼠在接受苯甲酸钠治疗后与同类社交时间相对增加。因此苯甲酸钠能够被用于制备改善自闭症患者社交行为的药物。

Description

苯甲酸钠的新用途
技术领域
本发明属于药物领域，涉及苯甲酸钠的新用途，具体涉及苯甲酸钠在制备改善自闭症患者社交行为和/或刻板行为的药物中的应用。
背景技术
自闭症又叫孤独症(Autistic Spectrum Disorder，ASD)是一种严重的神经发育障碍疾病。自闭症，又称孤独症、孤独性障碍(autistic disorder)等，是广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder，PDD)代表性疾病，主要特征是：行为重复刻板、社交障碍、漠视情感、焦虑抑郁、语言发育迟缓等。自闭症严重影响人类生命和健康，疾病致残率高，社会负担重。除了以上三大核心症状外，某些患儿还伴随便秘、腹泻等胃肠道症状甚至严重的智力障碍和发育迟缓。目前ASD的发病机制和可靠的生物标志物仍不明确，使得针对该病的特异性治疗和临床研究难以开展。目前的治疗药物均为对症治疗的药物。
苯甲酸钠(Sodium Benzoate)是苯甲酸的钠盐，化学式C6H5CO2Na。苯甲酸又称安息香酸，天然存在于酸果蔓、梅干、肉桂、丁香中，是一种芳香族酸。苯甲酸钠大多为白色颗粒，无臭或微带安息香气味，味微甜，有收敛性。最初由安息香胶干馏或用碱水水解制得，亦可由马尿酸水解制得。苯甲酸的工业生产则主要由甲苯液相空气氧化法等方法获得。苯甲酸钠亲油性较大，易穿透细胞膜进入细胞体内，干扰细胞膜的通透性，并抑制细胞的呼吸酶系的活性，阻止乙酰辅酶A缩合反应，从而起到食品防腐的目的。临床上苯甲酸盐很久之前就被应用于精神分裂、抑郁症等精神类疾病和高氨血症肝性脑病的治疗中。虽然自闭症与精神分裂、抑郁症均为中枢神经系统类疾病，但自闭症患者的社交行为与精神分裂、抑郁症等精神类疾病均不相同，苯甲酸钠在自闭症治疗方面的应用仍未见报道。
三箱社交，是典型的用于研究自闭症社交行为的动物模型实验，箱体两侧分别放测试动物熟悉过和首次接触的动物，检测小鼠靠近装有陌生小鼠金属笼的时间，以此判断小鼠的社交能力。在实验中通常比较小鼠靠近关有熟悉小鼠的金属笼时间与陌生小鼠金属笼的时间，来判断动物的社交能力。
埋珠实验，是用于研究焦虑行为的一种实验，在笼具里面铺上垫料，固定间距将玻璃珠放置在垫料上，玻璃珠被看作一个不熟悉的、具有潜在威胁的物体，实验鼠将这些威胁物清除的埋珠行为是本能的焦虑样反应的表现，根据固定时间内埋下(埋入体积大于50％以上)玻璃珠的数量，分析动物的焦虑水平。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供苯甲酸钠的新用途。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
苯甲酸钠在制备改善自闭症患者社交行为和/或刻板行为的药物中的应用。
有益效果：
本发明人在研究中发现苯甲酸钠可以改善母体免疫激活引起的子代小鼠自闭症样行为，尤其是改善模型小鼠的社交行为。在埋珠实验中模型子代小鼠在接受苯甲酸钠治疗后得分降低(P<0.001)，重复刻板倾向缓解(图2A)，在三箱社交实验中，模型子代小鼠在接受苯甲酸钠治疗后与同类社交时间相对增加(图2B)。对各组小鼠进行大脑MRI检测显示poly I:C注射组小鼠海马区与海马齿状回(P<0.001)、下丘脑(P<0.05)和视前核(P<0.05)脑区功能连接存在异常，苯甲酸钠治疗可显著降低海马区与海马齿状回(P<0.05)、下丘脑(P<0.001)和视前核(P<0.05)脑区异常的功能连接。因此苯甲酸钠能够被用于制备改善自闭症患者社交行为的药物。
附图说明
图1孕期聚肌胞苷酸(poly I:C)注射制备小鼠自闭症模型
A为poly I:C注射完三小时之后，取孕鼠脾脏、胎盘及胎脑，qPCR检测炎症因子IL-6表达水平，结果显示孕鼠脾脏中IL-6基因表达急剧上升(P<0.0001)，同时胎盘(P<0.0001)以及胎脑(P<0.001)中也发现了IL-6基因的表达上升；
