CN113905720A - 为与药物递送设备一起使用的容器装料的方法、用于这类设备的容器和用于治疗患者的方法 - Google Patents

为与药物递送设备一起使用的容器装料的方法、用于这类设备的容器和用于治疗患者的方法 Download PDF

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Abstract

描述一种为用于药剂递送设备的容器装料的方法，其中使用的推进剂包括1,1‑二氟乙烷(R‑152a)。

Description

为与药物递送设备一起使用的容器装料的方法、用于这类设 备的容器和用于治疗患者的方法
本发明涉及一种为用于药剂递送设备的容器，尤其是用于计量剂量吸入器(MDI)的加压气溶胶罐装料的方法，其中使用的推进剂包括1,1-二氟乙烷(R-152a)。
MDI是最重要型的吸入药物递送系统，并且是本领域技术人员公知的。它们被设计成根据需要使用其中溶解、悬浮或分散有药物的液化推进剂，将离散并且精确量的药物递送到患者的呼吸道。MDI的设计和操作在许多标准教科书和专利文献中被描述。然而，它们都包括容纳药物配制品的加压容器、喷嘴和阀组合件，当其被激活时能够通过喷嘴分配受控量的药物。所有这些部件典型地位于装配有嘴件的壳体中。药物配制品将包括其中溶解、悬浮或分散有药物的推进剂，并且可含有其它材料，如助溶剂、表面活性剂和防腐剂。
为了使推进剂在MDI中令人满意地起作用，它需要具有许多性质。这些包含合适沸点和蒸气压，以便它可以在密闭容器中在室温下被液化，但是当MDI被激活时产生足够高的压力，即使在低环境温度下也能递送雾化配制品形式的药物。进一步，推进剂应当具有较低的急性和慢性毒性并且具有较高的心脏致敏阈值。它应当具有一定程度的与药物、容器和MDI装置的金属和非金属组分接触的化学稳定性，并且具有较低的从MDI装置中的任何弹性体或其它聚合材料提取低分子量物质的倾向。推进剂还应当能够将药物维持在均匀溶液中、在稳定的悬浮液中或在稳定的分散体中足够的时间。当药物悬浮在推进剂中时，液体推进剂的密度理想地类似于固体药物的密度，以避免药物颗粒在液体中快速下沉或漂浮。最后，推进剂不应当对使用中的患者造成显著的可燃性风险。特别是，当与呼吸道中的空气混合时，它应当形成不易燃或低可燃性的混合物。
二氯二氟甲烷(R-12)具有合适的性质组合，并且多年来是最广泛使用的MDI推进剂，通常与三氯氟甲烷(R-11)共混。由于国际关注如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷的全卤化和部分卤化氯氟烃(CFC)正在破坏地球的保护性臭氧层，许多国家签订一项协议，即《蒙特利尔议定书(Montreal Protocol)》，规定他们的制造和使用应当受到严格限制，并且最终完全淘汰。二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷在1990年代逐步淘汰用于制冷，但由于《蒙特利尔议定书》中的必要用途豁免，MDI领域中仍在某一程度上使用。
引入1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)作为替代制冷剂和用于R-12的MDI推进剂。还引入1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)作为消防(例如计算机套件)和MDI领域中R-12的替代品，并且有时在这些应用中与R-134a共混。
尽管R-134a和R-227ea具有低的臭氧耗竭潜势(ODP)，但它们分别具有1430和3220的全球变暖潜势(GWP)，现在被一些监管机构认为过高，尤其是当它们被释放到大气中时的分散用途。
1,1-二氟乙烷(R-152a)已被建议作为R-134a和R-227ea的替代MDI推进剂，因为其低全球变暖潜势为124，而且臭氧耗竭潜势(ODP)为零。毒理学评估表明，R-152a的急性和慢性吸入毒性顺序非常低，其中化合物既不是诱变剂、致畸剂，也不是致癌剂。化学稳定性研究表明，R-152a不与气溶胶配制品中常用的溶剂进行反应，对水解非常稳定，并且与典型地容易受到溶剂和推进剂侵蚀的几种塑胶兼容。此外，在EP2706987中，发明人发现，与使用R-134a作为推进剂时所需的量相比，使用R-152a作为推进剂降低将药物溶解在医药组合物中所需的乙醇量。因此，R-152a具有许多有利的性质，使其用作期望的推进剂。
然而，虽然R-134a或R-227ea在大气条件下均不易燃或易爆，但R-152a既易燃又易爆，其爆炸下限(LEL)为3.9vol％并且爆炸上限为16.9％。R-152a的可燃性和爆炸性意味着用于为加压气溶胶容器装料的常规工艺，尤其是那些用于MDI的工艺不适用，如下文所解释的。因此，通常不可以将现有的工艺和设施转化为使用R-152a作为推进剂而不进行显著修改。
为用于MDI的加压气溶胶容器装料有三种常规工艺：冷填充；单级压力填充；和两级压力填充。
冷填充为一种制造方法，其中使用低温将药物配制品转化为液相。冷填充工艺开始于使用在室温下为液体的溶剂或载体创建活性医药成分(API)的均质悬浮液或溶液。同时，将形成配制品的其余部分的散装推进剂放置到预冷的散装制造/混合器皿中，其中低温确保推进剂呈液体形式。然后将浓缩物转移到同一器皿中，随后混合整个配制品(包括推进剂、溶剂/载体和API)。
