CN113853441A - 用于流体递送以进行测序的装置、系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明教导的流体系统的各个实施例被配置成在下一代测序分析的过程中执行一系列流体操作，以将在分析过程中使用的各种溶液依序递送到多泳道传感器装置。示例性流体操作包含洗涤、灌注和通过流体多路复用器块进行核苷酸试剂递送，所述流体多路复用器块被配置成向用于在分析期间进行检测的多泳道传感器装置的每个泳道提供独立的流体分配。因此，在分析期间可以使用任何数量的泳道或泳道的任何组合，使得在分析期间，可以在运行期间单独地使用任何位置中的一个泳道，可以在运行期间同时使用所有四个泳道，或者可以在运行期间同时使用泳道的任何组合。

Description

用于流体递送以进行测序的装置、系统和方法
相关申请交叉引用
本申请要求于2019年5月31日提交的美国临时申请第62/855,861号的权益，所述美国临时申请以全文引用的方式并入本文中。
概述
新一代测序（NGS）是一种实现对DNA或RNA样品中的碱基对进行快速测序的高通量方法。NGS的规模和效率影响包含基因表达谱、染色体计数、表观遗传变化检测和分子分析在内的广泛的应用。因此，NGS的性能正在由许多学科的研究人员用来加速发现步伐并实现个性化医疗的未来。
为了适应不断加快的发现步伐，对NGS系统增大规模和通量的需求也在不断增加。规模和通量的这种增加伴随着对样品输入-答案输出解决方案的需求，使得自动化质量控制以及规模成为NGS系统的考虑因素。因此，本领域需要NGS流体系统和相关组件来满足需求。
附图说明
通过参考以下详细说明并通过参考附图，将获得对本文所公开的内容的特征和优点的更好理解，在所述附图中：
图1是总体上展示了流体多路复用器块的分解视图。
图2是总体上展示了流体多路复用器块如图1的流体多路复用器块的流体多路复用器单元的等距视图。
图3A是总体上展示了多泳道传感器装置的透视图。
图3B是总体上展示了流体多路复用器单元与多泳道传感器装置的所选泳道之间的流体集成的示意性表示。
图4是总体上展示了流体接口块与流体多路复用器块如图1的流体多路复用器块的集成的等距视图。
图5A是总体上展示了流体接口块的等距视图。
图5B是总体上展示了在流体接口块的流体管线与流体多路复用器单元的端口之间形成的密封的截面视图。
图6是总体上展示了测序系统的流体系统的示意性表示。
图7是总体上展示了流体多路复用器块夹具组合件的后等距视图，所述流体多路复用器块夹具组合件包含其中安装有流体多路复用器块组合件的流体多路复用器块夹具。
图8A是总体上展示了电极集成到流体多路复用器单元中的截面视图。图8B是图8A的电极的扩展视图。
图9是总体上展示了流体多路复用器块夹具组合件的前等距视图，所述流体多路复用器块夹具组合件包含其中安装有流体多路复用器块组合件的流体多路复用器块夹具。
图10是总体上展示了安装到定位在传感器装置安装组合件中的多泳道传感器装置的流体多路复用器块夹具中的流体多路复用器块的组合件的截面视图。
图11是总体上展示了流体多路复用器块安装到多泳道传感器装置的扩展等距视图。
图12是总体上展示了测序系统的框图。
图13是总体上展示了测序系统的透视图。
图14是总体上展示了测序系统的容器柜的透视图。
图15总体上展示了用于在测序系统中进行自动化流体递送的方法的流程图。
具体实施方式
图1总体上展示了流体多路复用器块100的分解视图，所述流体多路复用器块作为集成式下一代测序系统的流体系统的组件可以提供在分析期间使用的各种溶液到多泳道传感器装置的分配。本文所公开的流体系统的各个实施例被配置成执行一系列流体操作，以在下一代测序分析过程中将各种溶液依序递送到多泳道传感器装置。示例性流体操作包含洗涤、灌注和通过流体多路复用器块如图1的流体多路复用器块100进行核苷酸试剂递送。此种流体多路复用器块被配置成向用于在分析期间进行检测的多泳道传感器装置的每个泳道提供独立的流体分配。根据本发明教导，在分析期间可以使用任何数量的泳道或泳道的任何组合，使得在分析期间，可以在运行期间单独地使用任何位置中的一个泳道，可以在运行期间同时使用所有泳道，或者可以在运行期间同时使用泳道的任何组合。使用本发明教导的用于在一系列流体操作期间将流体分配到多泳道传感器装置的流体多路复用器块可以避免在分析期间使用的溶液在各个流体隔室中的交叉污染，以及在分析期间提供试剂流体流之间的急剧转变。另外地，流体多路复用器块的各个实施例可以为参考电极提供恒定的电解质流体环境，由此为多泳道传感器装置提供恒定的稳定参考电压。
如图1中所描绘的，流体多路复用器块100包含流体多路复用器单元200A到200D以及第一端盖105A和第二端盖105B。根据本发明教导，每个流体多路复用器单元具有形成在流体多路复用器单元的主体内的流体多路复用器电路。因此，如图1中所描绘的，流体多路复用器单元200A到200D中的每个流体多路复用器单元具有形成在每个流体多路复用器单元的主体内的流体多路复用器电路215A至215D。如本文随后将更详细地提供的，流体多路复用器块100中的每个流体多路复用器单元独立地与多泳道传感器装置的流动池泳道中的每个流动池泳道之一可控制地流体连通。因此，多泳道传感器装置的第一泳道可以流体集成到流体多路复用器单元200A，而第二泳道可以流体集成到流体多路复用器单元200B，并且第三泳道可以流体集成到流体多路复用器单元200C，而第四泳道可以流体地集成到流体多路复用器单元200D。此外，在分析期间可以使用任何数量的泳道或泳道的任何组合，使得在分析设置期间，最终用户可以选择在运行期间单独地使用的任何位置中的一个泳道、按最终用户指定的顺序在运行期间同时使用的所有泳道或按最终用户指定的顺序在运行期间同时使用的泳道的任何组合。
图2总体上展示了流体多路复用器单元200的实施例，所述流体多路复用器单元容纳四种输入试剂和五个流体支路中的每个流体支路中的校准溶液，并且具有用于洗涤溶液的分配通道。流体电路215形成在具有第一表面201和相对的第二表面203的基板205中。如图2中所描绘的，第一表面201和相对的第二表面203基本上彼此平行。流体多路复用器单元200可以具有第一流体接口侧202以及相对的第二流体接口侧204。如图2中所描绘的，第三流体接口侧206在一侧将第一接口边缘和第二接口边缘连接，而第四流体接口侧208在第三流体接口侧206的相对侧将第一接口边缘和第二接口边缘连接。基板205可以由如玻璃、陶瓷和塑料等多种材料构成。示例性聚合物材料包含聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚酰亚胺和聚酰亚胺。试剂入口端口210、216、222和228以及校准溶液入口端口234分别与入口通道211、217、223、229和235流体连通。入口通道211、217、223、229分别与五个流体支路中的每个流体支路的曲线通道213、219、225、231和235流体连通。最后，洗涤溶液入口端口240与洗涤溶液通道242流体连通。
如图2中所描绘的，每个入口通道与每个曲线通道形成三通接头，使得每个曲线通道由两个支路组成。图2中描绘了形成两个支路的此种三通接头，其中入口通道211三通到曲线通道213中，从而形成第一支路通道212和第二支路通道214。类似地，入口通道217三通到曲线通道219中，从而形成第一支路通道218和第二支路通道220，而入口通道223三通到曲线通道225中，从而形成第一支路通道224和第二支路通道226。另外地，入口通道229三通到曲线通道231中，从而形成第一支路通道230和第二支路通道232。最后，入口通道235三通到曲线通道237中，从而形成第一支路通道236和第二支路通道238。五个流体支路的曲线通道213、219、225、231和237的第一支路通道212、218、224、230和236分别与中心通道250流体连通。如图2中所描绘的，中心通道250与传感器装置接口入口连接器端口260流体连通，所述传感器装置接口入口连接器端口与传感器入口端口（未示出）流体连通。另外地，洗涤溶液入口端口240与洗涤溶液通道242流体连通，所述洗涤溶液通道也与传感器装置接口入口连接器端口260流体连通。传感器装置接口出口连接器端口262与传感器出口端口（未示出）以及传感器装置废物通道244流体连通。传感器装置废物通道244与传感器装置废物接受器（未示出）流体连通，所述传感器装置废物接受器通过传感器装置废物端口出口264连接到流体多路复用器单元200。曲线通道213、219、225、231和237的第二支路通道214、220、226、232和238中的每个第二支路通道分别与主废物通道246流体连通，所述主废物通道与通过主废物出口端口266连接到流体多路复用器单元200的主废物接受器（未示出）流体连通。