B为在造模期间对孕鼠进行称重，结果显示poly I:C注射后的孕鼠在第二天出现明显下降(p<0.05)；
C为对8-12周的雄性子代进行埋珠实验测试，结果显示poly I:C注射组孕鼠所产生的子代小鼠在埋珠实验中得分显著高于对照组小鼠(P<0.01)，体现了小鼠的重复刻板的倾向；D-E为对8-12周的雄性子代进行三箱社交实验，结果显示poly I:C孕鼠后代小鼠表现出对同类交流时间减少(图1D)，以及对新社交对象兴趣减少的行为(图1E)。
图2口服苯甲酸钠可以改善poly I:C诱导的自闭症小鼠社交行为
A poly I:C诱导的子代自闭症小鼠在口服苯甲酸钠治疗4周后进行埋珠实验测试，结果显示在接受苯甲酸钠治疗后poly I:C诱导的子代自闭症小鼠得分降低(P<0.001)，说明重复刻板倾向缓；B为poly I:C诱导的子代自闭症小鼠在口服苯甲酸钠治疗4周后进行三箱社交实验测试，结果显，poly I:C组子代小鼠在接受苯甲酸钠治疗后与同类社交时间相对增加。
图3口服苯甲酸钠改善poly I:C诱导的自闭症小鼠大脑功能连接
A为poly I:C诱导的子代自闭症小鼠在口服苯甲酸钠治疗4周后进行脑部MRI检测影像图；B为poly I:C诱导的子代自闭症小鼠在口服苯甲酸钠治疗4周后进行脑部MRI检测，seed based FB分析提示，poly I:C诱导的子代小鼠右脑齿状回区与海马的功能连接出现异常(P<0.01),苯甲酸钠治疗右脑齿状回区与海马异常的功能连接得到改善(P<0.05)；
C为poly I:C诱导的子代自闭症小鼠在口服苯甲酸钠治疗4周后进行脑部MRI检测，seed based FB分析提示，poly I:C诱导的子代小鼠左脑下丘脑与海马的功能连接出现异常(P<0.05),苯甲酸钠治疗右脑齿状回区与海马异常的功能连接得到改善(P<0.001)；
D为poly I:C诱导的子代自闭症小鼠在口服苯甲酸钠治疗4周后进行脑部MRI检测，seed based FB分析提示，poly I:C诱导的子代小鼠右脑下丘脑与海马的功能连接出现异常(P<0.05),苯甲酸钠治疗右脑齿状回区与海马异常的功能连接得到改善(P<0.05)；
E为poly I:C诱导的子代自闭症小鼠在口服苯甲酸钠治疗4周后进行脑部MRI检测，seed based FB分析提示，poly I:C诱导的子代小鼠左脑视前核与海马的功能连接出现异常，但差异并不显著(P＝0.052),苯甲酸钠治疗右脑齿状回区与海马异常的功能连接得到改善(P<0.05)。
具体实施方式
实施例1孕期聚肌胞苷酸注射制备小鼠自闭症模型
将孕12.5天雌鼠随机分为实验组和对照组，将聚肌胞苷酸(Poly inosine-cytidine，Poly I:C)美国Sigma公司产品，用生理盐水溶解并稀释至20mg/kg，单次腹腔注射，对照组给予无菌PBS腹腔注射。
如图1所示，Poly I:C注射完三小时之后，孕鼠脾脏中IL-6基因表达急剧上升(P<0.0001)，同时胎盘以及胎脑中也发现了IL-6基因的表达上升(图1A)。Poly I:C注射后的孕鼠在第二天出现明显下降(P<0.05)(图1B)。对8-12周的雄性子代的行为实验，Poly I:C注射组孕鼠所产生的子代小鼠在埋珠实验中得分显著高于对照组小鼠(P<0.01)(图1C)，体现了小鼠的重复刻板的倾向。在三箱社交实验中，Poly I:C孕鼠后代小鼠表现出对同类交流时间减少(图1D)，以及对新社交对象兴趣减少的行为(图1E)。表明造模成功。
实施例2口服苯甲酸钠对poly I:C诱导的自闭症小鼠社交行为的改善作用
对3周龄Poly I:C造模组和PBS对照组子代雄性小鼠随机分为4组：
造模组(PIC)：雄性子代小鼠3周龄断奶后进行PBS治疗。将与苯甲酸钠等量的PBS0.22um滤过除菌后加入小鼠饮用水中。
造模组+苯甲酸钠治疗组(PIC+Nab)：雄性子代3周龄断奶后进行苯甲酸钠治疗。苯甲酸钠，上海麦克林生化科技有限公司出品，使用前用PBS溶解，0.22um滤过除菌后加入小鼠饮用水中。维持苯甲酸钠终浓度为5mg/ml。
对照组(PBS)：雄性子代小鼠3周龄断奶后进行PBS治疗。将与苯甲酸钠等量的PBS2.22um滤过除菌后加入小鼠饮用水中。