冷填充工艺的下一步为将配制品分配到适当大小的罐/容器中。这是通过将配制品从混合器皿泵送到填充头并且将预定部分的已冷却液体配制品进料到开口罐中来实现的。随后，将阀组合件放置在每个罐的顶部上，并且然后压接到位。在每个罐的顶部和阀组合件的弹性体部件之间形成密封。
然后检查每个完成的罐的重量，以确保存在正确数量的配制品。然后，产品可在水浴中进行应力测试，以确保已形成适当的密封，并且不存在推进剂可泄漏通过的间隙。在冷填充工艺中，水浴还起到将气溶胶加热至室温的作用。即便如此，罐中的配制品仍然为液体，因为它处于压力下。
与冷填充相比，单级和两级压力填充工艺两者都使用压力而不是低温来维持推进剂处于液相。在这些工艺中，推进剂以液体形式保存在加压混合器皿中，并且可以与冷填充相同的方式制造药物浓缩物，其中将API与在室温下为液体的溶剂或载体混合。
在单级压力填充工艺中，API和推进剂在散装制造/混合器皿中混合并且保持在压力下。然后将空罐进料到填充台上，并且将阀组合件放置在顶部并且压接到位。然后将完整的配制品在压力下通过阀组合件驱动到罐中。与冷填充工艺一样，对单元进行检查、称重、水浴并且提交以进行另外的处理。
在两级压力填充工艺中，将API或药物浓缩物放置在开口罐中。然后将阀组合件放置在罐的顶部并且压接到位以形成密封。然后将推进剂在压力下通过阀组合件向后驱动并且进入罐中。使用此方法，浓缩物的混合发生在罐中，而不是在散装制造器皿中。在此步骤之后，对单元进行检查、称重、水浴并且提交以进行另外的处理。
当使用R-152a时，由于其可燃性和爆炸性，用于为用于MDI的加压气溶胶容器装料的三种常规方法中的每一种都不适合。
在现有的冷填充和单级压力填充设施中，由于R-134a和R-227ea的不可燃性和非爆炸性，在管线附近存在带有快速移动填充头的大型散装制造/混合器皿并不是主要的爆炸安全问题。因此，填充管线通常位于建筑物或设施的核心。
但是，如果在现有设施中使用R-152a，那么由于R-152a的易燃和爆炸性，风险状况将为不可接受的。因此，难以将现有的冷填充或单级压力填充设施与R-152a一起使用而不进行显著修改。
相比之下，在常规的两级压力填充工艺中，推进剂和API(或药物浓缩物)分别添加到罐中，并且因此不需要散装制造器皿来混合大量这些组分。因此，现有的两级压力填充设施可适合与R-152a一起使用，只需很少或不需要修改。
然而，在常规的两级压力填充工艺中，必须在阀组合件压接到罐上之前将API或药物浓缩物添加到罐中，这意味着可难以抽空密封罐而不因气溶胶化或起泡而损失API，或因蒸发而损失溶剂或载体。
因此，在典型工艺中，在通过阀添加推进剂之前不进行罐的抽空。这导致完全装料的罐含有分压为大约一巴的空气。在一些地区，如美国，强制要求在高温下的水浴中对装料的罐进行应力测试。罐中存在的空气产生的额外压力可导致应力测试失败。空气的存在也可损害API和/或推进剂在罐中的稳定性。
需要一种用于为用于计量剂量吸入器(MDI)的加压气溶胶罐装料的方法，其中使用的推进剂包括1,1-二氟乙烷(R-152a)，其与现有设施和装备广泛兼容。
本发明人惊奇地发现，通过用包括(氢)卤代烃的流体吹扫气溶胶罐和/或通过在装料推进剂之前抽空罐，可以提供包括1,1-二氟乙烷(R-152a)推进剂的罐，其具有所需的应力性能并且只需对现有设施和装备稍作修改即可制备。
因此，在本发明的第一方面，提供一种为与药剂递送设备一起使用的容器装料的方法，其包括：
(a)用包括(氢)卤代烃的流体组分吹扫容器；
(b)将包括活性医药成分的医药组合物引入到容器中；
(c)密封容器；和
(d)将包括1,1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组分引入到容器中；
其中步骤按(a)、(b)、(c)然后(d)的顺序进行；或
其中步骤按(b)、(a)、(c)然后(d)的顺序进行。
除非另外指明，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解的相同含义。
在不脱离本发明的公开内容的情况下，本发明的所有实施例和本文所提到的具体特征可以单独使用或与本文所提到的任何其它实施例和/或具体特征组合(因此描述更多如本文所公开的具体实施例和具体特征)。
如本文所用，术语“包括”将具有其在本领域中的通常含义，即指示该组分包含但不限于相关特征(即，除其他之外，包含)。这样，术语“包括”将包含提及主要由相关特征组成的组分。如本文所用，术语“主要由...组成”将指根据相关度量(例如，按其重量计)由至少80％(例如，至少85％、至少90％或至少95％，如至少99％)的相关特征形成的相关组分。
在本发明的第一方面的方法中，步骤(a)和(b)可按任一顺序进行；即步骤(a)可在步骤(b)之前进行，或步骤(b)可在步骤(a)之前进行。当步骤(b)在步骤(a)之前进行时，在用流体组分吹扫容器期间必须小心不要从容器中置换医药组合物。
不管步骤(a)和(b)按何种顺序进行，两个步骤都在步骤(c)和(d)之前进行，其中步骤(c)在步骤(d)之前进行。因此，四个步骤的顺序为(a)、(b)、(c)然后(d)；或(b)、(a)、(c)然后(d)。
