CN113990401B - 固有无序蛋白的药物分子设计方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种固有无序蛋白的药物分子设计方法以及装置。该方法包括如下步骤：根据固有无序蛋白的氨基酸序列构建蛋白初始三维结构，对蛋白初始三维结构进行强化动力学模拟采样至收敛以获得蛋白质的构象系综，并进行热力学性质分析，以得到热力学重要状态；根据强化动力学模拟轨迹聚类后挑选出中心构象，然后对中心构象进行经典分子动力学模拟，根据模拟轨迹构建马尔科夫态模型，迭代分子动力学模拟至马尔科夫态模型符合标准，然后对马尔科夫态模型进行分析，以得到动力学性质并且从中获得动力学重要状态；根据热力学重要状态和动力学重要状态，进行深度对接处理以及分子生成处理，以获得能够作用于固有无序蛋白的候选活性药物分子。

Description

固有无序蛋白的药物分子设计方法和装置
技术领域
本发明涉及分子设计领域，特别地涉及一种固有无序蛋白的药物分子设计方法、装置、计算机设备和计算机存储介质。
背景技术
固有无序蛋白质(intrinsically disordered proteins，IDPs)是天然条件下自身不能折叠为明确唯一的三维结构,却具有生物学功能的一类新发现的蛋白质。固有无序蛋白不能用固定的构象来描述，而必须用很多不同构象组成的结构系综来表示。目前有很多实验能够检测固有无序蛋白的结构特性,但由于实验条件的约束以及固有无序蛋白本身的无序特性，使得实验观察在固有无序蛋白存在一定的限制。
目前固有无序蛋白的研究还停留在起步阶段，它与传统的结构蛋白有着很大的差异，在生理状态下没有稳定的三维结构。这也导致传统实验技术手段很难精确地描述这类蛋白的性质。
分子动力学模拟是研究固有无序蛋白的重要手段，与实验方法相辅相成。分子动力学模拟方法虽然可以很好的对这类蛋白进行研究，但现有的增强采样方法如副本交换分子动力学模拟、元动力学都有一定的局限性。
目前分子动力学主要面临着力场精确性和采样效率的问题。提高采样效率需要开发增强采样的方法，例如副本交换方法和多元动力学(Metadynamics)方法。这些传统增强采样方法有着一定的弊端：副本交换方法选择过高的温度会产生非自然状态的蛋白构象；多元动力学方法选择的反应坐标有限，对于复杂的蛋白体系往往很难精确地描述。另外更重要的是，之前对固有无序蛋白的药物分子设计方法停留在简单的分子动力学模拟，不能准确的描述其热力学性质；同时由于固有无序蛋白有很多亚稳定的状态，在动力学上存在一些限速状态或者中心状态，这些状态并没有被很好的研究从而在药物分子设计中有很多局限性。
因此，亟待提出更准确更高效的固有无序蛋白的药物分子设计方法、装置、计算机设备和计算机存储介质。
发明内容
有鉴于此，本发明提出基于强化动力学模拟和马尔科夫态模型的固有无序蛋白的药物分子设计方法、装置、计算机设备和计算机存储介质，具有更高效、更准确等优点。
本发明第一方面提出一种固有无序蛋白的药物分子设计方法，包括如下步骤：根据固有无序蛋白的氨基酸序列构建蛋白初始三维结构，对所述蛋白初始三维结构进行强化动力学模拟采样至收敛以获得蛋白质的构象系综，并进行热力学性质分析，以得到热力学重要状态；根据所述强化动力学模拟轨迹聚类后挑选出中心构象，然后对所述中心构象进行经典分子动力学模拟，根据模拟轨迹构建马尔科夫态模型，迭代分子动力学模拟至马尔科夫态模型符合标准，然后对马尔科夫态模型进行分析，以得到动力学性质并且从中获得动力学重要状态；根据所述热力学重要状态和所述动力学重要状态，进行深度对接处理以及分子生成处理，以获得能够作用于所述固有无序蛋白的候选活性药物分子。
可选地，根据固有无序蛋白的氨基酸序列构建蛋白初始三维结构的步骤包括：从无序蛋白数据库中获取无序蛋白的氨基酸序列，然后通过结构构建软件I-TASSER搭建出无序蛋白的蛋白初始三维结构。
可选地，对所述蛋白初始三维结构进行强化动力学模拟采样至收敛以获得蛋白质的构象系综的步骤中，使用的集合变量为主链所有的二面角，使用的神经网络为全连接层。
