CN113952453A - Cxcr2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。本发明把CXCR2抑制剂应用于抗肿瘤药物的制备中，能够有效抑制CXCL5细胞因子异常激活的多条致癌信号通路，进而改善肿瘤的耐药性，为肿瘤的临床治疗以及延长肿瘤患者的生存期提供了理论指导。

Description

CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用
技术领域
本发明涉及肿瘤药物领域，具体涉及CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
肿瘤的发病率越来越高，严重时会对患者的生命造成影响，多数肿瘤患者的生存时间会大大降低。在临床上常采用手术切除、化疗类药物等对肿瘤进行治疗，以延长患者的生存期。但在肿瘤治疗过程中，由于连续用药，患者容易出现耐药性，导致肿瘤细胞对药物的敏感性降低，这种耐药性通常与多条致癌信号通路的异常激活相关。这种耐药性的产生容易导致后期治疗效果不明显，出现复发等情况，若后续的治疗中为了增加疗效而加大抗肿瘤药物的用药量，则容易导致患者出现更多的不良反应。
发明内容
本发明提供CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用，把CXCR2抑制剂用于制备治疗肿瘤的药物中，能够改善肿瘤的耐药性，增加肿瘤对药物的敏感性，以提高肿瘤患者的生存期。
根据本发明的第一个方面，提供CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
CXCL5是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)分泌的细胞因子，其与多个致癌信号通路的异常激活有关，例如黏附通路、ECM受体信号通路、AKT信号通路、FoxO、Hippo、p53、Cellcycle、NFκB、smad2、ERK以及STAT3等信号通路，这些致癌信号通路的异常激活可能是肿瘤细胞转移和产生耐药性的重要机制之一。CXCR2是CXCL5细胞因子的受体，同时也是CXCL1、IL-8细胞因子的受体。CXCL5细胞因子能够与CXCR2受体结合，激活多条致癌信号通路，使得肿瘤发生转移以及产生耐药性。本发明把CXCR2抑制剂应用于制备治疗肿瘤的药物，CXCR2抑制剂靶向CXCR2，阻断CXCL5与CXCR2的结合以抑制多条致癌信号通路的异常激活，从而抑制肿瘤的耐药性，增加肿瘤患者对药物的敏感性，提高肿瘤的疗效，同时延长患者的生存期。
优选地，肿瘤为非霍奇金淋巴瘤。
优选地，非霍奇金淋巴瘤为套细胞淋巴瘤。
优选地，CXCR2抑制剂选自SB225002、AZD5069、Danirixin、Nicotinamide N-oxide中的至少一种。
优选地，CXCR2抑制剂为SB225002。
SB225002是一种强效的选择性CXCR2抑制剂，与其他的CXCR2抑制剂相比，其与CXCR2的结合更加稳定，能够有效地抑制CXCL5与CXCR2的结合，从而抑制多条致癌信号通路的异常激活，改善肿瘤的耐药性。
优选地，采用BTK抑制剂与上述CXCR2抑制剂配合使用。
优选地，BTK抑制剂为伊布替尼。
优选地，CXCR2抑制剂与BTK抑制剂的浓度比为1:1-2。
CXCR2抑制剂与BTK抑制剂联合使用，能够抑制致癌信号通路的异常激活，增加肿瘤对伊布替尼的敏感性，同时能够抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。此外，CXCR2抑制剂与BTK抑制剂联合使用可以适当减少用药剂量而不降低肿瘤的治疗效果，从而减少药物引起的不良反应。由此可知，CXCR2抑制剂可以改善CXCL5诱导的伊布替尼的耐药性，且与BTK抑制剂具有协同抗肿瘤作用。
根据本发明的第二个方面，提供一种用于治疗肿瘤的组合物，该组合物的有效成分包括CXCR2抑制剂。