在步骤(a)中，容器，尤其是与计量剂量吸入器(MDI)一起使用的罐，用包括氢氟烃的流体组分吹扫。为免生疑问，术语流体包含蒸气和液体。典型地，含有原始大气例如空气或氮气的容器被供应到进行吹扫的吹扫站。
在一些工艺中，流体组分呈蒸气形式，并且可例如在大约环境压力下借助于定向喷嘴递送到容器的主体中。递送的蒸气吹扫容器的原始大气。
在一些工艺中，流体组分呈液体形式。容器中液体的蒸发吹扫容器的原始大气。
术语“吹扫”意味着将适当体积的气体或蒸气直接或通过液体蒸发递送到容器，以置换基本上所有的原始大气。因此，在步骤(a)之后，容器基本上不含例如空气或氮气的原始大气。
如本文所用，对组分“基本上”的提及将指根据相关度量(例如，按其重量计)至少50％(例如至少75％、至少80％、至少85％，或特别地，至少90％，如至少95％，或更特别地，至少99％)的组分。
本发明的方法中使用的吹扫流体组分包括氢氟烃。一些流体组分可包括至少约95重量％的氢氟烃，如至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少约99.9重量％的氢氟烃。一些吹扫流体组分可完全由氢氟烃组成。
当在本文中关于具体值(如量)使用时，术语“约”(或类似术语，如“大约”)将被理解为指示这类值的变化可能高达所定义值的10％(特别地，高达5％，如高达1％)。可预期，在每种情况下，这类术语可用符号“±10％”等替换(或通过指示基于相关值计算的特定量的方差)。还预期，在每种情况下，可删除这类术语。
术语“(氢)卤代烃”是指除碳原子外还含有卤素原子如氟、氯、溴或碘和任选的氢原子的直链或支链化合物。因此，术语包含除碳外还含有卤素和氢原子的全卤代烃以及氢卤代烃。
可提到的一些(氢)卤代烃包含(氢)氟烃，优选氢氟烃，如C2-10氢氟烃，例如C2-C5氢氟烃。
可提到的一些氢氟烃包含氢氟烷烃，如1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)、1,1-二氟乙烷(R-152a)以及其混合物。在一些工艺中，氢氟烷烃为1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)。在一些工艺中，氢氟烷烃为1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)。在一些工艺中，氢氟烷烃为1,1-二氟乙烷(R-152a)。
在可提到的一些工艺中，氢氟烷烃为1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)和1,1-二氟乙烷(R-152a)的混合物。与仅1,1-二氟乙烷(R-152a)相比，增加混合物中1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)的量可用于降低混合物的可燃性。降低可燃性的混合物可为有用的，例如，如果吹扫步骤要在具有低可燃性等级的现有设施中进行，例如在被设计成与如1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)的非易燃推进剂一起使用的计量剂量吸入器(MDI)罐填充设施中进行。
方便地，相对于混合物中1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)和1,1-二氟乙烷(R-152a)的总量，1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)和1,1-二氟乙烷(R-152a)的混合物可含有至多约90重量％，如至多约80重量％、至多约70重量％、至多约60重量％、至多约50重量％、至多约40重量％、至多约30重量％、至多约20重量％或至多约10重量％的1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)。
在可提到的其它工艺中，氢氟烷烃为1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)和1,1-二氟乙烷(R-152a)的混合物。与仅1,1-二氟乙烷(R-152a)相比，增加混合物中1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)的量可用于降低混合物的可燃性。降低可燃性的混合物可为有用的，例如，如果吹扫步骤要在具有低可燃性等级的现有设施中进行，例如在被设计成与如1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)的非易燃推进剂一起使用的计量剂量吸入器(MDI)罐填充设施中进行。
方便地，相对于混合物中1,1,1,2,3,3,3,-七氟丙烷(R-227ea)和1,1-二氟乙烷(R-152a)的总量，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)和1,1-二氟乙烷(R-152a)的混合物可含有至多约90重量％，如至多约80重量％、至多约70重量％、至多约60重量％、至多约50重量％、至多约40重量％、至多约30重量％、至多约20重量％或至多约10重量％的1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)。