图3A是总体上展示了多泳道传感器装置，如包含流动池的微阵列装置的透视图。例如，如图3A中所描绘的，传感器装置10包含安装在基板2上的管芯4。管芯4可以具有与传感器阵列流体连通的多个微孔。如本文所用，“阵列”是如传感器或微孔等元件的平面布置。阵列可以是一维或二维的。一维阵列可以是在第一维度中具有一列（或行）元素并且在第二维度中具有多个列（或行）元素的阵列。第一维度和第二维度中的列（或行）的数量可以相同或不同。进一步地，传感器装置的实施例可以包含多个微孔，所述多个微孔安置在场效应晶体管（FET）传感器阵列之上。在传感器装置的各个实施例中，微孔可以是提供用于测序的围堵或限制区域的反应室。在这方面，微孔阵列可以包含装载有为了对目标多核苷酸样品进行测序而制备的一种或多种聚合物颗粒或珠粒的多个微孔，每个装载的微孔安置在至少一个FET传感器之上。在传感器装置的各个实施例中，FET传感器可以是化学敏感FET（chemFET）。对于传感器装置的各个实施例，FET传感器可以是离子敏感FET（ISFET）。chemFET传感器和ISFET传感器两者都可以具有MOSFET晶体管的结构类似物，其中栅电极上的电荷由如在合成测序期间掺入核苷酸等化学过程而产生。在这方面，ISFET可以用于测量由于在测序反应期间掺入核苷酸而在微孔中释放的质子（即，pH）。本发明教导的传感器装置，如图3A的传感器装置10可以包含102个、103个、104个、105个、106个、107个或更多个FET传感器的阵列。
图3A的流动池6牢固地安装在基板2之上，从而在管芯4之上提供体积。在实例中，流动池6包含一组流体入口如入口3A-3D和一组流体出口如出口5A-5D，如图3A中所描述的。流动池6可以被划分成泳道，如泳道4A-4D，其中每个泳道单独地与相应的流体入口和流体出口流体连通。例如，如图3A中所描绘的，泳道4A与入口3A和出口5A流体连通。如所展示的，传感器装置10包含四个泳道。可替代地，传感器装置10可以包含少于四个泳道或多于四个泳道。例如，传感器装置10可以包含介于1与10个之间的泳道，如介于2与8个之间的泳道，或4到6个泳道。对于本发明教导的传感器装置，多泳道传感器装置的泳道可以彼此流体隔离。因此，泳道如图3A的泳道4A-4C可以在单独的时间使用或同时使用，这取决于最终用户定义的测序运行计划的各方面。如本文随后将更详细地提供的，传感器装置10可以进一步包含引导结构，如例如形成为流动池1406的一部分的对准销12A和12B。对准销12A和12B可以接合流体多路复用器块上的互补结构。此类对准销可以帮助将流体入口和流体出口如图3A的3A-3D和5A-5D分别与流体多路复用器块如图1的流体多路复用器块100上的相关联端口对准。根据本发明教导，自动化流体系统可以提供核苷酸试剂流动通过流动池如图3A的流动池6的顺序，其中每个试剂包含单一类型的核苷酸。如本文先前所描述的，响应于测序反应期间的核苷酸添加，微孔的局部环境内的pH可以改变，并且可以由传感器阵列中的ISFET传感器来检测。因此，与核苷酸试剂流动的已知顺序相关的pH变化可以用于指示与已经制备用于对目标多核苷酸样品进行测序的颗粒或珠粒上的多核苷酸样品互补的核苷酸的顺序。
图3B总体上展示了具有多泳道传感器装置的图1的流体多路复用器块100的流体多路复用器单元200的流体集成的示意性表示。
关于用于在多泳道传感器装置如图3B的传感器装置10上执行各种分析的流体递送和控制，流体多路复用器单元200的流体电路215可以与传感器装置10的一个流动池泳道流体连通。出于说明的目的，图3B中示出了一个流体多路复用器单元与一个流动池泳道流体集成。然而，最终用户可以在分析期间选择任何数量的泳道或泳道的任何组合，因为每个泳道都与流体多路复用器单元如图1的流体多路复用器单元200A至200D之一流体集成。作为非限制性实例，第一流动池泳道如图3B的传感器装置10的流动池泳道4A可以与第一流体多路复用器如图1的流体多路复用器单元200A流体集成，而第二流动池泳道如图3B的传感器装置10的流动池泳道4B可以流体集成到第二流体多路复用器如图1的流体多路复用器单元200B。类似地，第三流动池泳道如图3B的传感器装置10的流动池泳道4C可以与第三流体多路复用器如图1的流体多路复用器单元200C流体集成，而第四流动池泳道如图3B的传感器装置10的流动池泳道4D可以流体集成到第四流体多路复用器如图1的流体多路复用器单元200D。在这方面，出于对图3B进行说明的目的，本文所描述的内容总体上涉及每个流体多路复用器单元200如何与多泳道传感器装置的对应的流动池泳道中的每个对应的流动池泳道流体集成。
如本文随后将更详细地提供的，测序仪的流体系统可以包含提供用于在测序运行过程中使用的多种溶液的多个溶液容器。例如，各种溶液可以包含用于分析的各种核苷酸试剂、校准溶液、稀释剂（洗涤）溶液和清洁溶液。在测序运行过程中使用的各种溶液可以通过流动池入口如图3B的流动池泳道4A的流动池入口3A与传感器装置10的任何流动池泳道可控制地流体连通。本发明教导的测序仪的流体系统可以包含来自溶液容器中的每个溶液容器的流体管线，所述流体管线可以选择性地放置成与流体电路215的入口通道如入口通道211、217、223、229、235和242流体连通。另外，如图3B中所描绘的，在分析过程中使用的各种溶液中的每种溶液的流体流动可以由阀如分别用于试剂流体管线L1至L4中的每个试剂流体管线以及用于校准溶液管线L5和洗涤溶液管线L6的流体管线阀V1至V6来控制。应当注意，除了在运行启动以对被选择在运行期间使用的传感器装置进行校准之前的校准序列期间之外，校准流体管线阀V5通常处于关闭位置中。因此，校准流体管线阀V5在测序运行期间是关闭的。
与在分析过程中使用的各种溶液的可控制流动结合，图3B的流体多路复用器单元200可以执行流体操作，所述流体操作包含例如但不限于向传感器装置10的流动池泳道提供所选试剂递送、对流体多路复用器电路215以及流动池如传感器装置10的流动池泳道4A进行洗涤和用所选试剂灌注流体多路复用器电路215。此类流体操作可以提供试剂到流动池如图3B的流动池泳道4A的无交叉污染的递送，可以提供试剂流体流之间的急剧转变，以及为在图3B中示出与中心通道250流体连通的参考电极275提供恒定的电解质流体环境，由此向传感器装置10提供恒定的稳定参考电压。
例如，图3B的流体多路复用器单元200可以选择性地提供试剂流体管线L1到L4中的任何试剂流体管线与第一流动池泳道4A的第一流动池入口3A之间的流体连通，由此提供通过传感器装置10的第一流动池泳道4A的选择性的试剂流动。非限制性说明性试剂流体路径是通过试剂递送操作给出的，在所述试剂递送操作中，洗涤溶液流体管线阀V6处于关闭状态，并且试剂流体管线阀V1至V4之一处于打开状态，条件是所选试剂之一与流体多路复用器电路215流体连通。在此种条件下，所选试剂可以流动通过流体多路复用器电路215并且然后通过废物通道246废弃。另外地，所选试剂可以流动通过流体多路复用器电路215到第一流动池泳道4A的第一流动池入口3A，所述所选试剂可以然后在所述第一流动池入口处流动通过第一流动池泳道4A到第一出口端口5A，并且最后通过流动池出口管线（参见图2）到流动池废物容器。
关于对洗涤溶液的流体控制，图3B的流体多路复用器单元200可以选择性地提供洗涤溶液与第一流动池泳道4A之间的流体连通。因此，在洗涤溶液流体管线阀V6处于打开状态的情况下，洗涤溶液管线L6可以与流体多路复用器废物通道246以及流动池废物通道（参见图1）流体连通，条件是可以进行对流体多路复用器电路215和第一流动池泳道4A的洗涤。非限制性说明性洗涤溶液流体路径是通过洗涤操作给出的，在所述洗涤操作中，洗涤溶液流体管线阀V6处于打开状态，并且试剂流体管线阀V1至V4中的每个试剂流体管线阀均处于关闭状态，条件是洗涤溶液可以流动通过洗涤溶液流体通道242到具有中心通道250的三通接头。由于中心通道250通过流体多路复用器电路215与废物通道246流体连通，因此洗涤溶液可以通过废物通道246流动到流体多路复用器废物。如本文随后将更详细地提供的，洗涤溶液可以通过第一流动池泳道4A从第一入口端口3A到第一出口端口5A，并且然后到流动池废物容器。
