CN113979869A - 一种二氟苄基化试剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域,提供了一种二氟苄基化试剂及其制备方法和应用。本发明的二氟苄基化试剂,具有式I或式II所示结构。本发明拓宽了二氟苄基化试剂的种类,为更多药物的二氟苄基化提供了可能。本发明提供的制备方法操作简单,且成功制备得到了二氟苄基化试剂。本发明将二氟苄基化试剂应用于二氟苄基化二氢吲哚‑2,3‑二酮类化合物时,包括在碱催化作用下,所述二氟苄基化试剂和二氢吲哚‑2,3‑二酮类化合物进行亲核加成反应,得到相应的二氟苄基化产物。本发明提供的二氟苄基化试剂能够将二氢吲哚‑2,3‑二酮类化合物进行二氟苄基化修饰,可用于制备具有潜在药用价值的3‑二氟苄基取代‑3‑羟基‑2‑氧代吲哚类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,尤其涉及一种二氟苄基化试剂及其制备方法和应用。
背景技术
二氟苄基存在于一氧化氮合酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物受体激活剂以及抗HIV-1病毒的CCR5受体拮抗剂等药物当中,是一个极其重要的修饰基团。药物分子经二氟苄基修饰之后,与传统上苄基修饰的药物相比,其具有更好的脂溶性与生物穿透性,有更好的与目标器官作用的选择性。并且,氟原子对代谢速率的抑制性有助于大大降低药物的使用剂量。
现有的二氟苄基化试剂种类少,且好多药物还没有开发出合适的二氟苄基化试剂。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种二氟苄基化试剂及其制备方法和应用。本发明的二氟苄基化试剂扩宽了二氟苄基化试剂的种类。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种二氟苄基化试剂,具有式I或式II所示结构:
优选地,式I-1中:R1包括H、卤素和-NO2中的一种或两种;
式Ar-1中:R2包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或两种;
式Ar-2中:R3包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或两种。
优选地,R1包括H、4-F、4-Cl、4-Br、4-NO2、3,4-二氯或2,6-二氯;
式Ar-1中:R2包括H、2-F、2-Cl、2-CF3、2-OCF3、2-CO2Me、2-SO2Me、3-F、3-Cl、3-CF3、3-OCF3、3-CO2Me或2,5-二氟;
式Ar-2中:R3包括H、3-F、3-Cl、3-CF3、3-OCF3、3-CO2Me、4-F、4-Cl、4-CF3、4-OCF3、4-CO2Me、4-SO2Me、5-F、5-Cl、5-CF3、5-CO2Me、6-F、6-Cl或6-CF3。
优选地,所述二氟苄基化试剂具有下式所示结构:
本发明还提供了上述技术方案所述的二氟苄基化试剂的制备方法,包括:
具有式I所示结构的二氟苄基化试剂的制备方法包括以下步骤:
将2,4-二硝基甲苯和醛在第一催化剂的条件下进行第一亲核加成反应,得到第一亲核结构;
所述醛具有下式所示结构:
所述第一亲核结构具有下式所示结构:
将所述第一亲核结构和第一氧化剂进行第一氧化反应,得到第一氧化结构;
所述第一氧化结构具有下式所示结构:
将所述第一氧化结构、第一选择性氟试剂和第一添加剂混合,进行第一氟化反应,得到具有式I所示结构的二氟苄基化试剂;
具有式II所示结构的二氟苄基化试剂的制备方法包括以下步骤:
将硝基取代甲苯和苯甲醛在第二添加剂的条件下进行第二亲核加成反应,得到第二亲核结构;
所述硝基取代甲苯具有下式所示结构:
式IV-1中,R2包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或多种;
式IV-2中,R3包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或多种;
所述第二亲核结构具有下式所示结构:
将所述第二亲核结构和第二氧化剂进行第二氧化反应,得到第二氧化结构;
所述第二氧化结构具有下式所示结构:
将所述第二氧化结构、第二选择性氟试剂和第三添加剂混合,进行第二氟化反应,得到具有式II所示结构的二氟苄基化试剂。
优选地,所述2,4-二硝基甲苯、醛和第一催化剂的摩尔比为1:(1.2~1.5):(0.1~0.2);
所述硝基取代的甲苯、苯甲醛和第二添加剂的摩尔比为1:(1.0~1.5):(0.5~1.5)。
优选地,所述第一催化剂和第二添加剂独立地包括1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、乙醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种;
所述第一添加剂和第三添加剂独立地包括磷酸钾、碳酸铯和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种。
优选地,所述第一氧化剂和第二氧化剂独立地包括2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁试剂、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐和三氧化铬中的一种或多种;
所述第一亲核结构和第一氧化剂的摩尔比、第二亲核结构和第二氧化剂的摩尔比独立地为1:(2~4)。
优选地,所述第一选择性氟试剂和第二选择性氟试剂包括1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐;
所述第一氧化结构、第一选择性氟试剂和第一添加剂的摩尔比、第二氧化结构、第二选择性氟试剂和第三添加剂的摩尔比独立地为1:(2.2~9.0):(2.2~9.0)。
本发明还提供了上述技术方案所述的二氟苄基化试剂在二氟苄基化二氢吲哚-2,3-二酮类化合物中的应用,包括以下步骤:在碱催化作用下,所述二氟苄基化试剂和二氢吲哚-2,3-二酮类化合物进行亲核加成反应,得到相应的二氟苄基化产物。
本发明提供了一种二氟苄基化试剂,具有式I或式II所示结构。本发明拓宽了二氟苄基化试剂的种类,为更多药物的二氟苄基化提供了可能。
本发明还提供了上述技术方案所述的二氟苄基化试剂的制备方法,本发明提供的制备方法操作简单,且成功制备得到了二氟苄基化试剂。
