CN114065620B - 基于像素图表征和cnn的可解释性分子动力学轨迹分析方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了基于像素图表征和CNN的可解释性分子动力学轨迹分析方法，获取两条不同类别的MD轨迹数据集，将原子和残基对应，并删除H原子；进行数据预处理并用像素图方式表征数据，得到两组带有标签的像素图数据集，并对CNN模型进行训练和测试；构造解释器输出像素评分矩阵；采样并获取像素评分矩阵，累加并求平均值，得到原子评分；对一个残基中所有原子的评分求平均值，得到该残基评分。本发明采用像素图表征方式直接将所有的坐标信息映射到图像中，能达到尽可能小的信息损失。将所有的坐标信息映射到图像中，在表征过程中达到线性无损，同时避免了计算大量描述符的时间和人力成本。

Description

基于像素图表征和CNN的可解释性分子动力学轨迹分析方法

技术领域

本发明涉及机器学习和分子动力学模拟技术领域，具体的说，是一种基于像素图表征和CNN的可解释性分子动力学轨迹分析方法。

背景技术

分子动力学模拟(MD)是随着计算机技术的发展而兴起的一项用于模拟生物分子运动变化的技术，解释实验中观察到的现象为其提供理论依据，同时也可以对难以完成的实验进行指导和预测。近年来，随着系统规模以及可达到的模拟时间尺度的显著增加，MD模拟可以产生大量的原始数据，以人工方式对这些数据进行分析是非常困难的，并且还有可能产生一定的人为偏差。对MD模拟轨迹的分析通常涉及处理大量高维数据以搜索重要特征，这种问题可以用机器学习(ML)方法来解决，越来越多的数据以及有限的处理分析时间和资源使ML方法在各个领域逐渐兴起。但是，ML在MD轨迹分析领域存在的问题主要体现在以下几个方面：

1)在数据表征方面，描述符的计算会带来计算成本和信息损失；

2)在模型选择方面，所使用的机器学习模型大多比较简单，如决策树、随机森林等，这些模型虽然能较为容易地被人类所理解，但他们处理复杂问题的能力远远不如深度学习模型；

3)在模型解释方面，简单模型虽然容易解释，但其学习能力较弱。深度神经网络等机器学习技术，在许多情况下，已达到与人类表现相当的甚至更高的预测准确性，已成为诸如图像分类，语音识别或自然语言处理等领域的必不可少的工具，但在MD构象分析中的应用还较不成熟。神经网络往往是黑盒模型，难以被人们理解，这阻碍了我们对分析结果的理解。因此，对这些不透明的黑盒模型进行解释分析，成为了一个活跃的研究领域。同时，如何将模型解释得到的特征重要性与残基重要性相对应，也是一个需要解决的问题。

4)在模型普适性方面，尽管机器学习在MD轨迹分析方面的应用已经逐渐兴起，但还缺少一个较为通用的分析工具。各项研究大多着眼于构建自己的机器学习模型来解决自己的特定问题，但缺少一个普适性的模型来解决大多数标准的MD轨迹分析问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于像素图表征和CNN的可解释性分子动力学轨迹分析方法，用于解决现有技术中缓解现有方法中存在的轨迹数据处理成本高、信息损失严重以及可解释性不佳的问题。

本发明通过下述技术方案解决上述问题：

一种基于像素图表征和CNN的可解释性分子动力学轨迹分析方法，包括：

步骤S100、获取两条不同类别的MD轨迹数据集，MD轨迹数据集包括 MD轨迹以及该MD轨迹的拓扑结构，将两条MD轨迹的原子和残基对应，并删除MD轨迹中的H原子；

步骤S200、读取处理后的MD轨迹数据集，选取MD轨迹中的任意一帧作为参考帧，将MD轨迹数据集中的每一个构象叠加在参考帧上，实现MD轨迹空间上的偏差消除；

步骤S300、对偏差消除后的MD数据集进行像素图表征，得到两组带有标签的像素图数据集；

步骤S400、将像素图数据集按时间顺序分为N组，进行随机的五折划分，再进行拼接，得到最终的五折交叉验证数据集；

步骤S500、构造卷积神经网络CNN模型，对五折交叉验证数据集进行模型训练和测试；

步骤S600、构造解释器，对CNN模型进行切片，在每一个局部做线性拟合，并对每一个局部做线性模型的解释，得到对CNN模型的近似解释以及影响CNN 模型分类决策的像素点，找到二维图像中对分类决策有重要影响的区域，以像素评分矩阵形式得出；

步骤S700、每隔预设M帧采样获取一个像素评分矩阵，累加并求平均值，根据像素点和原子的一一对应关系得到原子评分；对一个残基中所有原子的评分求平均值，得到该残基评分；将原子评分及残基评分输出到文件。