可以例如依序在洗涤操作之后并且在所选试剂被放置成与图3B的第一流动池泳道4A流体连通之前进行用所选试剂灌注流体多路复用器单元200的流体多路复用器电路215。说明试剂灌注的非限制性实例是通过试剂灌注操作给出的，在所述试剂灌注操作中，溶液流体管线阀V6处于打开状态，并且试剂流体管线阀V1至V4之一被选择处于打开状态，条件是所选试剂之一与流体多路复用器单元200的流体多路复用器电路215流体连通。在此种操作下，相对于试剂的流动速率选择洗涤溶液的流动速率，使得洗涤溶液流动通过洗涤通道242并通过传感器装置10的第一流动池泳道4A到传感器装置废物。在此类条件下，所选试剂循环通过流体多路复用器电路215，因为所述所选试剂被流动通过传感器装置10的洗涤溶液阻止流动通过所述装置。因此，所选试剂流动通过流体多路复用器电路215通过废物通道246到主废物。因此，当启动如本文先前所提供的试剂递送操作时，在试剂灌注操作中选择的试剂与第一流动池入口3A直接流动连通。
因此，流体系统的各个实施例被配置成执行一系列操作，以在下一代测序分析过程中将各种溶液依序递送到传感器装置。例如，一系列操作可以包含洗涤、灌注和通过流体多路复用器块单元将核苷酸试剂递送到传感器装置，如图3B中所描绘的。使用本发明教导的用于在一系列流体操作期间将流体分配到传感器装置的流体多路复用器块可以避免试剂在各个流体隔室中的交叉污染，以及提供试剂流体流之间的急剧转变。另外地，流体系统的各个实施例可以为参考电极提供恒定的电解质流体环境，由此向传感器装置提供恒定的稳定参考电压。
图4总体上展示了流体多路复用器块组合件110，其包含流体多路复用器块100和流体接口块组合件300、310、320和330中的每个流体接口块组合件。每个接口块组合件可以包含流体接口块，如分别为流体接口块组合件300、310、320和330的流体接口块302、312、322和332。每个流体接口块具有连接到所述块的第一组柔性管和第二组柔性管，如连接到流体接口块302的第一柔性管组304和第二柔性管组306、连接到流体接口块312的第一柔性管组314和第二柔性管组316、连接到流体接口块322的第一柔性管组324和第二柔性管组326和连接到流体接口块332的第一柔性管组334和第二柔性管组336。
如图4中所描绘的，每个流体接口块安装到流体多路复用器块100的面，使得每组柔性管中的每个流体管线可以联接并密封到互补的一组端口中的相应入口端口。例如，在图4中，流体接口块组合件300示出为安装在流体多路复用器块100的第一面102上，而流体接口块组合件310示出为安装在相对的第二面104上。类似地，流体接口块组合件320和330示出为安装在第三面106上，所述第三面邻接流体多路复用器块100的第一面103和第二面104。对于每个流体接口块，每组柔性管中的每个流体管线可以联接并密封到流体多路复用器块100的每个面上的互补的一组端口中的相应入口端口。例如，如图1的分解视图中所示出的，每个流体多路复用器单元200A至200B为组装的流体多路复用器块提供第一组端口和第二组端口。
在这方面，安装在流体多路复用器块第一面102上的流体接口块组合件300具有第一柔性管组304和第二柔性管组306。对于流体多路复用器块100的每个流体多路复用器块单元，柔性管组304的每个管连接到对应的第一试剂入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的第一核苷酸试剂入口端口210，而柔性管组306的每个管连接到对应的第二试剂入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的第二核苷酸入口端口试剂216。如图4中所描绘的，安装在流体多路复用器块第二面104上的流体接口块组合件310具有第一柔性管组314和第二柔性管组316。对于流体多路复用器块100的每个流体多路复用器块单元，柔性管组314的每个管连接到对应的第三试剂入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的第三核苷酸试剂入口端口222，而柔性管组316的每个管连接到对应的第四试剂入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的第四核苷酸试剂入口端口228。因此，柔性管组304的每个管可以联接和密封到第一面102上的第一组端口，而柔性管组306的每个管可以联接和密封到第一面102上的第二组端口。以对应的方式，柔性管组314的每个管可以联接和密封到第二面104上的第一组端口，而柔性管组316的每个管可以联接和密封到第二面104上的第二组端口。
类似地，图4描绘了安装在流体多路复用器块第三面106上的流体接口块组合件320，所述流体多路复用器块第三面与第一面102和第二面104正交并邻接。流体接口块组合件320具有第一柔性管组324和第二柔性管组326。对于流体多路复用器块100的每个流体多路复用器块单元，柔性管组324的每个管连接到对应的传感器装置废物出口端口，如图2的流体多路复用器单元200的传感器装置废物出口端口264，而柔性管组326的每个管连接到对应的洗涤溶液入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的洗涤溶液入口端口240。如图4中所描绘的，安装在流体多路复用器块第三面106上的流体接口块组合件330具有第一柔性管组334和第二柔性管组336。对于流体多路复用器块100的每个流体多路复用器块单元，柔性管组334的每个管连接到对应的主废物出口端口，如图2的流体多路复用器单元200的主废物出口端口266，而柔性管组336的每个管连接到对应的校准溶液入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的校准溶液入口端口234。因此，柔性管组324的每个管可以联接和密封到第三面106上的第一组端口，而柔性管组326的每个管可以联接和密封到第三面106上的第二组端口。类似地，柔性管组334的每个管可以联接和密封到第三面106上的第三组端口，而柔性管组336的每个管可以联接和密封到第三面106上的第四组端口。
最后，如图4中所描绘的，与流体多路复用器块第三面106相对的流体多路复用器块第四面108具有用于流体多路复用器块100的每个流体多路复用器单元的传感器装置接口入口连接器端口和传感器装置接口出口连接器端口，如图2中所例示的，所述图描绘了流体多路复用器块第四面108上的传感器装置接口入口连接器端口260A至260D和传感器装置接口出口连接器端口262A至262D。
如本文先前所提供的，一旦安装在流体多路复用器块100上，每组柔性管中的每个流体管线就会联接和密封到流体多路复用器单元的入口端口。图5A总体上展示了流体接口块组合件310，其中流体接口块312包含连接到流体接口块312的第一柔性管组314和第二柔性管组316。如图5A中所描绘的，一组柔性管中的每个管都具有带凸缘的管连接，如具有带凸缘的管连接301的柔性管组314中的任何管。另外地，每个带凸缘的管连接具有安装在其上的O形环，如图5A的安装在带凸缘的管连接301上的O形环303。图5B总体上展示了流体接口组合件如图4的流体接口组合件310的一组管中的每个管在流体多路复用器单元如图2的流体多路复用器单元200的每个对应的入口端口中的密封。图5B是流体多路复用器单元如图2的流体多路复用器单元200的局部截面视图，流体接口块312安装在所述流体多路复用器单元上。图5B描绘了穿过流体接口块312和流体接口侧204的局部截面视图，其示出了装配到试剂入口端口222中的凸缘301以及柔性管组314与由O形环303有效密封的试剂入口端口222之间的连接。类似地，图5B示出了装配到核苷酸试剂入口端口228中的凸缘305以及柔性管组316与由O形环307有效密封的核苷酸试剂入口端口228之间的连接。
图6是总体上展示了本发明教导的测序系统的流体控制系统1000的示意性表示。如图6中所描绘的，流体控制系统1000具有气动控制系统500以及流体处理控制系统，如流体处理歧管600和流体分配歧管组合件700。
在这方面，气动控制系统500通过经由阀501控制的第一气动入口管线与第一洗涤溶液容器520流体连通，通过经由阀503控制的第二气动入口管线504与第二洗涤溶液容器522流体连通，并且通过经由阀505控制的第三气动入口管线506与清洁溶液容器524流体连通。类似地，气动控制系统500通过经由阀507控制的第四气动入口管线508与散装容器组合件670流体连通。关于流体系统控制，气动控制系统500通过经由阀509控制的第五气动入口管线510与流体处理歧管600流体连通。最后，气动控制系统500通过经由阀511控制的第六气动入口管线512与夹紧歧管800流体连通。
