CN113874726A - 感测分子实体与纳米孔之间的相互作用 - Google Patents

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Abstract

一种生物化学感测系统使用传感器装置来感测分子实体与纳米孔之间的相互作用，所述传感器装置包含支撑所述纳米孔的传感器元件阵列。开关布置选择性地将用于放大感测到的电信号的检测通道连接到相应的传感器元件。基于对从所述检测通道输出的放大后电信号的分析，检测传感器元件处的相互作用的完成情况。响应于此，控制所述开关布置以将连接到其中已经检测到相互作用完成的传感器元件的所述检测通道连接到另一传感器元件。

Description

感测分子实体与纳米孔之间的相互作用
本发明涉及分子实体与纳米孔之间相互作用的感测。
使用纳米孔来感测与分子实体(例如多核苷酸)的相互作用是一种强有力的技术，所述技术最近已经经历了许多发展。已经开发了传感器装置，所述传感器装置包含被布置成支撑相应的纳米孔的传感器元件阵列，由此通过允许多个纳米孔并行地感测通常来自同一样本的相互作用来增加数据收集。本发明涉及进一步提高吞吐量和灵敏度。
根据本发明的第一方面，提供了一种感测分子实体与纳米孔之间的相互作用的方法，所述方法包括：提供传感器装置，所述传感器装置包含传感器元件阵列，所述传感器元件阵列被布置成支撑能够与分子实体相互作用的相应的纳米孔并包括相应的电极，每个传感器元件被布置成在所述电极处输出电信号，所述电信号取决于分子实体与所述纳米孔的相互作用；提供检测电路，所述检测电路包含：多个检测通道，每个检测通道能够放大来自所述传感器元件中的一个的电信号，所述阵列中的传感器元件的数量大于检测通道的数量；以及开关布置，所述开关布置能够选择性地将所述检测通道连接到相应的传感器元件；控制所述开关布置以将检测通道连接到相应的传感器元件；以及基于对从所述检测通道输出的放大后电信号的分析来检测传感器元件处的相互作用的完成情况，并且响应于此，控制所述开关布置以将连接到其中已检测到相互作用完成的传感器元件的相应的检测通道连接到当前未连接到检测通道的另一传感器元件。
因此，本发明应用具有多个检测通道的检测电路，所述多个检测通道允许并行感测来自阵列的传感器元件的电信号。存在数量多于检测通道的传感器元件，并且开关电路用于将检测通道连接到相应的传感器元件，由此提供多路复用系统。
从WO-2010/122293中已知传感器元件阵列、多个检测通道和开关布置的构型，WO-2010/122293教导了选择其中形成膜并且插入了可接受数量的膜蛋白的传感器元件，以便当膜的形成和膜蛋白的插入受到随机过程的影响从而使可接受质量的传感器元件的制备不完全时增加检测通道的利用率。然而，在本发明中，出于不同目的以不同方式控制开关布置。
具体地，在本发明中，基于对从检测通道输出的放大后电信号的分析，检测传感器元件处的相互作用的完成情况的检测，并且响应于此而控制所述开关布置以将连接到其中已经检测到相互作用完成的传感器元件的相应的检测通道连接到当前未连接到检测通道的另一传感器元件，由此允许从所述另一传感器元件检测电信号。实际上，连续相互作用之间的平均等待时间可以显著减少，即使在分子实体的饱和浓度下也能实现更高的吞吐量。
类似地，灵敏度提高，因为需要较少量的样本来使感测时间饱和。尤其是在相互作用之间的平均时间小于平均相互作用周期的状态下，可以减少提供给感测装置的样本量而不会显著影响感测吞吐量。
令人惊讶的是，已经发现这增加了对提供给传感器装置中的传感器元件阵列的样本中的分子实体的感测的总吞吐量。这种益处如下实现。在任何给定的传感器元件处完成相互作用时，等待另一个分子实体变得可用存在延迟。然而，已经理解，分子实体在另一个传感器元件处可用的概率更大，使得另一相互作用之前的延迟有可能减小。分子实体对传感器元件的可用性通常受到随机过程的影响，因此即使不能保证在每个切换实例时都会减少延迟，延迟平均而言也会减少。
通过将本发明应用于其中提供用于捕获纳米孔附近的分子实体的构件，可以改善总延迟减少。这通过进一步增加分子实体在另一传感器元件处可用的概率而进一步增加总吞吐量，因为在先前连接到检测通道的传感器元件处的相互作用期间已经捕获了分子实体。
此类捕获可以例如通过传感器元件和/或分子实体来实现，所述传感器元件和/或分子实体适于捕获相应的纳米孔附近的分子实体。类似地，此类捕获可以通过传感器元件来实现，所述传感器元件还包含被布置成捕获相应的纳米孔附近的分子实体的捕获部分。此类捕获部分的各种实例是已知的。例如，捕获部分可以是系链，所述系链与分子实体结合并且可以附连到纳米孔或者在纳米孔插入膜的情况下附连到膜。
此类捕获可以通过其它手段实现，例如通过向传感器元件的电极施加适当的偏置信号来实现。
基于对从相应的检测通道输出的放大后电信号的分析来确定分子实体是否可用于在另一传感器元件处相互作用，以及响应于确定分子实体可用于相互作用而继续将相应的检测通道连接到另一传感器元件，或者响应于确定分子实体不可用于相互作用而控制开关布置以将相应的检测通道连接到当前未连接到检测通道的又一传感器元件，可以增强这种效果。以这种方式，可以测试多个另外的传感器元件，由此增加发现可用于相互作用的分子实体的总概率，并相应地增加吞吐量。
