CN113893261B - circITGB6-ASO与铂类化疗药物联合使用在制备治疗卵巢癌的药物中的应用 - Google Patents

circITGB6-ASO与铂类化疗药物联合使用在制备治疗卵巢癌的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种治疗卵巢癌的新药物，还提供circITGB6‑ASO的应用以及circITGB6‑ASO与铂类化疗药物联合使用的应用。本发明首次发现，circITGB6‑ASO能够使卵巢癌细胞对以铂为基础的化疗的敏感性增强，对卵巢癌显示出更佳的治疗效果，可用于卵巢癌的联合治疗。

Description

circITGB6-ASO与铂类化疗药物联合使用在制备治疗卵巢癌 的药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种治疗卵巢癌的药物，还涉及circITGB6-ASO的应用以及circITGB6-ASO与铂类化疗药物联合使用的应用。
背景技术
卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于子宫癌，但其致死率却居各类妇科肿瘤首位。据国外流行病学统计，约有23％的妇科恶性肿瘤来源于卵巢，然而，在所有因妇科恶性肿瘤而导致死亡的病例中，约有47％是由卵巢癌引起的。尽管不同肿瘤个体之间普遍存在异质性，但现阶段仍采取以卵巢肿瘤细胞减灭术为主，再补充以铂类为基础的辅助化疗的标准化的治疗手段。在过去的一段时间里，卵巢癌在治疗方面取得了较大进展，如PRAP抑制剂(聚ADP核糖聚合酶抑制剂)的在卵巢癌维持治疗方面的成功应用。但是卵巢癌患者的平均生存并没有得到较大的改善，五年生存率仍不足45％。卵巢癌预后不良的原因一方面在于其发病隐匿，导致确诊时临床期别较晚，另一方面，尽管以铂类为基础联合紫杉醇的全身化疗是十分重要且有效的治疗手段，但是远期治疗效果并不理想，约75％的卵巢癌患者在综合治疗后两年内复发，并且由于对化疗药物产生了耐受性而不能对多种化疗药物起反应，最终引起治疗失败。并且由于对化疗药物产生了耐受性而不能对多种化疗药物起反应，最终引起治疗失败。卵巢癌肿瘤细胞极易产生对化疗药物的耐受性，并且随着化疗线数的增加，每次复发的中位无进展生存期(mPFS)会逐次缩短，这给卵巢癌的治疗带来了巨大的困难。因此，揭示耐药发生的机制并开发高效的诊疗手段来应对化疗耐药对于卵巢癌的治疗至关重要。
卵巢癌的化疗耐受是一个多基因与多细胞组分参与，多步骤完成复杂过程。引起卵巢癌发生化疗耐药的原因主要分为三大类：药代动力学因素、肿瘤微环境因素、肿瘤细胞本身特异性的因素。由于卵巢癌的发生发展在人体处于一种特殊的肿瘤微环境中，最近更多的研究聚焦在卵巢癌特异的肿瘤微环境导致耐药的研究上。近年来，针对肿瘤微环境的研究发现，卵巢癌细胞的获得性耐药的发生更离不开卵巢癌微环境中各种组分的相互作用和相互促进，譬如肿瘤干细胞(CSCs,Cancer Stem Cells)在肿瘤异质性微环境中的异常富集，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs,Tumor Associated Macrophages)向M2型诱导极化，肿瘤相关成纤维细胞(CAFs，Cancer Associated Fibroblasts)的异常激活等。化疗联合免疫相关治疗是未来卵巢癌治疗的一种有潜力的方向，为有效逆转铂类化疗药耐药提供帮助。肿瘤相关巨噬细胞(M2型)是卵巢癌特异腹水微环境中的免疫细胞，与肿瘤细胞侵袭，转移，耐药的发生密切相关。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗卵巢癌的药物，还提供circITGB6-ASO的应用以及circITGB6-ASO与铂类化疗药物联合使用的应用。本发明首次发现， circITGB6-ASO能够使卵巢癌细胞对以铂类化疗药为基础的化疗的敏感性增强，对卵巢癌显示出更佳的治疗效果，可用于卵巢癌的联合治疗。
为实现上述目的，所采取的技术方案：一种治疗卵巢癌的小分子RNA药物，所述药物包括circITGB6-ASO，所述circITGB6-ASO的序列如SEQ ID NO:1所示。
优选地，所述卵巢癌为铂类耐药复发卵巢癌。
优选地，所述药物还包括医学上可接受的辅料或载体。
本发明提供了circITGB6-ASO在制备治疗卵巢癌的药物中的应用，所述circITGB6-ASO的序列如SEQ ID NO:1所示。
优选地，所述治疗卵巢癌的药物是指增强卵巢癌细胞对于铂类化疗药物的敏感性的药物。
优选地，所述卵巢癌为铂类化疗耐药复发卵巢癌。
本发明提供了circITGB6-ASO与铂类化疗药物联合使用在制备治疗卵巢癌的药物中的应用，其特征在于，所述circITGB6-ASO的序列如SEQ ID NO:1所示。