如本文随后将更详细地提供的，气动控制系统500和夹紧歧管800连同流动速率传感器610一起构成例如在各种输入源容器与输出容器之间提供调节和控制的流体调节和控制系统。在这方面，本发明教导的流体调节和控制系统的各个实施例可以在容纳用于测序运行的各种溶液的输入源容器与输出容器之间提供限定且可控制的压力差，所述各种溶液可以包含用于分析的各种核苷酸试剂、校准溶液、洗涤溶液和清洁溶液。因此，本发明教导的流体调节和控制系统可以在输入源容器如第一洗涤溶液容器520、第二洗涤溶液容器522、清洁溶液容器524和散装容器组合件670中的各种溶液与输出容器如废物容器550之间提供限定且可控制的压力差。因此，限定且受控的压力差提供了在分析过程中使用的各种试剂和溶液通过流体控制系统1000的各个流体电路的限定且受控的流动速率。流动速率可以包含：对于单泳道传感器装置流动，大约15微升/秒的速率；对于主废物流动，大约30微升/秒；对于单泳道传感器装置和主废物流动的组合，45微升/秒；对于完整传感器装置和主废物流动，180微升/秒；以及在系统清洁操作期间，超过300微升/秒。
流体处理歧管600提供对清洁和填充操作中使用的各种溶液的分配的控制。如图6中所描绘的，流体处理歧管600具有与流动速率传感器610流体连通的流体处理歧管管线620。根据本发明教导，流动速率传感器610向气动控制系统500提供动态输入，以用于使用夹紧歧管800校准流体控制系统1000的各个流体电路的限定流动速率，并且以用于在填充散装容器组合件670中的各种容器例如核苷酸试剂容器673-679以及校准溶液容器671时提供限定流动体积。关于液体输入源，第一洗涤溶液容器520通过第一洗涤溶液出口管线530与流体处理歧管600流体连通，而第二洗涤溶液容器522通过第二洗涤溶液出口管线532与流体处理歧管600流体连通，并且清洁溶液容器524通过校准溶液出口管线534与流体处理歧管600流体连通。
为了为在下一代测序期间执行的大规模并行处理提供足够的试剂体积，流体控制系统1000被配置成提供在使用传感器装置如图3A的传感器装置10进行的各种分析过程中使用的大体积的各种试剂和溶液。为了提供透视，所提供的各种试剂和溶液的体积可以比传感器装置的流动池体积大例如10,000倍与100,000倍之间。在这方面，试剂浓缩物盒660与洗涤溶液容器520和522流体连通。如本文所用，洗涤溶液是稳定电解质组合物的水基溶液，其可以在测序运行之前对传感器装置进行校准期间在制备校准溶液和测序试剂时用作溶剂，用于如本文先前所提供的流体歧管块的清洗操作，以及用于不断地更新参考电极周围的电解质溶液。试剂浓缩物盒660可以包含校准溶液浓缩物容器661，而其余的浓缩物是核苷酸试剂浓缩物。例如，第一核苷酸试剂浓缩物容器663可以含有脱氧鸟苷三磷酸（dGTP）试剂浓缩物，而第二核苷酸试剂浓缩物容器665可以含有脱氧胞苷三磷酸（dCTP）试剂浓缩物，并且第三核苷酸试剂浓缩物容器667可以含有脱氧腺苷三磷酸（dATP）试剂浓缩物，而第四核苷酸试剂浓缩物容器669可以含有脱氧胸苷三磷酸（dTTP）试剂浓缩物。试剂浓缩物盒660还与散装容器组合件670流体连通。
因此，散装容器组合件670的每个容器容纳用于确定在空间上跨传感器装置生成的时间信号的大体积的校准溶液以及高通量测序中使用的dNTP试剂。例如，散装容器组合件670中的每个容器可以具有介于约200 ml与约300 ml之间的体积以负载介于约140 ml与约160 ml之间的散装校准溶液和每种散装核苷酸试剂的经过稀释的体积，其中大约35 ml到约135 ml可以用于测序运行，这取决于测序运行的最终用户设置。通常，散装容器的体积可以例如通过针对试剂浓缩物盒中的经过浓缩的试剂的体积应用合适的稀释因子以及允许足够的头部空间容纳足以提供在分析过程中使用的各种溶液通过流体控制系统1000的各个流体电路的限定且受控的流动速率的压力来选择。
关于洗涤溶液容器520和522，鉴于在测序运行期间，洗涤溶液可以在制备各种试剂时用作溶剂以及用于不断地更新参考电极周围的电解质溶液，用于测序运行的洗涤溶液的体积例如最大可为约2.5升，这取决于测序运行的最终用户设置，使得每个洗涤溶液容器可以为约1.5到约2升。通常，洗涤溶液容器的体积可以例如通过在测序系统的无人照管操作期间考虑洗涤溶液的多种用途纳入并应用合适的时间和流动速率因子如根据本文先前所提供的流动速率的时间以及允许足够的头部空间容纳足以提供洗涤溶液通过流体控制系统1000的限定且受控的流动速率的压力来选择。
最后，关于清洁溶液容器524，介于500 ml与约700 ml之间的清洁溶液可以用于使用清洁溶液的各种清洁程序，使得清洁溶液容器524可以具有介于约600 ml与约800 ml之间的体积，这个体积可以提供足够的头部空间容纳足以提供清洁溶液通过流体控制系统1000的限定且可控的流动速率的压力。
在测序运行启动之前，可以进行校准溶液和核苷酸试剂的散装制备。关于校准溶液的散装制备，在流体处理歧管600的阀602和621打开并且所有其它流体处理歧管阀关闭的情况下，洗涤溶液容器520中的洗涤溶液可以通过洗涤溶液出口管线530流动到流体处理歧管管线620中并通过校准浓缩物管线631流动到校准溶液浓缩物容器661中，并且然后通过校准溶液入口管线641流动到校准溶液容器671中。洗涤溶液可以继续流动通过校准溶液浓缩物容器661到校准溶液容器671达到校准溶液容器671的预定填充体积，此时校准溶液浓缩物容器661已经有效地排出校准溶液浓缩物。
接下来，第一核苷酸试剂的散装制备可以通过使流体处理歧管600的阀602和623打开并且所有其它流体处理歧管阀关闭来进行，使得洗涤溶液容器520中的洗涤溶液可以流动到流体处理歧管管线620中并通过第一核苷酸试剂浓缩物管线633流动到第一核苷酸试剂浓缩物容器663中并且然后通过第一核苷酸试剂入口管线643流动到第一核苷酸试剂容器673中，直到第一核苷酸试剂容器673被填满为止。
在第一核苷酸试剂的散装制备完成之后，第二核苷酸试剂的散装制备可以通过使流体处理歧管600的阀602和625打开并且所有其它流体处理歧管阀关闭来进行，使得洗涤溶液容器520中的洗涤溶液可以通过洗涤溶液出口管线530流动到流体处理歧管管线620中并通过第二核苷酸试剂浓缩物管线635流动到第二核苷酸试剂浓缩物容器665中并且然后通过第二核苷酸试剂入口管线645流动到第二核苷酸试剂容器675中，直到第二核苷酸试剂容器675被填满为止。
在第二核苷酸试剂的散装制备之后，第三核苷酸试剂的散装制备可以通过使流体处理歧管600的阀602和627打开并且所有其它流体处理歧管阀关闭来进行，使得洗涤溶液容器520中的洗涤溶液可以通过洗涤溶液出口管线530流动到流体处理歧管管线620中并通过第三核苷酸试剂浓缩物管线637流动到第三核苷酸试剂浓缩物容器667中并且然后通过第三核苷酸试剂入口管线647流动到第三核苷酸试剂容器677中，直到第三核苷酸试剂容器677被填满为止。
最后，第四核苷酸试剂的散装制备可以通过使流体处理歧管600的阀602和629打开并且所有其它流体处理歧管阀关闭来进行，使得洗涤溶液容器520中的洗涤溶液可以通过洗涤溶液出口管线530流动到流体处理歧管管线620中并通过第四核苷酸试剂浓缩物管线639流动到第四核苷酸试剂浓缩物容器669中并且然后通过第四核苷酸试剂入口管线649流动到第四核苷酸试剂容器679中，直到第四核苷酸试剂容器679被填满为止。
在具有针对高通量下一代合成测序运行制备的足够的校准溶液和核苷酸试剂的情况下，流体分配歧管组合件700可以控制各种溶液通过流体多路复用器块并进入传感器装置中并且最后进入废物容器中的分配。例如，流体分配歧管组合件700可以控制散装容器组合件670中的各种溶液以及洗涤溶液容器520、522中的洗涤溶液通过流体多路复用器块100并进入传感器装置10中并且最后通过传感器装置废物管线324或主废物管线334（参见例如图4）进入废物530的分配。更具体地，在测序运行期间，流体分配歧管组合件700可以控制散装容器组合件670中的核苷酸试剂（即，dNTP试剂）流动通过流体多路复用器块100并进入传感器装置10中并且然后最后到废物的顺序。dNTP试剂流动通过流动池如图3A的传感器装置10的流动池6的一个或多个所选泳道可以在测序运行期间以任何确定的流动顺序进行。
如图6中所描绘的，流体分配歧管组合件700可以包含溶液分配歧管702、试剂分配歧管712和试剂分配歧管722。图6的加热器块750可以与柔性管组304、306、314、316、326和336接触，以确保溶液和试剂在流动通过流体多路复用器块100和传感器装置10之前具有均匀温度。
溶液分配歧管702可以具有阀块704中的第一组阀，所述阀块可以单独控制流体处理歧管管线620与柔性管组326之间的流体连通。如针对图4的流体多路复用器块组合件110所描绘的，柔性管组326的每个管连接到对应的流体多路复用器单元的对应的洗涤溶液入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的洗涤溶液入口端口240。另外地，溶液分配歧管702可以具有阀块706中的第二组阀，所述阀块可以单独控制校准溶液管线出口651与柔性管组336之间的流体连通。如针对图4的流体多路复用器块组合件110所描绘的，柔性管组336的每个管连接到对应的流体多路复用器单元的对应的校准溶液入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的校准溶液入口端口234。