可选地，根据模拟轨迹构建马尔科夫态模型的步骤中：根据模拟轨迹使用MSMbuilder或者PyEMMA开源软件构建马尔科夫态模型。
可选地，所述热力学重要状态包括自由能面上较稳定的状态。
可选地，所述动力学重要状态包括中心态。
可选地，所述进行深度对接处理以及分子生成处理的步骤中：采用基于深度神经网络的DeePdocking进行深度对接处理，以及采用Deepfrag进行分子生成处理。
本发明第二方面提出一种固有无序蛋白的药物分子设计装置，其特征在于，包括：热力学分析模块，用于根据固有无序蛋白的氨基酸序列构建蛋白初始三维结构，对所述蛋白初始三维结构进行强化动力学模拟采样至收敛以获得蛋白质的构象系综，并进行热力学性质分析，以得到热力学重要状态；动力学分析模块，用于根据所述强化动力学模拟轨迹聚类后挑选出中心构象，然后对所述中心构象进行经典分子动力学模拟，根据模拟轨迹构建马尔科夫态模型，迭代分子动力学模拟至马尔科夫态模型符合标准，然后对马尔科夫态模型进行分析，以得到动力学性质并且从中获得动力学重要状态；设计模块，用于根据所述热力学重要状态和所述动力学重要状态，进行深度对接处理以及分子生成处理，以获得能够作用于所述固有无序蛋白的候选活性药物分子。
本发明第三方面提出一种计算机设备，包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，该处理器执行所述计算机程序时实现本发明提出的固有无序蛋白的药物分子设计方法。
本发明第四方面提出一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该计算机程序被处理器执行时实现本发明提出的固有无序蛋白的药物分子设计方法。
本发明的技术方案，利用借助神经网络处理高维集合变量增强采样问题的方法——强化动力学模拟，该方法对多个集合变量添加偏置势，克服了传统增强抽样方法的不足，大大提高了大体系的采样效率和采样空间；另外，基于马尔科夫态模型可以获得固有无序蛋白中重要的状态，比如中心态等；通过对热力学和动力学中的重要状态同时做药物设计，有助于发现难成药靶点固有无序蛋白的药物分子。
附图说明
为了说明而非限制的目的，现在将根据本发明的优选实施例、特别是参考附图来描述本发明，其中：
图1是本发明实施方式的固有无序蛋白的药物分子设计方法的流程示意图；
图2是本发明实施方式的固有无序蛋白的药物分子设计方法的原理图；
图3是增强动力学方法的工作流的示意图；
图4是通过强化动力学模拟获得的蛋白质自由能曲面的结果示意图。
图5是马尔科夫态模型分析过程的流程示意图；
图6是通过马尔科夫态模型获得固有无序蛋白动力学网络的示意图。
具体实施方式
本发明旨在提出基于基于强化动力学模拟和马尔科夫态模型(Markov statemodel，MSM)的固有无序蛋白的药物分子设计方法、装置、计算机设备和计算机存储介质，旨在实现固有无序蛋白进行药物分子设计的策略。
本发明实施方式的技术方案第一方面，采用了基于神经网络的增强动力学方法(Reinforced Dynamics，RiD)，能够一次性选取多个反应坐标，并且能够快速高效地处理高维集合变量的增强采样问题。RiD能够选取任意个数的CV作为反应坐标，并对所选CV增强，这一优势得益于神经网络强有力的表达能力。RiD将训练一个神经网络，网络的输入为所选的反应坐标，网络的输出为对应的自由能，即得到函数：
Figure BDA0003362281840000051
公式中，
Figure BDA0003362281840000052
表示自由能；kb表示玻尔兹曼常数；T表示温度；
Figure BDA0003362281840000053
表示集合变量；
Figure BDA0003362281840000054
表示集合变量初始值；
Figure BDA0003362281840000055
表示体系坐标；
