CN113853174A - 用于选择性细胞消融的时间多路复用波形 - Google Patents

Abstract

本发明公开了使用时间多路复用波形来执行消融的方法和装置。通过在比通常常规双相波形中使用的时间间隔更宽的时间间隔上分布波形的分量，单相波形增加的效率与双相波形减少的副作用相结合。在避免肌肉刺激的时间段内在完成治疗输送时发生了电荷平衡，同时允许在刺激期间输送不平衡的波形。

Description

用于选择性细胞消融的时间多路复用波形

相关专利文件的交叉引用

本申请要求于2019年3月15日提交的、题为《用于选择性细胞消融的时间多路复用波形》的美国临时专利申请62/819,120的权益和优先权，其公开内容通过引用并入本文。本申请还涉及于2019年3月15日提交的、题为《用于选择性细胞消融的空间多路复用波形》的美国临时专利申请62/819,135，以及于2019年3月15日提交的、题为《用于选择性细胞消融的波形发生器和控件》的美国临时专利申请62/819,101，其公开内容通过引用并入本文。

背景技术

移除或破坏患病组织是许多癌症治疗方法的目标。肿瘤可通过手术移除，然而，侵入性较小的方法引起更多关注。组织消融是破坏体内不良组织的微创方法。消融可以是热或非热的。

热消融增加或去除热量以破坏不良细胞。例如，冷冻消融术通过冷冻细胞外室从而导致细胞在-15℃开始脱水、在更冷温度下发生胞膜破裂来杀死细胞。已知冷冻消融术(有益地)刺激了患者的抗癌免疫反应。

基于热的热消融增加热量以破坏组织。射频(RF)热、微波和高强度聚焦超声消融可各自用于将局部组织温度升高到远高于37摄氏度的身体正常温度。例如，RF热消融使用高频电场在细胞膜中引起振动，振动通过摩擦转换为热量。一旦细胞温度达到50摄氏度，细胞则会在短短30秒内死亡，而在更高的温度时，细胞瞬间死亡。然而，基于热的消融可能不会引起与冷冻消融相关联的期望的免疫反应。

使用热或冷的热消融技术都有缺点，即它们几乎没有或完全没有能力放过治疗区的正常结构点。对于血管、神经和其他结构的间接伤害是不期望的。出于这个原因，不同的研究人员也探索了非热消融。

非热消融技术包括电化学疗法和不可逆电穿孔。电穿孔是指暴露于高压脉冲电场的细胞质膜由于脂质双层不稳定而变得暂时可渗透的现象。然后，至少暂时地形成孔。电化学疗法将孔形成与导致细胞死亡的化学物质引入相结合。由于所使用的化学分子较大，因此只有受到电场作用的细胞将吸收化学物质并且随后死亡，有助于在治疗区中实现有用的选择性。不可逆电穿孔(IRE)省略了化学物质，而是使用通常具有增加幅度的电场，使细胞膜中的孔扩大超过恢复点，导致细胞因缺少母体细胞膜而死亡。所施加的场的空间特性控制哪些细胞和组织将受到影响，从而与热技术相比，允许在治疗区中有更好的选择性。

电(无论是否是热的)消融技术的一项挑战是局部肌肉刺激。就引起某些细胞死亡而言，认为单相波形为IRE提供了更好的结果。然而，单相波形趋于引起肌肉刺激，除了其他问题之外，还需要使用麻痹剂来便于进行手术。双相波形避免了肌肉刺激，但在相同的能量水平和/或幅度下可能不如单相波形那么有效。简单地提高功率以使双相波形更有效存在着引起热消融的风险。需要对现有技术进行增强和替代，以允许使用的波形与用于IRE的单相刺激一样有效，同时避免肌肉刺激并因此获得单相和双相疗法两者的益处。

发明内容

本发明人已经认识到，除了其他之外，要解决的问题是提供结合了高效能和组织选择性，同时避免肌肉刺激的消融疗法。下面显示的许多示例使用治疗输出的时间复用来实现这些目标。

第一个说明性且非限制性示例采用了一种适用于输送组织消融能量的信号发生器的形式，该信号发生器包括治疗输出模块，治疗输出模块包括电压转换电路、能量存储电路和输出控制电路；适于连结至用于输送组织消融能量的探针的输入/输出电路，输入/输出电路限定多个输出通道，使得连结至其并且具有多个电极的探针可用于多个电极的子集的单独激活；用户界面，用户界面允许用户控制信号发生器并适于显示待由信号发生器输送的组织消融能量的一个或多个参数；连结至治疗输出模块和用户界面的控制器；连结至控制器并且具有用于输送治疗周期的存储指令的存储器，治疗周期包括：作为第一阶段、处于第一幅度并具有第一脉冲宽度的第一极性的第一输出；处于第二幅度并具有第二脉冲宽度的与第一极性相反的第二极性的第二输出，第二脉冲宽度小于第一脉冲宽度的一半；以及处于小于第二幅度的第三幅度使用第二极性的第三输出，第三脉冲宽度大于第二脉冲宽度；其中第一、第二和第三输出的总和产生平衡电荷以限制与多相消融波形相关联的肌肉刺激。

对于第一个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可将第一和第二幅度限定为超过不可逆电穿孔阈值，并且将第三幅度限定为小于不可逆电穿孔阈值。

对于第一个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可将第一和第二幅度中的至少一个限定为超过不可逆电穿孔阈值，并将第三幅度限定为小于可逆电穿孔阈值。

对于第一个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可限定第一、第二和第三脉冲宽度，使得第一、第二和第三时间段中的一个超过第一、第二和第三时间段中其他两个的总和。

对于第一个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可将第一脉冲宽度限定在约1至50微秒的范围内，并将第二脉冲宽度限定在约0.5至10微秒的范围内。

对于第一个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可将第一、第二和第三单相脉冲限定为总和为小于一毫秒的持续时间。

对于第一个说明性示例来说另外地或替代地，信号发生器还可包括连结到输入/输出电路以监测至少一个治疗输出通道中的电流或电压中的至少一个的监测电路，并且存储指令可限定多个迭代，其中：在第一迭代中，生成第一、第二和第三输出，同时控制电路监测用于第一、第二和第三输出中每一个的电流阻抗中的一个或多个；在第二迭代中，除了调整第一、第二和第三输出中至少一个的幅度或脉冲宽度中的至少一个以减少由监测的阻抗引起的电荷不平衡(如果有的话)之外，再次生成第一、第二和第三输出；并且在小于10毫秒的时间段内执行第一和第二迭代。

第二个说明性且非限制性示例采用了一种适用于输送组织消融能量的信号发生器的形式，该信号发生器包括：治疗输出模块，治疗输出模块包括电压转换电路、能量存储电路和输出控制电路；适于连结至用于输送组织消融能量的探针的输入/输出电路，输入/输出电路限定多个输出通道，使得耦合至其并且具有多个电极的探针可用于多个电极的子集的单独激活；用户界面，用户界面允许用户控制信号发生器并适于显示待由信号发生器输送的组织消融能量的一个或多个参数；连结至治疗输出模块和用户界面的控制器；连结至控制器并具有用于输送治疗周期的存储指令的存储器，治疗周期包括：包括具有第一幅度和第一脉冲宽度的第一极性的多个第一脉冲的第一脉冲列，多个第一脉冲与具有第二幅度和小于第一脉冲宽度的第二脉冲宽度的与第一极性相反的第二极性的多个第二脉冲交替；包括具有第三幅度和第三脉冲宽度的第一极性的多个第三脉冲的第二脉冲列，多个第三脉冲与具有第四幅度和大于第三脉冲宽度的第四脉冲宽度的第二极性的多个第四脉冲交替；使得第一脉冲列产生第一电荷不平衡，并且第二脉冲列产生第二电荷不平衡，第二电荷不平衡抵消第一电荷不平衡以防止肌肉刺激。