为了提供通过多泳道传感器装置的一个所选泳道或通过多个所选泳道的洗涤溶液流动，流体处理歧管600的阀602或604中的任一阀可以打开，而流体处理歧管600中的所有其它阀都关闭。溶液分配歧管702的阀块704中的一个阀、所有四个阀或阀的任何组合可以打开，因此来自任一容器520和522的洗涤溶液可以通过任一洗涤溶液出口管线530或532流动到流体处理歧管管线620中，以分别由对应的流体多路复用器块单元分配到一个泳道、所有泳道或泳道的任何组合，这取决于对阀块704中的阀的选择。为了提供通过多泳道传感器装置的一个所选泳道或通过多个所选泳道的校准溶液流动，流体处理歧管600中的所有阀都关闭。溶液分配歧管702的阀块706中的一个阀、所有四个阀或阀的任何组合可以打开，因此来自校准溶液容器671的校准溶液可以流动到校准溶液管线出口651中，以由对应的流体多路复用器块单元分配到一个泳道、所有泳道或泳道的任何组合，这取决于对阀块706中的阀的选择。
试剂分配歧管712可以具有阀块714中的第一组阀，所述阀块可以单独控制第一核苷酸试剂出口管线653与柔性管组304之间的流体连通。如针对图4的流体多路复用器块组合件110所描绘的，柔性管组304的每个管连接到对应的流体多路复用器单元的对应的第一核苷酸试剂入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的第一核苷酸试剂入口端口210。另外地，试剂分配歧管712可以具有阀块716中的第二组阀，所述阀块可以单独控制第二核苷酸试剂出口管线655与柔性管组306之间的流体连通。如针对图4的流体多路复用器块组合件110所描绘的，柔性管组306的每个管连接到对应的流体多路复用器单元的对应的第二核苷酸试剂入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的第二核苷酸试剂入口端口216。
举例来说，为了提供通过多泳道传感器装置的一个所选泳道或通过多个所选泳道的第一核苷酸试剂流动，流体处理歧管600中的所有阀都关闭。分配歧管712的阀块714中的一个阀、所有四个阀或阀的任何组合可以打开，因此来自第一核苷酸试剂容器673的第一核苷酸试剂可以流动到第一核苷酸试剂出口管线653中，以由对应的流体多路复用器块单元分配到一个泳道、所有泳道或泳道的任何组合，这取决于对阀块714中的阀的选择。为了提供通过多泳道传感器装置的一个所选泳道或通过多个所选泳道的第二核苷酸试剂流动，流体处理歧管600中的所有阀都关闭。分配歧管712的阀块716中的一个阀、所有四个阀或阀的任何组合可以打开，因此来自第二核苷酸试剂容器675的第二核苷酸试剂可以流动到第二核苷酸试剂出口管线655中，以由对应的流体多路复用器块单元分配到一个泳道、所有泳道或泳道的任何组合，这取决于对阀块716中的阀的选择。
试剂分配歧管722可以具有阀块724中的第一组阀，所述阀块可以单独控制第三核苷酸试剂出口管线657与柔性管组314之间的流体连通。如针对图4的流体多路复用器块组合件110所描绘的，柔性管组314的每个管连接到对应的流体多路复用器单元的对应的第三核苷酸试剂入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的第三核苷酸试剂入口端口222。另外地，试剂分配歧管722可以具有阀块726中的第二组阀，所述阀块可以单独控制第四核苷酸试剂出口管线659与柔性管组316之间的流体连通。如针对图4的流体多路复用器块组合件110所描绘的，柔性管组316的每个管连接到对应的流体多路复用器单元的对应的第四核苷酸试剂入口端口，如图2的流体多路复用器单元200的第四核苷酸试剂入口端口228。
举例来说，为了提供通过多泳道传感器装置的一个所选泳道或通过多个所选泳道的第三核苷酸试剂流动，流体处理歧管600中的所有阀都关闭。分配歧管722的阀块724中的一个阀、所有四个阀或阀的任何组合可以打开，因此来自第三核苷酸试剂容器677的第三核苷酸试剂可以流动到第三核苷酸试剂出口管线657中，以由对应的流体多路复用器块单元分配到一个泳道、所有泳道或泳道的任何组合，这取决于对阀块724中的阀的选择。为了提供通过多泳道传感器装置的一个所选泳道或通过多个所选泳道的第四核苷酸试剂流动，流体处理歧管600中的所有阀都关闭。分配歧管722的阀块726中的一个阀、所有四个阀或阀的任何组合可以打开，因此来自第四核苷酸试剂容器679的第四核苷酸试剂可以流动到第四核苷酸试剂出口管线659中，以由对应的流体多路复用器块单元分配到一个泳道、所有泳道或泳道的任何组合，这取决于对阀块726中的阀的选择。尽管在这个实例中提供了流动顺序，但应注意，dNTP流动顺序可以在测序运行期间以任何确定的流动顺序进行。
可以执行针对流体控制系统1000中的所有流体组件的各种清洁程序的时间表。
例如，可以进行提供对已使用的泳道的冲洗的运行间清洁，以对先前使用的泳道进行清洁。例如，一旦测序运行已经完成，并且传感器装置仍然具有未使用的泳道，图6的流体控制系统1000就可以将来自清洁溶液容器524的清洁溶液冲洗通过流体通路632-639以及最终通过流体多路复用器块100与已经被最终用户选择用于测序的一个或多个泳道流体连通的流体通路642-649和652-659，并且然后例如通过传感器装置废物管线324和主废物管线334最后冲洗到传感器装置废物和到主废物。在足够体积的清洁溶液已经冲洗通过系统之后，可以对传感器装置10进一步处理以进行另一次测序运行。
另外地，可以执行对流体控制系统1000中的所有流体组件的清洁时间表。此种清洁通常在传感器装置的所有泳道都已经进行测序之后或在新的传感器装置安装在系统上之前执行。可以在耗竭的试剂浓缩物盒和已使用的多泳道传感器装置处于适当位置的情况下执行清洁。在阀606打开的情况下，流体处理歧管600的阀623至629中的每个阀可以依序打开，并且流体分配歧管组合件700的对应的阀块的一组阀中的所有阀可以打开。在针对校准溶液和每种核苷酸试剂的每个流体路径依序执行此种流动路径的情况下，来自清洁溶液容器524的清洁溶液可以依序流动通过流体控制系统1000的每个流体组件到废物容器550。最后，进行干燥程序以使系统为下一次使用做好准备。对于干燥程序，阀602、604和606关闭，并且流体处理歧管600的所有其它阀打开，并且流体分配歧管组合件700的所有阀打开。在所述配置中，清洁干燥空气穿过流体控制系统1000的流体处理组件以将其余的液体驱动到废物容器550。
如本文先前所提供的，气动控制系统500和夹紧歧管800连同流动速率传感器610一起构成例如在各种输入源容器与输出容器之间提供调节和控制的流体调节和控制系统。在这方面，本发明教导的流体调节和控制系统的各个实施例可以在容纳用于测序运行的各种溶液的输入源容器与输出容器之间提供限定且可控制的压力差，所述各种溶液可以包含用于分析的各种核苷酸试剂、校准溶液、洗涤溶液和清洁溶液。因此，本发明教导的流体调节和控制系统可以在输入源容器如第一洗涤溶液容器520、第二洗涤溶液容器522、清洁溶液容器524和散装容器组合件670中的各种溶液与输出容器如废物容器550之间提供限定且可控制的压力差。
关于流体调节和控制系统的组件，对于流体控制系统100的各个实施例，夹紧歧管800可以含有八个夹紧调节器，每个夹紧调节器的构造如US 9,375,716中所描述的。这些装置基本上作为具有输入流体端口、输出流体端口和控制气动端口的三端口压力随动件进行操作。在夹紧调节器输出流体端口与废物容器550之间连接有限定的废物管线流体阻力的情况下，不管输入流体端口上的压力如何，输出流体端口上的压力将大约等于夹紧调节器控制气动端口上的压力。然后，通过夹紧调节器的流动速率将等于输出流体端口压力除以废物管线流体阻力。为了精确校准流动速率，流体控制系统1000被配置成允许洗涤溶液流动到夹紧歧管800上的期望的夹紧调节器。一组已知的气动压力施加到每个夹紧调节器气动控制端口，并且流动传感器610测量对应于气动控制压力的精确流动速率。然后，针对每个夹紧调节器，存储流动速率对气动控制压力的表，仪器软件可以利用所述表精确递送任何期望的流动速率。
