CN113952299A - 乳液、注射剂和制备乳液的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及乳液、注射剂和制备乳液的方法。本发明涉及包含阿瑞匹坦、乳化剂、油、聚乙二醇和水、且实质上不添加乙醇的乳液。
Description
技术领域
本发明涉及乳液、注射剂和制备乳液的方法。更具体而言，本发明涉及含有阿瑞匹坦的乳液、注射剂及其制备方法。
背景技术
阿瑞匹坦是系统名称被称为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的化合物。阿瑞匹坦具有神经激肽1(NK1)受体拮抗作用，用作抑制作为抗肿瘤剂的副作用的恶心、呕吐的止吐剂。
阿瑞匹坦是一种难溶性的化合物，主要作为经口给药用的制剂制备。另一方面，作为适于非经口给药(例如，静脉内给药)的制剂，例如专利文献1公开了一种能注射的乳液，其包含阿瑞匹坦；11重量/重量％～15重量/重量％的乳化剂；油；作为醇的共乳化剂；张力调节物质；pH调节物质；和水，前述乳液的pH约为7.5～9.0的范围。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2017-533183号公报
发明内容
发明要解决的问题
根据本发明人等的研究，专利文献1中公开的乳液在稳定性方面存在改善的余地。另外，专利文献1中公开的乳液作为注射剂需要含有高浓度的乙醇，难以将其对不耐受乙醇的患者给药。因此，本发明的目的在于，提供在实质上不添加乙醇的情况下、稳定性优异的、含有阿瑞匹坦的乳液。本发明的目的还在于，提供制备该乳液的方法。
用于解决问题的方案
本发明例如涉及以下的各方案。
[1]一种乳液，其包含阿瑞匹坦、乳化剂、油、聚乙二醇和水、且实质上不添加乙醇。
[2]根据[1]所述的乳液，其还包含pH调节物质，
上述乳液的pH为8.0～9.0。
[3]根据[1]或[2]所述的乳液，其中，
上述阿瑞匹坦的含量以总量基准计为0.50w/v％以上且0.90w/v％以下，
上述乳化剂的含量以总量基准计为12.0w/v％以上且18.0w/v％以下。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的乳液，其中，
上述乳化剂为磷脂。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的乳液，其中，
上述油的含量以总量基准计为7.0w/v％以上且12.0w/v％以下。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的乳液，其中，
上述聚乙二醇的平均分子量为260以上且1100以下。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的乳液，其中，
上述聚乙二醇的含量以总量基准计为0.5w/v％以上且10.0w/v％以下。
[8]一种注射剂，其由[1]～[7]中任一项所述的乳液制成。
[9]一种制备乳液的方法，其包括如下操作：
将阿瑞匹坦和聚乙二醇混合，形成药液相；
将乳化剂、油和水混合，形成乳化相；
将上述药液相和上述乳化相混合，形成乳液；
对上述乳液进行灭菌。
[10]根据[9]所述的方法，其还包括如下操作：
混合pH调节物质，将上述乳液的pH调节至8.0～9.0。
[11]根据[9]或[10]所述的方法，其不包括去除乙醇的操作。
[12]根据[9]～[11]中任一项所述的方法，其中，
在形成上述乳化相时，除了上述乳化剂、上述油和上述水之外，进一步混合等渗剂和/或缓冲液。
发明的效果