在分子实体是聚合物、诸如多核苷酸的情况下，本发明提供了特定的益处，并且传感器元件被布置成支撑相应的纳米孔，所述纳米孔能够在分子实体相对于纳米孔的易位、例如穿过纳米孔期间与分子实体相互作用。在这种情况下，由于相互作用周期相对较长，吞吐量改善特别明显。因此，对于分子实体、诸如多核苷酸的长片段文库实现了改善。例如，当依赖于扩散递送到纳米孔时，具有尺寸量级为100kb(“kb”代表千碱基)的片段的文库在相互作用之间可需要数十秒至几分钟。然而，此类大片段也需要很长的时间来相互作用(例如每秒500个碱基的100kb需要200秒)，并且所述时间有效地用于使下一片段在另一个未使用的传感器元件上可用。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于感测分子实体与纳米孔之间的相互作用的生物化学感测系统，所述生物化学感测系统包含：传感器装置，所述传感器装置包含传感器元件阵列，所述传感器元件阵列被布置成支撑能够与分子实体相互作用的相应的纳米孔并包括相应的电极，每个传感器元件被布置成在所述电极处输出电信号，所述电信号取决于分子实体与所述纳米孔的相互作用；以及检测电路，所述检测电路包含：多个检测通道，每个检测通道能够放大来自所述传感器元件中的一个的电信号，所述阵列中的传感器元件的数量大于检测通道的数量；开关布置，所述开关布置能够选择性地将所述检测通道连接到相应的传感器元件；以及控制器，所述控制器被布置成控制所述开关布置的切换以将检测通道连接到相应的传感器元件，其中所述控制器被布置成基于对从所述检测通道输出的放大后电信号的分析来检测传感器元件处的相互作用的完成情况，并且响应于此，控制所述开关布置以将连接到其中已检测到相互作用完成的传感器元件的相应的检测通道连接到当前未连接到检测通道的另一传感器元件。
为了更好地理解，现在将参考附图通过非限制性实例的方式描述本发明的实施例，在附图中：
图1是生物化学感测系统的图式；
图2是传感器装置的示意性截面图；
图3是在生物化学感测系统的数据处理器中执行的方法的流程图；以及
图4是在相同时间尺度上的一组三个时间示意图，时间示意图(A)示出比较实例中的单个传感器元件的使用，时间示意图(B)示出在本发明方法的实例中四个传感器元件中的每一个的使用，而时间示意图(C)示出在所述实例中检测通道的总体使用。
图1示出了用于感测分子实体与纳米孔的相互作用的生物化学感测系统1。生物化学感测系统1包含感测设备2，所述感测设备包含传感器装置3和连接到传感器装置3的检测电路4。
传感器装置3包含传感器元件30的阵列，每个传感器元件支撑能够与分子实体相互作用的相应的纳米孔。传感器元件30包含相应的电极31。在使用中，每个传感器元件30在其电极31处输出电信号，所述电信号取决于分子实体与纳米孔的相互作用。传感器装置3在图1中示意性地示出，但是可以具有多种配置，一些非限制性实例如下所示。
在一个实例中，传感器装置3可以具有图2中所示的形式。在这里，传感器装置2包含传感器元件30的阵列，每个传感器元件包含横跨衬底34中的阱33支撑的膜32，其中纳米孔35插入膜32中。膜31可以由如下面进一步讨论的两亲性分子、诸如脂质制成。每个膜32密封相应的阱33以与样本室36隔绝，所述样本室延伸穿过传感器元件30的阵列并与每个纳米孔35流体连通。每个阱33具有布置在其中的传感器电极32。公共电极37设置在样本室36中以用于向每个传感器元件30提供公共参考电势。在使用中，样本室36接收含有与传感器元件30的纳米孔35相互作用的分子实体的样本。
为了清楚起见，在图2中示出了两个传感器元件30，但是通常可以提供任意数量的传感器元件30。通常，可以提供大量的传感器元件30来优化数据收集速率，例如256、1024、4096或更多的传感器元件30。
传感器装置3可以具有如WO-2009/077734或WO-2014/064443中公开的详细结构。
传感器元件30的纳米孔和相关元件可以如下所示，但不限于图2中所示的实例。
纳米孔是通常具有纳米量级尺寸的孔。在其中分子实体是与纳米孔相互作用同时易位通过其中的聚合物的实施例中，在这种情况下，纳米孔具有合适的尺寸以允许聚合物通过其中。
纳米孔可以是蛋白孔或固态孔。孔的尺寸可以使得一次仅有一种聚合物可以使孔易位。
在纳米孔是蛋白孔的情况下，其可以具有以下性质。
纳米孔可以是跨膜蛋白孔。用于根据本发明使用的跨膜蛋白孔可以源自β-桶孔或α-螺旋束孔。β-桶孔包含由β-链形成的桶或通道。合适的β桶孔包含但不限于：β-毒素，如α-溶血素、炭疽毒素和杀白细胞素；以及细菌的外膜蛋白/孔蛋白，如耻垢分枝杆菌孔蛋白(Msp)，例如MspA、MspB、MspC或MspD、胞溶素、外膜孔蛋白F(OmpF)、外膜孔蛋白G(OmpG)、外膜磷脂酶A和奈瑟氏菌属自转运蛋白脂蛋白(NalP)。α-螺旋束孔包含由α-螺旋形成的桶或通道。合适的α螺旋束孔包含但不限于内膜蛋白和α外膜蛋白，如WZA和ClyA毒素。跨膜孔可以源自Msp或来自α-溶血素(α-HL)。跨膜孔可以源自胞溶素。WO 2013/153359中公开了源自胞溶素的合适的孔。WO-2012/107778中公开了源自MspA的合适的孔。孔可以源自如WO-2016/034591中所公开的CsgG。孔可以是DNA折纸孔。
蛋白孔可以是天然存在的孔或可以是突变孔。典型的孔描述于以下中：WO-2010/109197；Stoddart D等人,《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci)》,12；106(19):7702-7；Stoddart等人,《应用化学国际英文版(Angew Chem Int Ed Engl.)》2010；49(3):556-9；Stoddart D等人,《纳米快报(Nano Lett.)》2010年9月8日；10(9):3633-7；ButlerTZ等人,《美国国家科学院院刊》2008；105(52):20647-52；以及WO-2012/107778。
蛋白孔可以是WO-2015/140535中描述的类型的蛋白孔之一并且可以具有其中所公开的序列。
在纳米孔是蛋白孔的情况下，可以将其插入支撑在传感器元件30中的膜中。此类膜可以是两亲性层，例如脂质双层。两亲性层是由如磷脂等两亲性分子形成的层，其具有亲水性和亲脂性两者。两亲性层可以是单层或双层。两亲性层可以是共嵌段聚合物，诸如在Gonzalez-Perez等人，Langmuir，2009，25，10447-10450或WO-2014/064444中公开的。可替代地，可以将蛋白孔插入提供于固态层的孔中，例如，如WO-2012/005857中公开的。