图7是总体上展示了流体多路复用器块夹具组合件150的后等距视图。如图7中所描绘的，流体多路复用器块夹具组合件150包含其中安装有流体多路复用器块组合件110的流体多路复用器块夹具400。流体多路复用器块夹具400可以包含安装在电极适配器流体接口块340的一侧342上的电极连接安装板410。电极连接安装板410实现电引线412和接地引线414到流体多路复用器块夹具组合件150的电极适配器流体接口块340的连接。流体多路复用器块夹具400还包含带肩螺钉420、422和424以及放置在带肩螺钉424和相对的带肩螺钉422下方的第四带肩螺钉。流体多路复用器块夹具400的带肩螺钉上的力被设置成向安装在其中的流体多路复用器块提供四度移动，以提供流体多路复用器块与多泳道传感器装置对接的灵活性。
关于安装在流体多路复用器块夹具400中的流体多路复用器块组合件110，如图7中所描绘的，流体多路复用器块100和流体块连接的取向示出了流体接口块312在流体多路复用器块夹具组合件150的顶部处安装到流体多路复用器块100，而流体接口块302在流体多路复用器块夹具组合件150的底部处安装到流体多路复用器块100。如图7中所描绘的，第一柔性管组314和第二柔性管组316的取向同样从流体多路复用器块夹具组合件150的顶部发出，而第一柔性管组304和第二柔性管组306的取向同样从流体多路复用器块夹具组合件150的底部发出。类似地，流体接口块332在流体多路复用器块夹具组合件150的背部和电极适配器流体接口块340下方安装到流体多路复用器块100。如图7中所描绘的，第一柔性管组334和第二柔性管组336的取向同样从流体多路复用器块夹具组合件150的背部发出。最后，流体接口块322在流体多路复用器块夹具组合件150的背部和电极适配器流体接口块340上方安装到流体多路复用器块100。如图7中所描绘的，第一柔性管组324和第二柔性管组326的取向同样从电极适配器流体接口块340的顶部发出。
图8A和图8B是总体上展示了流体多路复用器块100在其安装在流体多路复用器块夹具组合件中时的取向以及电极到流体多路复用器单元中的集成的截面视图。关于流体多路复用器块100在其安装在流体多路复用器块夹具组合件中时的取向，如图8A中所描绘的，所述取向是图4的流体多路复用器块组合件110逆时针旋转90°。在这方面，流体多路复用器块第一面102被描绘为具有安装在其上的流体接口块302并且具有连接到流体接口块302的第一柔性管组304和第二柔性管组306，而与流体多路复用器块第一面102相对的流体多路复用器块第二面104被描绘为具有安装在其上的流体接口块312并且具有连接到流体接口块312的第一柔性管组314和第二柔性管组316。类似地，流体多路复用器块第三面106被描绘为具有安装在其上的流体接口块332并且具有连接到流体接口块332的第一柔性管组334和第二柔性管组336。另外地，流体多路复用器块第三面106被描绘为具有安装在其上的电极适配器流体接口块340。如图8A中所描绘的，流体接口块322安装在电极适配器流体接口块340上，使得连接到流体接口块332的第一柔性管组324和第二柔性管组326分别与电极适配器流体接口块入口通道342和344流体连通。在这方面，电极适配器流体接口块340安装到流体多路复用器块第三面106，使得电极适配器流体接口块入口通道342和344分别联接和密封到传感器装置废物出口端口264和洗涤溶液入口端口240。最后，如图8A中所描绘的，流体多路复用器块第四面108具有传感器装置接口入口连接器端口260和传感器装置接口出口连接器端口262。如本文先前所提供的，流体多路复用器块第四面108具有用于流体多路复用器块100的每个流体多路复用器单元的对应的一组传感器装置接口入口连接器端口和传感器装置接口出口连接器端口。如本文随后将更详细地提供，传感器装置接口入口连接器端口260和传感器装置接口出口连接器端口262分别联接和密封到多泳道传感器装置的入口端口和出口端口。
关于提供到每个流体多路复用器单元的电极连接，所述电极连接向多泳道传感器装置提供恒定、稳定的参考电极电压，图8A描绘了其上安装有电极连接安装板410的电极适配器流体接口块340的截面视图。图8A描绘了在电极适配器流体接口块入口通道344的截面中的放大孔中的电极275，所述电极提供通过与洗涤溶液通道242流体连通的电极适配器流体接口块入口通道344的流体流通。电极275通过电引线412和接地引线414（参见图7）电耦接到连接到电极连接安装板410的电压源。如本文先前所提供的，第二柔性管组326与稳定电解质组合物的洗涤溶液的源流体连通。因此，电极275处于向多泳道传感器装置提供恒定、稳定的参考电极电压的流体环境中。图8B是电极适配器流体接口块340的扩展视图，其描绘了电极适配器流体接口块入口通道344的截面中的放大孔中的电极275，并且描绘了耦接到电极连接安装板410的电极275。如图8A中所描绘的，电极适配器流体接口块入口通道344与柔性管组326流体连通并且联接和密封到洗涤溶液入口端口240，如本文先前所提供的，所述洗涤溶液入口端口与流体多路复用器单元的洗涤溶液通道流体连通。例如，如图2中所描绘的，洗涤溶液入口端口240与流体多路复用器单元200的洗涤溶液通道242流体连通。
图9是总体上展示了流体多路复用器块夹具组合件150的前等距视图，所述流体多路复用器块夹具组合件包含其中安装有流体多路复用器块组合件110的流体多路复用器块夹具400。如图9中所描绘的，流体多路复用器块100的流体多路复用器块第四面108分别具有用于每个流体多路复用器单元200A、200B、200C和200D的传感器装置接口入口连接器端口260A至260D和传感器装置接口出口连接器端口262A至262D。第一流体歧管单元200A的第一对准凹口107A和第四流体歧管单元200D的第二对准凹口107B被配置成有助于流体多路复用器块夹具组合件150相对于多泳道传感器装置的对准和密封过程。如本文先前所提供的，流体多路复用器块夹具400向安装在其中的流体多路复用器块提供四度移动，以提供流体多路复用器块与多泳道传感器装置对接的灵活性。另外地，第一对准凹口107A和第二对准凹口107B被配置成提供多泳道传感器装置与多泳道传感器装置的自对准，使得传感器装置接口入口连接器端口和传感器装置接口出口连接器端口如传感器装置接口入口连接器端口260A至260D和传感器装置接口出口连接器端口262A至262D的密封可以相对于多泳道传感器装置的相应入口端口和出口端口进行。
图10是总体上展示了安装到多泳道传感器装置10如图3B中示意性描绘的多泳道传感器装置10的流体多路复用器块组合件110的截面视图。如图10中所描绘的，安装到传感器装置安装和定位组合件450的多泳道传感器装置10。流体多路复用器块组合件110的流体接口块302、312、322和332的位置在图10的截面视图中也很明显。当流体多路复用器块组合件110安装到多泳道传感器装置10时，对于多泳道传感器装置的每个泳道，分别进行每个传感器装置接口入口连接器端口和每个传感器装置接口出口连接器端口与每个对应的传感器装置入口端口和每个传感器装置出口端口的联接和密封。在这方面，图11是总体上展示了流体多路复用器块到多泳道传感器装置的安装和密封的扩展等距视图。如图11中所描绘的，传感器装置10具有泳道4A至4D，每个泳道具有入口端口和出口端口，如针对具有入口端口3A和出口端口5A的泳道4A所例示的。在图11中，传感器装置10的第一对准销12A和流体多路复用器块100的第一对准凹口107A的并置示出互补对如何接合以将传感器装置10与流体多路复用器块100对准。此外，图11描绘了传感器装置10的每个入口端口和每个出口端口可以如何联接和密封到流体多路复用器块100的每个对应的传感器装置接口入口连接器端口和每个传感器装置接口出口连接器端口。在图11中，这是针对泳道4A所例示的，其中一旦传感器装置10和流体多路复用器块100已经彼此完全接合，第一入口端口3A与传感器装置接口入口连接器端口260A和第一出口端口5A与传感器装置接口出口连接器端口262A的并置就可以联接和密封到每个。这种压缩联接和密封提供了流体多路复用器块100与传感器装置10的快速解耦。
图12是总体上展示了本发明教导的测序系统的框图，所述测序系统可以是结合样品制备平台的测序系统。如图12中所描绘的，测序系统2000可以包含与样品制备隔板2004、装载站2006和测序站2008通信的控制器2002。样品制备隔板2004可以包含移液机器人2012，所述移液机器人可以是三轴移液机器人。移液机器人2012可以访问样品2014、试剂和溶液2016、热循环仪2018和其它装置2020，如磁力分离器或离心机。要在测序系统2000上分析的样品的目标序列可以在样品制备隔板2004处制备，并且然后可以提供给装载站2006。例如，样品制备隔板2004可以提供要分析的样品的文库制备以及来自可以用于制备颗粒或珠粒的样品的文库的靶序列的制备。然后可以将这种颗粒或珠粒的样品提供给装载站2006以装载到传感器装置如图3A的传感器装置10上。
