CN113905748A - 蛋白质聚集疾病的治疗 - Google Patents
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Abstract
用于治疗蛋白质聚集疾病的组合物、方法和系统，所述蛋白质聚集疾病包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS，其由上运动神经元和下运动神经元的变性引起并影响随意肌系统)、进行性核上性麻痹(PSP)、2型糖尿病和多系统萎缩(MSA)。
Description
本发明涉及用于治疗蛋白质聚集疾病的组合物、方法和系统。
更具体地，本发明涉及用于治疗蛋白质聚集疾病的组合物、方法和系统，所述蛋白质聚集疾病包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS，其由上运动神经元和下运动神经元的变性引起并影响随意肌系统)、进行性核上性麻痹(PSP)、2型糖尿病和多系统萎缩(MSA)。
在诸如痴呆或帕金森病的神经退行性疾病领域，特别需要提供治疗。术语“痴呆”涵盖一大类具有不同原因和重叠症状的神经退行性病症，其中阿尔茨海默病占人类病例的62％。每种病症受益于临床医生、家庭和护理人员的定制管理和治疗，但精确的诊断和分类是困难的，并且通常基于主观观察。退行性疾病还可以包括全身性神经形式；一个实例是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，其由上运动神经元和下运动神经元的退化引起。
已知在诸如阿尔茨海默病的神经退行性疾病的发展过程中，在脑中形成几种不同类型的蛋白质的聚集体，并且它们可能参与该疾病的发病机理。通过诸如在活体受试者中成像或通过尸体解剖组织学的技术来检测脑中由聚集蛋白组成的斑块或缠结被认为是对特定神经疾病存在的证实。据推测，蛋白质聚集的早期阶段的检测将允许在不可逆的神经损伤发生之前进行干预。脑脊液(CSF)中的脑源性蛋白如β-淀粉样蛋白(也称为Abeta)和tau的含量可有助于相关痴呆疾病的诊断和分层。例如，CSF的Abeta含量是区分早期AD与正常衰老过程以及允许预测那些患有轻度认知损害(MCI)的患者(现在被描述为“早期阿尔茨海默病”)的有希望的生物标志物，所述患者将在以后转变为中度至重度阿尔茨海默病(脑脊液中的淀粉样蛋白寡聚体计数是阿尔茨海默病的生物标志物。Wang-Dietricha,L,Journal of Alzheimer’s Disease 34(2013)985–994,DOI 10.3233/JAD-122047，将其通过引用并入本文)。最近的论文报道了7年的研究，其显示了通过标准免疫测定法测量的CSF中的Abeta、总tau和磷酸化tau的水平可以用于预测阿尔茨海默病的发作及其严重程度(淀粉样蛋白成像和CSF生物标志物预测认知损害长达7.5年后。Roe等人,Neurology 2013；80；1784-1791，将其通过引用并入本文)。
已经确定某些蛋白质的寡聚形式具有神经毒性特性。这些蛋白质包括Abeta(尤其是1-42形式)和α突触核蛋白。在2型糖尿病中，蛋白质胰淀素(IAPP)也经历寡聚化过程，其产生被认为对胰腺中的胰岛细胞具有毒性的分子种类。WO2017067672公开了Abeta和α突触核蛋白的寡聚和/或聚集形式存在于血液中并且可以用特定的分析程序检测。WO2017067672公开了在一些患有阿尔茨海默病、帕金森病和路易体痴呆的患者中，Abeta和ASN的寡聚体的血液水平可以升高。WO2017067672公开了寡聚和/或聚集形式的蛋白质与血液中的细胞级分相关，并且血浆水平低得多。
需要对此类蛋白质聚集疾病进行治疗性治疗。
根据本发明的方面，提供了来源于以下的一种或多种的红细胞制备物：
i)一个或多个供体
ii)已经离体处理以降低蛋白质寡聚体和/或聚集体含量的受试者的红细胞或者一个供体或多个供体的红细胞
iii)来源于干细胞或其它单核细胞
iv)来自异种输血来源
其中红细胞制备物中蛋白质的寡聚体或聚集体的水平已经用分析方法测量，并且显示处于降低的水平，优选处于或低于分析方法的检测极限。
