CN114051413A - 增强吞噬作用而不引起炎症的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合物，该组合物包含肽和免疫治疗组合物；还涉及在不引起炎症的情况下诱导吞噬作用的方法，该方法包括施用该组合物。

Description

增强吞噬作用而不引起炎症的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2019年6月28日提交的美国临时申请序列号62/868,690、2019年7月15日提交的62/874,376和2019年7月15日提交的62/874,386的优先权权益。2019年6月28日提交的美国临时申请序列号62/868,690、2019年7月15日提交的62/874,376和2019年7月15日提交的62/874,386中每项的全部披露内容均通过引用并入本文。
背景技术
肽是氨基酸的短线性链。它们的长度通常小于50个氨基酸，并且通常通过二硫键稳定(Hayashi MA等人，Natural Peptides with Potential Applications in DrugDevelopment[有潜力应用于药物开发、诊断和/或生物技术中的天然多肽].Int J Pept.[肽国际杂志]2012；2012：757838)。它们通过合理方法设计为以高度特异性结合和调节目的蛋白质相互作用。致癌蛋白有许多序列、结构和模式相互作用可用；并且因此可以将肽专门设计为这些相互作用的抑制剂(Bidwell GL和Raucher D.Therapeutic peptides forcancer therapy.Part I-peptide inhibitors of signal transduction cascades[癌症疗法的治疗肽.I部分-信号转导级联的肽抑制剂].Expert Opin Drug Deliv.[药物递送专家意见]2009；6(10)：1033-47)-例如，如果已知两种蛋白质的相互作用，则肽可以抑制这种相互作用，前提是结合位点的序列已知(Draeger LJ和Mullen GP.Interaction of thebHLH-zip domain of c-Myc with H1-type peptides.Characterization of helicityin the H1 peptides by NMR[c-Myc的bHLH-zip结构域与H1型肽的相互作用.通过NMR表征H1肽的螺旋性].J Biol Chem.[生物化学杂志]1994；269(3)：1785-93)。如果蛋白质-蛋白质相互作用位点未知，则会合成所需蛋白质的一系列重叠肽，并可以测试它们结合和抑制这种靶标相互作用的能力(Chen IT等人Characterization of p21Cip1/Waf1 peptidedomains required for cyclin E/Cdk2 and PCNA interaction[细胞周期蛋白E/Cdk2和PCNA相互作用所需的p21Cip1/Waf1肽结构域的表征].Oncogene[癌基因].1996；12(3)：595-607)。肽序列也可以容易地调节，因为它们易于通过化学或分子生物学技术进行合成(Bidwell GL.等人2009)。
RP-182由交替的疏水性和亲水性氨基酸组成，对CD206(也称为甘露糖受体)没有特异性，因为它还结合RelB(一种转录因子)、信号调节蛋白α(SIRP-a)、分化簇47(CD47)和转谷氨酰胺酶2(TGM2)(Scodeller，P.等人Precision Targeting of Tumor Macrophageswith a CD206 Binding Peptide[用CD206结合肽精确靶向肿瘤巨噬细胞].ScientificReports[科学报告]第7卷，文章编号：14655(2017))。另外，RP-182被称为抗炎肽(美国公开号2016/0101150)。
与蛋白质或抗体相比，治疗性肽(如RP-182)具有以下几个重要优点：它们体积小，易于合成并具有穿透细胞膜的能力。它们还具有高活性、特异性和亲和力；极小的药物-药物相互作用；以及生物和化学多样性。使用肽进行治疗的附加益处是它们不会在特定器官(例如肾脏或肝脏)中积聚，这有助于最大限度地减少它们的毒副作用(Ali R等人NewPeptide Based Therapeutic Approaches[基于肽的新治疗方法].于：Ghulam Md A，Ishfaq Ahmed S编.Advances in Protein Chemistry[蛋白质化学进展].Jeddah：OMICS基团eBooks；2013)。它们还可以快速合成并易于改良(Boohaker RJ等人The use oftherapeutic peptides to target and to kill cancer cells[利用治疗性肽靶向并杀伤癌细胞].Curr Med Chem.[当今医药化学]2012；19(22)：3794-804)，并且免疫原性低于重组抗体或蛋白质(McGregor DP.Discovering and improving novel peptidetherapeutics[发现和改进新的肽治疗剂].Curr Opin Pharmacol.[当今药理学观点]2008；8(5)：616-9)。治疗性肽在许多疾病的治疗中显示出巨大的潜力。在癌症的情况下，这些肽可以以多种方式使用，包括携带细胞毒性药物、疫苗、激素和放射性核素(Thundimadathil J.Cancer Treatment Using Peptides：Current Therapies andFuture Prospects[利用肽治疗癌症：当今疗法和未来展望].J Amino Acids.[氨基酸杂志]2012；2012：文章ID 967347)。
RP-182是一系列模拟某些细菌表面分子的短肽之一。吞噬作用是抗原呈递细胞从环境中吸收抗原的过程，该过程作为激发针对抗原的免疫反应的预备。虽然在现有技术中已知许多物质增强吞噬作用(并因此增强抗原呈递)，但这些现有技术物质都同时增强炎症。令人惊讶且有利地如本文所披露的，已经发现RP-182和相关肽增强抗原呈递细胞的吞噬作用，也不上调炎症。这使得RP182和相关肽可用于各种疫苗中。
发明内容
本发明的一个实施例涉及药物组合物，该药物组合物包含肽以及含有病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗组合物；其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域(striapathic region)；其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。