优选地，CXCR2抑制剂选自SB225002、AZD5069、Danirixin、Nicotinamide N-oxide中的至少一种。
优选地，CXCR2抑制剂为SB225002。
优选地，上述组合物的有效成分还包括BTK抑制剂。
优选地，BTK抑制剂为伊布替尼。
优选地，上述组合物中CXCR2抑制剂与BTK抑制剂的浓度比为1:1-2。
本发明把CXCR2抑制剂应用于抗肿瘤药物的制备中，能够阻断CXCL5与CXCR2的结合，抑制由CXCL5诱导的多条致癌信号通路的异常激活，改善肿瘤的耐药性，增加肿瘤细胞对药物的敏感性，对肿瘤的临床治疗具有极其重要的意义。
附图说明
图1为本发明巨噬细胞在体外削弱伊布替尼的抗肿瘤作用图。
图2为本发明巨噬细胞在体内削弱伊布替尼的抗肿瘤作用图。
图3为本发明共培养前后巨噬细胞上清液中细胞因子浓度变化图。
图4为本发明共培养前后巨噬细胞上清液中变化最明显的四种细胞因子随时间的动态变化图。
图5为本发明利用CCK-8实验检测巨噬细胞分泌的CXCL5细胞因子对伊布替尼的抗肿瘤作用的影响图。
图6为本发明CXCL5通过激活多条信号通路诱导MCL细胞对伊布替尼产生耐药性图。
图7为本发明伊布替尼联合SB225002在体外协同抗肿瘤作用图。
图8为本发明SB225002在体内增强伊布替尼对MCL细胞的抑制作用图。
图9为本发明靶向CXCR2对CXCL5和G-CSF的影响图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明提供的技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
从美国菌种保存中心(American Type Culture Collection，ATCC，USA)购买人源MCL细胞系Mino和JEKO-1，均采用含10％-20％的胎牛血清(fetal bovine serum,FBS，Gibco，USA)的RPMI-1640(Invitrogen，USA)培养基在37℃，5％CO2的培养箱(ThermoElectron Corporation，美国)中培养，得到Mino细胞系和JEKO-1细胞系。
实施例2
在获得书面知情同意书后，抽取人外周血5-10mL至EDTA抗凝管中，1500rpm离心10min，吸弃上清。将人外周血标本与PBS缓冲液(磷酸缓冲液，pH7.4)以1:1的混合比进行稀释后加入50mL离心管中。
将Ficoll(聚蔗糖)溶液在避光条件下放至室温，备用。向15mL离心管中加入4mLFicoll溶液，向其中缓慢加入5mL上述稀释后的血液，1500rpm离心15min。经过离心后，离心管中的内容物分为三层，上层为血浆(内含细胞碎片)，中间层为分层液，底层为红细胞，在上、中层液体界面处可以观察到乳白混浊的单核细胞层(较薄的白膜层)，吸弃上清至白膜层上2-3mm处，将白膜层转移至干净的15mL离心管中，向其中加入10mL PBS缓冲液，1000rpm离心10min，利用PBS缓冲液重复清洗2次。随后用PBS缓冲液重悬细胞，于显微镜下计数。根据计数结果，每1×107个细胞用80μL PBS缓冲液进行重悬，并加入20μL可以吸附CD14+单核细胞的磁珠(130-050-201，美天旎，德国)，于冰上孵育15min，然后用1-2mL PBS缓冲液清洗一次，再重悬细胞至3mL。将得到的重悬液加入LS分选柱(130-093-545，美天旎，德国)，洗两次，将磁极(130-042-301，美天旎，德国)从分选柱上拿下，并用PBS缓冲液将目的细胞冲洗下来，计数后，1500rpm离心10min，用含有人巨噬细胞集落刺激因子(macrophage-colonystimulating factor，M-CSF，150ng/ml，PeproTech，Rocky Hill，NJ)的培养基进行重悬，种板，得到人源巨噬细胞。
实施例3