在可提到的其它工艺中，氢氟烷烃为1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)的混合物。方便地，相对于混合物中1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)的总量，1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)的混合物可含有至多约90重量％，如至多约80重量％、至多约70重量％、至多约60重量％、至多约50重量％、至多约40重量％、至多约30重量％、至多约20重量％或至多约10重量％的1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)。
可提到的一些其它氢氟烃包含氢氟烯烃，如氢氟丙烯。可提到的一些氢氟丙烯包含四氟丙烯，如1,3,3,3-四氟丙烯(R-1234ze)和2,3,3,3-四氟丙烯(R-1234yf)，优选1,3,3,3-四氟丙烯(R-1234ze)。1,3,3,3-四氟丙烯(R-1234ze)有两种几何异构体，即反式-1,3,3,3-四氟丙烯(R-1234ze(E))和顺式-1,3,3,3-四氟丙烯(R-1234ze(Z))，其中优选反式-1,3,3,3-四氟丙烯(R-1234ze(E))。
在步骤(a)中使用的吹扫流体组分为易燃的时，吹扫站和相邻装备被适当地设计以减轻与使用的相对小体积的易燃流体组分相关联的风险。
在步骤(b)中，将包括活性医药成分的医药组合物引入到容器中。在计量剂量吸入器(MDI)罐设施中，罐被供应到装料站，其中将医药配制品计量加入罐中。
医药组合物中的活性医药成分可包括适于通过口腔或鼻腔气溶胶递送途径递送的一种或多种医药物质。相关医药物质包含皮质类固醇(ICS)；短效β-2-激动剂(SABA)；长效β-2-激动剂(LABA)；长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；色甘酸盐(例如色甘酸钠)；合成、半合成或天然大麻素；合成、半合成或天然阿片类药物；或其组合。其它相关医药物质包含尼古丁。活性医药成分可包括来自上述医药物质类别的物质的组合。
活性医药成分也可与包含溶剂、助溶剂、共悬浮剂和表面活性剂的一种或多种赋形剂组合使用。
在可提到的一些方法中，活性医药成分包括以下或由以下组成：皮质类固醇。适于通过口腔或鼻腔气溶胶递送途径递送的皮质类固醇中的任一种，如迄今为止已经用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病并且可使用MDI递送的皮质类固醇可用于本发明的方法中。合适的皮质类固醇包含布地奈德(budesonide)、莫米松(mometasone)、倍氯米松(beclomethasone)和氟替卡松(fluticasone)以及其药学上可接受的衍生物，如其药学上可接受的盐和酯。优选的化合物包含布地奈德、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松。最优选的皮质类固醇是布地奈德、莫米松、氟替卡松和倍氯米松，特别是布地奈德和莫米松，并且尤其是布地奈德。
在可提到的一些方法中，活性医药成分包括以下或由以下组成：短效β-2-激动剂(SABA)。适于通过口腔或鼻腔气溶胶递送途径递送的短效β-2-激动剂中的任一种，如迄今为止已经用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病并且可使用MDI递送的短效β-2-激动剂可用于本发明的方法中。合适的短效β-2-激动剂包含左沙丁胺醇(levosalbutamol)、沙丁胺醇(salbutamol)和特布他林(terbutaline)以及其药学上可接受的衍生物，如其药学上可接受的盐和酯。优选的化合物包含沙丁胺醇和硫酸沙丁胺醇。
在可提到的一些方法中，活性医药成分包括以下或由以下组成：长效β-2-激动剂(LABA)。适于通过口腔或鼻腔气溶胶递送途径递送的长效β-2-激动剂中的任一种，如迄今为止已经用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病并且可使用MDI递送的长效β-2-激动剂可用于本发明的方法中。合适的长效β-2-激动剂包含福莫特罗(formoterol)、阿福莫特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、沙美特罗(salmeterol)、茚达特罗(indacaterol)和奥达特罗(olodaterol)以及其药学上可接受的衍生物，如其药学上可接受的盐和酯。优选的化合物包含福莫特罗、沙美特罗和奥达特罗和其药学上可接受的盐。特别优选的化合物包含富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物、昔萘酸沙美特罗和奥拉特罗。