本发明的另一个实施例涉及在不引起炎症的情况下诱导吞噬作用的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗组合物；以及肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。
在一个方面，该病毒载体是复制缺陷型腺病毒载体，该复制缺陷型腺病毒载体包含复制缺陷型腺病毒载体的E2b区的缺失和编码抗原的核酸序列。
在另一个方面，复制缺陷型腺病毒载体进一步包含复制缺陷型腺病毒载体的E1区的缺失、复制缺陷型腺病毒载体的E3区的缺失、复制缺陷型腺病毒载体的E4区的缺失、或其组合。
在仍另一个方面，该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
本发明的另一个实施例涉及诱导吞噬作用的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含由酵母制备的酵母裂解物的组合物；以及包含病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗组合物。在该实施例的一个方面，该诱导吞噬作用的方法不引起炎症。在该实施例的一个方面，该酵母裂解物不含酵母膜和酵母细胞壁。在该实施例的仍另一个方面，该酵母裂解物包含完整酵母。在该实施例的另一个方面，该酵母是热灭活的。在该实施例的又另一个方面，该酵母选自由以下组成的组：酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、卡尔酵母(Saccharomyces carlsbergensis)、白色假丝酵母(Candida albicans)、乳酒假丝酵母(Candida kefyr)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、罗伦隐球酵母(Cryptococcuslaurentii)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、异常汉逊酵母(Hansenulaanomala)、多形汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、脆壁克鲁维酵母(Kluyveromycesfragilis)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、马克斯克鲁维酵母乳变种(Kluyveromyces marxianus var.lactis)、巴斯德毕赤酵母(Pichiapastoris)、深红酵母(Rhodotorula rubra)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)和解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)。在优选的实施例中，该酵母是酿酒酵母。在该实施例的又另一个方面，该组合物进一步包含肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。在该实施例的另一个方面，该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
本发明的另一个实施例涉及诱导吞噬作用的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含由细菌制备的细菌裂解物的组合物；以及包含病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗剂。在该实施例的一个方面，该诱导吞噬作用的方法不引起炎症。在该实施例的一个方面，该细菌选自由以下组成的组：流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、轻链球菌(Streptococcus mitis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)、卡他莫拉菌(M.catarrhalis)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、臭鼻克雷伯菌(K.ozaenae)、草绿色链球菌(S.viridans)、大肠杆菌(Escherichia coli)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、唾液链球菌(S.salivarius)、假白喉棒杆菌(Corynebacterium pseudodiphtheriticum)。在该实施例的仍另一个方面，该细菌是革兰氏阴性细菌(如蓝细菌、螺旋体和变形菌)。在该实施例的又另一个方面，该组合物进一步包含肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。在该实施例的另一个方面，该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
本发明的另一个实施例涉及药物组合物，该药物组合物包含由酵母制备的酵母裂解物；以及病毒载体和编码抗原的核酸序列。在该组合物的一个方面，该酵母裂解物不含酵母膜和酵母细胞壁。在该组合物的仍另一个方面，该酵母裂解物包含完整酵母。在另一方面，该酵母是热灭活的。在该组合物的又另一个方面，该酵母选自由以下组成的组：酿酒酵母、卡尔酵母、白色假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母、罗伦隐球酵母、新型隐球菌、异常汉逊酵母、多形汉逊酵母、脆壁克鲁维酵母、乳酸克鲁维酵母、马克斯克鲁维酵母乳变种、巴斯德毕赤酵母、深红酵母、粟酒裂殖酵母和解脂耶氏酵母。在优选的实施例中，该酵母是酿酒酵母。在仍另一个方面，该组合物进一步包含肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。在该组合物的一个方面，该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