对于第二个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可将第一和第二幅度限定为相等的，并且将第三和第四幅度限定为相等的。

对于第二个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可要求依次输送第一和第二脉冲列，使得从第一脉冲列开始到第二脉冲列结束的时间小于一毫秒。

对于第二个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可将第一和第四脉冲宽度限定为持续时间相等，并将第二和第三脉冲宽度限定为持续时间相等。

对于第二个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可将第一脉冲列限定为包括第一数量的第一脉冲和第二数量的第二脉冲，并且将第二脉冲列限定为包括第三数量的第三脉冲和第四数量的第四脉冲，其中第一、第二、第三和第四数量都相等。

对于第二个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可将第一脉冲宽度限定为第二脉冲宽度的两倍，并将第四脉冲宽度限定为第三脉冲宽度的两倍。

对于第二个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可将第一、第二、第三和第四幅度限定为各自超过不可逆电穿孔阈值。

对于第二个说明性示例来说另外地或替代地，存储指令可将第一、第二、第三和第四脉冲宽度限定为各自在约0.1至500微秒的范围内。

另一个说明性且非限制性示例采用了一种包括如在第一和第二说明性、非限制性示例及其替代物或添加物中任一个所述的信号发生器以及适于和信号发生器一起使用的探针的系统的形式，探针在其上面具有多个消融治疗输送电极。

第三个说明性且非限制性示例采用了一种输送多相消融波形的方法的形式，该方法包括：在第一时间段生成处于第一幅度的第一极性的第一输出作为第一阶段；在第二时间段生成处于第二幅度的与第一极性相反的第二极性的第二输出，第二时间段小于第一时间段的一半；以及在第三时间段生成处于小于第二幅度的第三幅度的使用第二极性的第三输出，第三时间段大于第一时间段；其中第一、第二和第三输出的总和产生平衡电荷以限制与多相消融波形相关联的肌肉刺激。

对于第三个说明性示例来说另外地或替代地，第一和第二幅度中的至少一个可超过不可逆电穿孔阈值，并且第三幅度可小于不可逆电穿孔阈值。

对于第三个说明性示例来说另外地或替代地，第一和第二幅度中的至少一个可超过不可逆电穿孔阈值，并且第三幅度可小于可逆电穿孔阈值。

对于第三个说明性示例来说另外地或替代地，第一、第二和第三时间段中的一个可超过第一、第二和第三时间段中其他两个的总和。

对于第三个说明性示例来说另外地或替代地，第一时间段可在约1至50微秒的范围内，并且第二时间段可在约0.5至10微秒的范围内。

对于第三个说明性示例来说另外地或替代地，第一、第二和第三时间段可总计为小于一毫秒的持续时间。

另一个说明性且非限制性示例可以包括：在第一迭代中，执行第三说明性且非限制性示例的方法，同时监测用于第一、第二和第三输出中每一个的电流阻抗中的一个或多个；并且在第二迭代中，再次地执行第三说明性且非限制性示例的方法，并调整第一、第二和第三输出中至少一个的幅度或脉冲宽度中的至少一个以减少由监测的阻抗引起的电荷不平衡(如果有的话)；其中在小于10毫秒的时间段内执行第一和第二迭代。

第四个说明性且非限制性示例采用了一种输送多相消融波形的方法的形式，该方法包括：生成包括具有第一幅度和第一脉冲宽度的第一极性的多个第一脉冲的第一脉冲列，多个第一脉冲与具有第二幅度和小于第一脉冲宽度的第二脉冲宽度的与第一极性相反的第二极性的多个第二脉冲交替；生成包括具有第三幅度和第三脉冲宽度的第一极性的多个第三脉冲的第二脉冲列，多个第三脉冲与具有第四幅度和大于第三脉冲宽度的第四脉冲宽度的第二极性的多个第四脉冲交替；使得第一脉冲列产生第一电荷不平衡，并且第二脉冲列产生第二电荷不平衡，第二电荷不平衡抵消第一电荷不平衡以防止肌肉刺激。

对于第四个说明性示例来说另外地或替代地，第一和第二幅度可相等，并且第三和第四幅度可相等。

对于第四个说明性示例来说另外地或替代地，可以依次输送第一和第二脉冲列，使得从第一脉冲列开始到第二脉冲列结束的时间小于一毫秒。

对于第四个说明性示例来说另外地或替代地，第一和第四脉冲宽度可以持续时间相等，并且第二和第三脉冲宽度可以持续时间相等。

对于第四个说明性示例来说另外地或替代地，第一脉冲列可包括第一数量的第一脉冲和第二数量的第二脉冲，并且第二脉冲列可包括第三数量的第三脉冲和第四数量的第四脉冲，其中第一、第二、第三和第四数量都相等。

对于第四个说明性示例来说另外地或替代地，第一脉冲宽度可以是第二脉冲宽度的两倍，并且第四脉冲宽度可以是第三脉冲宽度的两倍。

对于第四个说明性示例来说另外地或替代地，第一、第二、第三和第四幅度可各自超过不可逆电穿孔阈值。

对于第四个说明性示例来说另外地或替代地，第一、第二、第三和第四脉冲宽度可以各自在约0.1至500微秒的范围内。

第五个说明性且非限制性示例采用了一种输送多相消融波形的方法的形式，该方法包括：生成具有第一幅度和第一脉冲宽度的第一极性的第一脉冲；生成具有与第一极性相反的第二极性的多个第二脉冲的第一脉冲列，第二脉冲具有第二幅度和第二脉冲宽度，第二脉冲宽度小于第一脉冲宽度的1/2；使得第一脉冲列产生第一电荷不平衡，并且第二脉冲列产生第二电荷不平衡，第二电荷不平衡抵消第一电荷不平衡以防止肌肉刺激。

对于第五个说明性示例来说另外地或替代地，多个第二脉冲可各自由脉冲间隔分开，脉冲间隔在第二脉冲宽度的二分之一和两倍之间。

对于第五个说明性示例来说另外地或替代地，第一脉冲宽度可等于第二脉冲宽度的总和。

对于第五个说明性示例来说另外地或替代地，第一幅度和第二幅度可以各自超过不可逆电穿孔阈值。

对于第五个说明性示例来说另外地或替代地，第一幅度可小于第二幅度；并且第二脉冲宽度的总和可小于第一脉冲宽度。

对于第五个说明性示例来说另外地或替代地，第二脉冲可各自由脉冲间隔分开，其中第二脉冲宽度和脉冲间隔的总和等于第一脉冲宽度。

对于第五个说明性示例来说另外地或替代地，从第一脉冲的开始到第一脉冲列的结束的持续时间可以小于一毫秒。

第六个说明性且非限制性示例采用了一种输送多相消融波形的方法的形式，该方法包括：输送包括多个第一脉冲的第一脉冲列，多个第一脉冲各自具有脉冲宽度和幅度，其中多个第一脉冲中时间上的第一个具有第一幅度，并且多个第一脉冲中的每个接续脉冲具有比紧接在前的脉冲更大的幅度，多个第一脉冲中的每一个具有第一极性；输送包括多个第二脉冲的第二脉冲列，多个第二脉冲各自具有脉冲宽度和幅度，其中多个第二脉冲中时间上的第一个具有第一幅度，并且多个第二脉冲中的每个接续脉冲具有比紧接在前的脉冲更大的幅度，多个第二脉冲中的每一个具有与第一极性相反的第二极性；其中第一脉冲列和第二脉冲列在小于约一毫秒的时间窗口内输送，使得在第二脉冲列结束时实现电荷平衡。