将实施例1中得到的人源细胞淋巴瘤(MCL)细胞系Mino、JEKO-1分别与实施例2中得到的人源巨噬细胞进行共培养7天后，向共培养体系中加入不同浓度的伊布替尼，对细胞活力和caspase-3活性进行检测，同时利用Annexin V-FITC/PI双染法检测MCL细胞的凋亡情况，结果如图1所示。
Annexin V-FITC/PI双染法的具体操作步骤如下：
(1)将细胞收集到15mL离心管中，1000rpm离心5min，舍弃上清液，用1×PBS缓冲液洗涤细胞3次，取500μL 1×bingding buffer重悬细胞，每管细胞数约为1×105个；
(2)向每个离心管中加入5μL Annexin V-FITC和10μL PI(联科生物Annexin V-FITC凋亡试剂盒)，轻度漩涡混匀后，室温避光孵育5min；
(3)在Beckman Coulter流式细胞分析仪上，通过FITC检测通道(FL1通道)检测Annexin V-FITC(Ex＝488nm；Em＝530nm)，通过PE检测通道(FL2通道)检测PI，其中，每种细胞设双阴管、Annexin V-FITC单染管和PI单染管。
由图1中的内图A、B可知，Mino细胞、JEKO-1细胞分别与TAMs共培养7天后，接受伊布替尼处理，其中，设置仅含Mino细胞或仅含JEKO-1细胞的培养体系作为对照组，共培养体系中的Mino细胞和JEKO-1细胞的细胞活力均显著提高(共培养组)，半数抑制浓度(inhibitory concentration，IC50)均显著升高。
由图1中的内图C可知，单独Mino细胞或JEKO-1细胞培养时，caspase-3的活性较低，用伊布替尼对Mino细胞或JEKO-1细胞进行处理之后(伊布替尼组)，caspase-3的活性显著升高，而用伊布替尼处理与TAMs共培养的MCL细胞后(共培养+伊布替尼组)，caspase-3的活性显著低于伊布替尼组，这表明与TAMs细胞共培养后，MCL细胞的caspase-3活性显著降低。
由图1中的内图D、F的Annexin V-FITC/PI双染法检测结果可知，对照组的活细胞数量较多，凋亡细胞数量较少，伊布替尼组的凋亡细胞数量显著增加，而共培养+伊布替尼组的凋亡细胞数量显著少于伊布替尼组，各组的活细胞数量相当，这说明巨噬细胞增强了MCL细胞的抗凋亡能力，而非增值能力(左下象限表示活细胞，右下象限表示凋亡早期细胞，右上象限表示凋亡晚期细胞)。同时，图1中的内图E、G对细胞凋亡率进行了总结，结果显示，对照组组的MCL细胞凋亡比例较低，经过伊布替尼处理后，MCL细胞的凋亡比例显著升高(伊布替尼组)，而用伊布替尼处理与TAMs共培养的MCL细胞后，MCL细胞的凋亡比例明显降低(共培养+伊布替尼组)。
上述结果表明，巨噬细胞与MCL细胞共培养后能够削弱伊布替尼的抗肿瘤作用。
实施例4
将Mino细胞(5×106/μL)单独或与人源巨噬细胞(5×106/μL)按照1:1的比例进行混合得到细胞悬液，注射到NOD/SCID小鼠腹侧皮下组织，待形成可评估的皮下肿瘤后，进行伊布替尼灌胃处理，并定期测量皮下瘤体积(长×宽2×0.5)，绘制小鼠皮下瘤体积增长曲线(图2中的内图A)。由图2中的内图A可知，在不接受伊布替尼处理的情况下，Mino组小鼠(对照组)的皮下瘤体积与Mino+巨噬细胞组(共培养组)相似；在经过伊布替尼处理后，Mino+巨噬细胞组小鼠(共培养+伊布替尼组)的皮下瘤体积增长速度明显快于Mino组小鼠(伊布替尼组)。待皮下瘤体积达到约2000mm3时，及时处死小鼠，并分离各组小鼠皮下瘤组织(图2中的内图B)，结果显示，对照组小鼠接受伊布替尼处理后，肿瘤体积显著减小，而共培养组经过伊布替尼处理后，肿瘤体积与未经伊布替尼处理的皮下瘤体积相似。上述结果说明，与巨噬细胞共培养可以诱导MCL细胞对伊布替尼产生耐药性，这种耐药性主要由于巨噬细胞增强了MCL细胞的抗凋亡能力，而非增值能力。
实施例5
将实施例1得到的MCL细胞与实施例2得到的人源巨噬细胞进行共培养，利用细胞因子芯片技术对共培养前后巨噬细胞上清液中细胞因子浓度变化进行检测，结果如图3所示。由图3可知，CXCL5、CCL5、CCL3和CXCL1是共培养前后巨噬细胞上清液中变化最明显的四种细胞因子。
