CN113948365A - 一种复合式质谱仪 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复合式质谱仪，包括离子源、第一离子导引装置、四极杆质量分析器、飞行时间质量分析器、第二离子导引装置和基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器，进一步包含对所述装置的管理控制手段，能够在高分辨傅里叶变换质谱分析器进行信号采集的同时，在所述离子导引装置中或在所述四极杆质量分析器和离子导引装置之间的装置中形成离子裂解功能，使飞行时间质量分析器对通过所述离子裂解功能裂解的离子，多次地进行二级质谱分析，从而在根本上解决高通量和高分辨率的冲突。

Description

一种复合式质谱仪

技术领域

本发明涉及质谱仪和质谱分析方法技术领域，具体涉及一种复合式质谱仪。

背景技术

色谱质谱联用(LCMS)是一项非常有效的化学分析技术，在环境、化工、生物制药和医学临床诊断方面起到了很大的作用。在液相色谱质谱联用(LCMS)分析时，各种化学成分在色谱柱得到分离后，进入质谱仪进行分析。对于比较复杂的样品，还需要质谱仪对其进行串级质谱分析，根据其化学结构来确认样品的成分，同时，防止共馏出的干扰成分的影响。随着质谱仪向着高灵敏度和高分辨本领的发展，LCMS的分析能力越来越高，仪器更加复杂、灵敏度也越来越高，微少的样品也能够被分析检测到，并给出定量的结果。

从色谱仪中析出的待分析化学成分经过离子源电离成离子(通常对于液相色谱质谱联用，多采用电喷雾离子源和化学电离离子源)，产生的离子被引入质量分析器进行质谱测量。质量分析器分为四极杆滤质器、离子阱分析器、飞行时间分析器和傅里叶变换型分析器等多种。其中飞行时间分析器单次质谱分析扫谱速度最快(小于1ms)，而傅里叶变换质谱则最慢。目前超高分辨的质谱是通过用长时间检测镜像电流信号的傅立叶变换结果来获得，比如市面上有的傅里叶变换离子回旋共振(FTICR)质谱仪、轨道离子阱(Orbitrap)质谱仪都属于傅里叶变换质谱仪。为了得到一张高分辨率的质谱，信号采集时间都要几百毫秒(ms)到几秒(s)时间。如果同时需要做多个二级质谱，所需时间就成倍增加。特别是采用目前流行的数据非依赖性采集(DIA)方法，有必要对几十个前体离子质量段进行二级质谱分析，而液相色谱的正常馏出峰时间才几秒钟时间，这就给多级多道质谱分析带来了很大的挑战。

为了解决多级质谱分析的耗时问题，美国专利申请US2008/0224033A1提出了一种具有分叉的离子传输路径的质谱仪，在两个支路上分别放置质谱分析器和用于离子裂解的反应池，相对于传统的离子源、反应池和分析器一路放置的方法，就减少了一级质谱和二级质谱之间切换反应池工作条件所需要的切换时间。对于需要较长时间裂解的反应过程，一级质谱扫描和二级质谱的解离可以并列进行，提高了工作效率。但这个方案仍然不能解决超高分辨傅里叶质谱分析耗时较长，在一个色谱峰时间段来不及进行多次多级扫描质谱的问题。Thermo公司产品Orbitrap Tribrid三合一质谱仪在静电轨道阱的注入器C trap之后另加了一套双线形离子阱分析器，从而在高分辨率的静电阱采集信号的同时，后续的离子可以送到线形离子阱进行二级质谱分析，提高了总体分析效率。然而离子阱做一次扫描仍需要几十到一百ms，加上扫描前需要对离子进行冷却10ms。能够在轨道阱做一次质谱采集期间进行的二级质谱扫描次数仍然有限。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种复合式质谱仪，解决质谱仪高分辨率与采谱速度的矛盾，即色谱质谱联用仪在多道多级质谱分析时既要满足一级质谱的超高分辨率又要完成足够多次二级质谱采谱的要求的矛盾。

实现本发明目的的技术方案是：一种复合式质谱仪，包括离子源、第一离子导引装置、四极杆质量分析器、飞行时间质量分析器、第二离子导引装置和基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器，