在本发明的联合用药方案中，circITGB6-(Antisense oligonucleotide)ASO 是一种新型的，由15～25个核苷酸的化学修饰短链核酸构成的，能够特异性对应于其靶标RNA化学合成的单链反义核苷酸，通过对其骨架和糖基进行修饰，可增加其稳定性、药理特性以及与靶标的结合，并通常具有较小的毒性。 circITGB6-ASO能够抑制肿瘤微环境里面的肿瘤相关巨噬细胞向M2型分化，使卵巢癌细胞对于铂类化疗药物敏感性更强，逆转了卵巢癌治疗过程的最大的难题---铂类化疗耐药的问题，显著增强卵巢癌的治疗效果。
优选地，所述卵巢癌为铂类化疗耐药复发卵巢癌。
优选地，所述铂类化疗药物为顺铂。
有益效果：
本发明首次提出了circITGB6-ASO和铂类化疗药物的联合使用在制备治疗卵巢癌药物中的应用。本发明首次研究发现，circITGB6-ASO能够提高卵巢癌细胞对于顺铂的敏感性，抑制卵巢癌细胞移植瘤的生长，对卵巢癌具有显著的疗效，可应用于卵巢癌的防治方面。
本发明不仅提供了circITGB6-ASO的新用途，也为卵巢癌的治疗提供了新的治疗用药方案，在卵巢癌的防治方面具有很好的应用前景。
附图说明
图1：顺铂耐药和顺铂敏感的卵巢癌组织进行circRNA-seq,筛选出在顺铂耐药的卵巢癌组织中差异上调最明显的分子---circITGB6，图中abundance of resistant：耐药组表达平均值，abundance of sensitive：敏感组表达平均值。
图2：circITGB6-ASO的应用增加卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。
图3：circITGB6-ASO对卵巢癌微环境中肿瘤相关巨噬细胞极化的影响。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1
1.实验材料
(1)药物：我们针对在circRNA-seq测序得到在顺铂耐药卵巢癌中上调最显著的基因circITGB6，针对circITGB6的junction位点(环状RNA的环化位点)设计与junction位点互补的反义寡核酸(Antisense oligonucleotide， ASO)，circITGB6-ASO序列为：AGTGAAGAAGAAGGTAACGG。
(2)鼠源卵巢癌细胞：ID8。
(3)市购的免疫健全雌性C57BL/6小鼠。
2.实验分组
(1)对照组：空白对照，顺铂加PBS治疗组。
(2)实验组：使用circITGB6-ASO联合顺铂治疗组。
3.动物模型构建：
(1)分别以1x10^7数值的ID8-circITGB6(带有luciferase荧光标签)过表达细胞腹腔植入20只3-4周龄的雌性C57BL/6小鼠中,随机分2组：空白对照组；联合组。
(2)当肿瘤荧光强度达到2×107p/sec/cm2/sr，每只小鼠腹腔注射给予顺铂 5mg/kg,一周3次,共计8周。同时对照组尾静脉注射给予与实验组 circITGB6-ASO等量体积的PBS，每周一次，共计8周；实验组尾静脉注射给予circITGB6-ASO，5mg/kg，每周1次，共计8周。
(3)每周检测肿瘤荧光强度变化，比较实验组与对照组的肿瘤生长差异。
(4)8周后，短颈处死小鼠，切除肿瘤组织，行免疫组化检测FGF9,CD206 (M2巨噬细胞标记物)及原位杂交检测circITGB6的表达情况。
4.实验结果
结果如图1所示，在临床收集的顺铂耐药和顺铂敏感的卵巢癌组织样本，通过circRNA-seq测序得到差异的基因，我们选取了在顺铂耐药的卵巢癌组织中差异上调最明显的分子---circITGB6作为在顺铂耐药卵巢癌中特异上调的分子进行后续研究。
结果如图2所示，ID8细胞在顺铂和PBS处理下不能有效抑制卵巢癌移植瘤的生长，ID8细胞在顺铂和circITGB6-ASO联合处理下，卵巢癌细胞对顺铂治疗的敏感性显著提高，肿瘤的生长明显受到抑制，显示出了显著的治疗效果。
此外，结果图3，免疫组化和原位杂交分析结果显示：在顺铂和 circITGB6-ASO联合处理下，分泌蛋白FGF9及M2巨噬细胞marker CD206的表达显著下调，抑制免疫抑制性肿瘤微环境的形成，重塑了卵巢癌患者组织中的免疫微环境。
顺铂和circITGB6-ASO联合治疗能减少卵巢癌细胞移植瘤中M2型巨噬细胞的比例，增强卵巢癌细胞对于顺铂化疗的敏感性，进而抑制肿瘤进展，具有良好的应用前景。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
序列表
<110> 中山大学肿瘤防治中心
<120> circITGB6-ASO与铂类化疗药物联合使用在制备治疗卵巢癌的药物中的应用
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 1
agtgaagaag aaggtaacgg 20