对于第六个说明性示例来说另外地或替代地，在第一脉冲列内，时间上第一个脉冲可具有小于不可逆电穿孔阈值的幅度，并且时间上最后一个脉冲可具有大于不可逆电穿孔阈值的幅度；并且在第二脉冲列内，时间上第一个脉冲可具有小于不可逆电穿孔阈值的幅度，并且时间上最后一个脉冲可具有大于不可逆电穿孔阈值的幅度。

另一个说明性且非限制性示例采用了一种配置为与向患者输送消融治疗的探针一起使用的脉冲发生器的形式，脉冲发生器包括用于输送基于电压的治疗的输出电路，用于监测所输送的治疗脉冲的特性的监测电路，以及包括非易失性存储器的控制电路，非易失性存储器包含适于如在第三至第六个说明性示例及其添加物和替代物中任一个所述的输送治疗的可执行指令集。另一个示例可以是一种包括这种脉冲发生器和适于和脉冲发生器一起使用和包括多个治疗输送电极的探针的系统。

该概述旨在提供对本专利申请的主题的介绍。其并不旨在提供对本发明的排他性或详尽的解释。包括详细描述以提供关于本专利申请的更多信息。

附图说明

在不一定按比例绘制的附图中，相同的数字可在不同的视图中描述类似的组件。具有不同字母后缀的相同数字可表示相同组件的不同实例。附图通过示例而非限制的方式大体示出了本文件中讨论的各种实施例。

图1示出与电场强度和脉冲持续时间的组合相关联的不同治疗方法的近似表示；

图2-4示出对细胞施加电场的各种影响；

图5示出现有技术的“Leveen”针；

图6-8示出各种波形特征；

图9以框形式示出信号发生器；以及

图10-15示出各种时间多路复用的治疗模式。

具体实施方式

图1示出取决于所输送电脉冲的幅度-时间关系的不同生物物理响应的近似表示。细胞响应(10、20、30)之间的阈值通常作为施加的场强度和脉冲持续时间的函数操作。低于第一阈值10时，没有效果；在第一阈值10和第二阈值20之间时，发生可逆电穿孔。高于第二阈值20且低于第三阈值30时，主要是不可逆的电穿孔(IRE)。高于第三阈值30时，主要是由组织加热驱动的热效应。因此，例如，在给定的场强度和持续时间情况下，可能没有效果(位置12)，延长场施加的持续时间可产生可逆电穿孔(位置22)、不可逆电穿孔(位置32)和热消融(40)。

如美国专利6,010,613中所述，需要约1伏的跨膜电位以引起可逆电穿孔，然而脉冲参数(诸如定时和持续时间)和可逆电穿孔所需的跨膜电位之间的关系仍然是积极研究的课题。所需的场可能根据待处理细胞的特性而变化。在宏观水平上，可逆电穿孔需要每厘米数百伏水平的电压，而不可逆电穿孔则需要更高的电压。作为一个示例，当考虑肝组织的体内电穿孔时，可逆电穿孔的阈值场强度可为约360V/cm，不可逆电穿孔的阈值场强度可为约680V/cm，如美国专利8,048,067中描述的。一般而言，输送多个单独的脉冲以在大部分的处理组织上获得这种效果；例如，可输送2、4、8、16或更多个脉冲。一些实施例可能输送数百个脉冲。

用于电穿孔的电场通常是通过输送一连串单独的脉冲施加的，各脉冲具有在一至数百微秒范围内的持续时间。例如，美国专利8,048,067描述了为说明图1中线20和线30之间的区域实际存在以及可实现非热的IRE治疗而进行的分析和实验，在若干实验中使用了一连串以1秒间隔输送的八个100微秒的脉冲。

组织膜不会即刻从穿孔状态返回至静止状态。结果，在时间上紧挨在一起的脉冲的施加会具有累积效应，如例如美国专利8,926,606中所述。另外，可首先使用一连串脉冲在细胞膜中创建孔随后使大分子移动通过生成的可逆孔，其中电场用于保持孔和移动分子两者，如美国PG专利申请公开号2007/0025919中所述。

图2-4示出向细胞施加电场的各种影响。在低于可逆电穿孔阈值的电场强度下，如图2所示，细胞60的细胞膜62保持完整且没有孔出现。如图3所示，在高于可逆电穿孔阈值且低于不可逆电穿孔阈值的更高电场强度下，细胞70的膜72形成孔74。根据施加场和脉冲形状的特性，可能会出现更大或更小的孔74，并且形成的孔可持续更长或更短的持续时间。

如图4所示，在高于不可逆电穿孔阈值的更高电场强度下，细胞80现在具有带有许多孔84、86的膜82。在该更高的幅度或功率水平下，孔84、86可能变得如此之大和/或数量众多，以致于细胞无法恢复。还应注意到，如图4所示，孔在空间上集中于细胞80的左侧和右侧，在细胞膜平行于施加场(这里假定在设置到图4所示细胞的右侧和左侧的电极之间施加场)的区域88中几乎没有孔或没有孔。这是因为区域88中的跨膜电位保持很低，其中场更接近平行于细胞膜而不是正交于细胞膜。

图5示出现有技术的“Leveen”针，其可用作探针以输送治疗。如美国专利5,855,576中描述的，装置包括具有轴104的可插入部分100，该轴104延伸至多个组织刺穿电极102，一旦接近患者110的目标组织112，其可延伸或缩回。设备的近端通过电连接106连结至电源108，该电源108可用于供应RF能量。

通常，Leveen针用于向目标组织输送热消融。例如，如‘576专利中所述，采用板或多个板形式的返回电极可设置在患者皮肤上，可将返回电极设置为另一个组织刺穿电极，或可将返回电极设置在轴104上、在组织刺穿电极102的近侧接近其远端处。

可在例如美国专利6,638,277中找到对原始设计的增强，该专利讨论了组织刺穿电极102的独立致动，在电极移动以及分别电激活电极中的个别电极两个方面。5,855,576和6,638,277专利通过引用并入本文以示出各种治疗输送探针。美国临时专利申请序列号62/620,873，其公开内容通过引用并入本文以显示各种治疗输送探针，其公开了对Leveen针概念的更新和增强，允许电极的间距、尺寸和选择的灵活性。

图6-8示出各种波形特征。参考图6，在150处示出单相波形。波形150相对于基线或等电位152显示。理想化的方波示为具有幅度154、脉冲宽度156和周期长度158。波形150示为理想方波，具有从基线152到指定幅度154的垂直上升。当描述这样的波形时，频率通常是指周期长度158的倒数。因此，例如，如果以两微秒间隔158输送具有一微秒脉冲宽度156的波形，则波形的“频率”可描述为500kHz(两微秒的倒数)。波形150可以是电流控制或电压控制的波形。每种方法都可用于各种示例中，如下面进一步描述的。

在任何实际应用中，生成波形的边缘将是圆形的并且从基线152的上升将更大，如图7所示，其中从基线的向上发散(divergence)，在162示出，以上升时间160表征。在输出结束时，还存在有以下降时间166表征的非理想下降164。波形的实际应用还包括峰值幅度的一些变化，如图所示，如果信号输出阻尼不足可能包括例如幅度的过冲，或者对于临界阻尼或过阻尼信号而言包括边缘的圆滑过渡。

在一些示例中，可操纵上升或下降时间160、166中的一个或多个。在说明性示例中，系统的输出电路可包括可选择的元件，诸如电阻器、电感器等，若切换到该电路，可能减缓上升时间。例如，通过电感器的电流不能即可改变，所以将电感元件切换到输出电路中可减缓上升时间，因为电感器开始允许电流流动。

