CN113855681B - 贝西沙星在制备用于治疗结核病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了贝西沙星或含有贝西沙星的药物组合物在制备用于预防和/或治疗结核病的药物中的应用，涉及医药技术领域。本发明经过实验证明贝西沙星在体外对分枝杆菌和非结核分枝杆菌具有良好的抑制效果，能够用来制备抗结核分枝杆菌的药物以及用于制备预防和/或治疗结核病的药物，为治疗结核病提供了一种新的药物选择。

Description

贝西沙星在制备用于治疗结核病的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及贝西沙星或含有贝西沙星的药物组合物在制备用于预防和/或治疗结核病的药物中的应用。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)引起的慢性呼吸道传染病，是全球十大死因之一，也是由单一传染原导致死亡的主要原因。2019年因TB死亡的人数是120万人。MTB具有特殊的生理特征，包括生长缓慢、自然状态下基因突变率较高以及用药后易形成持留菌株等，导致TB治疗用药周期较长、患者的依从性较差，因此耐药MTB的检出率不断攀升。2020年最新WHO全球结核病报告显示，2019年估计有1000万TB新发病例，有近50万人罹患利福平耐药结核病(rifampicin resistanttuberculosis，RR-TB)，其中78％患有耐多药结核病(MDR-TB)。目前，由敏感菌引起TB的治疗方案是异烟肼(INH)、利福平(RIF)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)共同给药2个月，然后INH和RIF再给药4个月，而耐药TB疗程可达24个月。漫长的治疗周期也增加了耐药菌的出现概率。随着经济高速发展、人口流动性增大，TB严重威胁着公共健康。多年来科研者们致力于新型抗结核药物的筛选和研究，但进展却极为缓慢。近半个世纪以来只有贝达喹啉和德拉马尼两种对各类耐药MTB有效的新药上市，然而，这两种药物都具有较强的心脏毒性，而且临床也很快发现了对这两种药物具有耐药性的MTB突变菌株。此外，普托马尼(PA-824)是美国FDA于2019年在美国批准上市的治疗TB的药物，并同贝达喹啉(B)和利奈唑胺(L)组成BPaL方案治疗成人XDR-TB和MDR-TB。但是，由于目前PA-824治疗TB的临床试验和安全性仍然存在一定的局限性，仍需进一步的研究提供更多的数据支持。因此，开发新型抗结核药物，有效控制TB已成为亟待研究的重要课题。
贝西沙星是一种新型的氟喹诺酮类药物，是一种专门用于眼科的氯氟喹诺酮类药物。与旧的氟喹诺酮不同，贝西沙星对选择性靶向DNA回旋酶或拓扑异构酶IV具有平衡的活性。且体外研究表明，它的抗菌能力超过了大多数其他氟喹诺酮类和非氟喹诺酮类。几项体内研究也对贝西沙星的抗菌能力得出了乐观的结论。目前，美国、加拿大以及拉丁美洲、欧洲和亚洲的多个国家已经批准使用0.6％的贝西沙星眼用混悬剂治疗急性细菌性结膜炎。迄今为止，还没有有关贝西沙星在抗结核活性方面的报道。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供贝西沙星或含有贝西沙星的药物组合物在制备用于预防和/或治疗结核病的药物中的应用，为结核病的治疗提供一种新的选择。
本发明提供的技术方案如下：
贝西沙星或含有贝西沙星的药物组合物在制备用于预防和/或治疗结核病的药物中的应用。
本发明通过高通量筛选技术，发现贝西沙星具有一定的抗结核活性，在体外对分枝杆菌和非结核分枝杆菌具有良好的抑制效果。
在一个实施方案中，所述贝西沙星在体外对结核杆菌具有抑制活性。
在一个实施方案中，贝西沙星可用于制备治疗的结核病包括结核分枝杆菌导致的人或动物肺结核和肺外结核病。
在一个实施方案中，所述肺外结核病选自以下任一种：肾结核、肠结核、骨关节结核、结核性脑膜炎、结核性腹膜炎、附睾结核。