在可提到的一些方法中，活性医药成分包括以下或由以下组成：长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)。适于通过口腔或鼻腔气溶胶递送途径递送的长效毒蕈碱拮抗剂中的任一种，如迄今为止已经用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病并且可使用MDI递送的长效毒蕈碱拮抗剂可用于本发明的方法中。合适的长效毒蕈碱拮抗剂包含异丙托铵(ipratropium)、噻托溴铵(tiotropium)、阿地溴铵(aclidinium)和其药学上可接受的衍生物，尤其是其药学上可接受的盐。优选的化合物包含格隆溴铵的药学上可接受的盐(也称为格隆铵)。格隆溴铵是季铵盐。合适的药学上可接受的抗衡离子包含，例如，氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、p-氯苯甲酸酯、二苯基乙酸酯或三苯基乙酸酯、邻羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、1-羟基萘-2-羧酸酯、3-羟基萘-2-羧酸酯、甲磺酸酯和苯磺酸酯。优选的化合物是格隆溴铵的溴化物盐，也称为格隆溴铵。
在可提到的一些方法中，活性医药成分包括以下或由以下组成：合成或天然大麻素。适于通过口腔或鼻腔气溶胶递送途径递送的大麻素中的任一种，如迄今为止已经用于治疗疼痛、癫痫、关节炎、恶心、神经退行性疾病如多发性硬化症、癌症和HIV或用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病并且可使用MDI递送的大麻素可用于本发明的方法中。合适的大麻素包含四氢大麻酚(THC)，如δ-9-四氢大麻酚、δ-8-四氢大麻酚和大麻二酚(CBD)。
在可提到的一些方法中，活性医药成分包括以下或由以下组成：合成、半合成或天然阿片类药物。适于通过口腔或鼻腔气溶胶递送途径递送的阿片类药物中的任一种可用于本发明的方法中。合适的阿片类药物包含吗啡碱或美沙酮。在可提到的其它方法中，活性医药成分包括大麻素和阿片类药物的组合。
医药组合物可呈固体、溶液或悬浮液形式。一些医药组合物可呈造粒固体形式。当医药组合物呈固体形式时，特别优选将固体造粒。医药产品的团粒形成装备在本领域很常见。造粒固体的粒度和内聚强度应该足够大以当密封容器被抽空(在步骤(iii)中)时抵抗医药组合物的气溶胶化，但足够小以仍然允许组合物在推进剂中良好分散。医药团粒可包含赋形剂以优化团粒的机械或分散特性。
除活性医药成分外，医药组合物可包括多种额外组分。这些组分可在将医药组合物添加到容器之前存在于医药组合物中。替代地，可将组分与医药组合物分开添加到容器中，如在将医药组合物添加到容器之前或之后。
这类额外组分可包含活性医药成分可溶于其中的载体溶剂，例如乙醇。
这类额外组分可包含生产更稳定的悬浮液的表面活性剂。常用的表面活性剂包含油酸、卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
医药组合物还可包括常规用于计量剂量吸入器(MDI)的药物配制品中的一种或多种其它类型的添加剂，如阀润滑剂。当医药组合物中包含其它添加剂时，它们通常以本领域常规的量使用。
容器可以填充足够的医药组合物以提供多种剂量。用于MDI的加压气溶胶罐典型地含有50至200个单独的剂量。
在步骤(c)中，密封容器。密封意味着容器的开口部分被封闭、覆盖或阻塞以防止流体组分的大量损失或环境大气的进入。
优选的是，步骤(c)在发生(在步骤(a)中从容器中引入的)流体组分被环境大气(如空气或氮气)的基本上任何置换之前进行，否则通过步骤(a)获得的益处将降低。因此，进行步骤(a)至(c)的站理想地位于填充生产线上的彼此相邻的位置，使得吹扫、引入医药组合物和密封容器之间的时间降至最低。替代地或另外，步骤(a)至(c)可在流体组分的大气中进行，使得在步骤(b)和(c)期间或在进行步骤(a)与步骤(b)或(c)之间存在显著延迟的情况下没有空气或氮气进入容器。
在可提到的一些工艺中，未密封容器，如用于计量剂量吸入器(MDI)的未密封罐，不含有阀。这类容器可通过在容器的开口部分上固定(例如，通过压接)包括阀的盖来密封。密封罐中阀的存在允许在步骤(d)中引入推进剂组合物，并且最终允许最终用户分配计量剂量的医药组合物。盖还可包括对于药剂递送设备中的容器的功能所必需的其它元件。
在可提到的一些工艺中，未密封容器可以已经含有阀和对于在步骤(d)中引入推进剂组合物并且最终允许当容器安装到药剂递送设备时通过最终用户分配计量剂量的医药组合物为必需的任何其它元件。在这些工艺中，可通过在容器的开口部分上固定盖，例如整体盖来密封容器。替代地，一些容器可在不使用额外元件的情况下被密封，例如在容器的开口部分可被压接封闭的情况下。
在步骤(d)中，将包括1,1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组合物引入到容器中。典型地，在大气压下含有医药组合物和流体组分的密封容器被供应到推进剂装料站，其中液化的推进剂组合物在压力下通过阀计量加入容器中。在一些工艺中，推进剂装料站位于远离步骤(a)、(b)和(c)的站的位置，其中与处理易燃液体推进剂相关联的可燃性和爆炸性危险已得到适当缓解。
可提到的一些推进剂组合物包括至少约95重量％的1,1-二氟乙烷(R-152a)，如至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少约99.9重量％的1,1-二氟乙烷(R-152a)。一些推进剂组合物完全由1,1-二氟乙烷(R-152a)组成。