纳米孔可以包括形成在固态层中的孔，其可以被称为固态孔。孔可以是固态层中提供的阱、间隙、通道、沟槽或狭缝，分析物可以通过或进入所述固态层。这种固态层不是生物来源的。换言之，固态层不是从生物环境(如生物体或细胞)或合成制造形式的生物学可用结构中产生的，也不是从其中分离出来的。固态层可由两个有机和无机材料形成，所述材料包括(但不限于)：微电子材料；绝缘材料，例如Si3N4、A12O3和SiO；有机和无机聚合物，例如聚酰胺；塑料，例如
Figure BDA0003362560700000061
或弹性体，例如二组分加成固化的聚硅氧橡胶；和玻璃。固态层可由石墨烯形成。合适的石墨烯层公开于WO-2009/035647、WO-2011/046706或WO-2012/138357中。WO-2016/187519中公开了制备一排固态孔的合适方法。
这种固态孔通常是固态层中的孔。可以通过化学方法或其它方式对孔进行修饰，以增强其作为纳米孔的性质。固态孔可以与提供聚合物的替代性或另外的测量结果的另外的组分结合使用，如隧穿电极(Ivanov AP等人,《纳米快报》2011年1月12日；11(1):279-85)，或场效应晶体管(FET)装置(例如在WO-2005/124888中所公开的)。固态孔可以通过已知工艺形成，所述工艺包括例如WO-00/79257中所述的那些工艺。
分子实体与传感器元件30中的纳米孔相互作用，使得在电极31处输出取决于所述相互作用的电信号。
在一种类型的传感器装置3中，电信号可以是流过纳米孔的离子电流。类似地，可以测量离子电流以外的电属性。替代类型的属性的一些实例包括但不限于：离子电流、阻抗、隧穿属性，例如隧穿电流(例如，如公开于Ivanov AP等人，Nano lett.2011年1月12日；11(1):279-85)和FET(场效应晶体管)电压(例如，如公开于WO2005/124888中)。可以使用一种或多种光学性质，任选地与电性质组合(Soni GV等人,《科学仪器综述(Rev SciInstrum.)》2010年1月；81(1):014301)。所述性质可以是跨膜电流，如流过纳米孔的离子电流。离子电流通常可以是DC离子电流，但是原则上替代方案使用AC电流(即，在施加AC电压下流动的AC电流的大小)。
相互作用可以在分子实体相对于纳米孔的易位、例如穿过纳米孔期间发生。
电信号提供与分子实体和纳米孔之间的相互作用相关联的属性的一系列测量值。此类相互作用可以发生在纳米孔的收缩区域处。例如，在其中分子实体是包含相对于纳米孔易位的一系列聚合物单元的聚合物的情况下，测量值可以具有取决于相对于孔易位的连续聚合物单元的属性。
可以在纳米孔的任一侧提供离子溶液。可以将含有作为聚合物的感兴趣的分子实体的样本添加到纳米孔的一侧，例如添加在图2膜的传感器装置中的样本室36中，并允许所述样本例如在电势差或化学梯度下相对于纳米孔易位。电信号可以在聚合物相对于孔的易位期间获得，例如在聚合物通过纳米孔的易位期间获得。聚合物可以相对于纳米孔部分易位。
为了允许在聚合物易位通过纳米孔时进行测量，易位速率可以通过结合到聚合物的结合部分来控制。通常，结合部分可以利用施加场或抵抗施加场将聚合物移动通过纳米孔。结合部分可以是分子马达，例如在结合部分是酶的情况下，所述分子马达使用酶活性或作为分子刹车。在聚合物是多核苷酸的情况下，提出了许多用于控制易位速率的方法，包含使用多核苷酸结合酶。用于控制多核苷酸易位速率的合适的酶包含但不限于聚合酶、解旋酶、外切核酸酶、单链和双链结合蛋白以及拓扑异构酶(如旋转酶)。对于其它聚合物类型，可以使用与所述聚合物类型相互作用的结合部分。结合部分可以是WO-2010/086603、WO-2012/107778和Lieberman KR等人,J Am Chem Soc.2010；132(50):17961-72)中公开的任何结合部分，并且是针对电压门控方案(LuanB等人,Phys Rev Lett.2010；104(23):238103)。
结合部分可以用多种方式用于控制聚合物运动。结合部分可以利用施加场或抵抗施加场将聚合物移动通过纳米孔。结合部分可以用作分子马达，例如在结合部分是酶的情况下，所述分子马达使用酶活性，或者用作分子刹车。可以通过控制聚合物通过孔的移动的分子制动器来控制聚合物的易位。分子制动器可以是聚合物结合蛋白。对于多核苷酸，多核苷酸结合蛋白优选地是多核苷酸处理酶。多核苷酸处理酶是能够与多核苷酸相互作用并且修饰其的至少一个性质的多肽。酶可以通过切割多核苷酸以形成单独的核苷酸或较短核苷酸链如二核苷酸或三核苷酸来对多核苷酸进行修饰。所述酶可以通过将多核苷酸朝向或使其移动到特定位置来对多核苷酸进行修饰。多核苷酸操作酶并不需要显示酶活性，只要其能够结合靶多核苷酸并且控制其移动通过孔即可。例如，可以对酶进行修饰以移除其酶活性或可以在防止其充当酶的条件下使用。下文更详细地论述了此类条件。
优选的多核苷酸处理酶是聚合酶、外切核酸酶、解旋酶和拓扑异构酶(如旋转酶)。多核苷酸处理酶可以是例如WO-2015/140535或WO-2010/086603中描述的一种类型的多核苷酸处理酶。
聚合物通过纳米孔的易位可以按以下方式发生：顺式到反式或反式到顺式，与施加的电势一起或相对于施加的电势。可以在施加的电势下发生易位，所述施加的电势可以控制易位。
在双链DNA上逐渐或逐步起作用的外切核酸酶可以在孔的顺式侧使用，以在施加的电势下供给剩余的单链或在反向电势下供给反式侧。同样，使双链DNA解旋的解旋酶还可以以类似的方式使用。还存在需要抵抗所施加的电势的链易位的测序应用的可能性，但是DNA必须首先在相反或无电势下由酶“捕获”。随着电势随后在结合后转回，链将以顺式到反式的方式穿过孔并且通过电流保持处于延长的构型。单链DNA外切核酸酶或单链DNA依赖性聚合酶可以充当分子马达，所述分子马达将最近易位的单链以逐步受控方式(反式到顺式，相对于施加的电势)牵拉回孔中。可替代地，单链DNA依赖性聚合酶可以充当减慢多核苷酸通过孔的移动的分子刹车。可以使用WO-2012/107778或WO-2012/033524中描述的任何部分、技术或酶来控制聚合物运动。