本发明基于以下发现：在AD和路易体病MSA中，在Ficol梯度分离后，被认为参与蛋白质聚集疾病的显著比例的某些蛋白质的寡聚形式的患者总体含量存在于红细胞层中。由于该层中的绝大多数细胞是红细胞，存在非常少的嗜中性粒细胞和粒细胞，因此可以假定寡聚形式是红细胞相关的。使用利用全部未分级血液的分析程序，已经在老年人(>50岁)、表面上健康的受试者以及在阿尔茨海默病患者和患有路易体病、帕金森病和MSA的患者中检测到升高水平的推测的毒性寡聚形式的Abeta。类似地，使用相同的分析程序在阿尔茨海默病、帕金森病和MSA疾病患者的血液中已经检测到了所推测的毒性寡聚形式的α-突触核蛋白水平的升高。由于红细胞的表面积如此高，因此提出这些细胞在老年人、表面上健康的受试者以及在患有AD、PD和MSA疾病的这些患者身体中形成毒性寡聚蛋白的主要储库。本发明的治疗性单采术步骤的目的是损耗患者体内推测的这些寡聚和/或聚集蛋白的毒性储库。这些蛋白质聚集疾病在AD、PD、MSA以及DLB和其它相关疾病历经许多年的缓慢发展，并且更年轻的供体是优选的，因为通过本发明中使用的分析程序已经显示他们具有低得多的推测的毒性寡聚和聚集形式的血液水平。
WO 2011070174报道了血液中存在各种形式的Abeta肽，这可能是阿尔茨海默病最初发展和进展的可靠指标。据说血液中Abeta肽的比例与血细胞有关，但没有描述红细胞上存在寡聚或聚集形式。US 20110263450描述了使用表面增强激光解吸飞行时间(SELDI-TOF)质谱来显示在一些阿尔茨海默病患者的血液中存在较高浓度的Abeta二聚体，并且该二聚体与血细胞膜缔合。在US 20110263450中，没有提及在血液中存在比二聚体更大的寡聚体，并且没有报道红细胞和其它血细胞之间的区别，另外，据说寡聚毒性形式的蛋白质与脂膜结合。
对血浆疗法在治疗衰老疾病(包括神经退行性疾病)中的应用有越来越多的兴趣。假设来自年轻受试者的血浆含有能够刺激老年受试者中神经发生的因子。在小鼠模型中，异时血液交换研究已经显示来自年长小鼠的血液对神经发生具有快速抑制作用并且刺激相关的较年轻小鼠的组织中的炎症；这可能表明年长的血液组成在某种程度上对较年轻的动物是有害的(Rebo等人,A single heterochronic blood exchange reveals rapidinhibition of multiple tissues by old blood DOI:10.1038/ncomms13363)。Rebo等人推测在它们的异时血液交换模型中分离体液和细胞影响是有趣的，但他们未提供关于细胞级分特性的任何信息。WO2018200560描述了用于治疗患有认知损害的患者的给药方案，其包括用血浆级分或血浆蛋白级分进行常规治疗，优选来源于年轻供体来源，并且优选在5至7天时段的随后几天(基于脉冲给药)。US 2018110839还描述了使用包括来自年轻供体的白蛋白的各种血浆级分治疗被诊断为认知障碍的患者。WO201800560和US2018110839都没有公开使用来自血液的细胞级分，特别是没有描述在老年受试者的治疗中使用红细胞。US7935252描述了取出患者的血浆以及在离体过程中使用结合受体如抗体对其进行处理以特异性地去除淀粉样前体蛋白(APP)以及Abeta 1-40和Abeta 1-42。将损耗的血浆注射回患者体内。
本发明的一方面包括去除和替代受试者的一些或全部红细胞，以及使用治疗性单采术程序用红细胞制备物对其进行替代，其中制备物中的替代红细胞来源于不同的来源，包括供体，优选年龄在50岁以下，更优选年龄在40岁以下，或更优选年龄在30岁以下；或者来源于干细胞或其它单核细胞；或者来自异种输血来源，如猪或具有与人类似特征的红细胞的其它哺乳动物；或者在自体方法中来自受试者。
在自体治疗性单采术程序的情况下，从受试者中取出红细胞并进行离体过程以去除某些蛋白质的寡聚或聚集形式，然后将处理过的红细胞制备物施用至受试者。离体过程可以包括使用逆转寡聚和聚集蛋白的聚集状态的化合物，在这种情况下，在将处理过的红细胞制备物施用至受试者之前，可以在透析或其它洗涤程序(如离心)中去除化合物和所得单体形式。任选地，在将进一步处理过的血细胞制备物施用至受试者之前，使用特异性结合剂如抗体或合成抗体如适配体或特异性结合聚合物，通过亲和吸附步骤，可以去除由这种处理产生的蛋白质的单体形式。也可以使用非特异性结合技术如离子交换或尺寸排阻色谱法将单体与红细胞分离。