上升和下降时间可以几种不同的方式操纵。例如，可选择工艺设置来修改峰值电压目标；更高的目标可产生更快的上升时间，因为各种组件以指数方式响应于打开或切换到输出电路。通过监测输出，系统可人为地增加峰值电压目标以减少上升时间，并且一旦达到真实的峰值电压，系统则可切换电压源或使用输出调节(诸如通过使用整流器或通过重定向输出电流通过单独的放电路径)以限制电压输出。在另一个示例中，可使用组件选择，诸如通过具有多个不同的HV开关以供系统使用和选择，不同的HV开关类型具有不同的上升和下降时间。例如，如果有三个输出开关可用，每一个具有不同的上升/下降特性，系统则可通过在特定治疗输出会话期间选择合适的输出开关使用来响应于请求更长或更短的上升/下降时间的用户输入。高通或低通滤波也可切换到输出电路以控制压摆率，或者可切换到控制信号电路；例如，输出晶体管的缓慢导通会导致晶体管本身较慢的上升时间，相反地，输出晶体管的快速导通会加快上升时间。在另一个示例中，数模转换器可用作输出电路，从而允许对上升或下降时间进行数字化控制。在又一个示例中，至输出开关的控制信号可由数模转换器生成，从而操纵至输出电路本身的开/关信号。在又一个示例中，使用如2019年3月15日提交、题为《用于选择性细胞消融的波形生成器和控件》的美国临时专利申请62/819,101中所示的电容器组输出(其公开内容通过引用并入本文)，快速上升时间可通过使用来自电容器组顶部(或期望的目标水平)的单个开关输出来实现，而缓慢上升时间可通过使用少于全部的电容器组相继地导通输出，且随后将更多的电容器组添加至输出来实现；在输出电路中适当放置二极管将防止在这种操纵期间电容器组新添加部分出现反向电流或短路。

图8示出更多的细节，这次是双相信号。这里，在180处示出波形，其中第一个正脉冲在182处，紧随其后的是190处的负脉冲。正脉冲182具有幅度184，负脉冲190具有幅度192，其通常等于正脉冲的电压，但与其极性相反。正脉冲182具有脉冲宽度186，负脉冲190具有脉冲宽度194；再次地，通常两个脉冲宽度186、194彼此相等。对于如图所示的信号而言，周期长度可如196所示确定为从正脉冲182的开始到后续周期的开始；再次地，频率是周期长度的倒数。

在双相信号的典型应用或使用中，目标部分地是在每个周期结束时实现电荷平衡。为此，两个阶段的脉冲宽度保持相等，并且幅度也相等，但极性相反。无论是使用电压控制系统还是电流控制系统，仅通过控制脉冲宽度和幅度，就可以合理地保持电荷平衡。例如，在电压控制系统中，假定周期长度196在毫秒范围内或更小，电流在一个周期内将或多或少是恒定的。也就是说，虽然众所周知，在消融程序期间，组织阻抗会随着细胞被破坏而改变，排出细胞介质通常降低阻抗，但阻抗不会变化得如此之快，使得简单的双相波形将无法提供电荷平衡。

相间期188代表正脉冲和负脉冲之间的基线时间段，通常根据底层电路的物理约束最小化。因此，例如，如果第一个开关必须关闭以结束正脉冲182，并使用第二个开关来启动负脉冲190，假定为数字控制，系统则允许在关闭第一个开关之后到打开第二个开关之前有几个数字时钟周期，以避免任何可能的内部短路。更快的开关可减少相间期，并且已投入大量的工程化努力以减少该时间段188。

例如，使用如美国专利10,154,869中所示的设计可实现非常短的相间期188。在10,154,869专利中，电感器与输出负载并行放置。在治疗输送的初始阶段，电源施加到负载和电感器。打开电源和负载/电感器之间的开关会导致通过负载的电流几乎立即反向，这是因为在断开电源之后，电感器会从负载汲取电流。

从图6-8收集的背景是典型用法的背景。在以下进一步描述的几个实施例中，单相脉冲用于实现关于防止肌肉刺激的电荷平衡的双相结果。应当注意，在本文的所有示例内，术语“不引起肌肉刺激”允许一些肌肉刺激，但仅允许在相关介入和/或手术领域内可容忍的量。例如，发生的刺激并不会多到使得患者感到不舒服。在另一个示例中，发生的刺激足够小，使得消融组织的手术不会受到由于受刺激患者移动的干扰。在另一个示例中，发生的肌肉刺激对于手术来说是微不足道的，并且允许手术在不需要施用麻痹剂的情况下进行。在一些示例中，发生的刺激不影响探针的放置和固定，或者足够小，使得不会发生探针的迁移。

图9以框形式示出信号发生器。信号发生器200可以是自包含单元，或者其可包括用电线和/或无线连接连结在一起的几个分立组件。控制模块在202处示出并可根据需要包括以状态机形式的多个逻辑电路、微控制器和相关的数字逻辑或微处理器，甚至是现成的计算单元，诸如膝上型计算机或台式计算机。包括可与控制模块202分离或不可分离的存储器204以存储用于操作的可执行指令集以及保存系统的活动日志和在治疗期间接收的任何传感器输出。存储器204可以是易失性或非易失性存储器，并可包括光学或数字介质、闪盘驱动器、硬盘驱动器、ROM、RAM等。UI或用户界面206也可与控制模块集成(诸如，当使用用于控件202的膝上型计算机时，该控件将包括存储器204和UI 206中的每一个)。UI 206可根据需要包括鼠标、键盘、屏幕触摸屏、麦克风、扬声器等。

208中的电源可包括一个或多个电池，并且通常包括电连结件以插入壁式插座接收线路功率。治疗模块在210处示出并包括几个阶段。隔离和电压转换电路在212处示出并可包括例如，一个或多个变压器或其他升压转换器(诸如电容升压转换电路)，以获取电池或线路电压并增加到存储在HV存储装置214中的高压输出。HV存储装置214可包括电池、电感器或其他电路元件，但通常是电容存储块，诸如电容器组。HV存储装置214可能有助于从模块212获取HV信号并随时间使其平滑，以提供更稳定的高压输出，随后由HV输出电路216输送。此外，HV存储装置214可通过在较长时间段内存储能量以短脉冲输送来使得较低功率的电压输入能够生成非常高的功率输出。

HV输出电路216可用作输出控制电路。HV输出电路可包括多个开关和其他元件，包括例如，高压开关，诸如可控硅整流器、高功率Mosfet和其他元件，从而允许将高压信号选择性地输出至218所示的IO模块。IO模块218可提供多个插座以接收来自一个或多个输送探针220的插头，以及一个或多个输出以将一个或多个无关电极放置在患者身体上，从而用作返回电极或简单地使患者和系统接地。

在治疗模块210的一些替代方法中，不是HV输出216使用开关集来输出HV存储装置的信号，而是由HV信号向谐振电路供电，其中谐振电路的输出通过选择性地切换谐振电路的输出而用于治疗输送。例如，美国专利10,105,172中显示了在“H桥”中使用四个开关的集合来驱动RF电路的拓扑。在一些实施例中，在本发明中通过省略被驱动的RF电路以及简单地依赖于扩展H桥电路的方式实现了对各个脉冲的控制，如2019年3月15日提交的题为《用于选择性细胞消融的波形发生器和控件》的美国临时专利申请62/819,101所示的，该专利的公开内容通过引用并入本文。

可包括一个或多个感测电路224以向控制模块202提供反馈。例如，感测电路可测量至探头220的输出节点处的电压，或者可测量流向连结到探针220的输出节点的电流，从而允许监测组织特性。例如，电压测量电路在本领域中是已知的，包括例如，直接转换、逐次逼近、斜坡比较(ramp-compare)、威尔金森(Wilkinson)、积分、增量编码、流水线、Σ-Δ和/或时间交织ADC，若适合于应用则可使用其中的任一个。电流测量电路可使用，例如，迹线电阻感测、基于法拉第定律的电流传感器，诸如电流互感器或罗氏线圈，或使用电或磁耦合至一个或多个传输线的磁场传感器(霍尔效应、磁通门和/或磁阻电流传感器)。输出电路的电流感测可用于安全目的，以防止或限制例如短路或过电流状况。