进一步包含对所述装置的管理控制手段，能够在高分辨傅里叶变换质谱分析器进行信号采集的同时，在所述离子导引装置中或在所述四极杆质量分析器和离子导引装置之间的装置中形成离子裂解功能，使飞行时间质量分析器对通过所述离子裂解功能裂解的离子，多次地进行二级质谱分析。

本发明提出的复合式质谱仪的结构顺序，可以是从一个大气压离子源到大气真空界面以及粗真空的离子汇聚装置，然后到第一离子导引装置，然后到四极杆质量分析器，然后到用于离子裂解的一个反应池或一个离子阱，然后到飞行时间质量分析器的推斥装置，然后接第二离子导引装置，最后到达基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器。其中第二离子导引装置包括射频离子导引和射频离子存储装置，射频离子存储装置用于向高分辨傅里叶变换质谱分析器提供离子。

上述技术方案所述第二离子导引装置包括射频离子导引和射频离子存储装置，射频离子存储装置用于向高分辨傅里叶变换质谱分析器提供离子进行一级质谱分析。

上述技术方案所述第二离子导引装置包括射频离子导引和射频离子存储装置，用于向高分辨傅里叶变换质谱分析器提供一级质谱分析的离子以及至少某个选定母离子裂解产生的子离子。

上述技术方案所述飞行时间分析器采用一个脉冲推斥装置，所述离子裂解功能发生在四极杆分析器和脉冲推斥装置之间离子反应池，所述第二离子导引装置设置于所述脉冲推斥装置的后方，其轴向沿着离子束原行进方向；至少在一个工作周期的部分时段内，所述脉冲推斥装置被设置为暂停正交推斥，第二离子导引装置将通过四极杆分析器和推斥装置的母离子或碎片离子汇聚、存储，用以向基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器注入，至少在这个工作周期的另一部分时段内，在高分辨傅里叶变换质谱分析器进行信号采集的同时，经过四极杆分析器选择的母离子通过裂解功能裂解成为碎片离子，经脉冲推斥装置的正交推斥，碎片离子进到飞行时间质谱分析器进行二级质谱分析。

上述技术方案所述飞行时间分析器采用一个含有径向引出槽的线形离子阱作为其脉冲推斥装置，至少在工作周期的部分时段内，所述的线形离子阱呈导通传输状态，经过四极杆分析器的宽质荷比范围的离子通过线形离子阱进入上述第二离子导引装置，并在其中汇聚、存储，以便能脉冲地提供离子注入基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器，而在工作周期的另一部分时段内，在高分辨傅里叶变换质谱分析器进行信号采集的同时，在上述线形离子阱中形成所述的离子裂解功能，经过四极杆分析器选择的母离子在上述线形离子阱中裂解成为碎片离子，碎片离子在经过碰撞冷却后通过引出槽被径向推斥到飞行时间质谱分析器进行二级质谱分析。

上述技术方案所述第二离子导引装置包含一个线形离子阱和其轴向引出透镜，且该线形离子阱含有一个径向引出槽用以向飞行时间分析器脉冲推斥离子，至少在工作周期的部分时段内，经过四极杆分析器的各种离子在该线形离子阱中汇聚、存储，用以注入基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器，而在工作周期的另一部分时段内，在高分辨傅里叶变换质谱分析器进行信号采集的同时，在上述线形离子阱中形成所述的离子裂解功能，经过四极杆分析器选择的母离子在上述线形离子阱中裂解成为碎片离子，碎片离子在经过碰撞冷却后被推斥到飞行时间质谱分析器进行所述的二级质谱分析。

上述技术方案所述基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器是离子回旋共振型傅里叶变换质谱分析器。

上述技术方案所述基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器是一种静电场的或静电场与磁场杂合的离子阱傅里叶变换质谱分析器。

上述技术方案所述基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器是旋转双曲对数场离子阱Orbitrap、静电线形离子阱ELIT、筒型或平面型静电离子阱或Cassinian简谐离子阱质谱分析器中的一种。

上述技术方案所述管理控制手段在分析周期的第一部分时间段，使四极杆分析器形成较宽质量的离子通导范围，关闭离子裂解功能，使第二离子导引装置导引、存储离子，以提供所述的傅里叶变换质谱分析器；在分析周期的第二部分时间段，使四极杆分析器形成较窄的质量通导范围，以选择母离子，使所述的离子裂解功能开启，促进离子裂解；并使裂解的离子被脉冲推斥或引入到飞行时间质量分析器，多次地、进行二级质谱分析。