随后，利用ELISA实验检测这四种细胞因子随时间的动态改变，结果如图4所示。由图4可知，在上述四种细胞因子中，CXCL5细胞因子的浓度随时间的增加最为明显。
实施例6
通过CCK-8实验检测巨噬细胞分泌的CXCL5细胞因子对伊布替尼抗肿瘤作用的影响，结果如图5所示。其中，对照组为仅含MCL细胞的培养体系，共培养组为MCL细胞和巨噬细胞的共培养体系，共培养+IgG组为在MCL细胞和巨噬细胞的共培养体系中加入IgG，CXCL5组表示在MCL细胞培养体系中加入CXCL5细胞因子，共培养+CXCL5中和抗体组表示在MCL细胞和巨噬细胞的共培养体系中加入CXCL5中和抗体。由图5的CCK-8实验结果可知，共培养组和CXCL5组的MCL细胞活力显著高于对照组的细胞活力，在共培养体系中加入CXCL5中和抗体(共培养+CXCL5中和抗体组)能够显著降低MCL细胞的细胞活力，这表明CXCL5会降低伊布替尼对MCL细胞的抑制作用，而CXCL5中和抗体的加入则能够提高伊布替尼对共培养体系中的MCL细胞的抑制效果。
实施例7
将实施例1得到的Mino细胞系和JEKO-1细胞系(MCL细胞)分别进行培养，随后分别接受伊布替尼、伊布替尼+CXCL5、伊布替尼+SB225002+CXCL5处理，利用单细胞测序技术对经过上述处理的MCL细胞的基因表达差异进行分析，并利用组间基因表达差异得出CXCL5以及SB225002可能会影响的信号通路(图6中的内图A、B)。由图6中的内图A、B可知，外源性加入CXCL5对AKT信号通路、黏附通路、ECM受体信号通路以及Apelin信号通路中的关键基因调控作用显著，并且，黏附通路和ECM受体信号通路在MCL肿瘤组织中被显著激活，这表明CXCL5可能通过影响细胞与细胞之间的黏附和运动，进而影响对免疫细胞的招募过程。图6中的内图A、B的结果显示，在伊布替尼的基础上加入CXCL5，AKT信号通路被激活，而在伊布替尼和CXCL5的基础上加入SB225002，AKT信号通路被显著抑制，这说明CXCL5激活的AKT信号通路无法被伊布替尼抑制，但可以被SB225002抑制。上述结果表明，AKT信号通路的异常激活可能是CXCL5诱导MCL细胞对伊布替尼产生耐药性的重要机制之一。
除AKT通路以外，还有其他几种耐药相关的信号通路被SB225002显著抑制，如FoxO，Hippo，p53和cell cycle信号通路，说明CXCL5/CXCR2轴只是受SB225002影响的下游信号通路之一。
致癌信号通路的异常激活不仅与关键基因的转录水平相关，还与信号通路中关键蛋白分子的修饰(如磷酸化)密切相关。因此，通过Western blot实验进一步探索是否还有其他的致癌信号通路参与诱导MCL细胞对伊布替尼产生耐药性。
有研究表明，伊布替尼主要通过靶向BTK和抑制NFκB信号通路来抑制肿瘤细胞的生长。而CXCL5/CXCR2生物轴除NFκB信号通路外，还可以激活AKT，smad2，ERK以及STAT3等多条致癌信号通路来发挥促进肿瘤细胞转移、耐药等作用。
为确认NFκB信号通路，AKT信号通路，smad2信号通路和ERK信号通路是否为诱导伊布替尼耐药的关键性信号通路，对MCL细胞分别进行CXCL5处理、伊布替尼处理、CXCL5+伊布替尼处理，设置未经任何处理的MCL细胞作为空白对照组，并利用Western blot检测上述信号通路中的关键蛋白及其磷酸化水平(图6中的内图C、E)。结果显示，即使外源性加入大量的CXCL5细胞因子，伊布替尼同样可以抑制磷酸化BTK的表达水平，这表明CXCL5不参与影响BTK的磷酸化过程。对于CXCL5处理组，伊布替尼仅能抑制p-p65的表达水平，而不能抑制p-AKT，p-smad2，p-ERK1/2以及p-STAT3的表达水平，这说明伊布替尼无法抑制CXCL5激活的AKT，smad2，ERK和STAT3信号通路。此外还发现外源性加入CXCL5可以诱导CXCR2表达上调(图6中的内图D)，而CXCR2的表达上调会进一步增强CXCL5的促肿瘤作用。