在可提到的一些工艺中，在293K下密封并且装料的容器中(即在步骤(d)完成之后)的绝对压力在约400kPa至约600kPa，优选地约450kPa至约600kPa，更优选地约500kPa至约600kPa，甚至更优选地约500kPa至约550kPa，最优选地约500kPa至约520kPa的范围内。在本发明的优选实施例中，当在约50％和约75％之间的容器体积被推进剂组合物的液体组分占据，如其中在约55％和70％之间的容器体积被推进剂组合物的液体组分占据，例如其中在约60％和65％之间的容器体积被推进剂组合物的液体组分占据时，这些压力范围适用。在本发明的优选实施例中，当推进剂组合物包括至少约95重量％的1,1-二氟乙烷(R-152a)，如至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少约99.9重量％的1,1-二氟乙烷(R-152a)，例如主要由1,1-二氟乙烷(R-152a)组成时，这些压力范围适用。
在步骤(d)之后，装料的容器可被传送到其它站以装配有额外的装置部件，如致动器和剂量计数器，以进行标记、包装和入库。容器也可进行超声处理或以其他方式进行机械搅拌以确保医药组合物在推进剂中溶解或均匀分散。
在可提到的一些工艺中，装料的容器进行完整性/应力和/或泄漏测试，其包括将容器浸入温度为约30至约80℃，如约40至约70℃，例如约50至约60℃，或约55℃的液体中约1至约5分钟，如约2至约4分钟，例如约3分钟的时段的步骤。完整性和/或泄漏测试可在水浴中进行。
在本发明的一些工艺中，容器为与计量剂量吸入器(MDI)一起使用的加压气溶胶罐。
不希望受理论束缚，据信使用流体组分吹扫容器降低密封容器中存在的环境大气的量，这在高温下的完整性/应力测试期间降低容器中的压力。据信，与主要包括氮气的环境大气相比，减压是由于流体组分的饱和蒸气压较低而导致的。
根据本发明的第二方面，提供一种为与医疗递送设备一起使用的容器装料的方法，其包括：
(i)将包括活性医药成分的医药组合物引入到容器中；
(ii)密封容器；
(iii)任选地，至少部分抽空容器；
(iv)任选地，将包括(氢)卤代烃的流体组分引入到容器中；和
(v)将包括1,1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组分引入到容器中；
其中步骤(i)至(v)按规定的顺序进行；和
其中步骤(iii)和(iv)中的至少一个为强制性的。
在步骤(i)中，以与关于本发明的第一方面的步骤(b)所述相同的方式将包括活性医药成分的医药组合物引入到容器中。特别地，与本发明的第一方面的步骤(b)相关的所有实施例和其中描述的所有特征也适用于本发明的第二方面的步骤(i)。
当医药组合物呈固体形式时，特别优选将固体造粒。医药产品的团粒形成装备在本领域很常见。造粒固体的粒度和内聚强度应该足够大以当密封容器被抽空(在步骤(iii)中)时抵抗医药组合物的气溶胶化，但足够小以仍然允许组合物在推进剂中良好分散。医药团粒可包含赋形剂以优化团粒的机械或分散特性。
在步骤(ii)中，以与关于本发明的第一方面的步骤(c)所述相同的方式密封容器。特别地，与本发明的第一方面的步骤(c)相关的所有实施例和其中描述的所有特征也适用于本发明的第二方面的步骤(ii)。
步骤(iii)为任选的步骤。在步骤(iii)中，将密封容器至少部分抽空。如本文所用，术语“抽空”意味着典型地通过阀去除容器中的基本上所有大气。容器的抽空可通过本领域已知的任何方式例如使用真空泵进行。
步骤(iv)为任选的步骤。当进行步骤(iii)和(iv)两者时，在步骤(iv)中，流体组分被引入到至少部分抽空的容器中。流体组分可在环境压力下通过阀引入到容器中。由于与计量剂量吸入器(MDI)一起使用的罐的许多阀组合件旨在由于推进剂的存在而在升高的内部压力下提供密封功能，因此将流体组分引入到抽空的容器中降低在推进剂装料(即步骤(v))之前环境大气如空气随后进入密封容器的可能性。
当不进行步骤(iii)时，在步骤(iv)中，将流体组分引入到容器中以吹扫容器的原始大气。可通过相同的阀或通过不同的阀引入流体组分并且置换原始大气。
与本发明的第一方面的步骤(a)相关的所有实施例和其中描述的所有特征适用于本发明的第二方面的步骤(iv)。
步骤(iii)和(iv)中的至少一个为强制性的。在一些实施例中，进行步骤(iii)并且不进行步骤(iv)。在其它实施例中，不进行步骤(iii)而进行步骤(iv)。在又另外的实施例中，进行步骤(iii)和(iv)两者。
在步骤(v)中，以与关于本发明的第一方面的步骤(d)所述相同的方式将包括1,1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组分引入到容器中。特别地，与本发明的第一方面的步骤(d)相关的所有实施例和其中描述的所有特征也适用于本发明的第二方面的步骤(v)。
根据本发明的第三方面，提供一种用于药剂递送设备的容器，其通过(包含所有实施例和/或其中提到的具体特征的)本发明的第一或第二方面的方法生产。
根据本发明的第四方面，提供一种装配有(包含所有实施例和/或其中提到的具体特征的)本发明的第三方面的容器的药剂递送设备。优选地，药剂递送设备为计量剂量吸入器(MDI)并且容器为与计量剂量吸入器(MDI)一起使用的加压气溶胶罐。