Figure BDA0003362281840000056
表示体系坐标的微分。
RiD的优势在于：能够借助神经网络处理高维CV的增强抽样问题，同时对多个CV添加偏置势，克服了传统增强抽样方法的不足，大大提高了大体系的采样效率；通过大量选取CV，降低了CV选择个数较少时动力学模拟对CV选取的敏感性；能够有效适用于没有先验知识或物理直觉的大分子体系。
本发明实施方式的技术方案第二方面，还采用了马尔可夫态模型分析方法，这是高效的动力学分析方法之一，其原理是将相空间离散划分成不同的态，统计不同态之间的转移次数，构建转移概率矩阵，利用马尔可夫性质来逼近长时间的统计力学信息。获得不同构象状态之间的动力学信息。它通过将生物大分子的构象空间划分成离散的亚稳态，把大分子的动态变化简化为状态之间的转换(即马尔可夫链)。通过计算状态之间的转移概率，可以构建生物大分子运动的动力学网络，得到宏观动力学信息。该方法发展至今已经成功地应用于蛋白质折叠、蛋白构象变化、配体结合、膜蛋白中物质运输等许多重要的生物学问题。下面进行具体介绍。
图1是本发明实施方式的固有无序蛋白的药物分子设计方法的流程示意图。该方法主要包括如下的步骤A至步骤C。另外，技术人员可以参考图2和图3进行理解。
步骤A：根据固有无序蛋白的氨基酸序列构建蛋白初始三维结构，对所述蛋白初始三维结构进行强化动力学模拟采样至收敛以获得蛋白质的构象系综，并进行热力学性质分析，以得到热力学重要状态。
步骤B：根据所述强化动力学模拟轨迹聚类后挑选出中心构象，然后对所述中心构象进行经典分子动力学模拟，根据模拟轨迹构建马尔科夫态模型，迭代分子动力学模拟至马尔科夫态模型符合标准，然后对马尔科夫态模型进行分析，以得到动力学性质并且从中获得动力学重要状态。
步骤C：根据所述热力学重要状态和所述动力学重要状态，进行深度对接处理以及分子生成处理，以获得能够作用于所述固有无序蛋白的候选活性药物分子。
本发明实施方式的固有无序蛋白的药物分子设计方法具有如下有益效果：(1)实现了复杂生物分子体系固有无序蛋白的增强采样过程，而不需要借助任何对体系的先验知识，从而获得接近生理状态的蛋白构象系综；(2)实现了对固有无序蛋白的动力学过程进行详细的分析，从而获得固有无序蛋白在构象变化中重要的状态；(3)通过对固有无序蛋白的热力学和动力学性质的准确描述，从而为对固有无序蛋白这类蛋白难成药的靶点提供药物设计的基础。
具体地，步骤A中提到的强化动力学模拟采样过程主要由三部分组成，并依次迭代进行。
a1：增强抽样
将神经网络给出的自由能作为偏置势(Biased Potential)加入采样过程，进行增强抽样，并得到增强后的动力学轨迹。这一部分可以并行多条轨迹同时采样。
a2：限制性动力学&自由能计算
强化动力学模拟将分析上一个模块中采样得到的轨迹中的构象，从中选出没有被训练过的构象和反应坐标，计算这些构象对应的集合变量和平均力，作为训练数据进一步训练网络。平均力的计算过程通过限制性动力学实现。
a3：网络训练模块
将根据前面得到的训练数据(同时整合之前迭代的训练数据)训练神经网络。这些网络为全连接的结构，训练好神经网络后，强化动力学模拟完成本次迭代，并使用训练好的网络进行下一次迭代，直到完成指定的迭代次数。
具体地，步骤B中马尔科夫态模型分析方法的具体实现流程如下：
b1：特征化：将分子动力学模拟轨迹的构象坐标转换成特征，如残基距离、接触几率或扭转角，这些特征构成了马尔可夫态模型分析的输入信息。
b2：降维：已有特征的维度一般都十分庞大，从几百到几千不等，需压缩到更少(通常为2至100)的慢集合变量。
b3：离散化：通过聚类算法将相空间划分为离散的状态，也称为微观态，微观态的数目依据不同的体系产生100至10000个。
b4：模型估计：统计微观态相互之间的转移次数，计算转移概率矩阵，并估计总体的转移概率矩阵。
b5：模型检验：检验模型是否符合马尔可夫性质，如隐含时间尺度检验和C-K检验。