上述技术方案所述离子裂解功能所在的空间在工作时充有碰撞气体，且在分析周期的第二部分时间段，所述的裂解功能开启包括让离子在进入裂解功能空间时被加速到5至100电子伏特的动能，促使离子通过与碰撞气体反应而发生裂解。

上述技术方案所述在分析周期的第二部分时间段，所述的裂解功能开启包括让电子束、负离子束或激发态原子束注入裂解功能所在空间，并与其中的离子相互反应，促使离子发生裂解。

上述技术方案所述管理控制手段，能够使在高分辨傅里叶变换质谱分析器进行信号采集的同时，并且在让飞行时间质量分析器对所述裂解的离子进行二级质谱分析的之前、之间或之后，关闭离子裂解功能，让飞行时间质量分析器至少一次采集一级质谱。

上述技术方案所述离子源与一台色谱仪连接，构成一套色-质谱联用仪。

上述技术方案所述管理控制手段以数据非依赖型采集(DIA)方式控制四极杆分析器选择母离子的质量通导范围，并对这一系列范围的母离子，依次通过所述的离子裂解功能裂解，并对裂解产生的碎片离子进行飞行时间质量分析。

采用所述技术方案后，本发明具有以下积极的效果：

本发明制造的复合式质谱仪，能在短时间内进行多级多道质谱分析，最适合与一台色谱仪联用，构成一套高效的色-质谱联用仪。这种色-质谱联用仪也特别适合以数据非依赖型采集(DIA)的工作模式，也就是说它能够一边进行超高分辨的宽谱质量分析，一边控制四极杆分析器选择一系列的带宽的母离子质量通导范围(比如几十到一、两百Th的范围)，并对这一系列范围的母离子，依次通过所述的离子裂解功能裂解，并对裂解产生的碎片离子进行飞行时间质量分析。从而在根本上解决高通量和高分辨率的冲突。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中

图1给出本发明的一种实施方案，它结合四极杆分析器、正交引出飞行时间质谱分析器与轨道阱傅里叶变换质谱分析器形成复合式质谱仪。

图2给出本发明的另一种实施方案，它结合四极杆分析器、线形离子阱-飞行时间质谱分析器与轨道阱傅里叶变换质谱分析器形成复合式质谱仪。

图3将图2的轨道阱傅里叶变换质谱分析器替换成静电直线离子阱分析器，并且直接用同一个线形离子阱作为静电直线离子阱的存储注入器，形成另一种复合式质谱仪。

图4将图3的静电直线离子阱分析器替换成磁回旋共振傅里叶变换分析器，形成另一种复合式质谱仪。

图5将图2的轨道阱傅里叶变换质谱分析器替换成盘式平面静电离子阱分析器，并且用同一个线形离子阱作为盘式平面静电离子阱的预存储装置，形成另一种复合式质谱仪。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。

(实施例1)

见图1，位于大气压环境的离子源1可以是常见的电喷雾离子源，纳升喷雾源，化学电离离子源或者是DESI、DART等新型原位离子源。例子产生后经过小孔或毛细管进入连通排气口20a的低真空室，被离子漏斗汇聚、传输进入下一级真空(连通排气口20b)。这里的第一离子导引3将离子继续导引至位于高真空室的四极杆质量分析器4(连通排气口20c)。四极杆分析器的出口装有反应池(或碰撞池)60及其引出透镜61，之后紧跟着的就是包括脉冲推斥器62，飞行管5，反射镜51和检测器53在内的正交飞行时间质量分析器。到此，本设备与一般商用四极杆飞行时间(Q-ToF)质谱仪的构造基本相同。四极杆质量分析器4可以工作在宽质量范围通过(纯RF模式)或质量选择通过模式；碰撞池60可以切换于开启或取消离子裂解功能，以分别获得一级或二级(MS²)质谱。