适于逆转寡聚和聚集蛋白的聚集状态的化合物包括聚合物，如戊聚糖多硫酸酯(盐)(pentosan polysulphate)，其已经显示对朊病毒蛋白聚集具有影响并且已经用于治疗朊病毒疾病。已知类似的聚离子化合物如硫酸乙酰肝素与聚集蛋白如Abeta和α突触核蛋白结合，因此能够影响寡聚体与红细胞膜的相互作用。已知其它聚离子聚合物如肝素抑制蛋白质聚集。已知US6030984中公开的小分子如吩噻嗪以及双环和三环吡啶酮影响包括Abeta在内的蛋白质的聚集状态。其它化合物如氯丙嗪和奎纳克林已经显示出影响朊病毒蛋白的聚集状态，并且已经被提出用于治疗朊病毒疾病，它们被认为影响蛋白质聚集状态。US8383617中描述的化合物已经显示将Abeta的寡聚形式转化为单体形式。在US8383617中，显示了某些化合物可以在体外减少聚集体并且可以降低小鼠脑中斑块的含量。US8383617中描述的用于聚集逆转的最佳化合物是具有三环结构的二苯并二氮杂烯曲米帕明(dibenzodiazipene trimipramine)。
离体过程也可以用于来自供体的血液，所述供体具有最初存在的较高水平的寡聚体或聚集体，否则其将不适于治疗性单采术程序。
任选地，离体过程包括在加入解聚化合物之前去除白细胞。这可以通过尺寸过滤、连续或间歇流动离心或使用特定的白细胞减少(leukoreduction)过滤器来实现。该步骤还用于去除可能与白细胞膜缔合的任何毒性寡聚形式的蛋白质。
在开始治疗之前，分析方法测定患者血液中某些蛋白质的寡聚形式的存在和水平，并随着红细胞替代疗法进展监测水平的降低。如果寡聚体的水平超过预定的阈值，则分析方法可以用于确定何时应重复红细胞替代疗法。分析方法还可用于证实红细胞的来源不含寡聚形式，以及还可以用于证实供体或受试者血液的离体处理过程已经成功地降低了存在的寡聚或聚集蛋白形式的水平。
在神经退行性疾病中，确定了某些蛋白质的寡聚形式具有神经毒性特性。这些蛋白质包括Abeta(尤其是1-42形式)和α突触核蛋白。在2型糖尿病中，蛋白质胰淀素(IAPP)也经历寡聚化过程，其产生被认为对胰腺中的胰岛细胞具有毒性的分子种类。WO2017067672公开了这些蛋白质的寡聚和/或聚集形式存在于血液中并且可以用特定的分析程序检测。WO2017067672公开了在一些患有阿尔茨海默病、帕金森病和路易体痴呆的患者中，Abeta和ASN的寡聚体的血液水平可以升高。WO2017067672公开了寡聚和/或聚集形式的蛋白质与血液中的细胞级分相关，并且血浆水平低得多，但不提供与红细胞级分任何关联的直接证据。
申请人已经发现被认为参与某些蛋白质聚集疾病的某些蛋白质的大多数寡聚形式是红细胞相关的。已经在老年人(>50岁)、表面上健康的对象以及阿尔茨海默病和MSA病患者的红细胞级分中检测到推测的毒性寡聚形式的Abeta。类似地，已经在阿尔茨海默病和MSA疾病患者的红细胞级分中检测到推测的毒性寡聚形式的α-突触核蛋白。也已经在帕金森病患者的未分级血液中检测到推测的毒性寡聚形式的Abeta和α-突触核蛋白，并且推断这种形式也是红细胞相关的。由于红细胞的表面积如此高，因此提出这些细胞在这些疾病的患者体内形成毒性寡聚蛋白的主要储库。本发明的治疗性单采术步骤损耗和/或减少老年患者体内推测的这些寡聚和/或聚集蛋白的毒性储库。这些蛋白质聚集疾病在AD、PD、DLB和其它相关疾病历经许多年的缓慢发展，并且更年轻的供体是优选的，因为通过本发明中使用的分析程序已经显示他们具有低得多的推测的毒性寡聚和聚集形式的血液水平。
一个或多个供体优选年龄在50岁以下，更优选年龄在40岁以下，或更优选年龄在30岁以下，以确保较低含量的寡聚体或聚集体。
根据本发明的另一方面，提供了用于在治疗性单采术程序中施用至受试者的红细胞制备物，所述制备物来源于以下的一种或多种：
i)一个或多个供体
ii)已经离体处理以降低蛋白质寡聚体和/或聚集体含量的受试者的红细胞或者一个供体或多个供体的红细胞
iii)来源于干细胞或其它单核细胞
iv)来自异种输血来源
其中所施用的红细胞中的蛋白质寡聚体或聚集体的水平已经用分析方法测量并且显示处于降低的水平，优选处于或低于所述分析方法的检测极限。
根据本发明的另一方面，提供了治疗受试者中的蛋白质聚集疾病的方法，其包括施用来源于以下的一种或多种的红细胞：
i)一个或多个供体
ii)已经离体处理以降低蛋白质寡聚体和/或聚集体含量的受试者的红细胞或者一个供体或多个供体的红细胞
iii)来源于干细胞或其它单核细胞
iv)来自异种输血来源
其中所施用的红细胞中的蛋白质寡聚体或聚集体的水平已经用分析方法测量并且显示处于降低的水平，优选处于或低于所述分析方法的检测极限。
根据本发明的另一方面，提供了治疗蛋白质聚集疾病的方法，其包括将红细胞施用至受试者，所述红细胞来源于以下来源中的一种或多种：