一旦装载，就可以使用可以将传感器装置从装载位置移动到测序位置的滑动机构2007将传感器装置运输到测序站2008。测序站2008可以包含流体和电子接口以在测序运行期间自动处理装载在传感器装置上的样品。容器柜2010可以包含容纳测序运行中使用的各种试剂和溶液的容器，并且包含各种废物容器。从传感装置收集的数据可以提供给可以执行碱基调用、读数比对和变体调用的测序计算机2022。
控制器2002可以进一步与如监测器、键盘、鼠标、触摸屏或其任何组合等用户接口以及如图12的用户接口2024等其它接口通信。进一步地，控制器2002可以与可以访问局域网、广域网或全球网络的网络接口通信。网络接口2026可以是使用各种标准通信协议的有线接口或无线接口。测序系统2000可以由电源2028供电。
图13是总体上展示了本发明教导的测序系统的透视图。图13的测序系统2500可以是具有如针对图12的测序系统2000所描述的各个组件的测序系统。测序系统2500可以包含上部部分2502和下部部分2504。上部部分2502可以包含用于进入样品制备隔板2504的门2506，要分析的样品、试剂容器和其它消耗品可以例如针对图12所描述的放置在所述样品制备隔板上。下部部分2504可以包含容器柜，如图12的容器柜2010。另外，测序系统的各个实施例如测序系统2500可以包含用户接口，如触摸屏显示器2508。
图14总体上展示了容器柜2510，所述容器柜可以是测序系统如图12的测序系统2000和图13的测序系统2500的组件。容器柜2510可以用于对测序系统的流体处理进行管理。例如，如图13中所描绘的，容器柜2510包含用于装载试剂浓缩物盒如图6的试剂浓缩物盒660的试剂盒装载接口2512。此外，容器柜2510可以包含用于容纳试剂和溶液的各种容器。例如，洗涤溶液和清洁溶液可以容纳在图12的第一容器组合件2514的容器中，如针对图6的容器520、522和524所描绘的。进一步地，散装核苷酸试剂以及散装校准溶液可以例如针对图6的散装容器组合件670所描绘的容纳在图14的第二容器组合件2516的容器中。如图6中所描绘的，图14的第二容器组合件2516可以如通过柔性管组304、306、314、316和336与如图6中所示出的流体多路复用器块100流体连通。如图6中所示出的流体多路复用器块100流体联接到传感器装置10，所述传感器装置可以是用于合成测序的ISFET装置。另外地，容器柜可以包含用于收集流出物的各种样品制备废物容器、传感器废物容器和主废物容器。例如，第一废物容器2518A可以收集在样品制备期间产生的流出物，如从图12的测序系统2000的样品制备隔板2004和图13的样品制备隔板2504产生的流出物。另外地，图14的第二废物容器2518B可以如通过图6的传感器装置废物管线324和主废物管线334收集例如在测序运行期间从流体系统如图6的流体系统100产生的流出物。
图15总体上展示了用于自动化测序系统的自动化流体系统工作流的方法的流程图。图15的方法1500可以在测序系统如图12的测序系统2000和图13的测序系统2500上使用，所述测序系统可以包含自动化流体控制系统如图6的流体控制系统1000。对于图15的方法1500，一旦装载有已经制备用于测序的颗粒或珠粒的样品，传感器装置就可以例如使用图12的滑动机构2007从装载位置自动移动到测序位置。
在自动化测序运行启动之前，可以进行散装校准和核苷酸试剂的制备，如图15的步骤1502处所指示的。如先前所描述的，最终用户可以选择在运行期间单独地使用的传感器装置的任何位置中的一个泳道、在运行期间同时使用的所有泳道或要在运行期间同时使用的泳道的任何组合，使得传感器装置可以用于多于一次测序运行。因此，由于传感器装置可以用于多于一次测序运行，因此最终用户可以在安装了新的传感器装置的情况下制备大体积的散装校准溶液和核苷酸试剂。关于步骤1502处的工作流，作为非限制性实例，当使用新的传感器装置时，最终用户可以将新的试剂浓缩物盒如图6的试剂浓缩物盒660插入到测序系统例如图13的测序系统2500的试剂盒装载接口2512中。然后，作为预测序步骤1502的一部分，自动执行散装校准溶液和dNTP试剂的制备，以便提供散装体积的校准溶液和dNTP试剂用于由自动化测序系统如图12的测序系统2000和图13的测序系统2500执行的大规模并行处理。如图6中所描绘的和本文先前所描述的，来自每个浓缩物容器如图6的试剂浓缩物盒660的浓缩物容器661-669的浓缩物被精确地稀释到每个相应的散装容器如图6的散装容器组合件670的容器671-679中。在各个实施例中，如图6中所描绘的散装容器组合件670可以是如图13的第二容器组合件2516中所描绘的圆锥形容器的组合件。
关于步骤1504的自动化流体系统工作流，第二预测序步骤包含流体通路的灌注。例如，参考图6，灌注流体通路可以包含提供洗涤溶液容器520-522与流体通路631-639以及最终通过流体多路复用器块100与传感器装置10流体连通的流体通路641-649和651-659之间的流体连通的通路。最后，来自流体多路复用器块的流体通路例如通过针对图4、图6和图7所描述和其中所描绘的传感器装置废物管线324和主废物管线334与传感器装置废物和主废物流体连通。根据本发明教导，可以进行灌注步骤1504，以在准备启动测序运行时通过适当填充所有通路并确保所述所有通路是无气泡的以及对流体多路复用器块如图6的流体多路复用器块100进行灌注来将测序系统针对测序运行做好准备。
在步骤1504的示例性自动化工作流中，可以对流体通路进行dNTP试剂灌注以用通过传感器装置的由最终用户指定为测序运行的有源泳道的一个或多个泳道的依序dNTP试剂流来灌注通路。例如，关于图3A的传感器装置10，最终用户可以选择在运行期间单独地使用的四个泳道中的任何一个泳道、在运行期间以任何顺序同时使用的所有四个泳道或要在运行期间以任何顺序同时使用的泳道的任何组合。在这方面，如果最终用户选择传感器装置的任何单个泳道进行测序运行，将针对所选的有源泳道执行dNTP试剂灌注，而如果选择所有泳道以任何顺序运行，则将针对所有有源泳道执行dNTP灌注和填充，并且最后，如果选择2到3个泳道以任何顺序运行，则将针对所选的2-3个有源泳道进行灌注和填充。例如，参考图6，流体通路的试剂灌注可以包含提供洗涤溶液容器520-522与流体通路632-639以及最终通过流体多路复用器块100与传感器装置10的所选有源泳道中的一个或多个所选有源泳道流体连通的流体通路642-649和652-659之间的流体连通的通路。最后，试剂例如通过图6的传感器装置废物管线324和主废物管线334从流体多路复用器块100流动到传感器装置废物和到主要废物。
在灌注流体系统之后，可以在作为第三个预测序步骤的图15的步骤1506处进行对传感器装置的校准。如针对图3B、图8A和图8B所描述和其中所描绘的，参考电极275为传感器装置如图3A和图3B的传感器装置10提供恒定且稳定的参考电压。在测序运行自动启动之前，自动化流体系统如图6的流体控制系统1000在参考电极提供恒定且稳定的电压时提供在参考电极之上且通过传感器装置的洗涤溶液流动。在此类条件下，可以确定如chemFET传感器装置或ISFET传感器装置等传感器装置的功能所需的参数。另外地，可以使用校准溶液如图6的校准溶液671来校准传感器装置如图3A和图3B的传感器装置10。在实施例中，校准溶液被选择成提供传感器响应，如向ISFET传感器装置提供pH变化。在校准溶液流动经过在传感器装置之上时，可以确定在核苷酸试剂流动期间可以在空间上跨传感器装置生成信号的时间的校准。
在测序系统启动和校准的情况下，可以启动测序运行。步骤1508处的测序运行期间的核苷酸溶液和洗涤溶液的依序流动可以如本文先前针对图6的流体控制系统1000所描述的由自动化流体系统提供。在实例中，流体控制系统1000可以通过控制洗涤溶液容器520-522与流体通路632-639以及最终通过流体多路复用器块100与传感器装置10流体连通的流体通路642-649和652-659之间的流体通路来控制核苷酸试剂流动的顺序。在测序运行期间，核苷酸试剂顺序流动经过传感器装置的最终用户选择的有源泳道可以以任何确定的流动顺序进行，并且最后例如通过图6的传感器装置废物管线324和主废物管线334从流体多路复用器块到传感器装置废物和到主废物。