本发明的另一个实施例涉及药物组合物，该药物组合物包含由细菌制备的细菌裂解物；以及病毒载体和编码抗原的核酸序列。在该组合物的一个方面，该细菌选自由以下组成的组：流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、轻链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、臭鼻克雷伯菌、草绿色链球菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌、唾液链球菌、假白喉棒杆菌。在另一个方面，该细菌是革兰氏-阴性细菌(如蓝细菌、螺旋体和变形菌)。在仍另一个方面，该组合物进一步包含肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。在该组合物的一个方面，该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
附图说明
图1A和1B显示了NLP04单核细胞衍生的树突细胞(moDC)(GM/IL4)表达CD206。
图2A-2H显示了用RP-182刺激的NLP04 moDC增加了腺病毒(AdV)-绿色荧光蛋白(GFP)效率。
图3A-3H显示了用RP-182刺激的NLP04 moDC增加了AdV-GFP效率。
图4显示了用RP-182刺激的NLP04moDC诱导低水平的IL-8和IL-6。
图5A和5B显示了用RP-182和衍生物刺激然后用AdV-tbs-GFP感染的NLP04moDC。
图6A和6B显示了用RP-182和衍生物刺激然后用AdV-tbs-GFP感染的NLP04moDC。
图7A-7G显示了用RP-182和其他佐剂刺激然后用AdV-tbs-GFP感染的NLP04moDC。每个图中的第一数据集(无病毒)；每个图中的第二数据集(AdV-tbs-GFP)。
图8显示了用RP-182和其他佐剂刺激然后用AdV-tbs-GFP感染的NLP04moDC。
图9A-9E显示了用RP-182、CC和BCG刺激然后用AdV-tbs-GFP感染的NLP04moDC。“CC”是一种大肠杆菌菌株，“BCG”＝卡介苗。每个图中的第一数据集(无病毒)；每个图中的第二数据集(AdV-GFP)。
图10A-10E显示了用RP-182、CC和BCG刺激然后用AdV-tbs-GFP感染的NLP04moDC。
具体实施方式
除非本文另作定义，否则本申请中使用的科技术语具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。通常，结合本文所述的化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学使用的命名法及其技术是本领域众所周知并且常用的。
本申请中提及的所有出版物、专利和公开的专利申请均确切地通过引用并入本文。在发生冲突的情况下，以包括特定定义的本说明书为准。
本发明涉及RP 182(也称为“RP-182”)和相关肽在疫苗(如癌症疫苗)中增加抗原摄取和免疫激活，同时具有较少潜在危险的炎症副作用的通途。当在暴露于编码绿色荧光蛋白(GFP)的腺病毒之前对抗原呈递细胞(APC)用肽(如RP182)进行预处理时，与用无关对照肽预处理的对照细胞相比，APC显示出显著多得多的GFP。本发明披露了令人惊讶的发现，即RP-182肽和相关肽增加吞噬作用而不增强炎症。
如图所证明的，RP肽、大肠杆菌和BCG中的每一项都诱导吞噬作用(正如GFP表达远高于基线所指示的)，但CC和BCG也诱导炎症(正如炎症标志物的增加高于基线所指示的)，而RP肽则不会诱导炎症。换言之，只有RP肽可诱导吞噬作用而不引起炎症。
本发明一般涉及药物组合物，该药物组合物包含肽以及包含病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗组合物；其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域；其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。
本发明还涉及在不引起炎症的情况下诱导吞噬作用的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗组合物；以及肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。
在一个方面，该病毒载体是复制缺陷型腺病毒载体，该复制缺陷型腺病毒载体包含复制缺陷型腺病毒载体的E2b区的缺失和编码抗原的核酸序列。
在另一个方面，复制缺陷型腺病毒载体进一步包含复制缺陷型腺病毒载体的E1区的缺失、复制缺陷型腺病毒载体的E3区的缺失、复制缺陷型腺病毒载体的E4区的缺失、或其组合。
在仍另一个方面，该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
本发明还涉及诱导吞噬作用的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含由酵母制备的酵母裂解物的组合物；以及包含病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗组合物。在一个方面，该诱导吞噬作用的方法不会引起炎症。在该方法的另一个方面，该酵母裂解物不含酵母膜和酵母细胞壁。在该方法的仍另一个方面，该酵母裂解物包含完整酵母。在另一方面，该酵母是热灭活的。在又另一个方面，该酵母选自由以下组成的组：酿酒酵母、卡尔酵母、白色假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母、罗伦隐球酵母、新型隐球菌、异常汉逊酵母、多形汉逊酵母、脆壁克鲁维酵母、乳酸克鲁维酵母、马克斯克鲁维酵母乳变种、巴斯德毕赤酵母、深红酵母、粟酒裂殖酵母和解脂耶氏酵母。在优选的实施例中，该酵母是酿酒酵母。在又另一个方面，该组合物进一步包含肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。在另一个方面，该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
本发明还涉及诱导吞噬作用的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含由细菌制备的细菌裂解物的组合物；以及包含病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗剂。在一个方面，该诱导吞噬作用的方法不会引起炎症。在一个方面，该细菌选自由以下组成的组：流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、轻链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、臭鼻克雷伯菌、草绿色链球菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌、唾液链球菌、假白喉棒杆菌。在仍另一个方面，该细菌是革兰氏阴性细菌(如蓝细菌、螺旋体和变形菌)。在又另一个方面，该组合物进一步包含肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。在另一个方面，该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