根据本发明，可以提供在实质上不添加乙醇的情况下、稳定性优异的、含有阿瑞匹坦的乳液。本发明的乳液实质上不添加乙醇，因此也能将其对不耐受乙醇的患者给药。根据本发明，还可以提供在实质上不添加乙醇的情况下、制备稳定性优异的、含有阿瑞匹坦的乳液的方法。
具体实施方式
以下，对用于实施本发明的方式进行详细地说明。但是，本发明不限定于以下的实施方式。
<本发明的特征>
(乳液)
本发明的特征在于提供一种乳液，所述乳液包含阿瑞匹坦、乳化剂、油、聚乙二醇和水、且实质上不添加乙醇。
(注射剂)
本发明的特征在于提供由本发明的乳液制成的注射剂。
(乳液的制造方法)
本发明的特征在于提供一种制备乳液的方法，所述方法包括如下操作：将阿瑞匹坦和聚乙二醇混合，形成药液相；将乳化剂、油和水混合，形成乳化相；将药液相和乳化相混合，形成乳液；对乳液进行灭菌。
<乳液>
本实施方式的乳液包含阿瑞匹坦、乳化剂、油、聚乙二醇和水、且实质上不添加乙醇。本实施方式的乳液可以是水包油型(O/W型)，也可以是油包水型(W/O型)，但从用作药物制剂的观点出发，优选为水包油型(O/W型)。
(阿瑞匹坦)
阿瑞匹坦是系统名称被称为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的化合物。阿瑞匹坦可以利用公知的方法合成，另外也可以获得市售品而使用。
(阿瑞匹坦的含量)
阿瑞匹坦的含量以乳液总量基准计可以为0.50w/v％以上且0.90w/v％以下。阿瑞匹坦的含量在该范围内时在制药上是有用的。另外，从具有优异的稳定性这样的观点出发，阿瑞匹坦的含量以乳液总量基准计优选0.60w/v％以上且0.80w/v％以下，更优选0.65w/v％以上且0.75w/v％以下，进一步优选0.70w/v％以上且0.74w/v％以下。
(乳化剂)
乳化剂只要是药学上可接受者就没有特别限制。作为乳化剂，例如可列举出甘油脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、磷脂(例如，蛋黄磷脂、大豆磷脂)。这些当中，从稳定性的改善效果更优异的方面考虑，优选磷脂，更优选蛋黄磷脂。乳化剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。乳化剂可以获得市售的乳化剂而使用。
(乳化剂的含量)
乳化剂的含量以乳液总量基准计可以为12.0w/v％以上且18.0w/v％以下。乳化剂的含量在该范围内时，能使在制药上充足量的阿瑞匹坦增溶。另外，从具有优异的稳定性这样的观点出发，乳化剂的含量以乳液总量基准计优选为12.5w/v％以上且17.0w/v％以下，更优选为13.0w/v％以上且16.0w/v％以下，进一步优选为13.5w/v％以上且15.5w/v％以下，进而更优选为14.0w/v％以上且15.0w/v％以下。
(阿瑞匹坦与乳化剂的含量比)
阿瑞匹坦与乳化剂的含量比优选为1：10～1：30(重量比)，更优选为1：15～1：25(重量比)，更优选为1：18～1：22(重量比)。
(油)
油只要是药学上可接受者就没有特别限制。作为油的具体例，例如可列举出大豆油、橄榄油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、红花油、棉籽油和中链脂肪酸甘油三酯(MCT)。这些当中，从稳定性的改善效果更优异的方面考虑，优选大豆油。油可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。油可以获得市售的油而使用。
(油的含量)
油的含量以乳液总量基准计可以为7.0w/v％以上且12.0w/v％以下。油的含量在该范围内时，能使在制药上充足量的阿瑞匹坦增溶。另外，从具有优异的稳定性这样的观点出发，油的含量以乳液总量基准计优选为7.5w/v％以上且11.5w/v％以下，更优选为8.0w/v％以上且11.0w/v％以下，进一步优选为8.5w/v％以上且10.5w/v％以下，进而更优选为9.0w/v％以上且10.0w/v％以下。