众所周知，以上的Q-ToF仪器分辨率有限，特别是在一级质谱谱峰比较繁杂时，不同成分之间或者分析成分与杂质化学噪声之间谱峰出现交叠，无法区分。此外，Q-ToF的推斥器对于宽质量范围分析的时候一般只有<5％的离子利用率，压低了灵敏度。本方案在脉冲推斥器62之后，设有第二离子导引装置组合63和超高分辨静电轨道离子阱Orbitrap分析器8。第二离子导引装置组合63包括一个面向脉冲推斥器，而且中轴沿着离子束在碰撞池引出透镜的原行进方向的离子漏斗63a，射频离子导引63b和用于向轨道阱分析器8注入的C形离子存储器63c。当然在C形存储器63c与轨道阱8之间还有一系列聚焦，偏转离子透镜19，位于实现差分抽气的真空室20d，20e。这里差分抽气段由抽气口20d和20e排气。而真空度最高的Orbitrap分析室由抽气口20f排气。

有了两个各具不同特点的分析器，就需要有效的管理控制手段对其统筹控制，以实现多级质谱分析的最高效率。现在我们参考表1给出的管理时序表，并假定，在一个工作周期内需要进行一次全谱采集和对N个不同质量的母离子进行的N个二级质谱采集。

表1

在第一个时段内，管理控制手段将本仪器的前端置为一级质谱模式。这时四极杆分析器4被置成宽质量范围导通状态，反应池或碰撞池60关闭离子裂解功能，上述脉冲推斥装置62停止正交推斥，离子经过四极杆分析器、碰撞池，被第二离子导引装置的离子漏斗63a接收，通过射频离子导引63b进入C形存储器，并在其内积累冷却。在管理控制手段判定离子积累达到预设量后，第一时段结束。进入第二个时段后，管理控制手段立刻将在C形存储器中积累的离子注入到轨道阱8进行镜像电荷信号采集，以得到超高分辨傅里叶变换质谱，这个采集和分析过程一般需要几百ms。与此同时，管理控制手段使四极杆分析器4被先后置成一系列(N个)窄质量范围导通状态，比如一次只让1-2质量数范围的选定母离子通过。也可以一次让一小段质量范围内的所有母离子通过。加大离子进入碰撞池60的动能，开启离子裂解功能，也就是说让离子加速后与碰撞池中的中性气体碰撞，实现裂解。针对不同的分子离子特性，加速电压可在5到100eV之间选取。从碰撞池引出的碎片离子，经透镜61聚焦后到达脉冲推斥器62。脉冲推斥器重复地产生正交加速电场，将通过裂解功能裂解的碎片离子，推斥到飞行时间质谱分析器进行二级质谱MS²分析。由于飞行时间分析速度很快，对每一个母离子选择点可以多次进行飞行时间ToF的数据采集，并加以平均。比如每次推斥间隔为0.5ms，20次ToF需要10ms；如果总共需要对N＝15段母离子做二级质谱，则可以在150ms时段完成。利用ToF做二级质谱的时间段完成以后，不论超高分辨傅里叶变换质谱的镜像电荷信号采集结束与否，管理程序回到第一时间段，重复以上的过程。由此可见，在以上的一个工作周期内，包括第一时间段和第二时间段，大部分时间都可用于静电轨道阱的信号采集，所以保证了傅里叶变换质谱的超高分辨率。同时飞行时间质谱仪也重复运行了多次，获得了许多二级质谱。

当然本装置也可以让第二离子导引装置的离子漏斗63a、射频离子导引63b在第二阶段裂解功能打开的时候接受和导引碎片离子到C形离子存储器，使轨道阱获得超高分辨的二级质谱；也可以在第一阶段和第二阶段脉冲推斥器重复推斥的间隙(比如推斥间隔为0.5ms，而推斥脉冲只有不到50us，所以90％的时间，离子仍可以被第二离子导引装置接受到)接受母离子和一部分子离子。这种一级质谱和二级质谱的叠加谱可以充分利用傅里叶变换质谱的超高分辨本领和谱峰容量，不需要额外的时间，就能获得更多的信息。同时叠加进来的子离子，也是可以通过时间窗口的选择，来确定加入哪个母离子产生的子离子，而不是各种子离子都混进来。这就给后期解谱降低了复杂性。

反过来讲，也可以让飞行时间质谱仪进行若干次一级质谱测量，也就是说将宽范围离子正交推斥到飞行管5。虽然分辨率不高，但可以用它预估一下离子流的强度，由此可以定出下面一次在第二离子导引装置的C存储器积累离子的时间。