本发明进一步涉及药物组合物，该药物组合物包含由酵母制备的酵母裂解物；以及病毒载体和编码抗原的核酸序列。在该组合物的另一个方面，该酵母裂解物不含酵母膜和酵母细胞壁。在该组合物的仍另一个方面，该酵母裂解物包含完整酵母。在另一方面，该酵母是热灭活的。在又另一个方面，该酵母选自由以下组成的组：酿酒酵母、卡尔酵母、白色假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母、罗伦隐球酵母、新型隐球菌、异常汉逊酵母、多形汉逊酵母、脆壁克鲁维酵母、乳酸克鲁维酵母、马克斯克鲁维酵母乳变种、巴斯德毕赤酵母、深红酵母、粟酒裂殖酵母和解脂耶氏酵母。在优选的实施例中，该酵母是酿酒酵母。在仍另一个方面，该组合物进一步包含肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。在该组合物的一个方面，该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
本发明进一步涉及药物组合物，该药物组合物包含由细菌制备的细菌裂解物；以及病毒载体和编码抗原的核酸序列。在一个方面，该细菌选自由以下组成的组：流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、轻链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、臭鼻克雷伯菌、草绿色链球菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌、唾液链球菌、假白喉棒杆菌。在另一个方面，该细菌是革兰氏-阴性细菌(如蓝细菌、螺旋体和变形菌)。在仍另一个方面，该组合物进一步包含肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。在该组合物的一个方面，该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
贯穿本说明书，词语“包括(comprise)”或诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”等的变体将被理解为暗示包括所述整数(或分量)或整数组(或分量组)，但不排除任何其他整数(或分量)或整数组(或分量组)。
除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数。
术语“包括”用于表示“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
术语“患者”和“个体”可互换使用，指人或非人类动物。这些术语包括哺乳动物，如人类、灵长类动物、家畜动物(例如，牛、猪)、伴侣动物(例如，犬、猫)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。
术语“药学上可接受的载体”是指可以与本发明的组合物一起施用于患者并且不破坏组合物中活性剂的药理学活性的无毒载体。术语“赋形剂”是指配制品或组合物中作为非药物活性成分的添加剂。
术语“药学有效量”是指有效于治疗患者的量，例如对患有疾病(包括但不限于癌症、病毒感染)的患者的总体健康状况产生有益和/或期望的改变。技术人员将认识到治疗包括但不限于杀伤细胞(如癌细胞)，阻止新癌细胞的生长，引起肿瘤消退(肿瘤大小减小)，引起转移减少，改善患者的重要功能，改善患者的健康，减轻疼痛，改善食欲，改善患者的体重，及其任何组合。“药学有效量”还指改善患者临床症状所需的量。
本发明提供抗炎多肽，其可称为“RP肽”。本发明还提供其与本文披露的和US2016/0101150中描述的任何示例性RP肽具有最小同源度的抗炎多肽。
术语“肽”和“多肽”在本文中同义使用，指由氨基酸残基构建的聚合物。
如本文所用，术语“氨基酸残基”是指任何天然存在的氨基酸(L或D型)、非天然存在的氨基酸或氨基酸模拟物(如肽单体)。
多肽的“长度”是构成多肽的端到端连接氨基酸残基的数目，排除多肽可能包含的任何非肽接头和/或修饰。
如本文所用，术语“条纹区域”是指疏水和亲水模块的交替序列。“疏水模块”由如下肽序列构成，该肽序列由一到五个疏水氨基酸残基组成。同样，亲水模块由如下肽序列构成，该肽序列由一到五个亲水氨基酸残基组成。
疏水氨基酸残基的特征在于化学性质以非极性为主的官能团(“侧链”)。这种疏水氨基酸残基可以是天然存在的(L或D型)或非天然存在的。可替代地，疏水氨基酸残基可以是氨基酸模拟物，所述氨基酸模拟物的特征在于化学性质以非极性为主的官能团(“侧链”)。相反，亲水氨基酸残基的特征在于化学性质以极性为主(带电或不带电)的官能团(“侧链”)。这种亲水氨基酸残基可以是天然存在的(L或D型)或非天然存在的。可替代地，亲水氨基酸残基可以是氨基酸模拟物，所述氨基酸模拟物的特征在于化学性质以极性为主(带电或不带电)的官能团(“侧链”)。亲水和疏水氨基酸残基的实例如下表1中所述。合适的非天然存在的氨基酸残基和氨基酸模拟物是本领域已知的。参见，例如，Liang等人(2013)，“An Index for Characterization of Natural and Non-Natural Amino Acids forPeptidomimetics[针对模拟肽表征天然氨基酸和非天然氨基酸的指标]，”PLoS ONE[公共科学图书馆·综合]8(7)：e67844。
尽管大多数氨基酸残基可以视为疏水或亲水氨基酸残基，但有一些氨基酸残基根据它们的背景，可以表现为疏水或亲水。例如，由于其相对较弱的非极性特性，甘氨酸、脯氨酸和/或半胱氨酸有时可以充当亲水氨基酸残基。相反，由于组氨酸和精氨酸庞大且略带疏水性的侧链，因此有时可以充当疏水氨基酸残基。
如本文所用，术语“抗炎特性”是指可通过计算机模拟、体外和/或体内评价的多肽在减少或抑制，或预期会减少或抑制由蛋白质靶标介导的促炎信号，和/或减少或抑制受试者的炎症方面的任何特性。
本发明的肽具有以下特征：3至24个氨基酸残基的长度；包含至少25％的多肽长度的条纹区域；以及至少一种抗炎特性。