本发明还提供了上述技术方案所述的二氟苄基化试剂在二氟苄基化二氢吲哚-2,3-二酮类化合物中的应用,包括以下步骤:在碱催化作用下,所述二氟苄基化试剂和二氢吲哚-2,3-二酮类化合物进行亲核加成反应,得到相应的二氟苄基化产物。本发明提供的二氟苄基化试剂能够将二氢吲哚-2,3-二酮类化合物进行二氟苄基化修饰,可用于制备具有潜在药用价值的3-二氟苄基取代-3-羟基-2-氧代吲哚类化合物。
具体实施方式
本发明提供了一种二氟苄基化试剂,具有式I或式II所示结构:
在本发明中,式I-1中:R1优选包括H、卤素和-NO2中的一种或两种,进一步优选包括H、4-F、4-Cl、4-Br、4-NO2、3,4-二氯或2,6-二氯。
在本发明中,式Ar-1中:R2优选包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或两种,进一步优选包括H、2-F、2-Cl、2-CF3、2-OCF3、2-CO2Me、2-SO2Me、3-F、3-Cl、3-CF3、3-OCF3、3-CO2Me或2,5-二氟。
在本发明中,式Ar-2中:R3优选包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或两种,进一步优选包括H、3-F、3-Cl、3-CF3、3-OCF3、3-CO2Me、4-F、4-Cl、4-CF3、4-OCF3、4-CO2Me、4-SO2Me、5-F、5-Cl、5-CF3、5-CO2Me、6-F、6-Cl或6-CF3。
在本发明中,所述二氟苄基化试剂优选具有下式所示结构:
本发明还提供了上述技术方案所述的二氟苄基化试剂的制备方法,包括:
具有式I所示结构的二氟苄基化试剂的制备方法包括以下步骤:
将2,4-二硝基甲苯和醛在第一催化剂的条件下进行第一亲核加成反应,得到第一亲核结构;
所述醛具有下式所示结构:
所述第一亲核结构具有下式所示结构:
将所述第一亲核结构和第一氧化剂进行第一氧化反应,得到第一氧化结构;
所述第一氧化结构具有下式所示结构:
将所述第一氧化结构、第一选择性氟试剂和第一添加剂混合,进行第一氟化反应,得到具有式I所示结构的二氟苄基化试剂。
在本发明中,如无特殊说明,本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明将2,4-二硝基甲苯和醛在第一催化剂的条件下进行第一亲核加成反应,得到第一亲核结构。
在本发明中,所述醛具有下式所示结构:
式III-1中,R1包括H、卤素和-NO2中的一种或多种,优选包括H、卤素和-NO2中的一种或两种,进一步优选包括H、4-F、4-Cl、4-Br、4-NO2、3,4-二氯或2,6-二氯。
在本发明中,所述第一催化剂优选包括1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、乙醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种,进一步优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
在本发明中,所述第一亲核加成反应的反应介质优选包括极性溶剂;所述极性溶剂优选包括水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃中的一种或多种,进一步优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明中,所述2,4-二硝基甲苯、醛和第一催化剂的摩尔比优选为1:(1.2~1.5):(0.1~0.2)。
在本发明中,所述2,4-二硝基甲苯与第一亲核加成反应的反应介质的用量比优选为1mmol:(1~3)mL。
在本发明中,所述第一亲核加成反应的温度优选为-20~40℃,具体优选为-20℃、-10℃或室温;时间优选为1~4天,进一步优选为2~3天。在本发明中,所述第一亲核加成反应优选采用TLC检测反应完毕。
所述第一亲核加成反应后,本发明优选包括将得到的第一亲核加成反应料液进行萃取,将得到的有机相依次进行洗涤、干燥和柱层析,得到所述第一亲核结构。在本发明中,所述萃取的试剂优选包括乙酸乙酯和水,所述乙酸乙酯和水的体积比优选为1:2。在本发明中,所述洗涤优选包括依次进行的水洗和饱和食盐水洗。在本发明中,所述干燥优选包括干燥剂干燥;所述干燥剂干燥的干燥剂优选包括无水硫酸钠。在本发明中,所述柱层析的洗脱液依次为第一洗脱液和第二洗脱液;所述第一洗脱液优选为体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂;所述第二洗脱液优选为体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。
在本发明中,所述第一亲核加成反应的反应式如下式所示:
得到第一亲核结构后,本发明将所述第一亲核结构和第一氧化剂进行第一氧化反应,得到第一氧化结构。
在本发明中,所述第一氧化剂优选包括2-碘酰基苯甲酸(IBX)、戴斯-马丁试剂、氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)和三氧化铬(CrO3)中的一种或多种,进一步优选为2-碘酰基苯甲酸(IBX)。
在本发明中,所述第一氧化反应的反应介质优选包括极性溶剂,所述极性溶剂优选包括乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮和二甲基亚砜中的一种或多种,进一步优选为乙酸乙酯。
在本发明中,所述第一亲核结构和第一氧化剂的摩尔比优选为1:(2~4)。在本发明中,所述第一氧化剂与第一氧化反应的反应介质的用量比优选为1mmol:(10~30)mL。
在本发明中,所述第一氧化反应的温度优选为-5~100℃;所述第一氧化反应的时间优选为1~48h,更优选为1~12h,最优选为1.5~8h。在本发明中,所述第一氧化反应优选采用TLC检测反应完毕。
所述第一氧化反应后,本发明优选还包括将所得第一氧化反应料液固液分离,所得固体依次经洗涤、浓缩和重结晶,得到所述第一氧化结构。在本发明中,所述固液分离优选包括抽滤。在本发明中,所述洗涤的试剂优选包括乙酸乙酯。本发明对所述浓缩的操作不做具体限定,只要能够将多余的溶剂去除即可。在本发明中,所述重结晶的试剂优选包括乙醇。
在本发明中,所述第一氧化反应的反应式如下式所示:
得到第一氧化结构后,本发明将所述第一氧化结构、第一选择性氟试剂和第一添加剂混合,进行第一氟化反应,得到具有式I所示结构的二氟苄基化试剂。