在另一个方面，本发明提供了贝西沙星或含有贝西沙星的药物组合物在制备结核分枝杆菌抑制剂中的应用。
在一个实施方案中，所述结核分枝杆菌包括结核分枝杆菌标准株、敏感型结核分枝杆菌、单耐药型结核分枝杆菌、多耐药型结核分枝杆菌及广泛耐药型结核分枝杆菌。
在一个实施方案中，所述单耐药型结核分枝杆菌包括耐异烟肼单耐药型结核分枝杆菌、利福平单耐药型结核分枝杆菌和耐喹诺酮类结核分枝杆菌。
在一个实施方案中，所述贝西沙星在体外对结核分枝杆菌标准株的最低抑菌浓度为0.031～0.0625μg/mL。所述贝西沙星在体外对临床耐药菌(耐异烟肼、利福平)的MIC为0.031～0.0625μg/mL，对6株临床耐药菌株(耐喹诺酮类)的MIC为0.125～0.5μg/mL。
在一个实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂、填充剂或吸附载体。
在一个实施方案中，所述药物组合物的剂型为：片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂、注射剂或干粉剂。
有益效果：
本发明首次发现贝西沙星在体外对分枝杆菌具有良好的抑制效果，并且对临床耐药菌株也有抑制效果，为治疗结核病的药物或结核分枝杆菌抑制剂提供了新的选择。
本发明为结核病的治疗增加了新的可能性，可用于多种结核病的治疗。
由于贝西沙星对非结核分枝杆菌也具有抑制作用，因此，其也可同时制备用于结核分枝杆菌引起的疾病和非结核分枝杆菌引起的疾病的药物的制备。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明样品贝西沙星与其他药物对结核分枝杆菌标准株H37Rv的MIC比较示意图(其中，BFX：贝西沙星、LFX：左氧氟沙星、MFX：莫西沙星、INH：异烟肼、RIF：利福平)；
图2为本发明样品贝西沙星与其他药物对结核分枝杆菌临床敏感株(北京基因型)MIC比较示意图；
图3为本发明样品贝西沙星与其他药物对结核分枝杆菌耐药菌株(耐INH、RIF)MIC比较示意图；
图4为本发明样品贝西沙星与其他药物对结核分枝杆菌耐药菌株(耐喹诺酮类)MIC比较示意图；
图5为本发明样品贝西沙星与其他药物对非结核分枝杆菌菌株(堪萨斯分枝杆菌、细胞内分枝杆菌、偶发分枝杆菌、鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌)MIC比较示意图；
图6为本发明样品贝西沙星对Vero和HepG2两种细胞的半数抑制浓度(IC50)图；
图7为本发明样品贝西沙星对Vero和HepG2两种细胞的选择性指数(SI)图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
一.药物敏感性实验
采用96孔板微稀释法测定贝西沙星在体外抗结核分枝杆菌(MTB)标准株H37Rv和临床敏感分离株、耐药株以及非结核分枝杆菌(NTM)的活性，并和抗结核常用药异烟肼、利福平、左氧氟沙星和莫西沙星进行比较。
1.材料
1.1受试菌：结核分枝杆菌标准株H37Rv(ATCC：27294)、临床敏感株(S)1株，耐药菌6株，非结核分枝杆菌5株(Mycobacterium kansassi、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium fortuitum、Mycobacterium avium、Mycobacterium abscessus)；
1.2抗菌药物：贝西沙星(Besifloxacin，BFX)、左氧氟沙星(levofloxacin，LFX)、莫西沙星(moxifloxacin，MFX)、异烟肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampin，RIF)；
1.3培养基：7H9液体培养基、Mueller-Hinton II-Bouillon培养基。
2.方法
使用以下方法进行抗结核活性检测：