抗炎肽和/或其条纹区域的长度可以大于3个氨基酸残基和/或小于24个氨基酸残基。因此，多肽的必需长度可以是，例如，3至20、3至18、3至16、3至14、3至12、4至20、4至18、4至16、4至14、4至12、5至20、5至18、5至16、5至14、5至12、6至20、6至18、6至16、6至14、6至12、7至20、7至18、7至16、7至14或(在某些实施例中)7至12个氨基酸残基。对于长于12个氨基酸残基的抗炎多肽，设计二级结构中的扭结(例如，如由脯氨酸残基产生)使得该多肽具有长度为12个或更少的氨基酸残基的条纹区域可能是有利的。抗炎肽的条纹区域可包含多肽长度的至少30％、35％、40％、45％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
抗炎多肽可具有包括至少两个疏水模块和一个或多个(例如，两个或三个)亲水模块的条纹区域。可替代地，抗炎多肽可具有包括至少三个疏水模块和两个或更多个(例如，三个或四个)亲水模块的条纹区域；包括至少两个亲水模块和一个或多个(例如，两个或三个)亲水模块的条纹区域；或包括至少三个亲水模块和两个或更多个(例如，三个或四个)疏水模块的条纹区域。
除非另有说明，应当理解，本发明的每个实施例可以单独使用或与本发明的任何一个或多个其他实施例组合使用。
本文提供的组合物可用于多种临床应用。可施用本发明的组合物以治疗多种疾病或病症，或用于制备用以治疗各种疾病或病症的药物。如本文所用，术语“治疗(treat、treating)”和类似词应表示稳定和/或减少疾病或病症的症状。在一些方面，本发明的组合物可用于预防疾病或病症的发生或治愈医学病症或疾病。
术语“腺病毒”或“Ad”是指来自腺病毒科的一组非包膜DNA病毒。除了人类宿主，这些病毒还可在但不限于禽、牛、猪和犬种中发现。本发明考虑使用腺病毒科四个属中任何一个属中的腺病毒(例如，禽腺病毒(Aviadenovirus)、马斯特腺病毒属(Mastadenovirus)、腺胸腺病毒属(Atadenovirus)和唾液酸酶腺病毒属(Siadenovirus))作为E2b缺失的病毒载体或包含本文所述的其他缺失的载体的基础。另外，在每个物种中发现了几种血清型。Ad还涉及任何这些病毒血清型的遗传衍生物，其中包括但不限于同源或异源DNA序列的基因突变、缺失或转座。
如本文所用，术语“腺病毒5无效(Ad5null)”是指不复制的Ad，其不包含用于表达的任何异源核酸序列。
如本文所用，术语“第一代腺病毒”是指已经缺失早期区域1(E1)的5Ad。在其他情况下，也可缺失不必要的早期区域3(E3)。
如本文所用，术语“去病毒基因(Gutted)”或“无病毒基因(gutless)”是指已经在所有病毒编码区域中缺失的腺病毒载体。
如本文所用，术语“转染”是指将外来核酸引入真核细胞。转染可通过各种本领域已知的方式来完成，这些方式包括磷酸钙与DNA的共沉淀、DEAE-葡聚糖介导的转染、多聚苯介导的转染、电穿孔、显微注射、脂质体融合、脂质转染、原生质体融合、逆转录病毒感染和生物弹药。
术语“稳定的转染”或“稳定地转染”是指将外来核酸、DNA或RNA引入并整合到转染细胞的基因组中。词语“稳定的转染”是指已经将外来DNA稳定地整合到基因组DNA中的细胞。
如本文所用，术语“第二代腺病毒”是指其中E1、E2、E3 DNA基因序列中所有或部分从病毒中缺失(移除)以及在某些实施例中E4 DNA基因序列从病毒中缺失的Ad。与第一代腺病毒载体相比，本发明的第二代E2b缺失的腺病毒载体的某些实施例包含在DNA聚合酶基因(pol)中附加的缺失以及在前末端蛋白质(pTP)中的缺失。
因此，本发明考虑使用E2b缺失的腺病毒载体，诸如美国专利号6,063,622；6,451,596；6,057,158和6,083,750中所述的那些。
本发明的抗原包括但不限于源自多种感染原或癌细胞中任一项的抗原。如本文所用，“感染原”是任何能够感染宿主的活生物体，并且“癌症”是指赘生性细胞。病原体包括例如细菌、任何种类的病毒，如单链RNA病毒、单链DNA病毒、真菌、寄生虫以及原生生物。感染原的实例包括但不限于放线杆菌属物种、放线菌属物种、腺病毒(1型、2型、3型、4型、5型和7型)、腺病毒(40型和41型)、气球菌属物种、嗜水气单胞菌、十二指肠钩虫、广州管圆线虫、蛔虫、蛔虫属物种、曲霉属物种、巴贝斯虫属物种、微小芽孢杆菌、炭疽杆菌、蜡样芽孢杆菌、拟杆菌属物种、结肠小袋纤毛虫、杆状巴尔通体、皮炎芽生菌、蓝舌病病毒、支气管败血病博德特氏菌、百日咳博德特氏菌、阿氏疏螺旋体(Borrelia afzelii)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、伽氏疏螺旋体(Borrelia garinii)、卡他布兰汉氏菌、布鲁氏菌属物种(流产布鲁氏菌、犬种布鲁氏菌、羊种布鲁氏菌、猪布鲁氏菌)、布鲁线虫属物种、伯克霍尔德氏菌、鼻疽杆菌、伯克霍尔德氏菌(假单胞菌属)、加利福尼亚血清群、胎儿弯曲杆菌亚种、空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌、胎儿弯曲杆菌空肠亚种、白色假丝酵母、嗜囊细胞虫属物种、基孔肯雅病毒、鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、柠檬酸杆菌属物种、华支睾吸虫、肉毒梭菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、梭菌属物种(以上所列物种除外)、粗球类芽生菌、科罗拉多蜱传热病毒、白喉棒状杆菌、贝氏柯克斯体、柯萨基病毒、克雅氏病剂、库鲁剂、克里米亚-刚果出血热病毒、新生隐球菌、微小隐孢子虫、巨细胞病毒、环孢菌、登革热病毒(1、2、3、4)、类白喉、东方(西方)马脑炎病毒、埃博拉病毒、细粒棘球绦虫、多房棘球绦虫、埃可病毒、迟缓爱德华氏菌、溶组织内阿米巴、肠杆菌属物种、肠道病毒70型、絮状表皮癣菌、埃利希菌属物种、腺热埃里希体、小孢子菌属物种、毛癣菌属物种、EB病毒、大肠杆菌、肠出血性大肠杆菌、侵袭性大肠杆菌、致病性大肠杆菌、肠产毒素大肠杆菌、肝片吸虫、土拉弗朗西斯菌、梭杆菌属物种、溶血孪生球菌、兰伯氏贾第虫、瓜纳里托病毒、杜克雷嗜血杆菌、流感嗜血杆菌(B组)、汉坦病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、猴疱疹病毒、荚膜组织胞浆菌、人冠状病毒、人免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、人轮状病毒、人类T淋巴病毒、包括H5N1的流感病毒、胡宁病毒/马秋波病毒、克雷伯氏菌属物种、科萨努尔森林病病毒、乳杆菌属物种、拉沙病毒、嗜肺军团菌、利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、利什曼原虫属物种、问号钩端螺旋体、单核细胞增生李斯特菌、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、马秋波病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、微球菌属物种、莫拉氏菌属物种、分枝杆菌属物种(牛分枝杆菌、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、麻风分枝杆菌除外)、结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、人型支原体、口腔分枝杆菌、唾液分枝杆菌、发酵分枝杆菌、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、福氏纳格里阿米巴原虫(Naegleria