(聚乙二醇)
本实施方式的乳液含有聚乙二醇作为溶剂。由此，能使在制药上充足量的阿瑞匹坦增溶且改善乳液的稳定性。
(聚乙二醇的平均分子量)
聚乙二醇的平均分子量优选为260以上且1100以下。由此，更显著地发挥改善乳液的稳定性的效果。另外，从更显著地发挥改善乳液的稳定性的效果、且进一步提高作为药物制剂的适应性的方面考虑，聚乙二醇的平均分子量更优选为260以上且800以下，进一步优选为260以上且600以下，进而更优选为260以上且440以下。需要说明的是，本说明书中，聚乙二醇的平均分子量是指数均分子量。
聚乙二醇只要是药学上可接受者就没有特别限制。聚乙二醇可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。聚乙二醇可以获得市售的聚乙二醇而使用。
作为市售的聚乙二醇，例如可列举出PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG700、PEG800、PEG900、PEG1000等。作为聚乙二醇，优选PEG300以上，更优选PEG300～PEG1000，进一步优选PEG400。
(聚乙二醇的含量)
聚乙二醇的含量以乳液总量基准计可以为0.5w/v％以上且10.0w/v％以下。聚乙二醇的含量在该范围内时，能使在制药上充足量的阿瑞匹坦增溶、且改善乳液的稳定性。从更显著地发挥改善乳液的稳定性效果这样的观点出发，聚乙二醇的含量以乳液总量基准计优选为1.0w/v％以上且5.0w/v％以下，更优选为1.5w/v％以上且4.0w/v％以下，进一步优选为2.0w/v％以上且3.5w/v％以下，进而更优选为2.5w/v％以上且3.0w/v％以下，特别优选为2.8w/v％。
(等渗剂)
本实施方式的乳液可以进一步包含等渗剂。等渗剂是为了调节乳液的渗透压比而添加的，只要是药学上可接受者就没有特别限制。作为等渗剂，例如可以使用山梨醇、木糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、葡聚糖等。这些当中，从作为注射剂的添加物的使用成果较多的方面考虑，优选蔗糖。等渗剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。等渗剂可以获得市售的等渗剂而使用。
(等渗剂的含量)
对于等渗剂的含量，为将乳液的渗透压比调节至期望的值的量即可，可以适宜设定。不限定于此，作为等渗剂的含量的一例，例如以乳液总量基准计可以为0w/v％以上且25w/v％以下，可以为0w/v％以上且20w/v％以下，可以为0w/v％以上且15w/v％以下，可以为0w/v％以上且10w/v％以下。
(pH调节物质)
本实施方式的乳液可以进一步包含pH调节物质。pH调节物质是为了调节乳液的pH而添加的，只要是药学上可接受者就没有特别限制。作为pH调节物质，例如可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、盐酸、油酸、油酸钾、油酸钠等。pH调节物质可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。pH调节物质可以获得市售的pH调节物质而使用。从容易制成pH为8.0～9.0的乳液的方面考虑，油酸和油酸盐为宜，特别是油酸钠为宜。
(pH调节物质的含量)
对于pH调节物质的含量，为将乳液的pH调节至期望的值的量即可，可以适宜设定。不限定于此，作为pH调节物质的含量的一例，例如可以为0.1w/v％以上且1w/v％以下，进而，可以为0.6w/v％以上且0.8w/v％以下。