传感器元件30和/或分子实体可以适于捕获捕获相应的纳米孔附近的分子实体。例如，传感器元件30还可以包含被布置成捕获相应的纳米孔附近的分子实体的捕获部分。捕获部分可以是也具有控制易位目的的上述结合部分或外切核酸酶中的任一种，或者可以单独提供。
捕获部分可以附连到传感器元件的纳米孔。至少一个捕获部分可以附连到每个传感器元件的纳米孔。
捕获部分可以是与分子实体结合的标签或系链。在这种情况下，分子实体可以适于实现所述结合。
此类标签或系链可以附连到纳米孔，例如，如WO-2018/100370中公开的，并且如下文进一步描述的。
可替代地，在纳米孔插入膜中的情况下，此类标签或系链可以附连到膜，例如，如WO-2012/164270中所公开的。
本文所述的方法可以包含使用衔接子，所述衔接子的目的在于使分子实体适于捕获。例如，适用于多核苷酸的纳米孔测序的多核苷酸衔接子是本领域已知的。用于多核苷酸的纳米孔测序的衔接子可以包含至少一个单链多核苷酸或非多核苷酸区。例如，用于纳米孔测序的Y-衔接子是本领域已知的。Y衔接子通常包含(a)双链区和(b)单链区或在另一端不互补的区。如果Y衔接子包含单链区，则它可以被描述为具有突出端。由于两条链通常不像双链部分那样彼此不杂交，所以在Y衔接子中非互补区域的存在使衔接子具有Y形状。Y衔接子可以包含一个或多个锚。
Y衔接子优选地包含前导序列，其优选地旋入孔中。前导序列通常包括聚合物。聚合物优选带负电荷。聚合物优选是多核苷酸，例如DNA或RNA、修饰的多核苷酸(例如脱碱基DNA)、PNA、LNA、聚乙二醇(PEG)或多肽。前导优选包含多核苷酸，并且更优选包含单链多核苷酸。单链前导序列最优选包含DNA的单链，例如poly dT区段。前导序列优选地包含一个或多个间隔子。前导序列可以是任何长度，但其长度通常是10到150个核苷酸，例如20到150个核苷酸。前导的长度通常取决于所述方法中使用的膜嵌入纳米孔。前导序列优先旋入跨膜孔中，并且从而促进多核苷酸通过孔的移动。可以使用本领域已知的任何方法将衔接子连接到DNA分子。
多核苷酸衔接子可以包含附连到衔接子的膜锚或跨膜孔锚。例如，膜锚或跨膜孔锚可以促进衔接子和偶联的多核苷酸定位在纳米孔附近。锚可以是可插入到膜中的多肽锚和/或疏水锚。在一个实施例中，疏水锚是脂质、脂肪酸、甾醇、碳纳米管、多肽、蛋白质或氨基酸，例如胆固醇、棕榈酸酯或生育酚。锚可以包括硫醇、生物素或表面活性剂。锚可以是生物素(用于结合到链霉抗生物素蛋白)、直链淀粉(用于结合到麦芽糖结合蛋白或融合蛋白)、Ni-NTA(用于结合到聚组氨酸或聚组氨酸标记蛋白)或肽(诸如抗原)。
锚可以包括一个接头，或2、3、4或更多个接头。优选的接头包括但不限于聚合物，诸如多核苷酸、聚乙二醇(PEG)、多糖和多肽。这些接头可以是线性的、支化的或环状的。例如，接头可以是环状多核苷酸。衔接子可以与环状多核苷酸接头上的互补序列杂交。一个或多个锚或一个或多个接头可以包括可被切割或分解的组分，诸如限制性位点或光不稳定基团。接头可以用马来酰亚胺基团官能化以附连至蛋白质中的半胱氨酸残基上。合适的接头在WO 2010/086602中描述。锚可以是胆固醇或脂肪酰基链。例如，可以使用具有的长度为6至30个碳原子的任何脂肪酰基链，诸如十六烷酸。在WO 2012/164270和WO 2015/150786中公开了合适的锚的实例以及将锚附连到衔接子的方法。
附连到纳米孔的标签和系链的实例如下所示。
用于本文所述的方法中的纳米孔可以被修饰以包含一个或多个结合位点以用于结合到一种或多种分析物(例如，分子实体)并由此充当捕获部分。在一些实施例中，纳米孔可以被修饰以包括一个或多个结合位点，以与连接到分析物的衔接子结合。例如，在一些实施例中，纳米孔可以与连接到分析物的衔接子的前导序列结合。在一些实施例中，纳米孔可以与连接到分析物的衔接子中的单链序列结合。
在一些实施方案中，将纳米孔修饰为包含一个或多个标签或系链，每个标签或系链均包含分析物的结合位点。在一些实施例中，纳米孔被修饰为每个纳米孔包含一个标签或系链，每个标签或系链包含分析物的结合位点。
短寡核苷酸附连到跨膜孔(所述短寡核苷酸包含与衔接子中的前导序列或另一单链序列中的序列互补的序列)可以用于增强对靶多核苷酸的捕获。
在一些实施例中，标签或系链可以包括或可以是寡核苷酸(例如，DNA、RNA、LNA、BNA、PNA或吗啉代)。寡核苷酸(例如，DNA、RNA、LNA、BNA、PNA或吗啉基)可具有约10-30个核苷酸的长度或约10-20个核苷酸的长度。
在一些实施例中，用于标签或系链中的寡核苷酸(例如，DNA、RNA、LNA、BNA、PNA或吗啉基)可具有至少一个被修饰用于与其它修饰或固体基质表面(包括，例如珠粒)的末端(例如，3'-或5'-末端)缀合。末端改性剂可以添加可以用于缀合的反应性官能团。可添加的官能团的实例包括但不限于氨基、羧基、硫醇、马来酰亚胺、氨氧基及其任何组合。官能团可以与不同长度的间隔区(例如，C3、C9、C12、间隔区9和18)组合以增加官能团与寡核苷酸序列末端的物理距离。
在一些实施例中，标签或系链可包含或是吗啉基寡核苷酸。吗啉基寡核苷酸可具有约10-30个核苷酸的长度或约10-20个核苷酸的长度。吗啉基寡核苷酸可以是修饰的或未修饰的。例如，在一些实施例中，吗啉基寡核苷酸可以在寡核苷酸的3'和/或5'末端被修饰。吗啉代寡核苷酸的3'和/或5'末端上的修饰的实例包括但不限于3'亲和标签和用于化学连接的官能团(包括例如3'-生物素、3'-伯胺、3'-二硫化物酰胺、3'-吡啶基二硫代及其任何组合)；5'末端修饰(包括例如5'-伯胺和/或5'-二癸基)、点击化学的修饰(包括例如3'-叠氮化物、3'-炔烃、5'-叠氮化物、5'-炔烃)，及其任何组合。