在另一个示例中，探针220可包括传感器，诸如温度传感器、力传感器或化学或pH传感器，其中任一个可用于在治疗输送期间监测组织特性。例如，温度传感器可通过观察区域中的温度是否升高到阈值温度以上或显示出升高趋势来管理非热治疗，诸如电穿孔，在这种情况下，可减少功率输出的一个或多个元件以确保期望的治疗类型占主导地位。如果探头包含这样的项目，感测电路224则可包括任何合适的放大器、滤波器等从而允许调节感测到的信号以供控制模块202使用。

感测电路224可包括适合与一个或多个电极(诸如放置在患者胸部的表面电极)一起使用的心律传感器，以捕获心律并识别用于治疗输送的生理窗口，如下面所讨论的。用于识别生理窗口以用于治疗的心脏信号可改为从临床中的ECG监测器、可植入医疗装置，诸如心脏监测器、起搏器或除颤器，或从各种感测心律的可穿戴产品接收。

可选地，可包括“其他治疗”模块222。“其他”治疗可包括，例如，输送化学或生物剂以提供额外的治疗、增强输送的治疗或触发免疫反应以促进消融后身体自身愈合。这样的其他治疗222可包括经由例如注射器或导管或通过探针待输送至患者的材料的贮存器(其可以是可重新填充的)。“其他治疗”222可包括引入增强、增加、与其协同或独立地增加电输送治疗的消融效果的物质。例如，可注入物质以修改或增强电场效应，如题为《通过物质注入和电场施加组合的不可逆电穿孔》的美国专利申请第16/188,343公开的，其公开内容通过引用并入本文。

在一些示例中，若需要，冷冻疗法可集成到系统中以允许电消融之前、期间或之后进行组织冷却，从而引发免疫反应。冷冻疗法可使用例如，治疗探针220上的球囊进行输送，或者由连结至加压流体源(诸如一氧化二氮)的球囊中的喷嘴单独提供；加压流体在通过喷嘴排出时将膨胀或经历从液体到气体的相变，这会导致局部冷却，如例如美国专利6,428,534中公开的。在另一个示例中，流体(气体或液体)可经由导管外部冷却和引入以用于低温目的，或在替代方案中，经由导管外部加热和引入以用于热消融目的。

在其他示例中，其他治疗222可包括使用例如连结到光纤的激光源(诸如垂直腔表面发射激光器)输送能量，诸如机械能(例如，超声波)或光能，该光纤延伸通过探针以允许将激光能量输送至目标组织。在一些示例中，如所指出的，可使用辅助或“其他”治疗来触发免疫反应，即使其未用作破坏目标组织的主要方法。

在若干示例中，在时间上分离信号的正相和负相以提供单相治疗效果的同时，实现了减少或最小化肌肉刺激的双相效果。可使用满足两个规则中每一个的一个或多个脉冲串来输送治疗：

-电荷平衡规则：脉冲串完成后提供一段时间内的电荷平衡或接近电荷平衡：

O该时间段小于周围组织的时间常数，这可取决于诸如组织类型和含水量的因素。周围组织的时间常数反映了电场中组织和细胞的复阻抗。例如，两个电极之间组织的时间常数将由其复阻抗确定；在简化模型中，时间常数将是两个电极之间生成的电场内电容乘以组织(包括细胞)的电阻。已经极化的细胞或组织可能具有更大或更小的有效时间常数。

O该时间段小于约一毫秒

O患者可忍受的最大时间段，如通过对患者进行测试确定的。例如，为了测试患者，治疗输出可包括由一段时间分开的第一部分和第二部分，并且分开第一和第二部分的时间段可延长，直到观察到肌肉收缩为止，直到患者报告感觉到收缩或张力为止，或直到患者表示不适为止，其中治疗的第一部分是赋予电荷不平衡的第一单相脉冲，治疗的第二部分配置为去除电荷不平衡。例如，通过控制和扩展相间期(图8，188)使之成为脉冲宽度的倍数，可将双相输出分成两部分-如使用5微秒的脉冲，中间间隔几十或几百微秒，甚至更多，达到几毫秒，这是病人能容忍的，同时仍然保持在下面提到的治疗完成规则之内。

-治疗完成规则：脉冲串要在通过观察非治疗因素(诸如患者的心律)确定的生理窗口内输送。

关于治疗完成规则，使用心脏作为驱动器，心律包含各种已知的成分，如R波、QRS复合波、P波和T波。用于消融目的的非心脏组织的刺激不应干扰心律，并且心脏在R波峰值(或QRS复合波结束时)和T波之间的间隔内可能不太容易受到电信号干扰。有时，这个间隔可称为S-T间隔(S波结束QRS复合波)；给定患者的S-T间隔可能持续数十毫秒，并且范围可能是5至100毫秒。对于健康个体来说，约60毫秒是典型的，但是需要注意的是，本文讨论的治疗不一定针对于健康或典型的人，因此S-T间隔可能不是“典型的”。在一个示例中，感测到R波并在检测到R波或R波峰值延迟约50毫秒之后输送治疗脉冲串。在任何情况下，在一些示例中，在S-T间隔窗口内开始并完成治疗。对于识别S-T间隔或其他生理上有用窗口有用的心脏信号可从单独的装置(外部的或可植入的)获得，或者可由具有用于从放置在患者体内或上的电极接收心脏信号的输入的治疗发生器感测。其他来源也可以是驱动器；例如，检测横膈膜移动也可能是有用的，以便在患者吸气或呼气时按时输送治疗。

在其他示例中，可省略这些定时规则中的一个、另一个或两者。在一些示例中，窗口可以是近似的，诸如通过设置脉冲串必须在小于一毫秒、或800微秒或500微秒内返回平衡电荷状态的规则。

图10示出了说明性治疗波形300。该示例说明了输送多相消融波形的方法，包括：使用脉冲宽度312在第一时间段内以第一幅度314生成第一极性的第一输出310(在所示的示例中，脉冲310具有负极性)作为第一阶段。在该方法中，下一步是使用脉冲宽度322在第二时间段内以第二幅度324生成与第一极性相反的第二极性(此处，如图所示为正极性)的第二输出320，第二时间段322小于第一时间段312的一半。在一个示例中，第二时间段可以是例如1至5微秒，而第二时间段是10微秒，但是也可使用其他时间段。在一些示例中，第一时间段或脉冲宽度312可在约1至50微秒的范围内，第二时间段或脉冲宽度322可在约0.5至10微秒的范围内。该方法还包括在第三时间段内以小于第二幅度的第三幅度334生成使用第二极性(再次示出正极性)的第三输出330，第三时间段大于第一时间段。在该示例中，第三时间段可以根据需要在例如约10至约500微秒的范围内。此外，在该示例中，第一、第二和第三输出的总和产生平衡电荷以限制与多相消融波形相关联的肌肉刺激。因此，如所指示的，在整个时间段340期间，输出电流的积分——在这种情况下其可近似为电压的积分，近似为零。在数字且非限制性示例中，第一脉冲宽度312可为约10微秒，其具有800伏的第一幅度314(8毫秒-伏)；第二脉冲宽度322可为约4微秒，其具有800伏的第二幅度324(3.2毫秒-伏)；第三脉冲宽度332可为约100毫秒，其具有约48伏的电压(4.8毫秒-伏)，假定在整个期间340有着大致恒定的阻抗，该序列将会产生平衡的电荷输出。

在一些示例中，第一和第二幅度314、324各自超过不可逆电穿孔阈值，并且第三幅度334小于不可逆电穿孔阈值。例如，第一和第二幅度可在约700到5000伏或更高或更低的范围内，这取决于所使用的电极之间的距离，认识到IRE阈值可定义为每单位距离的电压，诸如每厘米670伏特，而第三幅度则例如是第一和第二幅度的幅值的一半或小于一半，或者低于IRE阈值。