在这个方案里，脉冲推斥器的设计很关键。它可以是传统的单面有网的平行板结构，但不宜做的太长，否则在不进行离子推斥的时段离子会发散太多，影响第二离子导引对离子的接受效率。当然也可以在平行板中间加入射频聚焦场，比如采用美国专利：US10184914B2中的图1、图2的方式，或者采用PCT专利WO2007124667A1的方法在正交加速电压不施加的时候，在两个平面之间产生具有聚焦作用的高频四极场，帮助离子沿轴向传输。

(实施例2)

见图2，本实施例与实施例1的区别之处在于，这里用一个多极离子透镜2代替实施例1中的离子漏斗对离子进行汇聚、传输。两者均为已有的技术，各有特点，可以互换，在此不加赘述。在四极杆质量分析器4的出口装有一只线形四极离子阱6，它是本方案的关键装置。

这个线形离子阱有上下、前后两对电极，加互为反相的射频电压，形成囚禁离子的射频电场。这个射频电场只起到对离子的径向囚禁作用，而图中的线形离子阱分为三段，如果将头尾两段的电极叠加一个正的直流电压，就能进一步在轴向囚禁正离子(反之亦然)。如果让从四极杆质量分析器4过来的母离子加速进入线形离子阱，并与阱内的碰撞气体分子碰撞，产生的碎片离子就会在此积累，这就在该线形离子阱中形成了所谓裂解功能，或者说该线形离子阱被置为一个碰撞裂解池。如果取消轴向囚禁电压，从四极杆质量分析器4过来的离子就能顺利通过线形离子阱，进入第二离子导引装置7。图2进一步显示了这个离子阱至少在上方电极上开了一个朝向飞行时间分析管5的径向引出槽61，在这个离子阱引出槽外有一系列引出聚焦透镜52。在离子阱的上下、方电极之间加一个脉冲偶极电压(这时原射频电压须降低或取消)，可以将存储在离子阱中的离子推斥到飞行时间分析器进行质谱分析。由此可见这个线形离子阱可以实现1)离子通导，2)碰撞裂解，3)存储冷却，4)脉冲推斥径向引出等多种功能。关于用线形离子阱进行离子通导，冷却，脉冲推斥的具体技术方案也可以参考美国专利US5763878中的方案，在此不多赘述。

现在我们同样需要利用管理控制手段对上述各部件统筹控制，以实现多级质谱分析的最高效率。同样假设在一个工作周期内需要进行一次全谱采集和对N个不同质量的母离子进行的N个二级质谱采集。在第一个时段内，管理控制手段将四极杆分析器4置成宽质量范围导通状态，线形离子阱置为离子通导功能。离子经过四极杆分析器、线形离子阱，被第二离子导引装置的射频离子导引7a引入C形存储器7b，并在其内积累冷却。在管理控制手段判定离子积累达到预设量后，第一时段结束。

进入第二个时段后，管理控制手段一方面将在C形存储器7b中积累的离子注入到轨道阱8进行镜像电荷信号采集，以得到超高分辨傅里叶变换质谱。与此同时，管理控制手段使四极杆分析器4被置成一系列(N个)窄质量范围导通状态，让每一小段质量范围的母离子通过，并加速将离子射入线形离子阱6，利用离子裂解功能将母离子裂解成多种碎片离子。碎片离子在线形离子阱内经碰撞冷却，聚集在离子阱的中轴附近。这个碰撞裂解-聚集冷却的过程，根据母离子流的强度，一般需要10到40ms。之后利用上下电极间的脉冲偶极电压推斥离子进入飞行时间分析器，进行二级质谱分析。由于离子阱有对碎片离子的积累作用，对每一个母离子选择点即使进行一次飞行时间ToF测量也能得到较好的二次离子质谱(当然多次采集平均谱图质量会更好，但耗时增加)。如果总共需要对N＝15段母离子做二级质谱，则可以在150ms到600ms时段完成全部二级质谱MS²。利用ToF做二级质谱的时间段完成以后，管理程序回到第一时间段，重复一次离子的导通收集过程。与方案一类似，在一个工作周期内，包括第一时间段和第二时间段的大部分时间都可用于静电轨道阱的信号采集，所以保证了傅里叶变换质谱的超高分辨率。同时飞行时间质谱仪也重复运行了多次，获得了许多二级质谱。