(1).选取培养至对数期的结核分枝杆菌标准株H37Rv、临床敏感株(北京型)、耐药菌(耐利福平和异烟肼的MDR3株以及耐喹诺酮类的MDR6株)进行MIC检测；同时选取INH、RIF、LFX以及MFX作为阳性对照。
(2).采用ALamar Blue二倍稀释法设计贝西沙星以及其他药物对各菌株的抗结核药敏试验。
(3).MIC值定义为96孔板在37℃恒温培养箱中培养一周后加入ALamar Blue指示剂24h后由蓝色变为粉色的药物浓度值，粉色表示有菌生长。
(4).采用GraphPad软件作图并对结果进行统计学分析。
具体如下：
2.1.实验药物的梯度稀释
用DMSO配制浓度为10mg/mL的BFX、LFX、MFX、INH、RIF溶液，分装后-80℃冻存，使用时稀释成所需浓度。采用Alamar Blue二倍稀释法设计各组抗生素对MTB各菌株的药敏试验。
在无菌96孔板中每孔加入100μL含有10％Middle Brook OADC增菌液、含不同种MTB的7H9液体培养基，在A1-2，A3-4，A5-6，A7-8，A9-10号孔(最高浓度孔)分别再加入100μL菌液、1.28μL 10mg/mL的BFX、LFX、MFX、INH和RIF储备液。将A1-2，A3-4，A5-6，A7-8，A9-10号孔中液体用移液器吹打均匀后吸取100μL打入B1-2，B3-4，B5-6，B7-8，B9-10号孔并吹打均匀并重复以上操作至C、D、E、F、G、H的对应孔，至所有药物稀释完成，使BFX、LFX、MFX、INH和RIF的最终浓度为0.031～64μg/ml。其中在96孔板中设置对照孔A11-H11和A12-H12：100μL各菌液(每一96孔板加一种MTB)。见表1。
表1. 96孔培养板各药物浓度分布表
注：第一板加H37Rv，第二板到第十一板加临床敏感菌株，各100μL，A1-A10孔加200μL，各加相应的抗生素1.28μL后进行倍比稀释不同的浓度梯度(各抗生素保存浓度为10mg/ml)。
2.2.菌液浓度的测定和稀释
将培养至对数生长期的MTB菌株菌液培养瓶从37℃恒温培养箱中取出，从培养瓶中吸取1mL各菌液和1mL含有Middle Brook OADC增菌液的7H9液体培养基于比色杯中，置于分光光度计内，将检测波长设定为600nm，测定各MTB的OD值，并根据OD值来计算各菌株菌液的浓度。然后用7H9液体培养基对菌液进行稀释，使菌液的终浓度为1×106CFU/mL，按上述方法加入96孔板。将加好液体的无菌96孔培养板置于37℃恒温培养箱中静置培养7天。
2.3.添加荧光指示剂
1周后将96孔培养板从恒温培养箱中取出，在生物安全柜中小心移去封口膜并打开培养板上盖，向各孔中加入6.25μL 20％吐温-80水溶液以及20μL的Alamar Blue指示剂混合液。将添加好指示剂的无菌96孔培养板继续放置于37℃恒温培养箱中静置孵育24h。
2.4.记录各孔颜色并测定MIC
孵育结束后，取出96孔培养板，观察并记录96微孔板中各孔位的颜色变化(蓝色表示无菌株生长，粉色表示有菌株生长)，用多功能酶标仪测定96培养板各孔的荧光值，计算MIC(最低抑菌浓度被定义为抑制细菌可见生长的最低药物浓度)。MIC值定义为96孔板在37℃恒温培养箱中培养一周后加入ALamar Blue指示剂24h后由蓝色变为粉色的药物浓度值，粉色表示有菌生长。
3.实验结果：
采用GraphPad软件作图并对结果进行统计学分析。图1为本发明样品贝西沙星与其他药物对结核分枝杆菌标准株H37Rv的MIC比较示意图；图2为本发明样品贝西沙星与其他药物对结核分枝杆菌临床敏感株(北京基因型)MIC比较示意图；图3为本发明样品贝西沙星与其他药物对结核分枝杆菌耐药菌株(耐INH、RIF)MIC比较示意图；图4为本发明样品贝西沙星与其他药物对结核分枝杆菌耐药菌株(耐喹诺酮类)MIC比较示意图；图5为本发明样品贝西沙星与其他药物对非结核分枝杆菌菌株(堪萨斯分枝杆菌、细胞内分枝杆菌、偶发分枝杆菌、鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌)MIC比较示意图。