在一些示例中，第一和第二幅度314、324各自超过不可逆电穿孔阈值，并且第三幅度334小于可逆电穿孔阈值。例如，当配置治疗输出时，可使用上述方法估计或了解治疗电极之间的距离。随后，可计算第一和第二幅度314、324为超过IRE阈值，诸如超过670伏/厘米，而第三幅度计算为低于可逆阈值，诸如低于330伏/厘米。在其他示例中，第三幅度可大于可逆电穿孔阈值。保持第三幅度较高可有助于促进在治疗输送320、330的第一和/或第二阶段期间已打开的孔，以使其在更长的时间段内保持打开，甚至生长并且变得不可逆。

诸如图1中所示的那些曲线可有助于规划治疗。可能需要注意的是，更长或更短的持续时间可确定实现可逆或不可逆电穿孔所需的场强。虽然示例可能注意到了幅度被设置为高于或低于电穿孔阈值(无论是否可逆)，但是应当理解，其含义是考虑到脉冲宽度，幅度高于或低于这样的阈值。因此，提及幅度并不意味着作为排他性陈述，并且这些示例中的任一个的相关阈值是在给定脉冲宽度下的场强阈值。

在一些示例中，第三时间段大于第一和第二时间段的总和。这样的示例可有助于提供期望的电荷平衡，同时模仿期望的单极治疗方法。在一些示例中，第二时间段可比上面提到的短很多，诸如通过使用为第一时间段四分之一或十分之一的第二时间段来实现。

在一些示例中，第一、第二和第三时间段总计为小于一毫秒的持续时间。通过确保总持续时间340小于一毫秒，可在避免或减少肌肉刺激可能性的时间帧内实现电荷平衡。

在一些示例中，第一和第二输出310、320由至少为10纳秒的相间期316分开，并且第二和第三输出未被相间期分开。在图10的图中，未示出相间期。这种方法可通过使用美国专利10,154,869中所示的拓扑来实现。然而，在其他示例中，未生成输出电压的相间期316可具有在1纳秒到数十甚至数百微秒范围内的持续时间，要记住，目标是要在小于几毫秒的时间段内实现电荷平衡。在相间期的期间，若需要，输出电极可能会开路，或者可能接地或系连到参考电压。然而，大多数情况下，电极将会开路并置于高阻抗状态中。

在一些示例中，波形300可按第一和第二迭代重复地进行输送；也可使用第三或更多迭代。在一些这样的示例中，使用一组预设的参数执行第一迭代，其中在监测用于第一、第二和第三输出310、320、330中每一个的阻抗或电流中一个或多个的同时输送输出。接着，在第二(并且可能是后续的)迭代中，该方法包括调整第一、第二和第三输出310、320、330中至少一个的幅度或脉冲宽度中的至少一个以减少由监测的阻抗引起的电荷不平衡(如果有的话)。在一些这样的示例中，在小于10毫秒的时间段或小于1毫秒的时间段内执行第一和第二迭代。例如，返回到上述数字示例，使用约115微秒讨论用于治疗输送的总时间段340。如果迭代以200微秒的间隔开始，则在1毫秒的窗口内可执行高达五次迭代。如上所述，用于重复迭代的窗口可以更长，例如，以适合于S-T心动周期窗口，诸如高达约50毫秒或更长。无论每次迭代是否使用阻抗进行调整，需要注意的是，如图10所示的波形可重复地输送。

图11示出了说明性治疗波形。该示例示出了输送多相消融波形的方法，包括生成具有第一幅度414和第一脉冲宽度412的第一极性(在图示中为负)的第一脉冲410的第一脉冲列430，该第一脉冲410与具有第二幅度424和小于第一脉冲宽度412的第二脉冲宽度422、与第一极性相反的第二极性的第二脉冲420交替。该示例还包括生成具有第三幅度444和第三脉冲宽度442的第一极性的第三脉冲440的第二脉冲列460，该第三脉冲440与具有第四幅度454和大于第三脉冲宽度442的第四脉冲宽度452的第二极性的第四脉冲450交替。可如此执行该示例方法，使得第一脉冲列430产生第一电荷不平衡，并且第二脉冲列460产生第二电荷不平衡，该第二电荷不平衡抵消第一电荷不平衡以防止肌肉刺激。第一脉冲列430的电荷不平衡将与幅度414、脉冲宽度412和第一脉冲列430的第一脉冲410的数量的乘积与幅度424、脉冲宽度422和第一脉冲列430的第二脉冲420的数量的乘积之差成比例。

在一些示例中，第一和第二幅度414、424相同，并且第三和第四幅度444、454相同。此外，可如此执行该方法使得从第一脉冲列430的开始到第二脉冲列460的结束的时间470足够短以避免由于第一脉冲列430的电荷不平衡而引起的肌肉刺激。例如，根据需要，时间470可短于一毫秒，或短于两毫秒，或某个其他持续时间。

在一些示例中，第一和第四脉冲宽度412、452可在持续时间上相等，并且第二和第三脉冲宽度422、442可在持续时间上相等。例如，第一和第四脉冲宽度412、452可在约1至约20微秒的范围内，第二和第三脉冲宽度422、442可在约0.1至约10微秒的范围内。在一些示例中，第一脉冲宽度412约是第二脉冲宽度422的两倍，并且第四脉冲宽度452约是第三脉冲宽度442的两倍。在其他示例中，第一、第二、第三和第四脉冲宽度各自在约0.1至50微秒的范围内并可具有其他合适的比率。一般而言，该概念旨在提供两个脉冲列，如果单独输送的话，其中的每一个将会是不平衡的，其中输送发生在足够短的时间段内，从而在没有肌肉刺激的情况下实现电荷平衡。

在一些示例中，第一脉冲列430包括第一数量的第一脉冲410和第二数量的第二脉冲420，并且第二脉冲列460包括第三数量的第三脉冲440和第四数量的第四脉冲450，其中第一、第二、第三和第四数量都相等。

在一些示例中，第一、第二、第三和第四幅度各自超过不可逆电穿孔阈值。如所述的，“阈值”可部分地取决于脉冲宽度以及电极之间的距离。在其他示例中，第一、第二、第三和第四脉冲宽度各自在约0.1至500微秒的范围内。

在替代方法中，脉冲列430可包括奇数个脉冲，诸如脉冲p1至p5，每一个具有相同的幅度，其中脉冲p1、p3和p5具有相同的极性并各具有脉冲宽度PW，而脉冲p2和p4具有相反的极性并各具有脉冲宽度1.5×PW，即使以每个极性输送的脉冲的电荷含量不相等，这也将产生电荷平衡的输出。在另一个示例中，脉冲列430可包括奇数个脉冲，各具有相同的脉冲宽度，诸如p1到p5，其中脉冲p1、p3和p5具有相同的极性并各都具有幅度V，而脉冲p2和p4具有相反的极性并各具有幅度1.5×V，再次地，在脉冲列结束时，这提供了不对称输出，该不对称输出提供了电荷平衡。

图12示出了说明性治疗波形。在该示例中，输送多相消融波形500的方法包括生成具有第一幅度514和第一脉冲宽度512的第一极性的第一脉冲510，并生成具有与第一极性相反的第二极性的多个第二脉冲522的第一脉冲列520，第二脉冲522具有第二幅度526和第二脉冲宽度524，第二脉冲宽度524是第一脉冲宽度的一小部分，诸如小于第一脉冲宽度514的一半，或小于其的1/4。可如此输送消融波形500，使得第一脉冲510产生第一电荷不平衡，并且第一脉冲列520产生第二电荷不平衡，第二电荷不平衡抵消第一电荷不平衡以防止肌肉刺激。在该示例中，第一脉冲的较宽脉冲宽度512可相对较长，实际上足够长以开始在重复输送时导致对组织的加热。然而，随后进行抵消的脉冲列520使用更短的脉冲宽度并因此减少甚至消除了热效应。