本发明使用“像素图”方式对构象进行表征，将构象中的每一个原子的空间坐标都转换为其对应的颜色坐标，这样一来，每一个原子都成为了具有特定色彩的像素点。而将这些原子所对应的像素点按原子顺序连接到一起，可以拼接成一张完整的像素图，一张像素图可以表征一帧构象。这样的表征方式直接将所有的坐标信息映射到图像中，能达到尽可能小的信息损失。将所有的坐标信息映射到图像中，在表征过程中达到线性无损，同时避免了计算大量描述符的时间和人力成本。

所述步骤S300具体包括：

步骤S310、对于轨迹数据每一帧中的每个原子，计算其对应的颜色坐标rgb：

A、获取原子的xyz坐标与颜色坐标的转换矩阵trs：

B、根据公式rgb＝xyz×trs计算原子的xyz坐标对应的颜色坐标；

步骤S320、对于轨迹数据每一帧的所有原子的颜色坐标按原子及残基 顺序排列，拼接成一张正方形图像，并用黑色补齐；

步骤S330、对于两条轨迹，分别添加标签0和标签1，表示两条轨迹属于不同的两个类别，作为后续CNN模型的标签。

本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：

(1)本发明使用“像素图”方式对构象进行表征，将构象中的每一个原子的空间坐标都转换为其对应的颜色坐标，这样一来，每一个原子都成为了具有特定色彩的像素点。而将这些原子所对应的像素点按原子顺序连接到一起，可以拼接成一张完整的像素图，一张像素图可以表征一帧构象。这样的表征方式直接将所有的坐标信息映射到图像中，能达到尽可能小的信息损失。将所有的坐标信息映射到图像中，在表征过程中达到线性无损，同时避免了计算大量描述符的时间和人力成本。

(2)本发明对CNN模型进行解释，在分类决策的基础上找到了影响轨迹性质的关键残基，辅助领域内的实验和理论研究。解决了单靠机器学习可解释性低，不容易理解为什么做出某些决定或预测的问题。在使用方面，本发明只需要使用者提供两条轨迹即可，不需要使用者进行额外的计算和处理，最大程度地降低了方法的使用难度，自动化完成建模、解释、分析过程，能够提高相关研究的研究效率。

附图说明

图1为本发明的模型结构框图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例：

结合附图1所示，一种基于像素图表征和CNN的可解释性分子动力学轨迹分析方法，包括：

步骤S100、获取两条不同类别的MD轨迹数据集，MD轨迹数据集包括 MD轨迹以及该MD轨迹的拓扑结构，将两条MD轨迹的原子和残基对应，并删除MD轨迹中的H原子；

例如，数据集采用肾上腺素受体β2AR的活性和非活性两条轨迹，分子动力学模拟用Amber工具完成。获取带有MD轨迹数据集：肾上腺素受体β2AR 的活性和非活性两条MD轨迹(.nc文件)及其拓扑结构(.pdb文件)，并删除轨迹中的H原子。

步骤S200、读取处理后的MD轨迹数据集，选取MD轨迹中的任意一帧作为参考帧(例如第一帧)，将MD轨迹数据集中的每一个构象叠加在参考帧上，实现MD轨迹空间上的偏差消除；

步骤S300、对偏差消除后的MD数据集进行像素图表征，得到两组带有标签的像素图数据集；

步骤S400、将像素图数据集按时间顺序分为N组，进行随机的五折划分，再进行拼接，得到最终的五折交叉验证数据集；

例如，N取10，实现代码如下：

步骤S500、构造卷积神经网络CNN模型，经过两组两次3*3的卷积和2*2 的池化，再使用512个神经元的全连接实现分类，同时Dropout0.5，提高模型的泛化能力，防止过拟合，再用CNN模型对五折交叉验证数据集进行模型训练和测试；

步骤S600、构造解释器，对CNN模型进行切片，在每一个局部做线性拟合，使该线性拟合模型在局部上达到和CNN模型近似的分类效果。通过对每一个局部线性模型的解释，求得对CNN模型的近似解释，得到影响其分类决策的关键特征，即像素点，从而找到二维图像中对分类决策有重要影响的区域，以像素评分矩阵形式得出；

步骤S700、每隔预设M帧(例如M＝10)采样获取一个像素评分矩阵，累加并求平均值，根据像素点和原子的一一对应关系得到原子评分；代码实现如下：

对一个残基中所有原子的评分求平均值，得到该残基评分；代码实现如下：

将原子评分及残基评分输出到文件，原子评分在列表importance_pic中，残基评分在列表freq中。我们选取了得分排名前20的残基作为重要残基，并查阅了相关文献，证实了我们所找到的残基的正确性。对于β2AR而言，它是重要的药物靶标，我们找到了其激活过程中重要的残基，就可以进行针对性的药物设计，或辅助相关研究。

本发明使用“像素图”方式对构象进行表征，将构象中的每一个原子的空间坐标都转换为其对应的颜色坐标，这样一来，每一个原子都成为了具有特定色彩的像素点。而将这些原子所对应的像素点按原子顺序连接到一起，可以拼接成一张完整的像素图，一张像素图可以表征一帧构象。这样的表征方式直接将所有的坐标信息映射到图像中，能达到尽可能小的信息损失。将所有的坐标信息映射到图像中，在表征过程中达到线性无损，同时避免了计算大量描述符的时间和人力成本。