为了探索靶向CXCR2是否可以抑制异常激活的信号通路，并提高伊布替尼的抗肿瘤作用，对MCL细胞分别进行伊布替尼处理、CXCL5+伊布替尼处理、CXCL5+伊布替尼+SB225002处理，并利用Western blot检测上述信号通路的关键蛋白及其磷酸化水平(图6中的内图E)。Western blot结果表明，SB225002能够有效抑制CXCL5诱导的p-AKT，p-smad2，p-ERK和p-STAT3的表达上调。
将JEKO-1细胞和Mino细胞(MCL细胞)分别进行培养后，将各组细胞按5000个/孔的密度分别种于96孔板中，分别加入不同浓度的伊布替尼、伊布替尼+CXCL5、伊布替尼+SB225002+CXCL5，其中，设置未经任何处理的MCL细胞作为对照组，使每孔最终体积为200μL，达到处理时间后，每孔加入10μL CCK8溶液，37℃孵育2h后，通过酶标仪(Bio-RadLaboratories，美国)测量450nm波长处的OD值。细胞活性＝处理组OD/对照组OD×100％。CCK-8实验结果表明，在CXCL5细胞因子影响下，与伊布替尼单药组相比，伊布替尼+SB225002组可以显著抑制MCL细胞的增值能力(图6中的内图F、G)，这说明SB225002可以在CXCL5细胞因子的影响下，增强伊布替尼的抗肿瘤作用。
基于以上结果，可以得出以下结论：巨噬细胞分泌的CXCL5与CXCR2结合后，能够异常激活AKT，smad2，ERK和STAT信号通路进而诱导MCL细胞对伊布替尼产生耐药性，而靶向CXCR2分子(SB225002)可以恢复伊布替尼对MCL细胞的抗肿瘤作用。
实施例8
为验证伊布替尼联合SB225002对MCL细胞的生长是否具有协同抑制作用，利用CCK-8实验检测在CXCL5细胞因子的影响下，不同浓度伊布替尼(0.625、1.25、2.5、5、10μM)联合不同浓度SB225002(0.625、1.25、2.5、5、10μM)对MCL细胞的生长抑制率，并利用CompuSyn软件对结果进行分析。
CCK-8实验的具体操作步骤如下：将JEKO-1细胞和Mino细胞(MCL细胞)分别进行培养后，将各组细胞按5000个/孔的密度分别种于96孔板中，分别加入伊布替尼、伊布替尼+CXCL5、伊布替尼+SB225002+CXCL5，其中，设置未经任何处理的MCL细胞作为对照组。
由图7中的内图A可知，伊布替尼和SB225002联合使用时联合用药指数小于1(Combination Index，CI＜1)，与单独伊布替尼或SB225002相比，伊布替尼和SB225002联合使用可以明显减少每一种药物的用药剂量，而不影响对MCL细胞的生长抑制率。由此可见，伊布替尼联合SB225002用于制备治疗肿瘤的药物，在临床上具有重要的意义，主要因为其能够减少药物的用药剂量而不影响治疗效果，可以显著减少药物相关的不良反应，提高患者的生存质量，增加患者的依从性。
随后，利用流式细胞技术对上述各组中MCL细胞的凋亡比例进行检测。由图7中的内图B可知，与伊布替尼组相比(Mino组平均值：28.6％，JELO-1组平均值：28.53％)，CXCL5的加入会降低伊布替尼诱导的MCL细胞凋亡百分比(Mino组平均值：12.98％，JEKO-1组平均值：10.06％)；而伊布替尼联合SB225002则可以使MCL细胞的凋亡比例显著增加(Mino组平均值：90.23％，JEKO-1组平均值：89.97％)。由此可知，SB225002可以改善CXCL5诱导的伊布替尼耐药，且与伊布替尼有协同抗肿瘤作用。
实施例9