在一些另外的示例中，多个第二脉冲522各自由脉冲间隔528分开，脉冲间隔528在第二脉冲宽度524的二分之一和两倍之间。在一些示例中，脉冲间隔528甚至比第二脉冲宽度524的两倍还要长。例如，脉冲间隔可以是脉冲宽度的数十倍或数百倍，诸如高达第二脉冲宽度的1000倍。在516处示出了相间间隔。如果需要，可省略相间间隔516。如果包括在内，相间间隔可以是任何合适的长度，从几纳秒到数百微秒。通过将脉冲列520与初始脉冲510间隔开，可实现更为单相的结果。对于其他示例而言，总的时间段530可选择为足够短以实现电荷平衡但不引起肌肉刺激，诸如短于一毫秒。

在一些示例中，第一脉冲宽度等于第二脉冲宽度的总和。在其他的示例中，第一幅度和第二幅度各超过不可逆电穿孔阈值。如前所述，相关的IRE阈值可能会有所不同，这取决于组织和使用的脉冲宽度。

所示的示例指示相同的幅度用于脉冲列520的第一脉冲510和第二脉冲522两者。在其他示例中，第一幅度514小于第二幅度526；并且第二脉冲宽度524的总和小于第一脉冲宽度512。在一些示例中，第二脉冲宽度524和脉冲间隔528的总和(即，脉冲列520的总持续时间)等于第一脉冲宽度。如果需要，可以颠倒顺序。

图13示出了说明性治疗波形。在该示例中，组合两个复杂的单极输出以产生电荷平衡。第一输出560包括具有相对较低幅度的第一脉冲562，随后是具有较高幅度和较短脉冲宽度的若干脉冲564。如果需要，可以颠倒562和564的顺序。在另一个示例中，较高幅度的脉冲可叠加在第一脉冲562上。

稍后，在一个持续时间552内输送第二输出570。持续时间552可以是任何合适的持续时间，但优选为相对较长，诸如等于或大于第一输出560的持续时间，同时仍然允许在小于一毫秒的时间段580内输送总的治疗550。第二输出570可再次包括较长脉冲宽度和较低幅度部分572以及短脉冲宽度、较高幅度的列574。在该示例中，用于脉冲562和572的幅度不同，脉冲宽度也不同，但不必如此，并且其他脉冲562、572在幅度和脉冲宽度方面相等，但极性相反。在一个示例中，用于短脉冲564、574的幅度高于IRE阈值(再次地，鉴于电极之间的距离和适用的脉冲宽度)，而其他脉冲562、572则低于IRE阈值。

在一些示例中，脉冲562和572是引爆脉冲，用于为后续脉冲引起的IRE准备组织。在另一个示例中，“引爆”脉冲562、572分别与短脉冲564、574的极性相反。

图14示出了说明性治疗波形。在该示例中，第一脉冲对610被输送并且其本身是电荷平衡的。第一脉冲对610包括具有第一脉冲宽度和第一幅度的第一极性的第一脉冲612，以及在相间延迟616之后输送的第二脉冲614，第二脉冲614的幅度比第一脉冲612幅度的两倍大，并且在一些示例中比其的三倍大。为了实现电荷平衡，第二脉冲614的脉冲宽度比第一脉冲612短得多，其中第一脉冲612的幅度和脉冲宽度的乘积等于第二脉冲614的幅度和脉冲宽度的乘积。也可输送第二脉冲对620，并且其将是第一脉冲对610的重复，其中在两者610、620之间具有脉冲间期618。输送第一脉冲对610所需的时间优选地小于周围组织的时间常数——也就是说，脉冲612和614都将被及时输送以在没有肌肉刺激的情况下实现电荷平衡。两个脉冲对610、620将在生理窗口，诸如ST间隔中输送，使得持续时间630小于窗口。

图15示出了说明性治疗波形650。该示例示出了两个阶梯波形660、670。更特别地，该图示出了输送多相消融波形650的方法，包括输送包括多个第一脉冲的第一脉冲列660，多个第一脉冲各自具有脉冲宽度和幅度，其中第一脉冲662中时间上的第一个具有第一幅度，并且第一脉冲中每个接续脉冲具有比紧接在前的脉冲更大的幅度，第一脉冲中的每一个具有第一极性。在一些示例中，考虑到脉冲宽度和电极距离，列660中第一脉冲662的幅度小于IRE阈值，而最后一个脉冲664则具有超过用于组织的IRE阈值的幅度。示例方法还包括输送具有多个第二脉冲的第二脉冲列670，多个第二脉冲各自具有脉冲宽度和幅度，其中第二脉冲672中时间上的第一个具有第一幅度，并且第二脉冲的每个接续脉冲具有比紧接在前的脉冲更大的幅度，第二脉冲中的每一个具有与第一极性相反的第二极性。在一些示例中，考虑到脉冲宽度和电极距离，列670中第一脉冲672的幅度小于IRE阈值，而最后一个脉冲674则具有超过用于组织的IRE阈值的幅度。在一些示例中，两个脉冲列660和670相等且相反，使得例如第一脉冲662和672各自具有相同的幅度(但相反的极性)和脉冲宽度，并且对于最后的脉冲664、674而言也是如此。两个脉冲列可按间隔652分开，该间隔至少大于各个脉冲宽度中的任一个，并且优选地是脉冲宽度的至少4倍、8倍或16倍。

在该示例中，第一脉冲列和第二脉冲列在小于约一毫秒的时间窗口680内输送，使得在第二脉冲列670结束时实现电荷平衡，而不会引起肌肉刺激。

在另一个示例中，可提供一连串单相脉冲，其加起来不是电荷平衡的脉冲列。在该串单相脉冲内，一些可能超过IRE阈值，也可应用仅超过可逆电穿孔阈值的其他的。可提供较低幅度的长占空比脉冲以根据需要和出于电荷平衡目的平衡该串单相脉冲。

本发明的若干实施例采用了配置为与向患者输送消融治疗的探针一起使用的脉冲发生器的形式，脉冲发生器包括用于输送基于电压的治疗的输出电路，用于监测所输送的治疗脉冲的特性的监测电路，以及包括非易失性存储器的控制电路，非易失性存储器包含适于如上述方法中任一个中所述输送治疗的可执行指令集。

本发明的若干实施例采用了包括用于插入患者体内的探针的系统的形式，该系统具有用于消融治疗输送的多个电极以及配置为与向患者输送消融治疗的探针一起使用的脉冲发生器，脉冲发生器包括用于输送基于电压的治疗的输出电路，用于监测所输送的治疗脉冲的特性的监测电路，以及包括非易失性存储器的控制电路，非易失性存储器包含适于如上述方法中任一个中所述的输送治疗的可执行指令集。

应当注意的是，在上述示例中，术语第一、第二、第三、第四等在适用于待输送脉冲时不一定指示脉冲的输送顺序。相对于标记为“第一”、“第二”或“第四”的脉冲，标记为“第三”脉冲的脉冲可以是待输送时间上的第一个脉冲，并且也可使用其他顺序。

这些非限制性示例中的每一个能够独立存在或能够与其他示例中的一个或多个以各种置换或组合相结合。上面的具体实施方式包括对附图的参考，其形成了具体实施方式的一部分。附图通过图示的方式示出了能够实践本发明的具体实施例。这些实施例在本文中也称为“示例”。这种示例可包括除了所示或所述的那些以外的元件。然而，本发明人还考虑了其中仅提供了所示或所述的那些元件的示例。此外，本发明人还考虑了关于特定示例(或其一个或多个方面)或关于本文所示或所述的其他示例(或其一个或多个方面)使用所示或所述的那些元件(或其一个或多个方面)的任何组合或置换的示例。如果在本文件和通过引用并入的任何文档之间的使用不一致，则以本文件中的使用为准。