所述步骤S300具体包括：

步骤S310、对于轨迹数据每一帧中的每个原子，计算其对应的颜色坐标rgb：

A、获取原子的xyz坐标与颜色坐标的转换矩阵trs：

转换矩阵trs的推导过程如下：

RGB三基色在RGB颜色空间中的配色单元分别为[R]、[G]、[B]，色坐标分别为(1,0,0)、(0,1,0)、(0,0,1)。RGB三基色在XYZ颜色空间中的色坐标分别为(r_x,r_y,r_z)、(g_x,g_y,g_z)、(b_x,b_y,b_z)，在XYZ颜色空间中的三刺激值分别为

XYZ三基色在XYZ颜色空间中的配色单元分别为[X]，[Y]，[Z]。色坐标分别为(1,0,0)、(0,1,0)、(0,0,1)。任意一个颜色P在RGB颜色空间的三刺激值为 (R_P,G_P,B_P)，在XYZ颜色空间中的三刺激值为(X_P,Y_P,Z_P)。则有：

则有：

上述矩阵，即为RGB颜色空间三刺激值与XYZ颜色空间三刺激值之间的转换矩阵。在特定色域中，RGB三基色在XYZ颜色空间的三刺激值是确定的。已知，白点W在RGB颜色空间中的三刺激值为(1,1,1)，在XYZ颜色空间的色坐标分别为(w_x,w_y,w_z)，三刺激值为：

设Y_W＝1，带入上式，则有：

即：

由此可得Y_R、Y_G、Y_B的比例关系，则可得RGB与XYZ的转换矩阵，对于 DCI-P3标准，其转换矩阵为：

B、根据公式rgb＝xyz×trs计算原子的xyz坐标对应的颜色坐标；

步骤S320、对于轨迹数据每一帧的所有原子的颜色坐标按原子及残基 顺序排列，拼接成一张正方形图像，并用黑色补齐；代码实现如下：

步骤S330、对于两条轨迹，分别添加标签0和标签1，表示两条轨迹属于不同的两个类别，作为后续CNN模型的标签。

本发明在分类决策的基础上找到了影响轨迹性质的关键残基。机器学习最大的缺点就是它们的可解释性低，也就是我们说的黑盒模型。机器学习应用以输出决策判断为目标，可解释性是指人类能够理解决策原因的程度。机器学习模型的可解释性越高，人们就越容易理解为什么做出某些决定或预测。模型可解释性就是指对模型内部机制的理解以及对模型结果的理解。在本发明中，对 CNN模型进行解释，一方面能够进一步证实模型决策的可靠性，另一方面能够帮助我们获知影响轨迹性质的关键残基，辅助领域内的实验和理论研究。

尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。

Claims (1)

1.一种基于像素图表征和CNN的可解释性分子动力学轨迹分析方法，其特征在于，包括：

步骤S100、获取两条不同类别的MD轨迹数据集，MD轨迹数据集包括MD轨迹以及该MD轨迹的拓扑结构，将两条MD轨迹的原子和残基对应，并删除MD轨迹中的H原子；

步骤S200、读取处理后的MD轨迹数据集，选取MD轨迹中的任意一帧作为参考帧，将MD轨迹数据集中的每一个构象叠加在参考帧上，实现MD轨迹空间上的偏差消除；

步骤S300、对偏差消除后的MD数据集进行像素图表征，得到两组带有标签的像素图数据集，具体包括：

步骤S310、对于轨迹数据每一帧中的每个原子，计算其对应的颜色坐标rgb：

A、获取原子的xyz坐标与颜色坐标的转换矩阵trs：

B、根据公式rgb＝xyz×trs计算原子的xyz坐标对应的颜色坐标；

步骤S320、对于轨迹数据每一帧的所有原子的颜色坐标按原子及残基顺序排列，拼接成一张正方形图像，并用黑色补齐；

步骤S330、对于两条轨迹，分别添加标签0和标签1，表示两条轨迹属于不同的两个类别，作为后续CNN模型的标签；

步骤S400、将像素图数据集按时间顺序分为N组，进行随机的五折划分，再进行拼接，得到最终的五折交叉验证数据集；

步骤S500、构造卷积神经网络CNN模型，对五折交叉验证数据集进行模型训练和测试；

步骤S600、构造解释器，对CNN模型进行切片，在每一个局部做线性拟合，并对每一个局部做线性模型的解释，得到对CNN模型的近似解释以及影响CNN模型分类决策的像素点，找到二维图像中对分类决策有重要影响的区域，以像素评分矩阵形式得出；

步骤S700、每隔预设M帧采样获取一个像素评分矩阵，累加并求平均值，根据像素点和原子的一一对应关系得到原子评分；对一个残基中所有原子的评分求平均值，得到该残基评分；将原子评分及残基评分输出到文件。

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