在本发明中,所述第一选择性氟试剂优选包括1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐(F-TEDA-BF4)。
在本发明中,所述第一添加剂优选包括磷酸钾、碳酸铯和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中(DBU)的一种或多种,进一步优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
在本发明中,所述第一氟化反应的反应介质优选包括极性溶剂,所述极性溶剂优选包括乙腈和/或N,N-二甲基甲酰胺(DMF),进一步优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明中,所述第一氧化结构、第一选择性氟试剂和第一添加剂的摩尔比优选为1:(2.2~9.0):(2.2~9.0)。
在本发明中,所述第一添加剂与第一氟化反应的反应介质的用量比优选为1mmol:(2~10)mL。
在本发明中,所述第一氟化反应的温度优选为15~90℃;所述第一氟化反应的时间优选为2~72h,进一步优选为2~24h。在本发明中,所述第一氟化反应优选采用TLC检测反应完毕。
所述第一氟化反应后,本发明优选还包括将所述第一氟化反应料液依次进行洗涤、萃取,得到的有机相依次进行干燥和柱层析,得到所述具有式I所示结构的二氟苄基化试剂。在本发明中,所述洗涤的试剂优选包括饱和氯化铵水溶液。在本发明中,所述萃取的试剂优选包括乙酸乙酯。在本发明中,所述干燥优选包括干燥剂干燥;所述干燥剂干燥的试剂优选包括无水硫酸钠。在本发明中,所述柱层析的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯体积比优选为30:1的混合溶剂。
在本发明中,所述第一氟化反应的反应式如下式所示:
具有式II所示结构的二氟苄基化试剂的制备方法包括以下步骤:
将硝基取代甲苯和苯甲醛在第二添加剂的条件下进行第二亲核加成反应,得到第二亲核结构;
所述硝基取代甲苯具有下式所示结构:
式IV-1中,R2包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或多种;
式IV-2中,R3包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或多种;
所述第二亲核结构具有下式所示结构:
将所述第二亲核结构和第二氧化剂进行第二氧化反应,得到第二氧化结构;
所述第二氧化结构具有下式所示结构:
将所述第二氧化结构、第二选择性氟试剂和第三添加剂混合,进行第二氟化反应,得到具有式II所示结构的二氟苄基化试剂。
本发明将硝基取代甲苯和苯甲醛在第二添加剂的条件下进行第二亲核加成反应,得到第二亲核结构。
在本发明中,所述硝基取代甲苯具有下式所示结构:
式IV-1中,R2包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或多种,优选包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或两种,进一步优选包括H、2-F、2-Cl、2-CF3、2-OCF3、2-CO2Me、2-SO2Me、3-F、3-Cl、3-CF3、3-OCF3、3-CO2Me或2,5-二氟。
式IV-2中,R3包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或多种,优选包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或两种,进一步优选包括H、3-F、3-Cl、3-CF3、3-OCF3、3-CO2Me、4-F、4-Cl、4-CF3、4-OCF3、4-CO2Me、4-SO2Me、5-F、5-Cl、5-CF3、5-CO2Me、6-F、6-Cl或6-CF3。
在本发明中,所述第二添加剂的种类选择优选与第一催化剂的种类一致,在此不再赘述。在本发明中,所述第二亲核加成反应的反应介质种类和用量优选与第一亲核加成反应的反应介质和用量一致,在此不再赘述。
在本发明中,所述硝基取代甲苯、苯甲醛和第二添加剂的摩尔比优选为1:(1.0~1.5):(0.5~1.5)。
在本发明中,所述第二亲核加成反应的温度和时间优选与上述技术方案所述的第一亲核加成反应的温度和时间一致,在此不再赘述。
所述第二亲核加成反应后,本发明优选还包括将所得第二亲核加成反应料液进行后处理,所述后处理优选与上述技术方案所述的第一亲核加成反应料液的后处理步骤一致,在此不再赘述。
在本发明中,所述第二亲核加成反应的反应式如下式所示:
得到第二亲核结构后,本发明将所述第二亲核结构和第二氧化剂进行第二氧化反应,得到第二氧化结构。
在本发明中,所述第二氧化剂的种类优选与第一氧化剂的种类一致,在此不再赘述;所述第二氧化反应的反应介质的种类优选与上述技术方案所述的第一氧化反应的反应介质一致,在此不再赘述。在本发明中,所述第二亲核结构和第二氧化剂的用量、第二氧化剂和第二氧化反应的反应介质的用量优选与第一亲核结构和第一氧化剂的用量、第一氧化剂和第一氧化反应的反应介质的用量一致,在此不再赘述。
在本发明中,所述第二氧化反应的温度和时间优选与上述技术方案所述的第一氧化反应的参数一致,在此不再赘述。
所述第二氧化反应后,本发明优选还包括将所得第二氧化反应料液进行后处理,所述后处理优选与上述技术方案所述的第一氧化反应料液的后处理一致,在此不再赘述。
在本发明中,所述第二氧化反应的反应式如下式所示:
得到第二氧化结构后,本发明将所述第二氧化结构、第二选择性氟试剂和第三添加剂混合,进行第二氟化反应,得到所述具有式II所示结构的二氟苄基化试剂。
在本发明中,所述第二选择性氟试剂的种类优选与第一选择性氟试剂的种类一致,在此不再赘述。在本发明中,所述第三添加剂的种类优选与第一添加剂的种类一致,在此不再赘述。在本发明中,第二氟化反应的反应介质的种类优选与第一氟化反应的反应介质一致,在此不再赘述。在本发明中,所述第二氧化结构、第二选择性氟试剂、第三添加剂和第二氟化反应的反应介质的用量比优选与上述技术方案所述的第一氧化结构、第一选择性氟试剂、第一添加剂和第一氟化反应的反应介质的用量比一致,在此不再赘述。
在本发明中,所述第二氟化反应的温度和时间优选与上述技术方案所述的第一氟化反应一致,在此不再赘述。
所述第二氟化反应后,本发明优选还包括将所得第二氟化反应料液进行后处理,所述后处理优选与上述技术方案所述的第一氟化反应料液的后处理一致,在此不再赘述。
在本发明中,所述第二氟化反应的反应式如下式所示:
本发明还提供了上述技术方案所述的二氟苄基化试剂在二氟苄基化二氢吲哚-2,3-二酮类化合物中的应用,包括以下步骤:在碱催化作用下,所述二氟苄基化试剂和二氢吲哚-2,3-二酮类化合物进行亲核加成反应,得到相应的二氟苄基化产物。
在本发明中,所述二氢吲哚-2,3-二酮类化合物优选具有式V所示结构:
式V中,R4包括氢、卤素、甲基、甲氧基和三氟甲氧基中的一种或多种,进一步优选为卤素、甲基、甲氧基和三氟甲氧基中的一种或两种,更优选为4-氯、5-氟、5-氯、5-溴、5-甲基、5-甲氧基、5-三氟甲氧基、6-氟、6-氯、6-溴、6-甲基、6-甲氧基、7-氟、7-氯、7-溴或4,7-二氯。
式V中,R5包括氢、甲基、乙基、烯丙基、苯基或苄基。
在本发明中,所述碱优选包括1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、乙醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种,进一步优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
在本发明中,所述亲核二氟苄基化反应的反应介质优选包括甲醇。
在本发明中,所述二氟苄基化试剂和二氢吲哚-2,3-二酮类化合物的摩尔比优选为(0.10~0.20):(0.05~0.10)。
在本发明中,所述二氟苄基化试剂和碱的摩尔比优选为(0.10~0.20):(0.005~0.06)。
在本发明中,所述亲核加成反应的温度优选为15~80℃;时间优选为6~48h。
所述亲核加成反应后,本发明优选还包括将所得亲核加成反应料液进行浓缩和分离,得到相应的二氟苄基化产物。本发明中,所述分离优选包括柱层析分离或板层析分离;本发明对所述柱层析分离或板层析分离的参数不做具体限定,采用本领域技术人员熟知的技术手段即可。
下面结合实施例对本发明提供的二氟苄基化试剂及其制备方法和应用进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
2-(2,4-二硝基苯基)-2,2-二氟-1-苯乙酮的制备:
(1)称取2,4-二硝基甲苯(1.82g,10.0mmol)、苯甲醛(1.59g,15.0mmol),再加入10.0mL无水DMF,氮气保护、-20℃条件下注入DBU溶液(300μL,20mol%),于-20℃条件下反应48h。反应完成后,加入40mL水,乙酸乙酯萃取(20.0mL×5),合并有机相,再分别用40mL水、40mL饱和食盐水洗涤,分液,无水硫酸钠干燥,柱色谱分离(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯=10:1,石油醚/乙酸乙酯=4:1),得到1.76g第一中间体,黄色固体,产率61%;
(2)将1.76g第一中间体置于50mL圆底烧瓶中,再加入2-碘酰基苯甲酸(3.42g,12.2mmol)、20.0mL乙酸乙酯,80℃油浴回流10h,进行氧化反应,TLC检测反应完毕,抽滤,乙酸乙酯洗涤,浓缩,之后加入乙醇重结晶,得到1.55g第二中间体,白色固体,产率88%;
(3)将1.55g第二中间体置于50mL圆底烧瓶中,再加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐(4.18g,2.2equiv)、DBU(1.77mL,2.2equiv)、30mL无水DMF,于室温下进行氟化反应2h,TLC检测反应完毕,饱和氯化铵溶液洗涤,乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,柱色谱分离(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯=30:1),得到二氟苄基化试剂,即2-(2,4-二硝基苯基)-2,2-二氟-1-苯乙酮1.54g,白色固体,产率89%。
对实施例1制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.63(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),8.16-8.14(m,2H),7.73-7.68(m,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)187.1(t,JC-F=29.9Hz,1C),149.3,147.3,134.7,134.5(t,JC-F=25.6Hz,1C),131.6(t,JC-F=3.1Hz,1C),130.2(t,JC-F=10.2Hz,1C),129.9(t,JC-F=3.0Hz,1C),129.9(t,JC-F=3.0Hz,1C),128.9,128.9,127.8,121.0,116.0(t,JC-F=261.3Hz,1C);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-94.7(s,2F).
实施例2
4-(1,1-二氟-2-氧代-2-苯乙基)-3-硝基苯甲酸甲酯的制备:
与实施例1方法相同,区别仅在于:
亲核加成、氧化反应和氟化反应对应的产率分别为52%、89%、72%,所述氟化反应的温度为90℃,反应时间为2h。
对实施例2制备的产物进行核磁氢谱和核磁碳谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.77(s,1H),8.44(d,J=7.2Hz,1H),8.14(d,J=6.4Hz,2H),8.06(d,J=7.6Hz,1H),7.67(t,J=6.4Hz,1H),7.54(t,J=6.8Hz,2H),4.01(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)187.5(t,JC-F=30.4Hz,1C),164.1,146.9,134.3,134.2,133.8,132.7(t,JC-F=25.3Hz,1C),132.0(t,JC-F=2.8Hz,1C),129.9(t,JC-F=2.9Hz,1C),128.9,128.8,128.7,128.7,126.5,116.3(t,JC-F=259.7Hz,1C),53.0;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-94.9(s,2F);HRMS(ESI)Calcd for[M+Na]+C16H11F2NO5Na,m/z:358.0498,found:358.0498.