(乙醇)
本实施方式的乳液实质上不添加乙醇。现有的阿瑞匹坦制剂通常为了使阿瑞匹坦增溶而添加乙醇，但本实施方式的乳液在实质上不添加乙醇的情况下能使阿瑞匹坦增溶。
(乙醇的含量)
本实施方式的乳液实质上不添加乙醇，因此实质上不含乙醇。实质上不含乙醇是指：以乳液总量基准计乙醇的含量为0.05w/v％以下、优选为0.04w/v％以下、更优选为0.03w/v％以下。
(缓冲剂)
本实施方式的乳液可以进一步包含缓冲剂。通过进一步包含缓冲剂，从而能稳定地保持乳液的pH。缓冲剂只要是药学上可接受者就没有特别限制。作为缓冲剂，例如可列举出磷酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、Tris缓冲剂。缓冲剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。缓冲剂可以获得市售的缓冲剂而使用。
(乳液的pH)
本实施方式的乳液的pH优选为8.0以上且9.0以下。pH处于该范围时，能够充分地抑制阿瑞匹坦的析出。
(乳液的平均粒径)
本实施方式的乳液的平均粒径通常为60nm以上且140nm以下。从能够适宜地用作药物制剂的观点出发，本实施方式的乳液的平均粒径优选为70nm以上且140nm以下，更优选为80nm以上且140nm以下。乳液的平均粒径可以利用后述的实施例中记载的方法进行测定。
本实施方式的乳液改善了稳定性，因此抑制了保存时的平均粒径的增大。本实施方式的乳液例如在40℃下保存1周时的平均粒径通常为60nm以上且140nm以下，优选为70nm以上且140nm以下，更优选为80nm以上且140nm以下。另外，本实施方式的乳液例如在40℃下保存1周时的平均粒径相对于保存前的平均粒径可以处于90％以上且110％以下的范围内。
(乳液的用途)
本实施方式的乳液可以用作阿瑞匹坦制剂。制剂形态没有特别限制，例如，可以是注射剂、经口剂等，但本实施方式的乳液可以适宜地用作注射剂。作为阿瑞匹坦制剂的用法和用量可以依据现有的阿瑞匹坦制剂的用法和用量进行设定。
<乳液的制备方法>
本实施方式的乳液的制备方法包括如下操作：将阿瑞匹坦和聚乙二醇混合，形成药液相(药液相形成步骤)；将乳化剂、油和水混合，形成乳化相(乳化相形成步骤)；将药液相和乳化相混合，形成乳液(乳液形成步骤)；及对乳液进行灭菌(灭菌步骤)。
本实施方式的乳液的制备方法可以进一步包括：混合pH调节物质，将乳液的pH调节至8.0～9.0(pH调节步骤)。优选在灭菌步骤之前实施pH调节步骤。
本实施方式的乳液能够在实质上不添加乙醇的情况下使阿瑞匹坦增溶，因此本实施方式的乳液的制备方法无需去除乙醇的操作(乙醇去除步骤)。
(药液相形成步骤)
药液相形成步骤包括将阿瑞匹坦和聚乙二醇混合而形成药液相的操作。通过使用聚乙二醇，从而可以得到阿瑞匹坦得到增溶的药液相。作为混合阿瑞匹坦和聚乙二醇的条件，例如可以示例出在50～70℃下以150～250rpm进行10～30分钟加热和搅拌的条件。
(乳化相形成步骤)
乳化相形成步骤包括将乳化剂、油和水混合而形成乳化相的操作。乳化相优选为水包油型(O/W型)。作为混合乳化剂、油和水的条件，例如可以示例出在50～70℃下以5000～15000rpm进行10～30分钟加热和搅拌的条件。乳化相形成步骤可以是除了乳化剂、油和水之外、进一步混合等渗剂和/或缓冲液而形成乳化相的操作。缓冲液例如可以使用将上述的缓冲剂溶解于水中而成的溶液。
(乳液形成步骤)
乳液形成步骤包括将药液相和乳化相混合而形成乳液的操作。乳液的形成可以依据常规方法来实施。