对照组+苯甲酸钠治疗组(PBS+Nab)：雄性子代3周龄断奶后进行苯甲酸钠治疗。苯甲酸钠，上海麦克林生化科技有限公司出品，使用前用PBS溶解，0.22um滤过除菌后加入小鼠饮用水中。维持苯甲酸钠终浓度为5mg/ml。
治疗4周后对小鼠进行埋珠实验和三箱社交实验。
埋珠实验步骤如下：
埋珠实验装置为干净的鼠笼(27*16.5*12.5cm)，装入4厘米深并压实的玉米芯垫料。
实验小鼠先在实验房间适应1小时，每只实验鼠在实验笼适应5分钟后返回饲养笼。以4*5的方式在实验笼的玉米芯垫料上均匀摆放20颗酒精擦洗去味的直径80毫米的玻璃弹珠。轻轻从实验笼一角放入实验鼠，计时10分钟后，取出小鼠，统计被埋入的弹珠，以埋入面积>50％记为1分，埋入面积＝50％记0.5分，其余不计分。
三箱社交实验步骤如下：
三箱实验装置(60*40*22(h)cm)包括以两个塑料板隔成的三个等分隔间，塑料板底部开有(5*8cm)的两扇小门，两个完全相同的带盖铁丝笼分别放在左右两个隔间以装置中心点对称。
小鼠提前在实验房间适应1小时。每只小鼠在实验装置中适应10min后返回饲养笼。在三箱装置一端的铁丝笼放与实验鼠年龄相同的陌生雄性野生型小鼠1(Stranger 1)，另一端的铁丝笼放与实验鼠体积相仿的黑色玩具，将实验小鼠放入中间分隔间，打开两侧通道，让小鼠自由探索10分钟，通过Anymaze软件记录10分钟内小鼠与在金属笼中小鼠或者物体的有效接触时间次数等信息。在每次实验间隔，使用75％酒精擦洗装置内外，晾干30秒，并且在每次实验随机交换物体以及陌生小鼠的铁丝笼的相对位置，以避免位置偏好性。
如图2所示，在埋珠实验中poly I:C组子代小鼠在接受苯甲酸钠治疗后得分降低(P<0.001)，重复刻板倾向缓解(图2A)，在三箱社交实验中，poly I:C组子代小鼠在接受苯甲酸钠治疗后与同类社交时间相对增加(图2B)。
实施例3口服苯甲酸钠对poly I:C诱导的自闭症小鼠大脑功能连接的影响
对3周龄Poly I:C造模组和PBS对照组子代雄性小鼠随机分为4组：
造模组(PIC)：雄性子代小鼠3周龄断奶后进行PBS治疗。将与苯甲酸钠等量的PBS0.22um滤过除菌后加入小鼠饮用水中。
造模组+苯甲酸钠治疗组(PIC+Nab)：雄性子代3周龄断奶后进行苯甲酸钠治疗。苯甲酸钠，上海麦克林生化科技有限公司出品，使用前用PBS溶解，0.22um滤过除菌后加入小鼠饮用水中。维持苯甲酸钠终浓度为5mg/ml。
对照组(PBS)：雄性子代小鼠3周龄断奶后进行PBS治疗。将与苯甲酸钠等量的PBS2.22um滤过除菌后加入小鼠饮用水中。
对照组+苯甲酸钠治疗组(PBS+Nab)：雄性子代3周龄断奶后进行苯甲酸钠治疗。苯甲酸钠，上海麦克林生化科技有限公司出品，使用前用PBS溶解，0.22um滤过除菌后加入小鼠饮用水中。维持苯甲酸钠终浓度为5mg/ml。
苯甲酸钠或PBS治疗4周后，每组随机挑选6只进行大脑MRI检测。
如图3所示，poly I:C注射组小鼠海马区与海马齿状回(P<0.001)、下丘脑(P<0.05)和视前核(P＝0.052)脑区功能连接存在异常，苯甲酸钠治疗可显著降低海马区与海马齿状回(P<0.05)、下丘脑(P<0.001)和视前核(P<0.05)脑区异常的功能连接。

Claims (1)

1.苯甲酸钠在制备改善自闭症患者社交行为和/或刻板行为的药物中的应用。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201129355A (en) * 2010-01-19 2011-09-01 Guo-Chuan Emil Tsai Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
TW201832763A (zh) * 2017-03-03 2018-09-16 科進製藥科技股份有限公司 苯甲酸鹽用於預防或治療泛自閉症障礙之方法

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