(实施例3)

见图3，本实施例采用静电直线形离子阱进行高分辨傅里叶变换质谱分析的实施方案。在这个方案下，线形离子阱6与其轴向引出透镜25成为所谓第二离子导引装置。在第一个时段中，离子经过第一离子导引装置3、四极杆分析器4在线形离子阱6其中汇聚、存储。在管理控制手段判定离子积累达到预设量后，进入第二时段。进入第二个时段后，管理控制手段首先将线形离子阱6中积累的离子通过透镜25，注入到静电直线形离子阱26。随即离子在两个反射镜22a、22b之间来回反射，镜像电荷信号由探测器23采集(持续100ms以上)，以得到超高分辨傅里叶变换质谱。与此同时，管理控制手段使四极杆分析器4被置成一系列(N个)窄质量范围导通状态，让每小段质量范围的母离子通过，并加速将离子射入线形离子阱6，与前述过程一样，母离子经过裂解，成为多种碎片离子。碎片离子在线形离子阱内经碰撞冷却，聚集在离子阱的中轴附近，并利用脉冲偶极电压推斥离子进入飞行时间分析器，进行二级质谱分析。利用ToF做二级质谱的时间段完成以后，管理程序又回到第一时间段，重复一次离子的导通收集过程。

(实施例4)

见图4，本实施例采用离子磁回旋共振进行高分辨傅里叶变换质谱分析的实施方案。同样也用线形离子阱6与其轴向引出透镜31和射频多极杆导引32构成所谓第二离子导引装置。在第一个时段中，离子经过第一离子导引装置3、四极杆分析器4在线形离子阱6中汇聚、存储。进入第二个时段后，管理控制手段首先将线形离子阱6中积累的离子通过透镜31和射频多极杆导引32，注入到离子磁回旋共振单元34进行超高分辨傅里叶变换质谱分析。与此同时，管理控制手段使四极杆分析器4被置成一系列(N个)窄质量范围导通状态，与前述过程一样，各母离子在离子阱中裂解并利用ToF进行二级质谱分析。二级质谱的时间段完成以后，管理程序又回到第一时间段，重复一次离子的导通收集过程。

(实施例5)

当然，可以理解的是，新型超高分辨傅里叶变换质谱分析器还有多种形式，比如像International Journal of Mass Spectrometry,vol.287,no.1-3,pp.114-118一文介绍的Cassinian简谐离子阱质谱分析器，又比如美国专利US9082604提出的筒式和美国专利US9159544B2提出的盘式静电离子阱分析器。以后者为例，图5给出了采用这一类分析器进行高分辨傅里叶变换质谱分析的实施方案。同样也用线形离子阱6与其轴向引出透镜41和射频多极杆导引42、43，弧形脉冲注入器46构成所谓第二离子导引装置。在第一个时段中，离子经过第一离子导引装置3、四极杆分析器4在线形离子阱6其中汇聚、存储。进入第二个时段后，管理控制手段首先将线形离子阱6中积累的离子通过透镜41和射频多极杆导引42、43，弧形脉冲注入器46注入到盘式静电离子阱分析器44，利用镜像电荷检测电极45采集信号，进行高分辨傅里叶变换质谱分析。与此同时，管理控制手段使四极杆分析器4、线形离子阱6、ToF分析器5合作进行多次二级质谱分析。二级质谱的时间段完成以后，管理程序又回到第一时间段，重复一次离子的导通收集过程。

实施例3、4、5中，虽然用了不同的超高分辨质谱分析器，但均采用线形离子阱实现离子裂解功能，也作为飞行时间的脉冲推斥装置和向傅里叶变换分析器注入离子的第二离子导引的一部分。同样，我们也可以采用图1那样的在四极杆分析器4之后的反应/碰撞池实现离子裂解功能，并由正交脉冲推斥装置向飞行时间分析器推斥离子，在第一时间段仍然用分立的第二离子导引装置聚焦和积累用于一级质谱的离子，而不论采用何种傅里叶变换分析器进行超高分辨质谱分析。