i.50岁以下的一个或多个供体
ii.已经离体处理以去除毒性寡聚体和/或聚集体的受试者的红细胞
iii.来源于干细胞或其它单核细胞
iv.来自异种输血
其中使用测定来证实待施用的红细胞中的毒性寡聚体或聚集体的水平处于或低于分析方法的检测极限，以及随后使用所述分析方法来检测所述受试者血液中水平的增加高于预定阈值，从而触发治疗性单采术过程的重复。
测量的寡聚或聚集蛋白可以包括但不限于Abeta、α突触核蛋白、DJ-1(也称为Park7，一种被认为与帕金森病相关的蛋白)、tau、超氧化物歧化酶(SOD，一种与ALS相关的蛋白)或IAPP。
蛋白质的寡聚形式的大小范围从二聚体到含有10至20个单位的结构，蛋白质亚单位的多聚体缔合可以含有20至100个单位，而聚集体可以被定义为更大的结构，其可以包括数百个或甚至数千个蛋白质分子。形成寡聚体和聚集体的蛋白质可以是天然的，正常折叠的形式，或者它们可以是错误折叠的或结构异常的，因此可能更易于聚集。
根据本发明的另一方面，提供了预防、改善或治疗蛋白质聚集疾病的方法，其包括从红细胞表面去除聚集的蛋白。
有利地，从红细胞表面去除聚集的蛋白离体进行。
根据另一方面，提供了用于从红细胞表面去除聚集的蛋白的方法，其包括将受试者的红细胞与从细胞表面去除蛋白质聚集体的工具接触。
从红细胞表面去除蛋白质聚集体的工具可以包括能够与目的聚集蛋白结合的抗体或抗体片段和/或合成的抗体。
抗体、抗体片段或合成的抗体可以固定在基材上。基材可包括以下的任何一种或多种：膜滤器、直径范围优选为0.1μm至150μm的磁珠或非磁性珠或整体式高表面积基材。
所述方法还可以包括将红细胞与聚集的蛋白分离。
然后可以将红细胞重新引入受试者。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗聚集蛋白疾病的系统，其包括结合目的聚集蛋白的工具，所述蛋白自身与红细胞缔合，所述工具固定在基材上。
如上文所述的系统还可以包括将聚集蛋白与红细胞分离的步骤。
根据本发明的另一方面，提供了从红细胞表面去除聚集蛋白的方法，其用于治疗聚集蛋白相关疾病。
根据本发明的另一方面，提供了从红细胞表面去除聚集蛋白的体外方法，所述方法包括以下步骤：
i)使血液样品与固定化抗体或抗体片段接触，
ii)洗涤以去除未结合的材料，从而留下结合的固定化红细胞，
iii)从固定化抗体或抗体片段释放红细胞。
根据本发明的方面，提供了红细胞制备物，其可从已经用蛋白质寡聚体-解聚化合物处理的受试者的红细胞获得，并且其中已经去除所述化合物。
现在将参考以下实施例和附图仅通过实例来描述本发明。
图1显示了在使用全测定方案(full assay protocol)之前用A11抗体损耗寡聚体。
图2显示了来自健康正常对照和来自阿尔茨海默病(AD)、多系统萎缩(MSA)和帕金森病(PD)患者的全血样品中寡聚Abeta的水平。X轴显示了对照和患者的年龄和性别，‘S’表示来自年龄匹配配偶的样品。Y轴显示了从使用铕标记作为相对荧光单位(RFU)的寡聚Abeta测定方案获得的信号，如通过LFB-Wallac时间分辨荧光计测量的；对于寡聚ASN研究，Y轴显示了使用HRP酶缀合物获得的信号，在这种情况下，信号被报道为在Biotek Inc.比色微孔板读数仪中测量的光密度。
图3a显示了对照样品作为盒须图的分析，并证实了寡聚Abeta的中值水平随着年龄的增长而升高。
图3b显示了具有来自年龄增长的AD患者的添加数据的盒须图，并且还包括MSA和PD患者。
图3c显示了对照样品以及AD、MSA和PD患者的盒须图。
图4a显示了来自两名AD患者的全血的Ficol梯度分离的结果，并且显示了以下三种级分中寡聚Abeta的水平：血浆、血沉棕黄层(白细胞)和红细胞。
图4b显示了来自两名MSA患者的全血的Ficol梯度分离的结果，并且显示了以下三个层中寡聚Abeta的水平：血浆、血沉棕黄层(淋巴细胞)和主要是红细胞。
图5显示了来自健康正常对照和来自AD、MSA和PD患者的全血样品中寡聚ASN的水平。X轴显示了对照和患者的年龄和性别。
图6显示了对照样品以及AD和MSA的盒须图的分析，并且证实了随着年龄的增长，寡聚ASN的中值水平没有可观察到的升高，而AD、MSA和PD患者表现出寡聚ASN的增加。
图7a显示了来自两名AD患者的全血的Ficol梯度分离的结果，并且显示了以下三个层中寡聚ASN的水平：血浆、血沉棕黄层(淋巴细胞)和主要是红细胞。