实施例3
2,2-二氟-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1-苯乙酮的制备:
与实施例1方法相同,区别仅在于:
亲核加成、氧化反应和氟化反应对应的产率分别为44%、82%和88%;亲核加成反应的温度为-10℃;氟化反应中:1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐(F-TEDA-BF4)用量均提升至3.3equiv,氟化反应的温度为90℃,时间为2h。
对实施例3制备的产物进行核磁氢谱和核磁碳谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.44(s,1H),8.18-8.12(m,3H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.68(t,J=7.4Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)187.4(t,JC-F=30.2Hz,1C),147.0,134.4,134.3(dd,JC-F=69.8,35.7Hz,1C),132.4(t,JC-F=25.6Hz,1C),131.9(t,JC-F=3.2Hz,1C),130.3(q,JC-F=3.2Hz,1C),129.9(t,JC-F=3.0Hz,1C),129.5(t,JC-F=10.2Hz,1C),129.0,128.8,128.8,122.9(q,JC-F=3.7Hz,1C),122.3(q,JC-F=274.3Hz,1C),116.2(t,JC-F=260.2Hz,1C);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-63.2(s,3F),-95.0(s,2F);HRMS(ESI)Calcd for[M+Na]+C15H8F5NO3Na,m/z:368.0317,found:368.0317.
实施例4
2,2-二氟-2-(4-氟-2-硝基苯基)-1-苯乙酮的制备:
与实施例1方法相同,区别仅在于:
亲核加成、氧化反应和氟化反应对应的产率分别为69%、79%、53%;亲核加成反应的温度为室温,催化剂改为氢化钠(NaH,60wt%);氟化反应中:所用的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐(F-TEDA-BF4)用量分别提升至4.4equiv、3.3equiv;氟化反应的时间延长至36h。
对实施例4制备的产物进行核磁氢谱和核磁碳谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.15(dd,J=8.0,0.8Hz,2H),7.99(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),7.90(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.57-7.50(m,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)187.7(t,JC-F=30.9Hz,1C),163.4(d,JC-F=257.1Hz,1C),147.8,134.2,132.2(t,JC-F=3.2,1C),130.4(dt,JC-F=10.4,8.7Hz,1C),129.9(t,JC-F=3.0Hz,1C),129.9(t,JC-F=3.0Hz,1C),128.7,128.7,125.1(td,JC-F=25.6,4.1Hz,1C),120.7(d,JC-F=21.3Hz,1C),116.4(t,JC-F=258.9Hz,1C),113.7(d,JC-F=27.3Hz,1C);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-94.1(s,2F),-105.1-(-105.2)(m,1F).HRMS(ESI)Calcd for[M+Na]+C14H8F2NO3Na,m/z:318.0348,found:318.0349.
实施例5
2,2-二氟-2-(2-氟-4-硝基苯基)-1-苯乙酮的制备:
(1)称取2-氟-4-硝基甲苯(1.55g,10.0mmol)、苯甲醛(1.59g,15.0mmol),再加入10.0mL无水DMSO,室温条件下加入DBU(750μL,1.0equiv),反应3.5d。反应完成后,加入40mL水,乙酸乙酯萃取(20.0mL×5),合并有机相,再分别用40mL水、饱和食盐水洗涤,分液,无水硫酸钠干燥,柱色谱分离(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯=10:1,石油醚/乙酸乙酯=4:1),得到1.57g第一亲核产物,黄色固体,产率60%;
(2)将步骤1.57g第一中间体置于50mL圆底烧瓶中,再加入2-碘酰基苯甲酸(3.36g,12.0mmol)、30.0mL乙酸乙酯,80℃油浴回流12h,进行氧化反应,TLC检测反应完毕,抽滤,乙酸乙酯洗涤,浓缩,之后加入乙醇重结晶,得到1.55g第二中间体,白色固体,产率99%;
(3)将第二中间体(804mg,3.1mmol)置于25mL圆底烧瓶中,再分四批共计加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐(9.66g,8.8equiv)、DBU(4.1mL,8.8equiv)、8mL无水DMF,于室温下进行氟化反应2h,TLC检测反应完毕,饱和氯化铵溶液洗涤,乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,柱色谱分离(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯=10:1),得到二氟苄基化试剂,即2,2-二氟-2-(2-氟-4-硝基苯基)-1-苯乙酮749mg,淡黄色固体,产率82%。
对实施例5制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.14-8.12(m,3H),7.97(dd,J=10.0,0.8Hz,1H),7.87(dd,J=8.0,7.2Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.51(t,J=7.8Hz,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)186.1(t,JC-F=31.6Hz,1C),159.6(dt,JC-F=259.0,4.3Hz,1C),150.4(d,JC-F=8.6Hz,1C),134.8,131.0(t,JC-F=2.9Hz,1C),130.1(t,JC-F=2.9Hz,1C),128.8,128.8,128.3(td,JC-F=7.6,2.7Hz,1C),127.5(td,JC-F=25.6,13.2Hz,1C),119.1(d,JC-F=3.9Hz,1C),115.4(td,JC-F=259.0,2.0Hz,1C),112.2,111.9;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-97.5(d,J=9.4Hz,2F),-107.2(t,J=9.2Hz,1F).