一旦测序运行已经完成，并且传感器装置仍然具有未使用的泳道，则可以在步骤1510处进行在运行之间清洁流体系统。在测序运行结束时，当具有未使用的泳道的传感器装置仍然处于测序位置时，自动化流体系统如图6的流体控制系统1000可以通过由最终用户在测序运行设置期间选择作为有源泳道的泳道提供来自清洁溶液容器的清洁溶液流。例如，参考图6，在测序运行之间对流体通路进行清洁可以包含提供清洁溶液容器524与流体通路632-639以及与流体多路复用器块100流体连通的流体通路642-649和652-659之间的流体连通的通路。流体多路复用器块100与传感器装置10的已经是有源泳道的一个或多个泳道流体连通，使得清洁溶液冲洗通过使用过的泳道，并且最后例如通过图6的传感器装置废物管线324和主废物管线334冲洗到传感器装置废物和到主废物。在最终用户选择两个泳道如图3A、图3B、图6和图11的泳道4A和泳道4C的实例中，自动化流体系统如图6的流体控制系统1000可以在测序运行结束后将清洁溶液冲洗通过泳道4A和泳道4C。在足够体积的清洁溶液已经冲洗通过系统之后，流体系统可以减压以将液体从管线中去除，使得传感器装置可以与如针对图10和图11所描述的和其中所描绘的流体多路复用器块解耦。一旦与流体多路复用器块解耦，具有未使用的泳道的传感器装置可以例如使用图12的滑动机构2007从测序位置自动移动到装载位置。当定位在装载位置中时，可以用已经制备用于测序的颗粒或珠粒的样品装载具有未使用的泳道的传感器装置以根据用户定义的运行计划进行后续的测序运行。一旦装载并返回到测序位置，就可以重复方法步骤1502至1510，直到例如传感器装置已被完全使用或以其它方式耗竭。
当最终用户已经完全使用传感器装置时或当装置以其它方式耗竭时，并且在系统用新的传感器装置初始化之前，可以如图15的步骤1512处所指示的以及如本文先前针对图6的流体控制系统1000所描述的清洁流体系统。回顾一下，在耗竭的试剂浓缩物盒和耗竭的传感器装置处于适当位置的情况下，并且在阀606打开的情况下，流体处理歧管600的阀623至629中的每个阀可以依序打开，并且流体分配歧管组合件700的对应的阀块的一组阀中的所有阀可以打开。在针对校准溶液和每种核苷酸试剂的每个流体路径依序执行此种流动路径的情况下，来自清洁溶液容器524的清洁溶液可以依序流动通过流体控制系统1000的每个流体组件到废物容器550。最后，进行干燥程序以使系统为下一次使用做好准备。对于干燥程序，阀602、604和606关闭，并且流体处理歧管600的所有其它阀打开，并且流体分配歧管组合件700的所有阀打开。在所述配置中，清洁干燥空气穿过流体控制系统1000的流体处理组件以将其余的液体驱动到废物容器550。
尽管本文中已经示出并描述了本发明教导的各个实施例，但对于本领域的技术人员而言显而易见的是此类实施例仅通过举例的方式提供。在不背离本发明教导的情况下，本领域的技术人员现在将会想到众多变体、变化以及取代。应理解，本文所描述的各个实施例的不同替代方案可以用于实践本公开。预期的是以下权利要求限定了本公开的范围以及由此覆盖在这些权利要求和其等效物的范围内的方法和结构。

Claims (17)

1.一种流体装置，其包括：
流体多路复用器块，所述流体多路复用器块包括多个流体多路复用器单元，每个流体多路复用器单元包含基板，所述基板具有在其中形成的流体分配电路，所述流体分配电路包含多个流体支路；
第一流体接口块组合件，所述第一流体接口块组合件连接到所述流体多路复用器块的第一面，所述第一流体接口块包含第一组柔性管和第二组柔性管，每组管分别连接到所述流体多路复用器块的所述第一面上的第一组端口和第二组端口中的每个对应的端口；
第二流体接口块组合件，所述第二流体接口块组合件连接到所述流体多路复用器块的与所述第一面相对的第二面，所述第二流体接口块包含第一组柔性管和第二组柔性管，每组管分别连接到所述流体多路复用器块的所述第二面上的第一组端口和第二组端口中的每个对应的端口；
第三流体接口块组合件，所述第三流体接口块组合件连接到所述流体多路复用器块的邻接所述第一面和所述第二面的第三面，所述第三流体接口块包含第一组柔性管和第二组柔性管，每组管分别连接到所述流体多路复用器块的所述第三面上的第一组端口和第二组端口中的每个对应的端口；以及
第四流体接口块组合件，所述第四流体接口块组合件连接到与所述第三接口块组合件相邻的所述第三面，所述第四流体接口块包含第一组柔性管和第二组柔性管，每组管分别连接到所述流体多路复用器块的所述第三面上的第三组端口和第四组端口中的每个对应的端口。
2.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述装置可操作地连接到测序系统。
3.根据权利要求2所述的流体装置，其中所述第一第一流体接口块组合件的所述第一组柔性管提供每个流体多路复用器单元的第一流体支路中的每个第一流体支路与第一核苷酸试剂源之间的流体连通，并且所述第一第一流体接口块组合件的所述第二组柔性管提供每个流体多路复用器单元的第二流体支路中的每个第二流体支路与第二核苷酸试剂源之间的流体连通。
4.根据权利要求2所述的流体装置，其中所述第二第一流体接口块组合件的所述第一组柔性管提供每个流体多路复用器单元的第三流体支路中的每个第三流体支路与第三核苷酸试剂源之间的流体连通，并且所述第二流体接口块组合件的所述第二组柔性管提供每个流体多路复用器单元的第四流体支路中的每个第四流体支路与第四核苷酸试剂源之间的流体连通。
5.根据权利要求2所述的流体装置，其中所述第三流体接口块组合件的所述第一组柔性管提供每个流体多路复用器单元的第五流体支路中的每个第五流体支路与校准溶液源之间的流体连通，并且所述第三流体接口块组合件的所述第二组柔性管提供每个流体多路复用器单元的主废物通道中的每个主废物通道与废物容器之间的流体连通。
6.根据权利要求2所述的流体装置，其中所述第四流体接口块组合件的所述第一组柔性管提供每个流体多路复用器单元的洗涤溶液通道中的每个洗涤溶液通道与洗涤溶液源之间的流体连通，并且所述第四流体接口块组合件的所述第二组柔性管提供每个流体多路复用器单元的主传感器装置废物通道中的每个主传感器装置废物通道与废物容器之间的流体连通。
7.根据权利要求2所述的流体装置，其进一步包括位于所述流体多路复用器块的第四面上的一组传感器装置接口连接器端口。
8.根据权利要求7所述的流体装置，其中所述流体多路复用器块的所述第四面的所述一组传感器接口连接器端口包含一组传感器装置接口入口连接器端口和一组传感器装置接口出口连接器端口。
9. 根据权利要求8所述的流体装置，其中所述流体装置可操作地连接多泳道传感器装置，使得：
所述多泳道传感器装置的一组传感器装置入口端口连接并密封到所述流体多路复用器块的所述第四面的所述一组传感器装置接口入口连接器端口的对应的接口入口连接器端口中的每个对应的接口入口连接器端口；并且
所述多泳道传感器装置的一组传感器装置出口端口连接并密封到所述流体多路复用器块的所述第四面的所述一组传感器装置接口出口连接器端口的对应的接口出口连接器端口中的每个对应的接口出口连接器端口。
10.根据权利要求1所述的流体装置，其中所述基板是选自聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚酰亚胺和聚酰亚胺的聚合物材料。
11.一种用于测序系统的流体控制系统，所述流体控制系统包括：
多个输入源容器和至少一个输出容器，其中所述多个输入源容器容纳用于测序运行的溶液；
位于流体分配歧管组合件与所述至少一个输出容器之间的流体路径中的流体多路复用器块组合件，其中所述流体分配歧管控制用于测序运行的所述溶液的分配；以及
流体调节和控制系统，其中所述流体调节和控制系统在所述多个输入源容器与所述输出容器之间提供限定且可控制的压力差。
12.根据权利要求11所述的流体控制系统，其进一步包括：
流体处理歧管，其中所述流体处理歧管控制用于清洁和填充操作的溶液的分配。
13.根据权利要求12所述的流体控制系统，其进一步包括：
试剂浓缩物盒，所述试剂浓缩物盒用于在散装试剂容器组合件中制备散装试剂，其中所述试剂浓缩物盒位于所述流体处理歧管与所述散装试剂容器组合件之间的流体路径中。
14.根据权利要求11所述的流体控制系统，其中所述流体多路复用器块组合件被配置成可逆地联接到传感器装置。
15.一种用于针对测序系统的自动化流体系统工作流的方法，所述方法包括：
从试剂浓缩物盒中制备散装核苷酸和校准溶液；
灌注流体系统的多个流体通路中的每个流体通路；
用洗涤溶液和校准溶液校准传感器装置；
在测序运行期间控制所述核苷酸溶液和所述洗涤溶液通过所述传感器装置流动；以及
在测序运行之间清洁所述流体系统。
16.根据权利要求15所述的方法，其进一步包括重复灌注槽清洁以进行后续的运行，直到所述多泳道传感器装置被使用或以其它方式被耗竭为止。
17.根据权利要求16所述的方法，其进一步包括使用已使用或以其它方式已耗竭的传感器装置清洁所述流体系统。
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