图7b显示了来自两名MSA患者的全血的Ficol梯度分离的结果，并且显示了以下三个层中寡聚ASN的水平：血浆、血沉棕黄层(淋巴细胞)和主要是红细胞。
实施例
实施例1：用A11抗体损耗寡聚体。
根据WO2017067672中所述的方法聚集Abeta1-42和ASN。将直径为37-100μM的蛋白A包被的磁珠(GE Healthcare Inc.直径的)用来自Thermo Fisher Scientific Inc的A11抗体(2μL A11抗体加入到50μL珠粒悬浮液中)衍生，然后加入到在PBS缓冲液(pH 7.5)中的1ml 100μg/ml聚集蛋白溶液中。在室温下，然后将混合物置于旋转培养箱中1小时。将管转移到磁性分离器中，并收集损耗的上清液，用于在WO2017067672中描述的全测定方案中的进一步处理。A11对Abeta和ASN的寡聚形式都具有特异性，但不能区分这些蛋白质，这最可能是抗体识别寡聚体中肽主链的构象。图1显示了在用A11包被的珠处理后，测定中的信号降低到背景，从而表明全测定方案仅测量这些蛋白质的寡聚形式。
实施例2
将WO2017067672中描述的全测定方案应用于从健康正常对照和从阿尔茨海默病(AD)、多系统萎缩(MSA)和帕金森病(PD)患者收集的冷冻全血样品。对照获自健康志愿者，并且由Liverpool BioInnovation Biobank,UK在完全伦理许可的情况下收集。对照血液样品也由Tissue Solutions,Glasgow,UK提供。来自年龄匹配配偶的其它对照样品由SalfordRoyal Infirmary,UK提供。来自Abeta测定方案的结果显示在图2中，并且ASN测定方案显示在图5中。
实施例3
使用制造商的说明书进行来自AD和MSA患者的新鲜全血(未冷冻的)的Ficoll(GEHealthcare)梯度分离。从梯度内的每一层中取出1ml体积的等分试样，并在全寡聚蛋白测定方案中进行分析。图4a和4b显示了来自梯度的每一层的全测定方案的结果。
Claims (20)
1.来源于以下的一种或多种的红细胞制备物：
i)一个或多个供体
ii)已经离体处理以降低蛋白质寡聚体和/或聚集体含量的受试者的红细胞或者一个供体或多个供体的红细胞
iii)来源于干细胞或其它单核细胞
iv)来自异种输血来源
其中所述红细胞制备物中蛋白质的寡聚体或聚集体的水平已经被测量并且显示处于降低的水平。
2.用于在治疗性单采术程序中施用至受试者的红细胞制备物，所述制备物来源于以下的一种或多种：
v)一个或多个供体
vi)已经离体处理以降低蛋白质寡聚体和/或聚集体含量的受试者的红细胞或者一个供体或多个供体的红细胞
vii)来源于干细胞或其它单核细胞
viii)来自异种输血来源
其中所施用的红细胞中的蛋白质寡聚体或聚集体的水平已经被测量并且显示处于降低的水平。
3.如权利要求1或权利要求2所述的红细胞制备物，其中所施用的红细胞中的蛋白质寡聚体或聚集体的水平已经用分析方法测量并且显示处于低于所述分析方法的检测极限的降低的水平。
4.治疗受试者中的蛋白质聚集疾病的方法，其包括施用来源于以下的一种或多种的红细胞：
v)一个或多个供体
vi)已经离体处理以降低蛋白质寡聚体和/或聚集体含量的受试者的红细胞或者一个供体或多个供体的红细胞
vii)来源于干细胞或其它单核细胞
viii)来自异种输血来源
其中所施用的红细胞中的蛋白质寡聚体或聚集体的水平已经被测量并且显示处于降低的水平。
5.治疗蛋白质聚集疾病的方法，其包括将红细胞施用至受试者，所述红细胞来源于以下来源中的一种或多种：
v.50岁以下的一个或多个供体
vi.已经离体处理以去除毒性寡聚体和/或聚集体的受试者的红细胞
vii.来源于干细胞或其它单核细胞
viii.来自异种输血
其中使用测定来证实待施用的红细胞中的毒性寡聚体或聚集体的水平处于或低于分析方法的检测极限，以及随后使用所述分析方法来检测所述受试者血液中水平的增加高于预定阈值，从而触发治疗性单采术过程的重复。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所施用的红细胞中的蛋白质寡聚体或聚集体的水平已经用分析方法测量并且显示处于低于所述分析方法的检测极限的降低的水平。
7.如前述权利要求中任一项所述的红细胞制备物或方法，其中所述寡聚或聚集蛋白包括以下的任何一种或多种：Abeta、α突触核蛋白、DJ-1(也称为Park7)、tau、超氧化物歧化酶(SOD)或IAPP。