实施例6
2,2-二氟-2-(2-氯-4-硝基苯基)-1-苯乙酮的制备:
与实施例5方法相同,区别仅在于:
亲核加成、氧化、亲电氟化反应对应的产率分别为46%、87%、79%。
对实施例6制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.25-8.21(m,2H),8.11(d,J=7.6Hz,2H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.65(d,J=7.4Hz,1H),7.51(t,J=7.8Hz,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)186.7(t,JC-F=31.0Hz,1C),149.4,137.8(t,JC-F=24.1Hz,1C),134.6,133.8(t,JC-F=3.9Hz,1C),131.6(t,JC-F=2.7Hz,1C),129.9(t,JC-F=2.8Hz,1C),129.9(t,JC-F=2.8Hz,1C),128.7,128.7,128.6(t,JC-F=8.9Hz,1C),125.6,121.6,115.5(t,JC-F=259.4Hz,1C).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-97.6(s,2F).
实施例7
2,2-二氟-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1-苯乙酮的制备:
与实施例5方法相同,区别仅在于:
亲核加成、氧化、亲电氟化反应对应的产率分别为28%、78%、72%;亲核加成反应的反应介质更换为四氢呋喃;氧化反应料液通过柱层析分离(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯=10:1)。
对实施例7制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.66(d,J=1.6Hz,1H),8.51(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,2H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.68(t,J=7.4Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)187.5(t,JC-F=32.0Hz,1C),149.0,137.4(td,JC-F=25.6,4.0Hz,1C),134.8,131.1(t,JC-F=3.4Hz,1C),130.3(t,JC-F=2.6Hz,1C),130.1,130.1(dd,JC-F=6.0,2.9Hz,1C),129.9,128.8,128.8,126.3,122.9(q,JC-F=5.9Hz,1C),122.1(q,JC-F=275.5Hz,1C),116.7(t,JC-F=261.1Hz,1C);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-58.5(t,J=11.7Hz,3F),-94.2(q,J=11.7Hz,2F).HRMS(ESI)Calcd for[M-H]-C15H8F2NO3,m/z:344.0354,found:344.0352.
实施例8
2,2-二氟-2-(3-氟-4-硝基苯基)-1-苯乙酮的制备:
与实施例5方法相同,区别仅在于:
亲核加成、氧化、亲电氟化反应对应的产率分别为61%、61%、76%。
对实施例8制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.13(t,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=7.6Hz,2H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.55-7.49(m,4H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)187.3(t,JC-F=31.4Hz,1C),155.1(d,JC-F=276.9Hz,1C),140.3(td,JC-F=26.1,7.8Hz,1C),138.6(d,JC-F=7.3Hz,1C),134.9,131.2(t,JC-F=2.4Hz,1C),130.2(t,JC-F=3.1Hz,1C),130.2(t,JC-F=3.1Hz,1C),128.9,128.9,126.5(d,JC-F=2.6Hz,1C),122.3(dd,JC-F=10.8,6.1Hz,1C),116.7(dt,JC-F=23.4,6.4Hz,1C),115.5(td,JC-F=258.4,1.3Hz,1C).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-97.8(s,2F),-115.5(s,1F).
实施例9
2,2-二氟-2-(3-氯-4-硝基苯基)-1-苯乙酮的制备:
与实施例5方法相同,区别仅在于:
亲核加成、氧化、亲电氟化反应对应的产率分别为69%、97%、75%。
对实施例9制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.07(dd,J=8.4,1.2Hz,2H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=1.6Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.53-7.49(m,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)187.4(t,JC-F=31.5Hz,1C),149.2,138.0(t,JC-F=25.9Hz,1C),134.9,131.3(t,JC-F=2.3Hz,1C),130.2(t,JC-F=3.1Hz,1C),130.2(t,JC-F=3.1Hz,1C),129.6(t,JC-F=6.5Hz,1C),128.9,128.9,127.5,125.7,125.5(t,JC-F=6.2Hz,1C),115.6(t,JC-F=258.3Hz,1C).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-97.7(s,2F).
应用例1
将实施例1制备的α,α-二氟芳基化合物作为反应底物,制备含二氟苄基的有机氟化物:3-((2,4-二硝基苯基)二氟甲基)-3-羟基吲哚-2-酮:
将靛红(14.7mg,0.10mmol)、2-(2,4-二硝基苯基)-2,2-二氟-1-苯乙酮(32.2mg,0.12mmol)溶于0.5mL甲醇,于室温(25℃)搅拌下加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.5μL,10mol%),12h之后,TLC检测反应完全。然后浓缩液体,柱层析法分离(淋洗液:石油醚/丙酮=4:1),即可得到目标产物3-((2,4-二硝基苯基)二氟甲基)-3-羟基吲哚-2-酮36.2mg,白色固体,产率99%。
对应用例1制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.73(s,1H),8.81(s,1H),8.61(d,J=8.4Hz,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.34(t,J=7.4Hz,1H),7.13(d,J=6.8Hz,1H),7.00(t,J=7.4Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)173.2(d,JC-F=5.8Hz,1C),149.1,149.0,142.9,132.5(t,JC-F=7.0Hz,1C),131.0,129.2(t,JC-F=26.9Hz,1C),126.3,125.6,125.2,122.1,119.1,119.0(dd,JC-F=255.0,251.4Hz,1C),110.2,77.8(dd,JC-F=32.6,27.4Hz,1C).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-99.9(d,J=177.1Hz,1F),-103.5(d,J=177.1Hz,1F).HRMS(ESI)Calcd for[M+H]+C15H10F2N3O6,m/z:366.0538,found:366.0530.