作为母离子裂解的手段，除了以上所述的与中性气体分子碰撞裂解以外，还可以向离子阱或离子透镜的间隙注入低能电子、负离子甚至是激发态氢原子，形成电子捕获解离、电子转移解离或氢原子诱导解离。所述的裂解功能开启包括让电子束、离子束或激发态原子束注入裂解功能所在空间，使其与其中的离子相互反应，促使离子发生裂解。

本发明采用超高分辨FTMS来得到很高分辨率的一级质谱，也不排除用这个分析器对至少一部分碎片离子进行二级超高分辨质谱分析，甚至可以积累混合母离子和碎片离子一起进行超高分辨质谱分析，这在前面的实施方案一中已经提过。而飞行时间质谱分析器只要对谱峰相对简单的裂解离子进行快速二级质谱分析，因而不需要很高的分辨率。比如可以设计成较短的飞行管的ToF分析器。飞行管长度，包括反射镜可以设计为1米以内，甚至是500mm以内。分辨本领在2000到5000即可满足要求。

同样，由于可以采用了超高分辨FTMS来得到很高分辨率的一级或二级质谱，用于母离子选择的四极杆分析器不一定需要很高的分辨率。特别是应用在近年来日益普及的非数据依赖DIA工作模式，四极杆分析器实际上是小范围带通过滤，可以采用较短，较廉价的设计和加工精度。所以复合质谱仪因为增加分析器数量造成的高成本也有消减的余地。

组合式质谱仪含有多个质谱分析器和介于分析器之间的离子导引装置，它们所需的真空条件有所不同，应当设计合理的差分抽气方法予以满足。但为了节省成本，应通过合理设计，减少真空泵或真空抽气口的数量。以图1为例，四极杆质量分析器4、反应/碰撞池60、引出透镜61和脉冲推斥装置62均置于同一个真空腔，通过抽气口20c连接到高真空泵(可以是涡轮分子泵，未画出)，其中的真空度大约为10^-3Pa。碰撞池内的气压较高，它需要用一个壳体包裹，仅由离子的出入口与真空腔体的空间联系。第二离子导引的离子漏斗63a，和C形离子存储器63c需要相对较高的压强，可适当通入小流量的惰性气体，使气压平衡在10^-2到10^-1Pa。静电轨道离子阱需要10^-7Pa以下的超高真空，所以需要通过20d，20e，和20f三级差分抽气来实现。其中20d抽气口提供10^-4到10^-5Pa真空度，而飞行时间分析器的飞行管5也需要这个真空度，所以它们可以共用同一个抽气口。如果采用多口分流式分子泵来抽气，整套系统抽气可以由两台，甚至一台分子泵实现。

组合式质谱仪突破了超高分辨率和快速质谱采集的矛盾性，特别适合高通量色质谱联用的分析方法。在选用超高分辨率傅里叶变换分析器和飞行时间分析器及其连接器件时，可以有许多变换方案，未在以上实施方案一一列举，业内人事可方便地参考列举的方案进行改变。但只要是用来并列地实现高分辨一级质谱，高速二级质谱的功能，其所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种复合式质谱仪，其特征在于：包括离子源、第一离子导引装置、四极杆质量分析器、飞行时间质量分析器、第二离子导引装置和基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器，

进一步包含对所述装置的管理控制手段，能够在高分辨傅里叶变换质谱分析器进行信号采集的同时，在所述离子导引装置中或在所述四极杆质量分析器和离子导引装置之间的装置中形成离子裂解功能，使飞行时间质量分析器对通过所述离子裂解功能裂解的离子，多次地进行二级质谱分析。

2.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述第二离子导引装置包括射频离子导引和射频离子存储装置，射频离子存储装置用于向高分辨傅里叶变换质谱分析器提供离子进行一级质谱分析。

3.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述第二离子导引装置包括射频离子导引和射频离子存储装置，用于向高分辨傅里叶变换质谱分析器提供一级质谱分析的离子以及至少某个选定母离子裂解产生的子离子。