在一些实施方案中，标签或系链还可包含聚合物接头，例如以促进与纳米孔的偶联。示例性聚合物接头包含但不限于聚乙二醇(PEG)。聚合物接头可具有约500Da至约10kDa(包括端值)，或约1kDa至约5kDa(包括端值)的分子量。聚合物接头(例如，PEG)可以用不同的官能团官能化，包括例如但不限于马来酰亚胺、NHS酯、二苯并环辛炔(DBCO)、叠氮化物、生物素、胺、炔烃、醛及其任何组合。在一些实施例中，标签或系链还可包含具有5'-马来酰亚胺基团和3'-DBCO基团的1kDa PEG。在一些实施例中，标签或系链还可包含具有5'-马来酰亚胺基团和3'-DBCO基团的2kDa PEG。在一些实施例中，标签或系链还可包含具有5'-马来酰亚胺基团和3'-DBCO基团的3kDa PEG。在一些实施例中，标签或系链还可包含具有5'-马来酰亚胺基团和3'-DBCO基团的5kDa PEG。
标签或系链的其它实例包含但不限于His标签、生物素或链霉亲和素、与分析物结合的抗体、与分析物结合的适体、分析物结合结构域，如DNA结合结构域(包含例如肽拉链，如亮氨酸拉链、单链DNA结合蛋白(SSB))及其任何组合。
标签或系链可以使用本领域已知的任何方法附接于纳米孔的外表面，例如，在膜的顺侧上。例如，一种或多种标签或系链可以通过一种或多种半胱氨酸(半胱氨酸键)、一种或多种伯胺(如赖氨酸)、一种或多种非天然氨基酸、一种或多种组氨酸(His标签)、一种或多种生物素或链霉亲和素、一种或多种基于抗体的标签、表位的一种或多种酶修饰(包含例如乙酰转移酶)及其任意组合连接到纳米孔。用于进行此类修饰的合适方法在所属领域中是众所周知的。合适的非天然氨基酸包含但不限于4-叠氮基-L-苯丙氨酸(Faz)，以及LiuC.C.和Schultz P.G.,生物化学年鉴(AnnuRev Biochem)》,2010,79,413-444的图1中编号为1-71的氨基酸中的任一种。
在一个或多个标签或系链经由半胱氨酸连键附接于纳米孔的一些实施方案中，可以通过取代将所述一个或多个半胱氨酸引入一个或多个形成纳米孔的单体中。
在一些实施方案中，标签或系链可以直接附接于纳米孔或通过一个或多个接头附接。可以使用WO 2010/086602中描述的杂交接头将标签或系链连接到纳米孔。可替代地，可以使用肽接头。肽接头是氨基酸序列。肽接头的长度、柔性和亲水性通常被设计为使得其不干扰单体和孔的功能。优选的柔性肽接头是2个到20个，如4个、6个、8个、10个或16个丝氨酸和/或甘氨酸的延伸段。更优选的柔性接头包含(SG)1、(SG)2、(SG)3、(SG)4、(SG)5和(SG)8，其中S是丝氨酸且G是甘氨酸。优选的刚性接头是2个到30个，如4个、6个、8个、16个或24个脯氨酸的延伸段。更优选的刚性接头包含(P)12，其中P是脯氨酸。
可以修饰跨膜孔以增强多核苷酸的捕获。例如，可以修饰孔以增加通向孔的入口内和/或孔的筒体内的正电荷。此类修饰是所属领域中已知的。例如，WO 2010/055307公开了α-溶血素中的突变，其增加孔的筒体内的正电荷。
WO 2012/107778、WO 2013/153359和WO 2016/034591中分别公开了包含增强多核苷酸捕获的突变的经修饰的MspA、胞溶素和CsgG孔。这些出版物中公开的任何经修饰的孔均可以在本文中使用。
现在将讨论检测电路4的布置。检测电路4连接到每个传感器元件30的电极31，并且具有处理从其中输出的电信号的主要功能。检测电路4还具有控制向每个传感器元件30施加偏置信号的功能。
检测电路4包括多个检测通道40。每个检测通道40接收来自单个传感器电极31的电信号，并且被布置成放大所述电信号。因此，检测通道40被设计成以足够的分辨率放大非常小的电流，以检测由感兴趣的相互作用引起的特性变化。检测通道40也被设计成具有足够高的带宽，以提供检测每一种此类相互作用所需的时间分辨率。这些约束需要敏感的并且因此昂贵的部件。每个检测通道40可以类似于Stoddart D等人，Proc Natl Acad Sci,12；106(19)：7702-7,Lieberman KR等人,J Am Chem Soc2010；132(50)：17961-72以及WO-2000/28312中描述的标准单通道记录装备。可替代地，每个检测通道40可以如在WO-2010/122293、WO-2011/067559或WO-2016/181118中详细描述的那样布置。
阵列中的传感器元件30的数量大于检测通道40的数量，并且生物化学感测系统可用于对来自以多路复用方式、特别是以电气多路复用方式选择的传感器元件30的聚合物进行测量。这通过在传感器元件30的传感器电极31与检测通道40之间提供开关布置42来实现。为了清楚起见，图6示出了具有四个传感器元件30和两个检测通道40的简化实例，但是传感器单元30和检测通道40的数量通常大得多。例如，对于一些应用，传感器装置2可以包含总共4096个传感器元件30和1024个检测通道40。
开关布置42可以如WO-2010/122293中详细描述的那样布置。例如，开关布置42可以包含多个1对N多路复用器，每个多路复用器从检测通道40连接到一组N个传感器元件30，并且可以包含适当的硬件，诸如用于选择切换状态的锁存器。
通过开关布置42的切换，生物化学感测系统1可以用于放大来自以电气多路复用方式选择的传感器元件30的电信号。检测电路4包括数据处理器5，所述数据处理器从检测通道40接收输出信号。数据处理器5用作控制器，所述控制器控制开关布置42以将检测通道40连接到相应的传感器元件30，如下面进一步描述的。
另外，检测电路4包括偏置控制电路41以执行控制向每个传感器元件30施加偏置信号的功能。偏置控制电路41连接到公共电极37并且连接到每个传感器装置30的传感器电极31。选择偏置信号以使传感器电极31相对于公共电极37偏置，以控制分子实体相对于纳米孔的易位。通常，被提供到给定传感器元件30的偏置信号可以是引起传感器元件30处发生易位的驱动偏置信号或抑制传感器元件30处发生易位的抑制偏置信号。
偏置控制电路41由数据处理器5控制。数据处理器可以为偏置控制电路41选择两种操作模式。