fowleri)、美洲钩虫、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、奈瑟氏球菌属物种(淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌除外)、诺卡氏菌属物种、诺沃克病毒、鄂木斯克出血热病毒、盘尾丝虫、后睾吸虫属物种、细小病毒B19、巴氏杆菌属物种、消化球菌属物种、消化链球菌属物种、恶性疟原虫、间日疟原虫、疟原虫属物种、类志贺邻单胞菌、波瓦桑脑炎病毒、变形杆菌属物种、假单胞菌属物种(除鼻疽假单胞菌、伪鼻疽假单胞菌)、狂犬病病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、小蛛立克次氏体、普氏立克次氏体、加拿大立克次氏体、立克次氏立克次氏体、裂谷病毒、罗斯河病毒/奥绒绒病毒、风疹病毒、猪霍乱沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、沙门氏菌属物种(以上所列物种除外)、血吸虫属物种、瘙痒剂、沙雷氏菌属物种、志贺氏菌属物种、辛德毕斯病毒(Sindbisvirus)、申克孢子丝菌、圣路易斯脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、金黄色葡萄球菌、念珠状链杆菌、无乳链球菌、粪链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、唾液链球菌、牛带绦虫、猪带绦虫、犬弓形虫、猫弓形虫、锥虫弓形虫、鼠弓形虫、梅毒螺旋体、旋毛虫属物种、阴道毛滴虫、鞭虫、布氏锥虫、克氏锥虫、解脲支原体、牛痘病毒、水痘带状疱疹病毒、东方马脑炎病毒(EEEV)、严重急性呼吸系统病毒(SARS)、委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)、水泡性口炎病毒、霍乱弧菌、血清型01、副溶血弧菌、西尼罗病毒、班氏丝虫、黄热病病毒、小肠结肠炎耶尔森菌、假结核耶尔森菌以及鼠疫耶尔森菌。
与人类恶性肿瘤相关的感染原的实例包括爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒、幽门螺杆菌、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类疱疹病毒-8、人类免疫缺陷病毒、人类乳头瘤病毒、人类T细胞白血病病毒、肝吸虫和血吸虫病。
抗原可包括本文所描述的感染性生物体中任何一种产生的蛋白或其变体或片段，诸如但不限于，病毒外壳蛋白，即流感神经氨酸酶和血凝素、HIV gp160或其衍生物、HIVGag、HIV Nef、HIV Pol、SARS外壳蛋白、疱疹病毒粒子蛋白、WNV蛋白等。靶抗原还可包括细菌表面蛋白，该细菌表面蛋白包括肺炎球菌PsaA、PspA、LytA、细菌病原体的表面或毒力相关蛋白，诸如尼氏乳链菌、外膜蛋白或表面蛋白酶。
抗原还可以包括与人类恶性肿瘤相关的感染原的蛋白质或其变体或片段，如人乳头瘤病毒(HPV)癌蛋白E6和E7。
本发明的抗原包括但不限于衍生自多种肿瘤蛋白的抗原。可用于本发明的示例性肿瘤蛋白包括但不限于以下的任何一种或多种：WT1、HPV E6、HPV E7、p53、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A10、MAGE-A12、BAGE、DAM-6、-10、GAGE-1、-2、-8、GAGE-3、-4、-5、-6、-7B、NA88-A、NY-ESO-1、MART-1、MC1R、Gp100、PSA、PSM、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、ART-4、CAMEL、CEA、Cyp-B、Her2/neu、BRCAl、hTERT、hTRT、iCE、MUC1、MUC2、PRAME、P15、RU1、RU2、SART-1、SART-3、WT1、AFP、p-连环蛋白/m、半胱天冬酶-8/m、CEA、CDK-4/m、ELF2M、GnT-V、G250、HSP70-2M、HST-2、KIAA0205、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌球蛋白/m、RAGE、SART-2、TRP-2/INT2、707-AP、膜联蛋白II、CDC27/m、TP1/mbcr-abl、ETV6/AML、LDLR/FUT、Pml/RARa和TEL/AML 1。这些和其他肿瘤蛋白是技术人员已知的。
还提供了用于治疗或改善本文所述的任何感染性疾病或癌症的症状的方法。治疗方法包括将本发明的组合物一次或多次施用给患有本文所述的感染性疾病或癌症或有患感染性疾病或癌症的风险的个体。因此，本发明提供在有患上感染性疾病或癌症风险的个体中，对抗感染性疾病或癌症而进行疫苗接种的方法。风险中的个体可以是可能在一些时候暴露于感染原或先前已经暴露但尚未出现感染症状的个体，或者是具有遗传易感性癌症或特别容易被感染原感染的个体。
本文所述的治疗组合物施用的途径和频率以及剂量会根据个体、疾病的不同而不同，并可易于使用标准技术来建立起来。一般而言，药物组合物和疫苗可以通过注射(例如，皮内注射、肌内注射、静脉内注射或皮下注射)，鼻内(例如，通过抽吸)，以丸剂形式(例如吞咽，用于阴道或直肠递送的栓剂)来施用。
如本文所述，本发明的组合物适合于肠胃外施用。这些组合物可以例如通过植入式药仓，使用基于纳米颗粒的递送系统、微针贴片、微球、珠子、渗透泵或机械泵和/或其他机械方式，进行腹膜内、静脉内、或鞘内、肠道外、原位、皮下、局部、经鼻、经口、舌下、眼内施用。本领域技术人员将理解，施用本发明的组合物的方法将取决于诸如被治疗患者的年龄、体重和身体状况以及所治疗的疾病或病症等因素。因此，技术人员将能够逐个病例地选择最适合患者的施用方法。