b6：粗粒化：由于微观态的数目较多，为了构建一个更易解释的动力学模型，需要将微观态进行粗粒化合并成宏观态，常用方法有PCCA和PCCA+。
具体地，步骤C的详细过程可以为：先针对热力学和动力学中重要的状态进行口袋搜索，使用工具包括不限于Fpocket，D3pockets等；然后针对上述一系列口袋进行深度对接以及分子生成工具，获得候选化合物，使用工具包括不限于DeePdocking。
由上可知，和其他基于神经网络或者传统分子动力学模拟的固有无序蛋白的药物分子设计方法比较，本发明实施方式的基于强化动力学模拟的迭代式的固有无序蛋白的药物分子设计方法能够借助神经网络处理高维集合变量增强采样问题的方法——强化动力学模拟，该方法对多个集合变量添加偏置势，克服了传统增强抽样方法的不足，提高了大体系的采样效率；同时是基于物理模型的方法，克服了直接基于神经网络方法的数据不足问题，最终实现对固有无序蛋白的药物分子设计，能够得到贴近生理状态的蛋白结构，对蛋白对接、药物分子设计等场景有重要意义。
为使本领域技术人员更好理解，下面结合附图对实施例作详细说明。
在获取到固有无序蛋白序列之后，首先对序列进行初始结构的构建，由于无序蛋白结构的无序性，单一的结构很难描述这类蛋白的真实性质。而通过强化动力学模拟，则可以获得较为准确的蛋白热力学性质。该实施例中选取了主链所有二面角作为集合变量，采用了12条轨迹并行采样，最终进行了31轮强化动力学模拟的迭代。在增强动力学模拟过程中，使用了含有4个隐藏层的深度神经网络DNN(Deep Neural Networks)，每层网络含有400个节点。通过强化动力学模拟采样，获得了蛋白的自由能曲面。
图4是蛋白质自由能曲面的结果的对比示意图，其中上面一行示出了通过本发明公开的强化动力学模拟进行热力学自由能曲面结果，下面一行示出了经典分子动力学模拟得到的热力学自由能曲面结果。从图中对比可知，看出对应的能量低的状态在本发明的强化动力学模拟和经典分子动力学模拟两种情况下都是一致的；但是，本发明的强化动力学模拟采样的构象空间更加的广阔，含有更多的亚稳定状态。
为了获得动力学信息，将强化动力学模拟采样获得的蛋白构象进行聚类，然后通过对这些类的构象进行经典分子动力学模拟，获得构象之间的充分转换，从而通过构建马尔科夫态模型来获得蛋白的动力学性质(如图5和图6所示)。
通过强化动力学模拟采样获得的自由能曲面和马尔科夫态模型获得的动力学网络，可以很清晰地发现该蛋白的重要构象态(势能面中能量较低的态或动力学网络中比较关键的态)。这些构象态对于该蛋白的功能实现具有重要意义，通过使用这些构象态进行深度的分子对接以及分子生成，便可以获取到能够调控该固有无序蛋白的候选活性分子。
综上所述，本发明的技术方案，第一方面利用借助神经网络处理高维集合变量增强采样问题的方法——强化动力学模拟，该方法对多个集合变量添加偏置势，克服了传统增强抽样方法的不足，大大提高了大体系的采样效率和采样空间；第二方面基于马尔科夫态模型可以获得固有无序蛋白中重要的状态，比如中心态等；通过对热力学和动力学中的重要状态同时做药物设计，有助于发现难成药靶点固有无序蛋白的药物分子。
本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例方法中的全部或部分流程，是可以通过计算机程序来指令相关的硬件来完成，所述的计算机程序可存储于一非易失性计算机可读取存储介质中，该计算机程序在执行时，可包括如上述各方法的实施例的流程。其中，本申请所提供的各实施例中所使用的对存储器、存储、数据库或其它介质的任何引用，均可包括非易失性和易失性存储器中的至少一种。非易失性存储器可包括只读存储器(ReadOnly Memory，ROM)、磁带、软盘、闪存或光存储器等。易失性存储器可包括随机存取存储器(RandomAccess Memory，RAM)或外部高速缓冲存储器。作为说明而非局限，RAM可以是多种形式，比如静态随机存取存储器(Static Random Access Memory，SRAM)或动态随机存取存储器(Dynamic RandomAccess Memory，DRAM)等。