在偏置控制电路41的第一操作模式中，将驱动偏置信号提供给所有的传感器元件30，由此引起分子实体相对于每个传感器元件30的纳米孔的易位，其中分子实体是可用的。在所述第一操作模式中，不管来自传感器元件30的电信号是否由开关布置42提供给检测通道40，在任何传感器元件30处都可能发生易位。因此，易位的发生仅取决于使分子实体可用于传感器元件30的随机过程。在传感器元件30包含如上所述的捕获部分的情况下，在捕获之后发生易位，但任何电信号都未被提供给检测通道。
在偏置控制电路41的第二操作模式中，与开关布置42的切换同步地控制偏置控制电路41，以便在相应的传感器元件30连接到检测通道41时向所述传感器元件提供驱动偏置信号，并且在相应的传感器元件30未连接到检测通道40时向所述传感器元件提供抑制偏置信号。在所述第二操作模式中，当传感器元件30连接到检测通道41以提供电信号时，仅在所述传感器元件处发生易位。然而，在没有通过开关布置连接到检测通道40的传感器元件30处抑制易位。然而，在此类传感器元件30处，仍然可能发生捕获传感器元件30附近的分子实体。例如，此类捕获可以借助于包含如上所述的捕获部分的传感器元件30或者借助于被适当选择的抑制偏置信号来发生。
数据处理器5布置如下。数据处理器5连接到检测通道40的输出并且从那里提供放大后的电信号。数据处理器5存储并分析放大后的电信号，并且基于所述分析来控制检测电路的其它元件，包括如上所述控制偏置电压电路41和如下所述控制开关布置42。数据处理器5形成检测电路2的一部分，并且可以与检测电路一起设置在公共封装中，可能设置在公共电路板上。数据处理器5可以按任何适当的形式实施，例如实施为运行适当的计算机程序的处理器或实施为ASIC(专用集成电路)。
生物化学感测系统1的数据处理器5连接到分析系统6。数据处理器5还将放大后的输出信号提供给分析系统6。分析系统6对放大后的电信号执行进一步的分析，所述放大后的电信号是表示在纳米孔处测量的属性的测量值的原始信号。此类分析系统6可以例如估计分子实体整体的身份，或者在分子实体是聚合物的情况下可以估计其聚合物单元的身份。因此，分析系统可以被配置为运行适当程序的计算机设备。此类计算机设备可以直接或经由网络(例如在基于云的系统内)连接到生物化学感测系统1的数据处理器5。
由数据处理器5执行的控制检测电路2的方法在图3中示出并如下执行。对每个检测通道40并行地执行同一方法。
所述方法开始于步骤S1，此时没有传感器元件30连接到检测通道40。在偏置控制电路41的第二操作模式中，此时将抑制偏置信号提供给每个传感器元件30。
在步骤S2中，数据处理器5选择哪个传感器元件30将连接到每个相应的检测通道40。在执行步骤S2的第一实例中，由于不知道关于传感器元件30的信息，因此可以选择任何传感器元件30，例如选择均匀地分散在传感器元件阵列周围的传感器元件30。在偏置控制电路41的第二操作模式中，如上文所提及的，同时数据处理器5控制偏置控制电路41以向选定的传感器元件30提供驱动偏置信号，以代替先前提供的抑制偏置信号。
在步骤S3中，数据处理器5控制开关布置以将在步骤S2中选择的传感器元件30连接到相应的检测通道40。
在步骤S4中，来自选定的传感器元件30的放大后的电信号由数据处理器接收并存储持续与多次测量相对应的时间段。所存储的电信号提供表示在所述时间段中放大后的电信号的数据“块”。
在步骤S5中，数据处理器5分析每个相应传感器元件30的数据块，并且基于所述分析来决定是否继续从所述相应的传感器元件30接收数据。
通常，当执行步骤S5时，在每个相应的传感器元件30处，分子实体可用于或不可用于与所述传感器元件的纳米孔相互作用。分子实体可以用于相互作用，因为它已经使用上述手段捕获在纳米孔附近，例如通过捕获部分或通过适当的偏置信号捕获。这可以包括分子实体尚未开始易位的情况，或易位仅刚刚开始的情况。可替代地，分子实体可以用于相互作用，因为它已经部分易位。
在偏置控制电路41的第一操作模式中，当在将选定的传感器元件30连接到相应的检测通道40之后首次执行步骤S5时，可能先前已经在任何传感器元件30处发生易位，并且因此分子实体可能已经部分地易位通过选定的传感器元件30。因此，在任何给定的传感器元件30处的情况是否如此会由于驱动传感器装置3中的捕获和易位的随机过程而变化。
在偏置控制电路41的第二操作模式中，当在将选定的传感器元件30连接到相应的检测通道40之后首次执行步骤S5时，由于抑制偏置信号的提供，先前在任何传感器元件30处都没有发生易位，但是因此分子实体可能已经部分地易位通过选定的传感器元件30，但是分子实体可以用于相互作用，因为它已经使用上述手段被捕获在纳米孔附近。同样，在任何给定的传感器元件30处的情况是否如此会由于驱动传感器装置3中的分子实体的捕获的随机过程而变化。
在步骤S5中执行的分析涉及确定放大后的电信号是否表示分子实体可用于与相应的传感器元件30的纳米孔相互作用。这种确定是可能的，因为电信号是分子实体是否可用于相互作用的特性。例如，在测量的属性是流过纳米孔的离子电流的情况下，当没有分子实体可用于相互作用时，离子电流可以具有相对较高的水平，而当由于分子实体阻塞孔而使得分子实体可用于相互作用时，离子电流可以具有相对较低的水平。因此，例如通过对放大后的电信号进行低通滤波并针对区分不同情况的阈值对所述放大后的电信号进行测试，可以直接确定分子实体是否可用于相互作用。在其它测量的属性的情况下，类似特性可以用于在步骤S5中进行确定。
因此，在步骤S5中，数据处理器5基于对数据块的分析来确定分子实体是否可用于与已经选择的传感器元件30的纳米孔相互作用。如果是，则步骤S5使得决定继续从相应的传感器元件30接收数据，并且所述方法返回到步骤S4。否则，步骤S5使得决定不继续从相应的传感器元件30接收数据，因此所述方法返回到步骤S2。
考虑到当在新的传感器元件30处没有可用于相互作用的分子实体时，在控制开关布置42以将检测通道40连接到所述新的传感器元件之后第一次执行步骤S5，这使得再次执行步骤S2以选择另一新的传感器元件。
然后利用在步骤S2的连续执行中选择的一个或多个新的传感器元件30重复所述过程，直到在步骤S5中检测到检测通道连接到其中分子实体可用的传感器元件。