通过本发明的方法生产的容器中存在的医药组合物用于治疗患有或可能患有呼吸障碍，并且尤其是哮喘或慢性阻塞性肺病的患者的药剂中。
因此，在本发明的第五方面，提供一种用于治疗患有或可能患有呼吸障碍的患者的方法，其包括从(包含所有实施例和/或其中提到的具体特征的)本发明的第三方面的容器中向患者施用治疗或预防有效量的医药组合物。优选使用(包含所有实施例和/或其中提到的具体特征的)本发明的第四方面的MDI将医药组合物递送到患者。
不希望受理论束缚，据信在引入推进剂组分之前抽空容器降低在高温下的完整性/应力测试期间容器的内部压力。此外，在引入流体组分之后抽空容器降低在推进剂装料之前环境大气如空气随后进入密封容器的可能性，同时在高温下的完整性/应力测试期间降低容器中的压力。据信，与主要包括氮气的环境大气相比，减压是由于流体组分的饱和蒸气压较低而导致的。

Claims (34)

1.一种为与药剂递送设备一起使用的容器装料的方法，其包括：
(a)用包括(氢)卤代烃的流体组分吹扫所述容器；
(b)将包括活性医药成分的医药组合物引入到所述容器中；
(c)密封所述容器；和
(d)将包括1,1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组分引入到所述容器中；
其中步骤按(a)、(b)、(c)然后(d)的顺序进行；或
其中所述步骤按(b)、(a)、(c)然后(d)的所述顺序进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤按(a)、(b)、(c)然后(d)的所述顺序进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤按(b)、(a)、(c)然后(d)的所述顺序进行。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述流体组分为蒸气。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述流体组分为液体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(c)在发生所述流体组分被环境大气从所述容器中基本上任何置换之前进行。
7.一种为与药剂递送设备一起使用的容器装料的方法，其包括：
(i)将包括活性医药成分的医药组合物引入到所述容器中；
(ii)密封所述容器；
(iii)任选地，至少部分抽空所述容器；
(iv)任选地，将包括氢氟烃的流体组分引入到所述容器中；和
(v)将包括1,1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组分引入到所述容器中；
其中步骤(i)至(v)按规定的顺序进行；和
其中步骤(iii)和(iv)中的至少一个为强制性的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中按所述流体组分的总重量计，至少约95重量％的所述流体组分为(氢)卤代烃，
优选地其中至少99重量％的所述流体组分为(氢)卤代烃；
更优选地其中至少99.9重量％的所述流体组分为(氢)卤代烃；
甚至更优选地其中所述流体组分完全为(氢)卤代烃。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述(氢)卤代烃为氢氟烷烃。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述氢氟烷烃选自由以下组成的组：1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)、1,1-二氟乙烷(R-152a)以及其混合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述氢氟烷烃为1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)和1,1-二氟乙烷(R-152a)的混合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述氢氟烷烃为1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)和1,1-二氟乙烷(R-152a)的混合物。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述氢氟烷烃为1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)的混合物。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述氢氟烃为氢氟烯烃。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述氢氟烯烃为四氟丙烯。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述四氟丙烯为1,3,3,3-四氟丙烯(R-1234ze)，优选地为反式-1,3,3,3-四氟丙烯(R-1234ze(E))。