Claims (3)

1.一种治疗卵巢癌的药物，其特征在于，所述药物包括circITGB6-ASO和顺铂，所述circITGB6-ASO的序列如SEQ ID NO:1所示；所述卵巢癌为铂耐药复发卵巢癌。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，还包括医学上可接受的辅料或载体。
3.circITGB6-ASO与顺铂联合使用在制备治疗卵巢癌的药物中的应用，其特征在于，所述circITGB6-ASO的序列如SEQ ID NO:1所示；
所述卵巢癌为铂耐药复发卵巢癌。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105229150A (zh) * 2013-03-14 2016-01-06 安第斯生物技术股份有限公司 用于治疗癌症干细胞的反义寡核苷酸
CN106834292A (zh) * 2017-02-20 2017-06-13 中国医科大学附属第医院 一种与卵巢癌相关的环状非编码RNA‑PUM1的shRNA和应用
CN107693517A (zh) * 2017-08-17 2018-02-16 中山大学 阿西替尼和px‑478在治疗鼻咽癌方面的应用
KR20210019916A (ko) * 2019-08-13 2021-02-23 가톨릭대학교 산학협력단 난소암의 진단 또는 모니터링 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105229150A (zh) * 2013-03-14 2016-01-06 安第斯生物技术股份有限公司 用于治疗癌症干细胞的反义寡核苷酸
CN106834292A (zh) * 2017-02-20 2017-06-13 中国医科大学附属第医院 一种与卵巢癌相关的环状非编码RNA‑PUM1的shRNA和应用
CN107693517A (zh) * 2017-08-17 2018-02-16 中山大学 阿西替尼和px‑478在治疗鼻咽癌方面的应用
KR20210019916A (ko) * 2019-08-13 2021-02-23 가톨릭대학교 산학협력단 난소암의 진단 또는 모니터링 방법

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
circCELSR1 (hsa_circ_0063809) Contributes to Paclitaxel Resistance of Ovarian Cancer Cells by Regulating FOXR2 Expression via miR-1252;Shu Zhang等;《Molecular Therapy: Nucleic Acids》;20200331;第19卷;第718-730页 *
Circular RNA Cdr1as Upregulates SCAI to Suppress Cisplatin Resistance in Ovarian Cancer via miR-1270 Suppression;Zhao Zhao等;《Molecular Therapy: Nucleic Acids》;20191231;第18卷;第24-33页 *
c-myc反义寡核苷酸对卵巢癌细胞COC1/DDP顺铂耐药的逆转作用;孙迎春等;《中国肿瘤生物治疗杂志》;20070630;第14卷(第03期);第269-274页 *
卵巢癌化疗耐药机制及逆转耐药的研究概况;李久现等;《医学综述》;20110331;第17卷(第05期);第641-644页 *
环状RNA在卵巢癌中的作用研究进展;王惊梦等;《山东医药》;20201231;第60卷(第35期);第91-94页 *
环状RNA在卵巢癌中的研究新进展;刘艳等;《国际妇产科学杂志》;20210228;第48卷(第1期);第61-65页 *

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