贝西沙星对MTB H37Rv的MIC为0.031-0.0625μg/mL，对北京基因型临床敏感株的MIC为≦0.031μg/mL，对3株临床耐药菌(耐异烟肼、利福平)的MIC为0.031-0.0625μg/mL，对6株临床耐药菌株(耐喹诺酮类)的MIC为0.125-0.5μg/mL，对5株NTM的MIC为0.031-4μg/mL。
实验表明：贝西沙星在体外对分枝杆菌和非结核分枝杆菌具有良好的抑制效果，具有深入研究的价值。
二、细胞毒性检测
原理：CCK-8法是利用含有WST-8[(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐]，它可以在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被活细胞线粒体中的脱氢酶还原为水溶性的橙黄色甲瓒染料。用酶标仪在450nm波长处测定其OD值。
方法：取对数期非洲绿猴肾细胞(Vero)和人肝癌细胞(HepG2)细胞，调整细胞悬液浓度约为2.5×104个/mL，向96孔培养板每孔加入100μL细胞悬液，置于5％CO2，37℃培养箱培养约24h。然后，向培养板加入10μL的SFX、INH和DMSO，共8个浓度，分别为100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL、6.25μg/mL、3.125μg/mL、1.56μg/mL和0.78μg/mL，每个浓度设3个复孔，每孔加10μL药液。将细胞板继续置于培养箱中孵育20～24h。然后向每孔加入10μLCCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育1.5～2小时后用酶标仪测定在450nm处的吸光度。
图6为本发明样品贝西沙星对Vero和HepG2两种细胞的半数抑制浓度(IC50)图；图7为本发明样品贝西沙星对Vero和HepG2两种细胞的选择性指数(SI)图。
结果：细胞毒性检测贝西沙星对vero细胞的半数抑制浓度(IC50)为91.5～325.2，选择性指数(SI)为2951.6～10490.3；对HepG2细胞半数抑制浓度(IC50)为105.7～137.4μg/ml，选择性指数为3409.7～4432.3。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (5)

1.贝西沙星或含有贝西沙星的药物组合物在制备用于预防和/或治疗结核病的药物中的应用；所述结核病包括结核分枝杆菌导致的人或动物肺结核和肺外结核病；
所述结核分枝杆菌为单耐药型结核分枝杆菌；
所述单耐药型结核分枝杆菌选自耐异烟肼单耐药型结核分枝杆菌、利福平单耐药型结核分枝杆菌或耐喹诺酮类耐药型结核分枝杆菌；
所述肺外结核病选自以下任一种：肾结核、肠结核、骨关节结核、结核性脑膜炎、结核性腹膜炎、附睾结核。
2.贝西沙星或含有贝西沙星的药物组合物在制备结核分枝杆菌抑制剂中的应用；
所述贝西沙星在体外对结核杆菌具有抑制活性；
所述结核分枝杆菌为单耐药型结核分枝杆菌；
所述单耐药型结核分枝杆菌选自耐异烟肼单耐药型结核分枝杆菌、利福平单耐药型结核分枝杆菌或耐喹诺酮类耐药型结核分枝杆菌。
3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述贝西沙星在体外对结核分枝杆菌标准株的最低抑菌浓度为0.031~0.0625 µg/mL。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、或吸附载体。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的剂型为：片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂、注射剂或干粉剂。
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