结合任何前述方法，组合物可以与另一种药物组合施用。在每种情况下，本发明的组合物可以在其他药物施用之前、同时或之后施用。对于癌症治疗，本发明的可注射组合物可以与选自由类固醇、蒽环类、甲状腺激素替代药物、胸苷酸靶向药物、嵌合抗原受体/T细胞疗法和其他细胞疗法组成的组的化疗剂组合施用。具体的化疗剂包括，例如，吉西他滨、多西他赛、博来霉素、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、克唑替尼、色瑞替尼、曲美替尼、贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、曲妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗依酯、利妥昔单抗、伊匹单抗、雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司、甲氨蝶呤、多柔比星、阿伐沙林(Abraxane)、亚叶酸钙(Folfirinox)、顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、Teysumo、紫杉醇、泼尼松、左旋甲状腺素和培美曲塞。
可替代地，对于治疗癌症的方法，本发明的组合物可以与放射疗法组合施用，或者可以在施用放射疗法之前或之后施用。
在一些实施例中，在本发明的组合物中包含一种或多种赋形剂可能是有益的。本领域技术人员将会理解，任何一种赋形剂的选择都可能影响任何其他赋形剂的选择。例如，特定赋形剂的选择可能会排除一种或多种其他赋形剂的使用，因为赋形剂的组合会产生不良影响。本领域技术人员将能够凭经验确定哪些赋形剂(如果有)包含在本发明的配制品或组合物中。本发明的赋形剂可包括但不限于共溶剂、增溶剂、缓冲剂、pH调节剂、膨胀剂、表面活性剂、包封剂、张力调节剂、稳定剂、保护剂和粘度调节剂。在一些实施例中，在本发明的组合物中包含药学上可接受的载体可能是有益的。
在一些实施例中，在本发明的组合物中包含增溶剂可能是有益的。增溶剂可用于增加配制品或组合物的任何组分的溶解度，包括RP-182或赋形剂。本文所述的增溶剂并非旨在构成详尽列表，而仅作为可用于本发明的配制品或组合物中的示例性增溶剂提供。在某些实施例中，增溶剂包括但不限于乙醇、叔丁醇、聚乙二醇、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮及其任何药学上可接受的盐和/或组合。
本发明的组合物的pH值可以是为组合物提供所需特性的任何pH。所需特性可以包括例如肽(如RP-182)稳定性，与在其他pH下的组合物相比增加的肽保留，以及改善的过滤效率。
在一些实施例中，在本发明的组合物中包含张力调节剂可能是有益的。当向患者施用组合物时，例如通过肠道外施用，液体组合物的张力是一个重要的考虑因素。因此，张力调节剂可用于帮助制备适合施用的组合物。张力调节剂是本领域众所周知的。因此，本文所述的张力调节剂并非旨在构成详尽列表而仅作为可用于本发明的配制品或组合物中的示例性张力调节剂提供。张力调节剂可以是离子的或非离子的，包括但不限于无机盐、氨基酸、碳水化合物、糖、糖醇和碳水化合物。示例性无机盐可包括氯化钠、氯化钾、硫酸钠和硫酸钾。示例性氨基酸是甘氨酸。示例性糖可以包括糖醇，如甘油、丙二醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖和甘露醇。
在一些实施例中，在本发明的组合物中包含稳定剂可能是有益的。稳定剂有助于增加本发明组合物中肽(如RP-182)的稳定性。
在一些实施例中，在本发明的组合物中包含保护剂可能是有益的。保护剂是保护药物活性成分(例如，RP-182)免受不良状况(例如，由冷冻或冻干或氧化引起的不稳定性)影响的剂。保护剂可以包括例如冷冻保护剂、冻干保护剂和抗氧化剂。当配制品暴露于低于其冰点的温度时，冷冻保护剂可用于防止活性药物成分(例如，RP-182)的效力丧失。例如，在本发明的复溶冻干配制品中可以包含冷冻保护剂，使得配制品可以在稀释以用于静脉内(IV)施用之前冷冻。冷冻保护剂是本领域众所周知的。因此，本文所述的冷冻保护剂并非旨在构成详尽列表，而仅作为可用于本发明的配制品或组合物的示例性冷冻保护剂提供。冷冻保护剂包括但不限于溶剂、表面活性剂、包封剂、稳定剂、粘度调节剂及其组合。冷冻保护剂可以包括，例如，二糖(例如，蔗糖、乳糖、麦芽糖和海藻糖)、多元醇(例如，甘油、甘露醇、山梨糖醇和半乳糖醇)、二醇(例如，乙二醇、聚乙二醇、丙二醇)。
冻干保护剂可用于稳定冻干配制品或组合物的组分。例如，可以在复溶之前用冻干保护剂冻干诸如RP-182之类的肽。冻干保护剂是本领域众所周知的。因此，本文所述的冻干保护剂并非旨在构成详尽列表，而仅作为可用于本发明的配制品或组合物的示例性冻干保护剂提供。冻干保护剂包括但不限于溶剂、表面活性剂、包封剂、稳定剂、粘度调节剂及其组合。示例性冻干保护剂可以是，例如，糖和多元醇。海藻糖、蔗糖、葡聚糖和羟丙基-β-环糊精为冻干保护剂的非限制性实例。
抗氧化剂可用于防止组合物的组分氧化。氧化可能导致药物产品的聚集或对药物产品的纯度或其效力产生其他不利影响。抗氧化剂是本领域众所周知的。因此，本文所述的抗氧化剂并非旨在构成详尽的列表，而仅作为可用于本发明的配制品或组合物的示例性抗氧化剂提供。抗氧化剂可以是，例如，抗坏血酸钠、柠檬酸盐、硫醇、偏亚硫酸氢盐及其组合。
本领域普通技术人员将会想到本文描述的内容的变化、修改和其他实施方式，而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明不仅限于前面的说明性描述。
本发明的每个实施例可以单独组合或与本发明的一个或多个其他实施例组合。
仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的化合物、组合物及其使用方法的许多等效形式。这样的等效形式视为在本发明的范围内。
贯穿本申请引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容以及它们的相关插图特此通过引用整体并入。

Claims (32)

1.一种药物组合物，该药物组合物包含肽以及含有病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗组合物；
其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域；
其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且