在本文件中，如专利文件中常用的，使用术语“一”来包括一个或多于一个，其独立于“至少一个”或“一个或多个”的任何其他实例或使用。此外，在权利要求中，术语“第一”、“第二”和“第三”等仅用作标记，并不旨在对其对象施加数字要求。

本文所述的方法示例可至少部分地由机器或计算机实现。一些示例可包括编码有指令的计算机可读介质或机器可读介质，该指令可操作以配置电子装置从而执行如以上示例中所述的方法。这种方法的实现可包括代码，例如微代码、汇编语言代码、高级语言代码等。这样的代码可包括用于执行各种方法的计算机可读指令。代码可形成计算机程序产品的部分。此外，在一个示例中，代码可有形地存储在一个或多个易失性、非暂时性或非易失性有形计算机可读介质上，诸如在执行期间或在其他时间进行。这些有形计算机可读介质的示例可包括但不限于硬盘、可移动磁盘、存储卡或存储棒、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)等。

上面的描述旨在说明性而非限制性。例如，上述示例(或其一个或多个方面)可彼此组合使用。在回顾上述描述后，诸如本领域的普通技术人员能够使用其他实施例。

提供摘要以符合37 C.F.R.§1.72(b)，从而允许读者快速确定技术公开的性质。应理解，所提交的摘要将不会被用于解释或限制权利要求的范围或含义。

而且，在上面的具体实施方式中，各种特征可组合在一起以简化本发明。这不应解释为意指未要求保护的所公开的特征是任何权利要求所必需的。相反地，发明的主题可在于少于特定公开实施例的所有特征。因此，以下权利要求作为示例或实施例并入到具体实施方式中，其中每个权利要求独立地作为单独的实施例存在，且可预期这些实施例能够以各种组合或置换彼此结合。本发明的范围应参考所附的权利要求连同这些权利要求所享有的全部等同范围来确定。

Claims (15)

1.一种适于输送组织消融能量的信号发生器，包括：

治疗输出模块，所述治疗输出模块包括电压转换电路、能量存储电路和输出控制电路；

适于连结至用于输送组织消融能量的探针的输入/输出电路，所述输入/输出电路限定多个输出通道，使得连结至其并具有多个电极的探针可用于所述多个电极的子集的单独激活；

用户界面，所述用户界面允许用户控制所述信号发生器并适于显示待由所述信号发生器输送的组织消融能量的一个或多个参数；

连结至所述治疗输出模块和所述用户界面的控制器；

连结至所述控制器并具有用于输送治疗周期的存储指令的存储器，所述治疗周期包括：

作为第一阶段、处于第一幅度并具有第一脉冲宽度、第一极性的第一输出；

处于第二幅度并具有第二脉冲宽度、与所述第一极性相反的第二极性的第二输出，所述第二脉冲宽度小于所述第一脉冲宽度的一半；以及

处于小于所述第二幅度的第三幅度、使用所述第二极性的第三输出，第三脉冲宽度大于所述第二脉冲宽度；

其中所述第一、第二和第三输出的总和产生平衡电荷以限制与多相消融波形相关联的肌肉刺激。

2.根据权利要求1所述的信号发生器，其中所述存储指令将所述第一和第二幅度限定为超过不可逆电穿孔阈值，并将所述第三幅度限定为小于不可逆电穿孔阈值。

3.根据权利要求1所述的信号发生器，其中所述存储指令将所述第一和第二幅度中的至少一个限定为超过不可逆电穿孔阈值，并将所述第三幅度限定为小于可逆电穿孔阈值。

4.根据权利要求1所述的信号发生器，其中所述存储指令如此限定所述第一、第二和第三脉冲宽度，使得所述第一、第二和第三时间段中的一个超过所述第一、第二和第三时间段中其他两个的总和。

5.根据权利要求1所述的信号发生器，其中所述存储指令将所述第一脉冲宽度限定在约1至50微秒的范围内，并将所述第二脉冲宽度限定在约0.5至10微秒的范围内。

6.根据权利要求1所述的信号发生器，其中所述存储指令将所述第一、第二和第三脉冲宽度限定为总和小于一毫秒的持续时间。

7.根据权利要求1所述的信号发生器，还包括连结到所述输入/输出电路以监测至少一个治疗输出通道中电流或电压中至少一个的监测电路，并且其中所述存储指令限定多个迭代，其中：

在第一迭代中，在所述控制电路监测用于所述第一、第二和第三输出中每一个的电流阻抗中的一个或多个的同时，生成所述第一、第二和第三输出；

在第二迭代中，除了调整所述第一、第二和第三输出中至少一个的幅度或脉冲宽度中的至少一个以减少由监测的阻抗引起的电荷不平衡(如果有的话)之外，再次生成所述第一、第二和第三输出；以及

在小于10毫秒的时间段内执行所述第一和第二迭代。

8.一种适于输送组织消融能量的信号发生器，包括：

治疗输出模块，所述治疗输出模块包括电压转换电路、能量存储电路和输出控制电路；

适于连结至用于输送组织消融能量的探针的输入/输出电路，所述输入/输出电路限定多个输出通道，使得连结至其并具有多个电极的探针可用于所述多个电极的子集的单独激活；

用户界面，所述用户界面允许用户控制所述信号发生器并适于显示待由所述信号发生器输送的组织消融能量的一个或多个参数；

连结至所述治疗输出模块和所述用户界面的控制器；

连结至所述控制器并具有用于输送治疗周期的存储指令的存储器，所述治疗周期包括：

包括具有第一幅度和第一脉冲宽度的第一极性的多个第一脉冲的第一脉冲列，所述多个第一脉冲与具有第二幅度和小于所述第一脉冲宽度的第二脉冲宽度、与所述第一极性相反的第二极性的多个第二脉冲交替；

包括具有第三幅度和第三脉冲宽度、所述第一极性的多个第三脉冲的第二脉冲列，所述多个第三脉冲与具有第四幅度和大于所述第三脉冲宽度的第四脉冲宽度、所述第二极性的多个第四脉冲交替；

使得所述第一脉冲列产生第一电荷不平衡，并且所述第二脉冲列产生第二电荷不平衡，所述第二电荷不平衡抵消所述第一电荷不平衡以防止肌肉刺激。

9.根据权利要求8所述的信号发生器，其中所述存储指令将所述第一和第二幅度限定为相等的，并且将所述第三和第四幅度限定为相等的。

10.根据权利要求8所述的信号发生器，其中所述存储指令要求依次输送所述第一和第二脉冲列，使得从所述第一脉冲列开始到所述第二脉冲列结束的时间小于一毫秒。

11.根据权利要求8所述的信号发生器，其中所述存储指令将所述第一和第四脉冲宽度限定为持续时间相等的，并将所述第二和第三脉冲宽度限定为持续时间相等的。

12.根据权利要求8所述的信号发生器，其中所述存储指令将所述第一脉冲列限定为包括第一数量的第一脉冲和第二数量的第二脉冲，并且将所述第二脉冲列限定为包括第三数量的第三脉冲和第四数量的第四脉冲，其中所述第一、第二、第三和第四数量都相等。

13.根据权利要求8所述的信号发生器，其中所述存储指令将所述第一脉冲宽度限定为所述第二脉冲宽度的两倍，并将所述第四脉冲宽度限定为所述第三脉冲宽度的两倍。

14.根据权利要求8所述的信号发生器，其中所述存储指令将所述第一、第二、第三和第四幅度限定为各自超过不可逆电穿孔阈值。

15.根据权利要求8所述的信号发生器，其中所述存储指令将所述第一、第二、第三和第四脉冲宽度各限定在约0.1至500微秒的范围内。

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