4.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述飞行时间分析器采用一个脉冲推斥装置，所述离子裂解功能发生在四极杆分析器和脉冲推斥装置之间离子反应池，所述第二离子导引装置设置于所述脉冲推斥装置的后方，其轴向沿着离子束原行进方向；至少在一个工作周期的部分时段内，所述脉冲推斥装置被设置为暂停正交推斥，第二离子导引装置将通过四极杆分析器和推斥装置的母离子或碎片离子汇聚、存储，用以向基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器注入，至少在这个工作周期的另一部分时段内，在高分辨傅里叶变换质谱分析器进行信号采集的同时，经过四极杆分析器选择的母离子通过裂解功能裂解成为碎片离子，经脉冲推斥装置的正交推斥，碎片离子进到飞行时间质谱分析器进行二级质谱分析。

5.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述飞行时间分析器采用一个含有径向引出槽的线形离子阱作为其脉冲推斥装置，至少在工作周期的部分时段内，所述的线形离子阱呈导通传输状态，经过四极杆分析器的宽质荷比范围的离子通过线形离子阱进入上述第二离子导引装置，并在其中汇聚、存储，以便能脉冲地提供离子注入基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器，而在工作周期的另一部分时段内，在高分辨傅里叶变换质谱分析器进行信号采集的同时，在上述线形离子阱中形成所述的离子裂解功能，经过四极杆分析器选择的母离子在上述线形离子阱中裂解成为碎片离子，碎片离子在经过碰撞冷却后通过引出槽被径向推斥到飞行时间质谱分析器进行二级质谱分析。

6.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述第二离子导引装置包含一个线形离子阱和其轴向引出透镜，且该线形离子阱含有一个径向引出槽用以向飞行时间分析器脉冲推斥离子，至少在工作周期的部分时段内，经过四极杆分析器的各种离子在该线形离子阱中汇聚、存储，用以注入基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器，而在工作周期的另一部分时段内，在高分辨傅里叶变换质谱分析器进行信号采集的同时，在上述线形离子阱中形成所述的离子裂解功能，经过四极杆分析器选择的母离子在上述线形离子阱中裂解成为碎片离子，碎片离子在经过碰撞冷却后被推斥到飞行时间质谱分析器进行所述的二级质谱分析。

7.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器是离子回旋共振型傅里叶变换质谱分析器。

8.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器是一种静电场的或静电场与磁场杂合的离子阱傅里叶变换质谱分析器。

9.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述基于镜像电荷检测的高分辨傅里叶变换质谱分析器是旋转双曲对数场离子阱Orbitrap、静电线形离子阱ELIT、筒型或平面型静电离子阱或Cassinian简谐离子阱质谱分析器中的一种。

10.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述管理控制手段在分析周期的第一部分时间段，使四极杆分析器形成较宽质量的离子通导范围，关闭离子裂解功能，使第二离子导引装置导引、存储离子，以提供所述的傅里叶变换质谱分析器；在分析周期的第二部分时间段，使四极杆分析器形成较窄的质量通导范围，以选择母离子，使所述的离子裂解功能开启，促进离子裂解；并使裂解的离子被脉冲推斥或引入到飞行时间质量分析器，多次地、进行二级质谱分析。

11.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述离子裂解功能所在的空间在工作时充有碰撞气体，且在分析周期的第二部分时间段，所述的裂解功能开启包括让离子在进入裂解功能空间时被加速到5至100电子伏特的动能，促使离子通过与碰撞气体反应而发生裂解。

12.根据权利要求10所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述在分析周期的第二部分时间段，所述的裂解功能开启包括让电子束、负离子束或激发态原子束注入裂解功能所在空间，并与其中的离子相互反应，促使离子发生裂解。

13.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述管理控制手段，能够使在高分辨傅里叶变换质谱分析器进行信号采集的同时，并且在让飞行时间质量分析器对所述裂解的离子进行二级质谱分析的之前、之间或之后，关闭离子裂解功能，让飞行时间质量分析器至少一次采集一级质谱。

14.根据权利要求1所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述离子源与一台色谱仪连接，构成一套色-质谱联用仪。

15.根据权利要求14所述的一种复合式质谱仪，其特征在于：所述管理控制手段以数据非依赖型采集(DIA)方式控制四极杆分析器选择母离子的质量通导范围，并对这一系列范围的母离子，依次通过所述的离子裂解功能裂解，并对裂解产生的碎片离子进行飞行时间质量分析。

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