应用例2
与应用例1方法相同,区别仅在于苄基化反应6h,得到目标产物35.0mg,淡黄色固体,产率87%。
对应用例2制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.67(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.03(d,J=6.8Hz,1H),7.89(t,J=7.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.48(t,J=6.8Hz,1H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)196.5,149.2,148.5,137.4,135.9,133.0(d,JC-F=1.7Hz,1C),132.5(t,JC-F=6.5Hz,1C),131.8,130.3,129.3,128.8(d,JC-F=4.6Hz,1C),128.2(t,JC-F=27.3Hz,1C),127.2,124.9,124.6,123.7,119.8(dd,JC-F=254.7,252.1Hz,1C),118.8,79.9(dd,JC-F=27.5,26.4Hz,1C);19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-96.1(d,J=253.8Hz,1F),-101.7(d,J=254.2Hz,1F);HRMS(ESI)Calcd for[M+Na]+C19H10F2N2O6Na,m/z:423.0414,found:423.0399.
应用例3
与应用例1方法相同,区别仅在于反应17h,得到目标产物35.0mg,淡黄色固体,产率82%。
对应用例3制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.70(d,J=2.0Hz,1H),7.88-7.86(m,1H),7.83-7.78(m,2H),7.56-7.50(m,2H),7.36(s,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)198.7(d,JC-F=3.8Hz,1C),149.3,148.7,141.9,134.6,132.6,132.6,132.5(t,JC-F=7.9Hz,1C),130.6,130.2,129.3(t,JC-F=27.8Hz,1C),129.0,129.0,128.9,126.7,125.5,123.1,122.3,119.4(dd,JC-F=251.4,250.2Hz,1C),119.3,81.0(dd,JC-F=31.5,27.1Hz,1C);19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-98.3(d,J=265.8Hz,1F),-101.3(d,J=265.8Hz,1F);HRMS(ESI)[M+Na]+Calcd for C19H10F2N2O6Na,m/z:449.0571,found:449.0556.
应用例4
与应用例1方法相同,区别仅在于:苄基化反应的温度提升至50℃,时间为48h,得到目标产物20.8mg,黄色油状物质,产率51%。
对应用例4制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.80(d,J=2.4Hz,1H),8.55-8.52(m,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),6.68(d,J=16.0Hz,1H),6.52(d,J=16.0Hz,1H),3.80(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)168.9,149.1,148.7,135.2,133.3,132.4(t,JC-F=6.5Hz,1C),129.1(t,JC-F=27.0Hz,1C),128.7,128.7,128.5,127.0,127.0,125.1,122.8(d,JC-F=4.1Hz,1C),119.4(t,JC-F=258.5Hz,1C),119.0,79.9(t,JC-F=27.7Hz,1C),53.4;19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-97.3(d,J=258.7Hz,1F),-101.4(d,J=258.3Hz,1F);HRMS(ESI)[M+H]+Calcd for C18H15F2N2O7,m/z:409.0832,found:409.0842.
应用例5
与应用例1方法相同,区别仅在于:苄基化反应的温度提升至50℃,反应48h,得到目标产物26.9mg,淡黄色固体,产率66%。
对应用例5制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.87(d,J=2.4Hz,1H),8.63(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.51-7.41(m,5H),3.81(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)166.3,149.3,148.9,132.2(t,JC-F=6.5Hz,1C),131.7,131.7,129.8,128.8,128.8,128.7(t,JC-F=26.8Hz,1C),125.4,120.3,119.3,117.9(t,JC-F=259.0Hz,1C),87.4,83.1(d,JC-F=5.3Hz,1C),74.8(dd,JC-F=31.9,29.5Hz,1C),53.9;19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-98.2(d,J=255.7Hz,1F),-101.0(d,J=255.7Hz,1F);HRMS(ESI)[M+H]+Calcd for C18H13F2N2O7,m/z:407.0691,found:407.0685.
应用例6
将N-甲基靛红(14.7mg,0.10mmol)、2,2-二氟-2-(2-氟-4-硝基苯基)-1-苯乙酮(32.2mg,0.12mmol)溶于0.5mL甲醇,再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.5mL,10mol%)。于80℃下反应6h之后,TLC检测反应完全。然后浓缩液体,柱层析法分离(淋洗液:石油醚/丙酮=4:1),即可得到目标产物3-(二氟(4-氟-2-硝基苯基)甲基)-3-羟基-1-甲基吲哚-2-酮30.8mg,白色固体,产率87%。
对应用例6制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.16(s,2H),7.74(s,1H),7.41(d,J=22.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.10(d,J=18.8Hz,2H),3.13(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)171.8(d,J=5.4Hz,1C),159.2(d,JC-F=259.6Hz,1C),149.8(d,JC-F=9.1Hz,1C),144.2,131.9(t,JC-F=7.4Hz,1C),130.8,126.0,125.3,122.6,119.6(t,JC-F=255.1Hz,1C),118.4(d,JC-F=2.5Hz,1C),112.2,111.9,108.9,77.3(dd,JC-F=32.7,27.7Hz,1C),26.2.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-102.7(dd,J=259.8,21.8Hz,1F),-105.6(dd,J=260.2,29.3Hz,1F),-106.3(dd,J=29.0,22.2Hz,1F).HRMS(ESI)Calcd for[M-H]-C16H10F3N2O4,m/z:351.0598,found:351.0598.
应用例7
与应用例6方法相同,区别仅在于:反应11h,得到目标产物29.2mg,淡黄色固体,产率79%。
对应用例7制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.28(d,J=12.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(d,J=7.2Hz,1H),7.09(dd,J=14.0,7.2Hz,2H),3.13(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)171.9(d,J=5.6Hz,1C),148.9,144.2,135.5(t,JC-F=24.7Hz,1C),133.4,132.8(t,JC-F=8.3Hz,1C),130.8,126.0,125.6,125.3,122.6,121.0,119.9(dd,JC-F=255.8,253.8Hz,1C),108.9,77.6(dd,JC-F=31.9,28.1Hz,1C),26.2.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-100.4(d,J=258.7Hz,1F),-102.5(d,J=258.7Hz,1F).HRMS(ESI)Calcd for[M-H]-C16H10ClF2N2O4,m/z:367.0300,found:367.0303.