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述医药组合物呈固体、溶液或悬浮液形式。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述医药组合物呈固体，如造粒固体形式。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中密封所述容器的所述步骤包括将包括阀的盖固定在所述容器的开口部分上。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中按所述推进剂组分的总重量计，至少约95重量％的所述推进剂组分为1,1-二氟乙烷(R-152a)；
优选地至少约99重量％的所述推进剂组分为1,1-二氟乙烷(R-152a)；
更优选地至少约99.9重量％的所述推进剂组分为1,1-二氟乙烷(R-152a)’
甚至更优选地其中所述流体组分完全为1,1-二氟乙烷(R-152a)。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在将包括1,1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组分引入到所述容器中的所述步骤之后，在所述容器中于293K下的绝对压力为约500kPa至约600kPa，优选地为约500kPa至约550kPa，甚至更优选地为约500kPa至约520kPa。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其另外包括将所述容器浸入温度为约50至约60℃的液体中约2至约4分钟的时段；如浸入温度为约55℃的液体中约3分钟的时段的所述步骤。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述活性医药成分包括皮质类固醇(ICS)、短效β-2-激动剂(SABA)、长效β-2-激动剂(LABA)、短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、大麻素、阿片类药物、色甘酸盐、尼古丁或其组合。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述活性医药成分包括皮质类固醇(ICS)、短效β-2-激动剂(SABA)、长效β-2-激动剂(LABA)、短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)或其组合。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述皮质类固醇选自由以下组成的组：布地奈德、莫米松、倍氯米松、氟替卡松和其药学上可接受的盐和酯；优选布地奈德、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松。
26.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述短效β-2-激动剂选自由以下组成的组：左沙丁胺醇、沙丁胺醇、特布他林和其药学上可接受的盐和酯；优选沙丁胺醇和硫酸沙丁胺醇。
27.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述长效β-2-激动剂选自由以下组成的组：福莫特罗、阿福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、沙美特罗、茚达特罗、奥达特罗和其药学上可接受的盐和酯；优选富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物、昔萘酸沙美特罗和奥拉特罗。
28.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)选自由以下组成的组：异丙托铵、噻托溴铵、阿地溴铵、其药学上可接受的盐和酯，以及格隆溴铵的药学上可接受的盐；优选格隆溴铵。
29.根据权利要求23所述的方法，其中所述大麻素为四氢大麻酚(THC)，如δ-9-四氢大麻酚、δ-8-四氢大麻酚或大麻二酚(CBD)。
30.根据权利要求23所述的方法，其中所述阿片类药物选自由以下组成的组：吗啡碱或美沙酮。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述容器为与计量剂量吸入器(MDI)一起使用的加压气溶胶罐。
32.一种用于药剂递送设备的容器，其通过根据前述权利要求中任一项所述的方法生产。
33.一种配备有根据权利要求32所述的容器的药剂递送设备，优选地其中所述药剂递送设备为计量剂量吸入器(MDI)并且其中所述容器为与计量剂量吸入器(MDI)一起使用的加压气溶胶罐。
34.一种用于治疗患有或可能患有呼吸障碍的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗或预防有效量的来自根据权利要求32所述的容器的活性医药成分。
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