其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该病毒载体是复制缺陷型腺病毒载体，该复制缺陷型腺病毒载体包含该复制缺陷型腺病毒载体的E2b区的缺失和编码抗原的核酸序列。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中该复制缺陷型腺病毒载体进一步包含该复制缺陷型腺病毒载体的E1区的缺失、该复制缺陷型腺病毒载体的E3区的缺失、该复制缺陷型腺病毒载体的E4区的缺失、或其组合。
5.一种在不引起炎症的情况下诱导吞噬作用的方法，该方法包括向有需要的受试者施用
a)含有病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗组合物；和
b)肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域；
其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且
其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。
6.如权利要求5所述的方法，其中该病毒载体是复制缺陷型腺病毒载体，该复制缺陷型腺病毒载体包含该复制缺陷型腺病毒载体的E2b区的缺失和编码抗原的核酸序列。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
8.如权利要求6所述的方法，其中该复制缺陷型腺病毒载体进一步包含该复制缺陷型腺病毒载体的E1区的缺失、该复制缺陷型腺病毒载体的E3区的缺失、该复制缺陷型腺病毒载体的E4区的缺失、或其组合。
9.一种诱导吞噬作用的方法，该方法包括向有需要的受试者施用
a)包含由酵母制备的酵母裂解物的组合物；和
b)包含病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗组合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中该诱导吞噬作用的方法不会引起炎症。
11.如权利要求9所述的方法，其中该酵母裂解物不含酵母膜和酵母细胞壁。
12.如权利要求9所述的方法，其中该酵母裂解物包含完整酵母。
13.如权利要求9-12所述的方法，其中该酵母是热灭活的。
14.如权利要求9-13中任一项所述的方法，其中该酵母选自由以下组成的组：酿酒酵母、卡尔酵母、白色假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母、罗伦隐球酵母、新型隐球菌、异常汉逊酵母、多形汉逊酵母、脆壁克鲁维酵母、乳酸克鲁维酵母、马克斯克鲁维酵母乳变种、巴斯德毕赤酵母、深红酵母、粟酒裂殖酵母和解脂耶氏酵母。
15.如权利要求9-13中任一项所述的方法，其中该酵母是酿酒酵母。
16.一种诱导吞噬作用的方法，该方法包括向有需要的受试者施用
a)包含由细菌制备的细菌裂解物的组合物；和
b)包含病毒载体和编码抗原的核酸序列的免疫治疗剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中该诱导吞噬作用的方法不会引起炎症。
18.如权利要求16所述的方法，其中该细菌选自由以下组成的组：流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、轻链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、臭鼻克雷伯菌、草绿色链球菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌、唾液链球菌、假白喉棒杆菌。
19.如权利要求16所述的方法，其中该细菌是革兰氏阴性菌。
20.如权利要求9或16所述的方法，其中该组合物进一步包含肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，
其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且
其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。
21.如权利要求9、16或20所述的方法，其中该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
22.一种药物组合物，该药物组合物包含由酵母制备的酵母裂解物；以及病毒载体和编码抗原的核酸序列。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中该酵母裂解物不含酵母膜和酵母细胞壁。
24.如权利要求22所述的药物组合物，其中该酵母裂解物包含完整酵母。
25.如权利要求22-24所述的药物组合物，其中该酵母是热灭活的。
26.如权利要求22-24所述的药物组合物，其中该酵母选自由以下组成的组：酿酒酵母、卡尔酵母、白色假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母、罗伦隐球酵母、新型隐球菌、异常汉逊酵母、多形汉逊酵母、脆壁克鲁维酵母、乳酸克鲁维酵母、马克斯克鲁维酵母乳变种、巴斯德毕赤酵母、深红酵母、粟酒裂殖酵母和解脂耶氏酵母。
27.如权利要求22-24所述的药物组合物，其中该酵母是酿酒酵母。
28.一种药物组合物，该药物组合物包含由细菌制备的细菌裂解物；以及病毒载体和编码抗原的核酸序列。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中该细菌选自由以下组成的组：流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、轻链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、臭鼻克雷伯菌、草绿色链球菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌、唾液链球菌、假白喉棒杆菌。
30.如权利要求28所述的药物组合物，其中该细菌是革兰氏阴性菌。
31.如权利要求22或28所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含肽，其中该肽的长度为3至24个氨基酸残基并且包含由交替的亲水和疏水模块组成的条纹区域，
其中每个亲水模块由1至5个亲水氨基酸残基组成；并且
其中每个疏水模块由1至5个疏水氨基酸残基组成。
32.如权利要求22、28或31所述的药物组合物，其中该抗原选自由癌症相关抗原和感染性疾病相关抗原组成的组。
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