乳液形成步骤可以在形成粗乳化物后进行精乳化而实施。粗乳化物例如可以如下方式形成：将药液相以一定的速度缓慢地滴加至乳化相中，接着在50～70℃下以5000～15000rpm进行10～30分钟加热和搅拌，从而形成粗乳化物。粗乳化物的平均粒径通常为0.1～10μm的范围。接着，例如通过使用高压乳化机、超声波乳化机将粗乳化物精乳化，从而能够形成乳液。精乳化例如可以通过在50～70℃的温度条件下、以50～200MPa的压力进行3～30次通液而实施。通过进行精乳化而得到的乳液的平均粒径通常为50～150nm的范围。通过使用高压乳化机、超声波乳化机进行精乳化，从而也能将粗乳化物进一步微细化。作为高压乳化机，可列举出微射流机(Microfluidic公司制)、Nanomizer(YOSHIDA KIKAI CO.,LTD.制)、STAR BURST(SUGINO MACHINE LIMITED CO.,LTD.制)等箱式高压均质器、或者Gorin型均质器(APV公司制)、Lanier型均质器(Lanier公司制)、高压均质器(Niro Soavi公司制)、均质器(三和机械株式会社制)、高压均质器(IZUMI FOOD MACHINERY公司制)、超高压均质器(ICA公司制)等均质阀式高压均质器，作为超声波乳化机，可列举出Sonifier 450(Branson公司制)、MIDSONIC200(Kaijo Corporation制)等。
(灭菌步骤)
灭菌步骤包括对乳液进行灭菌的操作。乳液的灭菌可以依据常规方法来实施。具体而言，例如，可以通过使乳液通过孔径0.2～0.22μm的膜滤器(例如，尼龙针筒过滤器)来进行灭菌。
(pH调节步骤)
pH调节步骤包括混合pH调节物质而将乳液的pH调节至8.0～9.0的操作。根据需要实施pH调节步骤即可，pH调节步骤并不是必须的步骤。优选在灭菌步骤之前实施pH调节步骤。具体而言，例如，通过在药液相形成步骤中进一步添加pH调节物质、通过在乳化相形成步骤中进一步添加pH调节物质、通过在乳液形成步骤中进一步添加pH调节物质等，由此可以实施pH调节步骤。可以设定pH调节物质的添加量以使最终得到的乳液的pH处于8.0～9.0的范围内。
利用本实施方式的制备方法得到的乳液可以适宜地用于药物用途。
[实施例]
以下，基于试验例对本发明进行更具体地说明。但是，本发明不限定于以下的实施例。
〔参考例1：稳定性的评价体系的确认〕
(乳液的制备)
依据表1所示的组成，参考专利文献1中记载的方法，制备了乳液。具体而言，首先，将阿瑞匹坦(东京化成工业株式会社制)、蛋黄磷脂(蛋黄卵磷脂E-80，Lipoid公司制)、大豆油(日本药典大豆油，KANEDA Co.，Ltd.制)分散于乙醇(乙醇1级，关东化学株式会社制)。在得到的溶液中添加水、蔗糖(蔗糖特级，关东化学株式会社制)、油酸钠(油酸钠1级，关东化学株式会社制)，剧烈振荡搅拌10分钟。用超声波发生器(Sonifier 450，BRANSON公司制)将得到的混合液乳化20分钟。进而，添加pH调节剂(盐酸或氢氧化钠)，调节至pH8.0，由此得到乳化物。使得到的乳化物通过孔径0.2μm的膜滤器(Millex-GS 0.22μm，Millipore公司制)进行灭菌，得到试验制剂1的乳液。
[表1]
| 单位：w/v％ | 试验制剂1 |
| 阿瑞匹坦 | 0.72 |
| 蛋黄磷脂 | 14.4 |
| 大豆油 | 9.4 |
| 乙醇 | 2.8 |
| 蔗糖 | 5.6 |
| 油酸钠 | 0.6 |
| 水 | 余量 |
(pH的测定)
乳液的pH使用株式会社堀场制作所制pH计(型名F-52)进行测定。
(平均粒径的测定)