上述具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员应该明白的是，取决于设计要求和其他因素，可以发生各种各样的修改、组合、子组合和替代。任何在本发明的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明保护范围之内。

Claims (8)

1.一种固有无序蛋白的药物分子设计方法，其特征在于，包括如下步骤：
根据固有无序蛋白的氨基酸序列构建蛋白初始三维结构，对所述蛋白初始三维结构进行强化动力学模拟采样至收敛以获得蛋白质的构象系综，并进行热力学性质分析，以得到热力学重要状态，所述热力学重要状态包括自由能面上较稳定的状态；
根据所述强化动力学模拟轨迹聚类后挑选出中心构象，然后对所述中心构象进行经典分子动力学模拟，根据模拟轨迹构建马尔科夫态模型，迭代分子动力学模拟至马尔科夫态模型符合标准，然后对马尔科夫态模型进行分析，以得到动力学性质并且从中获得动力学重要状态，所述动力学重要状态包括中心态；
根据所述热力学重要状态和所述动力学重要状态，进行深度对接处理以及分子生成处理，以获得能够作用于所述固有无序蛋白的候选活性药物分子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，根据固有无序蛋白的氨基酸序列构建蛋白初始三维结构的步骤包括：
从无序蛋白数据库中获取无序蛋白的氨基酸序列，然后通过结构构建软件I-TASSER搭建出无序蛋白的蛋白初始三维结构。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，对所述蛋白初始三维结构进行强化动力学模拟采样至收敛以获得蛋白质的构象系综的步骤中，使用的集合变量为主链所有的二面角，使用的神经网络为全连接层。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，根据模拟轨迹构建马尔科夫态模型的步骤中：根据模拟轨迹使用MSMbuilder或者PyEMMA开源软件构建马尔科夫态模型。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述进行深度对接处理以及分子生成处理的步骤中：采用基于深度神经网络的DeePdocking进行深度对接处理，以及采用Deepfrag进行分子生成处理。
6.一种固有无序蛋白的药物分子设计装置，其特征在于，包括：
热力学分析模块，用于根据固有无序蛋白的氨基酸序列构建蛋白初始三维结构，对所述蛋白初始三维结构进行强化动力学模拟采样至收敛以获得蛋白质的构象系综，并进行热力学性质分析，以得到热力学重要状态，所述热力学重要状态包括自由能面上较稳定的状态；
动力学分析模块，用于根据所述强化动力学模拟轨迹聚类后挑选出中心构象，然后对所述中心构象进行经典分子动力学模拟，根据模拟轨迹构建马尔科夫态模型，迭代分子动力学模拟至马尔科夫态模型符合标准，然后对马尔科夫态模型进行分析，以得到动力学性质并且从中获得动力学重要状态，所述动力学重要状态包括中心态；
设计模块，用于根据所述热力学重要状态和所述动力学重要状态，进行深度对接处理以及分子生成处理，以获得能够作用于所述固有无序蛋白的候选活性药物分子。
7.一种计算机设备，包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，其特征在于，该处理器执行所述计算机程序时实现权利要求1至5中任一项所述的方法。
8.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，其特征在于，该计算机程序被处理器执行时实现权利要求1至5中任一项所述的方法。
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