当分子实体可用于在新的传感器元件30处相互作用时，则返回到步骤S4使得对于与电信号相对应的另一数据块重复步骤S4和S5。重复执行步骤S4和S5有效地在分子实体的相互作用期间记录了电信号，直到在步骤S4中确定分子实体不再可用于与传感器元件30的纳米孔相互作用。这实际上是对相互作用完成的检测，并且使得所述方法返回到步骤S2以选择另一新的传感器元件30。
总体效果是无论何时检测到传感器元件30处的相互作用完成，都将检测通道切换到新的传感器元件。
在步骤S2中，考虑到开关布置42能够进行的连接，数据处理器5可以选择新的传感器元件30以用任何适当的方式连接到相应的检测通道4。例如，在开关布置42包括多个1对N多路复用器的情况下，数据处理器5可以按规则的周期连续地选择每组N个传感器元件30中的传感器元件30以用于连接到相应的检测通道40。在更复杂的方法中，所述选择可以考虑数据处理器5可用的其它信息。在一个实例中，数据处理器5可以记录自从每个传感器元件30处的最后已知相互作用以来的间隔，并且优先选择具有长间隔的传感器元件30。在另一个实例中，数据处理器5可以记录关于传感器元件50的状态信息，并在选择中考虑所述状态信息。
在任选的变型中，数据处理器5可以另外分析放大后的电信号以检测因为未形成膜并且未插入可接受数量的膜蛋白而不具有可接受的性能质量的传感器元件30，并且记录结果。在这种情况下，数据处理器5可以避免在这种情况下选择传感器元件30，由此有效地应用与WO-2010/122293中公开的那些技术类似但是与本文公开的附加步骤相结合的技术。
图3中所示的控制方法的实施提高了来自传感器装置3的数据收集的总吞吐量，因为即使在分子实体的饱和浓度下，连续相互作用之间的平均等待时间也可以显著减少。这是因为分子实体在另一个传感器元件30处可用的概率大于在相互作用刚完成的传感器元件30处可用的概率。因此，平均而言，完成一次相互作用与收集来自同一检测通道40上的新相互作用的电信号之间的延迟减少。由于传感器装置3中的随机过程，因此分子实体可用于其它传感器元件30，从而使这种概率增加。
换个角度来看，纳米孔与附近分子实体的相互作用比与远处分子实体的相互作用更快。此类相互作用的发生是概率性的，受到分子实体从样本块扩散到纳米孔附近的概率的限制。通常，纳米孔感测系统比新分子实体进入附近更快地从附近捕获和耗尽分子实体。在这种情况下，相互作用的发生受到新分子实体从块状样本进入局部附近的速率的限制。
类似地，灵敏度提高，因为需要较少量的样本来使感测时间饱和。尤其是在相互作用之间的平均时间小于平均相互作用周期的状态下，可以减少提供给感测装置3的样本量而不会显著影响感测吞吐量。
这种益处在偏置控制电路54的第一操作模式和第二操作模式中都是类似的。
在第一操作模式中，易位可以发生在任何传感器元件30处，因此切换增加了检测通道40从其中所述电信号正在发生的传感器元件接收电信号的概率。在这种情况下，可能性是分子实体将部分地在检测通道40所连接的新传感器元件30处易位。因此，从分子实体的部分获得电信号，即，单个读数的长度可以更短，但是数据收集的总速率仍然增加而不显著损害后续分析。这在分子实体是较大分子的片段、例如多核苷酸片段的情况下可能是合适的，其中将数据组合以估计整个分子实体的身份。
在第二操作模式中，抑制易位，直到传感器元件30连接到检测通道40为止。因此，在这种情况下，在聚合物相对于纳米孔易位的情况下从整个聚合物获得电信号。这在全长需要分析的分子实体的情况下可能是合适的。
如上所述，在传感器元件30包括用于捕获纳米孔附近的分子实体的构件的情况下，这些益处特别明显，因为这进一步增加了未连接到任何检测通道40的其它传感器元件30已经捕获分子实体同时从连接到检测通道40的传感器元件30处的易位捕获电信号的可能性。在不应用消耗或耗尽分子实体的条件的情况下，通过此类捕获，许多分子实体可以保留在纳米孔附近。
在为传感器元件30提供捕获部分的情况下，即使捕获部分在捕获分子实体中是有效的，也可能难以在感测与先前加载的分子实体的相互作用的同时将另一个分子实体加载到给定传感器元件30上，例如即使使用侧臂杂交。这可能是由于被测序的分子实体的空间或静电排斥效应阻止了另一个分子实体变得足够接近而结合。特别是在这种情况下，可以通过将下一个分子实体堆叠在未使用的传感器元件30上来实现吞吐量和灵敏度。
图4示出了各自在相同时间尺度上的三个时间示意图(A)至(C)，所述三个时间示意图用于例如示出由本方法提供的增加的吞吐量的实例。时间示意图示出了当传感器元件30具有相对于其纳米孔主动易位的分子实体主动易位的分子实体时的占用时段t-occ、当传感器元件30不具有相对于纳米孔主动易位的分子实体时的未占用时段t-unocc、当传感器元件30在纳米孔附近具有分子实体但没有发生易位时的等待时段t-wait(这可以使用上述捕获手段来实现)，以及当开关布置30发生切换时的切换时段t-s。因此，所述实例对应于偏置控制电路41的第二操作模式，但是利用偏置控制电路41的第一操作模式实现了类似优点。
时间示意图(A)示出了使用没有切换的单个纳米孔作为比较实例。在相互作用已经完成时的每个占用时段t-occ之后，存在未占用时段t-unocc，同时等待发生新的相互作用。因此，吞吐量降低了这些时段之间的比率。
取决于被感测的聚合物的长度，占用时段t-occ可以是从0.1秒至60+分钟的任何时间。未占用时段t-unocc取决于分析物浓度和聚合物长度(对于聚合物分析物)两者。未占用时段t-unocc随着分析物浓度的降低而增加。所述关系由于聚合物分析物的聚合物长度而复杂化，但是粗略地说，与较短的聚合物相比，较长的聚合物增加了未占据时段t-unocc，因为增加的多核苷酸长度使得纳米孔更难看到自由链端。