乳液的平均粒径通过利用了动态光散射法的测定装置(Zetasizer Nano S，Malvern公司制)作为Z平均粒径进行测定。具体而言，在25℃下照射633nm的激光，以微秒单位的时间变化测定了从颗粒散射的散射光强度。使用装置上随附的数据解析软件(Zetasizer Nano S，Malvern公司制)，利用累积量解析法计算出起因于所测定的颗粒的散射强度的分布。需要说明的是，累积量解析法是指为了计算Z平均粒径而应用正态分布进行解析的方法。
(稳定性评价)
将制备的试验制剂在5℃下保存1个月或2个月、在25℃下保存1个月或2个月、或在40℃下保存1周后，测定了平均粒径。将结果示于表2。需要说明的是，日美欧盟医药法规国际协调会(ICH)的稳定性指南中，在25℃下保存2个月的保存条件相当于在5℃下保存1年的保存条件。
[表2]
如表2所示，在5℃下的保存至2个月后为止未观察到平均粒径的变化。对于在25℃下的保存，观察到与保存期间成比例地平均粒径的增大。对于在40℃下的保存，在1周后油相与水相分离。由这些结果示出，40℃1周的保存是与25℃2个月的保存同等以上的加速条件。因此，对于之后的稳定性评价，通过测定在40℃下保存1周前后的乳液的平均粒径而实施。
〔试验例1：各种溶剂对稳定性产生的效果的评价〕
分别使用通常药物上接受的各种溶剂(乙醇、聚乙二醇(PEG400，丸石制药株式会社制，数均分子量380～420)、丙二醇(PG，丸石制药株式会社制)和甘油(Gly，阪本药品工业株式会社制))，评价了各溶剂对稳定性产生的效果。具体而言，依据表3所示的组成，未添加阿瑞匹坦，除此以外与参考例1中记载的方法同样地得到试验制剂1-1～1-5的乳液。
[表3]
(稳定性评价)
将各试验制剂在40℃下保存1周，测定了保存前后的平均粒径。另外，将40℃保存1周后的平均粒径为140nm以下的情况设为“〇”，将与特别是保存前的平均粒径为同等的情况设为“◎”、除此以外(40℃保存1周后的平均粒径超过140nm的情况)设为“×”，进行了判定。将结果示于表4。
[表4]
如表4所示，可知不含溶剂的试验制剂1-5在稳定性方面存在问题。对于在通常药物上可接受的各种溶剂中包含聚乙二醇(PEG400)、且实质上不添加乙醇的试验制剂1-1，即使在40℃保存1周后也未观察到平均粒径的增大，改善稳定性的效果特别优异。
〔试验例2：聚乙二醇对稳定性产生的效果的评价〕
作为聚乙二醇，使用PEG300(聚乙二醇300，关东化学株式会社制，数均分子量285～315)、PEG400(日本药典聚乙二醇400，丸石制药株式会社制，数均分子量380～420)和PEG1000(聚乙二醇1000，关东化学株式会社制，数均分子量950～1050)，依据表5所示的组成，与试验例1同样地得到试验制剂2-1～2-4的乳液。需要说明的是，所使用的PEG的平均分子量均是利用滴定法计算出的数均分子量。
[表5]
(稳定性评价)
将各试验制剂在40℃下保存1周，测定了保存前后的平均粒径。另外，按照与试验例1同样的基准进行判定。将结果示于表6。
[表6]
如表6所示，聚乙二醇的平均分子量为260以上(PEG300以上)时，即使在40℃保存1周后也未观察到平均粒径的增大，改善稳定性的效果特别优异。
〔实施例1：阿瑞匹坦制剂的稳定性的评价〕
依据表7所示的组成，制备了实施例制剂1和比较例制剂1～2的乳液。
(实施例制剂1的制备)