8.治疗蛋白质聚集疾病的方法，其包括从红细胞表面去除聚集的蛋白。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述从红细胞表面去除聚集的蛋白是离体进行的。
10.用于从红细胞表面去除聚集蛋白的方法，其包括使受试者的红细胞与从细胞表面去除蛋白质聚集体的工具接触。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述从红细胞表面去除蛋白质聚集体的工具包括能够与目的聚集蛋白结合的抗体、抗体片段和/或合成的抗体。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述抗体、抗体片段和/或合成的抗体固定在基材上。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述基材包括以下的任何一种或多种：膜滤器、磁珠、非磁性珠或整体式高表面积基材。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述基材包括直径范围为0.1μm至150μm的磁珠和/或非磁性珠。
15.如权利要求14所述的方法，其还包括将所述红细胞与所述聚集蛋白分离。
16.如权利要求15所述的方法，其包括将所述红细胞重新引入受试者的后续步骤。
17.用于治疗聚集蛋白疾病的系统，其包括结合目的聚集蛋白的工具，所述蛋白与红细胞缔合，并且其中所述工具固定在基材上。
18.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中将所述聚集蛋白与所述红细胞分离。
19.红细胞制备物，其能够从已经用蛋白质寡聚体-解聚化合物处理的受试者的红细胞获得。
20.如权利要求19所述的红细胞制备物，并且其中已经去除所述蛋白质寡聚体-解聚化合物。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070026029A1 (en) * | 2003-09-12 | 2007-02-01 | Affiris Forschungs- Und Entwicklungs Gmbh | Apheresis device |
| US20070218491A1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-09-20 | Oligomerix, Inc. | Oligomerization of amyloid proteins |
| US20100035859A1 (en) * | 2007-02-01 | 2010-02-11 | Pad Pharma Limited | Treatment of protein aggregation diseases |
| WO2017067672A1 (en) * | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Cellcap Technologies Ltd | Detection of structural forms of proteins |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5869500A (en) | 1996-12-13 | 1999-02-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridone compounds useful in treating Alzheimer's disease |
| US20020131958A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-09-19 | John Chapman | Method for purifying a biological composition |
| WO2009027105A2 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Neurimmune Therapeutics Ag | Method of providing patient specific immune response in amyloidoses and protein aggregation disorders |