时间示意图(B)示出了当应用在四个传感器元件30之间循环切换的本发明方法时四个传感器元件30中的每一者的使用，二时间示意图(C)示出了连接到时间示意图(B)中的四个传感器元件的检测通道的总体使用。由于这是如下实例：未占用时段t-unocc与占用时段t-occ相比足够短使得当在四个传感器元件30之间循环切换时，总是存在分子实体可用于新传感器元件处的相互作用的情况。因此，除了在切换时段t-s期间之外，检测通道40总是接收电信号。因此，由于切换时段t-s短于未占用时段t-unocc，吞吐量大幅降低。切换时段t-s是检测电路5本身所需的时间，与孔/分析物化学性质无关，并且可以高达约1秒。
因此，本发明方法对于感测长聚合物(例如，长度为至少10、20、30、40或50kb的多核苷酸)和/或对于在相对较低的分析物浓度下的感测都是特别有益的。

Claims (14)

1.一种感测分子实体与纳米孔之间的相互作用的方法，所述方法包含：
提供传感器装置，所述传感器装置包含传感器元件阵列，所述传感器元件阵列被布置成支撑能够与分子实体相互作用的相应的纳米孔并包括相应的电极，每个传感器元件被布置成在所述电极处输出电信号，所述电信号取决于分子实体与所述纳米孔的相互作用；
提供检测电路，所述检测电路包含：
多个检测通道，每个检测通道能够放大来自所述传感器元件中的一个的电信号，所述阵列中的传感器元件的数量大于检测通道的数量；以及
开关布置，所述开关布置能够选择性地将所述检测通道连接到相应的传感器元件；
控制所述开关布置以将检测通道连接到相应的传感器元件；以及
基于对从所述检测通道输出的放大后电信号的分析来检测传感器元件处的相互作用的完成情况，并且响应于此，控制所述开关布置以将连接到其中已检测到相互作用完成的传感器元件的相应的检测通道连接到当前未连接到检测通道的新传感器元件。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括在控制所述开关布置以将所述检测通道连接到当前未连接到检测通道的传感器元件的步骤之后进行以下操作：
基于对从所述相应的检测通道输出的所述放大后电信号的分析，确定分子实体是否可用于在所述新传感器元件处相互作用，以及
响应于确定分子实体可用于相互作用而继续将所述相应的检测通道连接到所述新传感器元件，或者响应于确定分子实体不可用于相互作用而控制所述开关布置以将所述相应的检测通道连接到当前未连接到检测通道的另一新传感器元件。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述分子实体是聚合物，并且所述传感器元件被布置成支撑相应的纳米孔，所述纳米孔能够在所述分子实体相对于所述纳米孔的易位期间与所述分子实体相互作用。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述检测电路还包含偏置电路布置，所述偏置电路布置能够向所述传感器元件提供偏置信号，所述偏置信号能够控制所述分子实体相对于所述相应的传感器元件的所述纳米孔的所述易位。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法还包含控制所述偏置电路布置以施加偏置信号，所述偏置信号被布置成引起所述分子实体相对于所有所述传感器元件的所述纳米孔的所述易位。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法还包含使所述偏置电路布置进行以下操作：在相应的传感器元件连接到检测通道时将驱动偏置信号施加到所述相应的传感器元件，所述驱动偏置信号被布置成引起所述分子实体相对于所述相应的传感器元件的所述纳米孔的易位；并且在所述相应的传感器元件未连接到检测通道时将抑制偏置信号施加到所述相应的传感器元件，所述抑制驱动信号被布置成抑制所述分子实体相对于相应的传感器元件的所述纳米孔的易位。
7.根据权利要求6所述的方法，其中选择所述抑制驱动信号以抑制所述分子实体相对于相应的传感器元件的所述纳米孔的易位并捕获所述纳米孔附近的分子实体。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述传感器元件和/或分子实体适于捕获所述相应的纳米孔附近的分子实体。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述传感器元件还包含被布置成捕获所述相应的纳米孔附近的分子实体的捕获部分。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述传感器元件各自包含附接到所述传感器元件的所述相应的纳米孔的至少一个捕获部分。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分子实体是多核苷酸。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述纳米孔是蛋白孔。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述传感器元件被布置成支撑膜，其中纳米孔插入所述膜中。
14.一种用于感测分子实体与纳米孔之间的相互作用的生物化学感测系统，所述生物化学感测系统包含：
传感器装置，所述传感器装置包含传感器元件阵列，所述传感器元件阵列被布置成支撑能够与分子实体相互作用的相应的纳米孔并包括相应的电极，每个传感器元件被布置成在所述电极处输出电信号，所述电信号取决于分子实体与所述纳米孔的相互作用；以及
检测电路，所述检测电路包含：
多个检测通道，每个检测通道能够放大来自所述传感器元件中的一个的电信号，所述阵列中的传感器元件的数量大于检测通道的数量；
开关布置，所述开关布置能够选择性地将所述检测通道连接到相应的传感器元件；以及
控制器，所述控制器被布置成控制所述开关布置的切换以将检测通道连接到相应的传感器元件，
其中所述控制器被布置成基于对从所述检测通道输出的放大后电信号的分析来检测传感器元件处的相互作用的完成情况，并且响应于此，控制所述开关布置以将连接到其中已检测到相互作用完成的传感器元件的相应的检测通道连接到当前未连接到检测通道的另一传感器元件。
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