将Mino细胞单独或与巨噬细胞混合后注射到NOD/SCID小鼠腹侧皮下组织，待形成可评估的皮下肿瘤后，其中一组单独注射Mino细胞的小鼠接受伊布替尼处理(伊布替尼组)，其中两组单独注射Mino细胞的小鼠进行CXCL5瘤内注射处理后分别接受伊布替尼(CXCL5+伊布替尼组)、伊布替尼+SB2225002处理(CXCL5+伊布替尼+SB225002组)，其中两组注射Mino细胞与巨噬细胞混合液的小鼠分别接受伊布替尼(共培养+伊布替尼组)、伊布替尼+SB225002处理(共培养+伊布替尼+SB225002组)，对皮下瘤体积进行测量并记录皮下瘤体积随时间的动态变化(图8)。由图8可知，伊布替尼对混合细胞组(共培养+伊布替尼)或CXCL5处理组(CXCL5+伊布替尼组)皮下瘤的抑制效果甚微，而与伊布替尼单药处理组(伊布替尼组)相比，伊布替尼联合SB225002可以显著延缓混合细胞组(共培养+伊布替尼+SB225002组)以及CXCL5处理组(CXCL5+伊布替尼+SB225002组)的皮下瘤增长速度。
上述实验结果表明，伊布替尼联合SB225002对MCL细胞具有协同抗肿瘤作用，CXCR2抑制剂有潜力成为未来临床研究中用以改善伊布替尼耐药性的潜在选择对象。
实施例10
将Mino细胞单独或与巨噬细胞混合后注射到NOD/SCID小鼠腹侧皮下组织，待形成可评估的皮下肿瘤后，其中一组单独注射Mino细胞的小鼠接受伊布替尼处理(伊布替尼组)，其中两组注射Mino细胞与巨噬细胞混合液的小鼠分别接受伊布替尼(共培养+伊布替尼组)、伊布替尼+SB225002(共培养+伊布替尼+SB225002组)处理。随后将各处理组的小鼠的皮下瘤组织制成石蜡切片，利用免疫组化技术对CXCL5和G-CSF细胞因子的表达水平以及CXCR2在细胞膜上的表达水平进行检测，结果如图9所示。由图9可知，SB225002不仅下调了CXCL5的表达，同时也显著抑制了G-CSF的分泌。随后，在TIMER网站利用公共数据库的患者信息分析了CXCL5和CXCR2分别与G-CSF表达水平的相关性，图9中的内图C的结果表明CXCL5与G-CSF的表达水平呈显著正相关关系(相关系数cor＝0.766，p＜0.0001)，而CXCR2的表达与G-CSF也呈现正相关关系(cor＝0.178，p＝0.2250)。
上述结果说明，SB225002能够抑制CXCL5的表达，进而抑制CXCL5异常激活的多条致癌信号通路，改善MCL细胞对伊布替尼的耐药性。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，但这些修改或替换均在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
2.如权利要求1所述CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于：所述肿瘤为非霍奇金淋巴瘤。
3.如权利要求2所述CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于：所述非霍奇金淋巴瘤为套细胞淋巴瘤。
4.如权利要求1所述CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于：所述CXCR2抑制剂选自SB225002、AZD5069、Danirixin、Nicotinamide N-oxide中的至少一种。
5.如权利要求4所述CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于：所述CXCR2抑制剂为SB225002。
6.如权利要求1所述CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于：采用BTK抑制剂与所述CXCR2抑制剂配合使用。
7.如权利要求6所述CXCR2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于：所述BTK抑制剂为伊布替尼。
8.一种用于治疗肿瘤的组合物，其特征在于：所述组合物的有效成分包括CXCR2抑制剂。
9.如权利要求8所述用于治疗肿瘤的组合物，其特征在于：所述组合物的有效成分还包括BTK抑制剂。
10.如权利要求9所述用于治疗肿瘤的组合物，其特征在于：所述BTK抑制剂为伊布替尼，所述CXCR2抑制剂与所述伊布替尼的浓度比为1:1-2。
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