| WO2010034072A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | The University Of Melbourne | Alzheimer's disease biomarkers |
| WO2011070174A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Araclon Biotech, S.L. | Methods and reagents for improved detection of amyloid beta peptides |
| US9588129B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-03-07 | Amira Medical Technologies Inc. | Methods for analyzing blood to detect diseases associated with abnormal protein aggregation |
| CN107567011B (zh) | 2016-07-01 | 2020-04-28 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种网络接入业务实现方法、装置及通信终端 |
| EA039316B1 (ru) | 2016-10-24 | 2022-01-12 | Алкахест, Инк. | Фракции плазмы крови в качестве лечения когнитивных расстройств, связанных со старением |
| US20180134776A1 (en) * | 2016-11-17 | 2018-05-17 | United Arab Emirates University | Alpha-Synuclein Antibodies (4H6) |
| US20180134777A1 (en) * | 2016-11-17 | 2018-05-17 | United Arab Emirates University | Alpha-Synuclein Antibodies (11D12) |
| CA3061194A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Alkahest, Inc. | Dosing regimen for treatment of cognitive and motor impairments with blood plasma and blood plasma products |
-
2019
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070026029A1 (en) * | 2003-09-12 | 2007-02-01 | Affiris Forschungs- Und Entwicklungs Gmbh | Apheresis device |
| US20070218491A1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-09-20 | Oligomerix, Inc. | Oligomerization of amyloid proteins |
| US20100035859A1 (en) * | 2007-02-01 | 2010-02-11 | Pad Pharma Limited | Treatment of protein aggregation diseases |
| WO2017067672A1 (en) * | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Cellcap Technologies Ltd | Detection of structural forms of proteins |
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