应用例8
与应用例6方法相同,区别仅在于:反应48h,得到目标产物30.4mg,淡黄色固体,产率86%。
对应用例8制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.24(t,J=8.2Hz,1H),7.49(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),7.45-7.41(m,3H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),7.11(dt,J=7.2,0.8Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),3.09(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)171.8(d,JC-F=4.0Hz,1C),153.5(d,JC-F=262.7Hz,1C),144.1,139.8(d,JC-F=8.0Hz,1C),138.0-137.9(m,1C),130.9,125.8,125.7(d,JC-F=2.3Hz,1C),125.2,124.2-124.0(m,1C),122.7,119.0(t,JC-F=253.0Hz,1C),117.5(dt,JC-F=23.3,6.5Hz,1C),109.0,77.1(dd,JC-F=31.3,28.2Hz,1C),26.1.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-105.3(d,J=251.5Hz,1F),-107.4(d,J=251.9Hz,1F),-119.0(s,1F).HRMS(ESI)Calcd for[M-H]-C16H10F3N2O4,m/z:351.0595,found:351.0598.
应用例9
与应用例6方法相同,区别仅在于:反应11h,得到目标产物36.2mg,白色固体,产率98%。
对应用例9制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征,具体数据为:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),7.12(t,J=7.4Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),3.10(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)171.8(d,J=4.7Hz,1H),148.6,144.1,137.5(t,JC-F=26.3Hz,1C),130.9,130.2(t,JC-F=6.6Hz,1C),127.6(t,JC-F=6.4Hz,1C),125.9,125.3,125.0,124.3,122.7,119.1(dd,JC-F=255.7,251.4Hz,1C),109.0,77.1(dd,JC-F=31.9,28.0Hz,1C),26.1.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-104.7(d,J=253.0Hz,1F),-107.7(d,J=252.7Hz,1F).HRMS(ESI)Calcd for[M-H]-C16H10ClF2N2O4,m/z:367.0300,found:367.0303.
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的二氟苄基化试剂,其特征在于,式I-1中:R1包括H、卤素和-NO2中的一种或两种;
式Ar-1中:R2包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或两种;
式Ar-2中:R3包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或两种。
3.根据权利要求2所述的二氟苄基化试剂,其特征在于,R1包括H、4-F、4-Cl、4-Br、4-NO2、3,4-二氯或2,6-二氯;
式Ar-1中:R2包括H、2-F、2-Cl、2-CF3、2-OCF3、2-CO2Me、2-SO2Me、3-F、3-Cl、3-CF3、3-OCF3、3-CO2Me或2,5-二氟;
式Ar-2中:R3包括H、3-F、3-Cl、3-CF3、3-OCF3、3-CO2Me、4-F、4-Cl、4-CF3、4-OCF3、4-CO2Me、4-SO2Me、5-F、5-Cl、5-CF3、5-CO2Me、6-F、6-Cl或6-CF3。
5.权利要求1~4所任一项述的二氟苄基化试剂的制备方法,包括:
具有式I所示结构的二氟苄基化试剂的制备方法包括以下步骤:
将2,4-二硝基甲苯和醛在第一催化剂的条件下进行第一亲核加成反应,得到第一亲核结构;
所述醛具有下式所示结构:
所述第一亲核结构具有下式所示结构:
将所述第一亲核结构和第一氧化剂进行第一氧化反应,得到第一氧化结构;
所述第一氧化结构具有下式所示结构:
将所述第一氧化结构、第一选择性氟试剂和第一添加剂混合,进行第一氟化反应,得到具有式I所示结构的二氟苄基化试剂;
具有式II所示结构的二氟苄基化试剂的制备方法包括以下步骤:
将硝基取代甲苯和苯甲醛在第二添加剂的条件下进行第二亲核加成反应,得到第二亲核结构;
所述硝基取代甲苯具有下式所示结构:
式IV-1中,R2包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或多种;
式IV-2中,R3包括H、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2Me和-SO2Me中的一种或多种;
所述第二亲核结构具有下式所示结构:
将所述第二亲核结构和第二氧化剂进行第二氧化反应,得到第二氧化结构;
所述第二氧化结构具有下式所示结构:
将所述第二氧化结构、第二选择性氟试剂和第三添加剂混合,进行第二氟化反应,得到具有式II所示结构的二氟苄基化试剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述2,4-二硝基甲苯、醛和第一催化剂的摩尔比为1:(1.2~1.5):(0.1~0.2);
所述硝基取代的甲苯、苯甲醛和第二添加剂的摩尔比为1:(1.0~1.5):(0.5~1.5)。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述第一催化剂和第二添加剂独立地包括1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、乙醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种;
所述第一添加剂和第三添加剂独立地包括磷酸钾、碳酸铯和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述第一氧化剂和第二氧化剂独立地包括2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁试剂、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐和三氧化铬中的一种或多种;
所述第一亲核结构和第一氧化剂的摩尔比、第二亲核结构和第二氧化剂的摩尔比独立地为1:(2~4)。
9.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述第一选择性氟试剂和第二选择性氟试剂包括1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐;
所述第一氧化结构、第一选择性氟试剂和第一添加剂的摩尔比、第二氧化结构、第二选择性氟试剂和第三添加剂的摩尔比独立地为1:(2.2~9.0):(2.2~9.0)。
10.权利要求1~4任一项所述的二氟苄基化试剂在二氟苄基化二氢吲哚-2,3-二酮类化合物中的应用,其特征在于,包括以下步骤:在碱催化作用下,所述二氟苄基化试剂和二氢吲哚-2,3-二酮类化合物进行亲核加成反应,得到相应的二氟苄基化产物。
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