首先，将阿瑞匹坦(东京化成工业株式会社制)和聚乙二醇(PEG400，日本药典聚乙二醇400，丸石制药株式会社制，数均分子量380～420)混合，在60℃下以200rpm进行15分钟加热和搅拌使其溶解，得到药液相。接着，将蛋黄磷脂(蛋黄卵磷脂PL-100M，KewpieCorporation制)、大豆油(日本药典大豆油，KANEDA Co.,Ltd.制)、蔗糖(蔗糖特级，关东化学株式会社制)、pH调节物质(油酸钠1级，关东化学株式会社制)和水混合，在60℃下以8000rpm进行5分钟加热和搅拌，由此形成乳化相。接着，将药液相滴加至乳化相中，在60℃下以8000rpm进行5分钟加热和搅拌，由此形成粗乳化物。然后，使用超声波乳化机(Sonifier 450，BRANSON公司制)对粗乳化物进行精乳化20分钟。进而，添加pH调节剂(盐酸或氢氧化钠)调节至pH8.6，由此得到乳化物。使得到的乳化物通过0.2μm的尼龙针筒过滤器(Millex-GS 0.22μm，Millipore公司制)进行灭菌，得到实施例制剂1的乳液。
(比较例制剂1～2的制备)
按照与参考例1的试验制剂1同样的步骤制备了比较例制剂1的乳液。比较例制剂2的乳液未添加乙醇，除此以外按照与参考例1的试验制剂1同样的步骤进行制备。需要说明的是，比较例制剂1和比较例制剂2的pH分别为8.0和8.4。
[表7]
(稳定性评价)
将各制剂填充于小瓶中并进行密封，在40℃下保存1周，测定了保存前后的平均粒径。另外，按照与试验例1同样的基准进行判定。进而，针对在40℃下保存1周后的各制剂，通过目视判定了是否析出阿瑞匹坦晶体。将结果示于表8。
[表8]
如表8所示，在没有溶剂(聚乙二醇和乙醇)的情况下制备的比较例制剂2甚至未能制成乳液。在40℃保存1周后，使用乙醇作为溶剂的比较例制剂1的平均粒径超过140nm，而使用聚乙二醇作为溶剂的实施例制剂1未观察到平均粒径的增大，具有优异的稳定性。
〔实施例2：阿瑞匹坦制剂的稳定性的评价〕
依据表9所示的组成，制备了实施例制剂2～5的乳液。按照与实施例1的实施例制剂1同样的步骤制备了实施例制剂2～5的乳液。需要说明的是，实施例制剂3中，作为pH调节物质，代替油酸钠(油酸钠1级，关东化学株式会社制)使用了油酸(EXTRA OLEIN 99，日油公司制)。实施例制剂2、实施例制剂3、实施例制剂4和实施例制剂5的pH分别为8.9、8.3、8.7和8.8。
[表9]
(稳定性评价)
针对各制剂，进行与实施例1同样的评价。将结果示于表10。
[表10]
如表10所示，本发明的阿瑞匹坦制剂(实施例制剂2～5)即使在40℃保存1周后也未观察到平均粒径的增大，具有优异的稳定性。
Claims (7)
1.一种乳液，其包含阿瑞匹坦、乳化剂、油、聚乙二醇和水，
所述聚乙二醇的平均分子量为260以上且1100以下，
所述阿瑞匹坦的含量以总量基准计为0.50w/v％以上且0.90w/v％以下，
所述乳化剂的含量以总量基准计为12.0w/v％以上且18.0w/v％以下，
所述油的含量以总量基准计为7.0w/v％以上且12.0w/v％以下，
所述聚乙二醇的含量以总量基准计为0.5w/v％以上且10.0w/v％以下，
所述乳液的平均粒径为60nm以上且140nm以下、且实质上不添加乙醇。
2.根据权利要求1所述的乳液，其还包含pH调节物质，
所述乳液的pH为8.0～9.0。
3.根据权利要求1或2所述的乳液，其中，
所述乳化剂为磷脂。
4.一种注射剂，其由权利要求1～3中任一项所述的乳液制成。
5.一种制备乳液的方法，其包括如下操作：
将阿瑞匹坦和聚乙二醇混合，形成药液相；
将乳化剂、油和水混合，形成乳化相；
将所述药液相和所述乳化相混合，形成乳液；
对所述乳液进行灭菌，
所述方法不包括去除乙醇的操作。
6.根据权利要求5所述的方法，其还包括如下操作：
混合pH调节物质，将所述乳液的pH调节至8.0～9.0。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，
在形成所述乳化相时，除了所述乳化剂、所述油和所述水之外，进一步混合等渗剂和/或缓冲液。
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