CN113840612A - 用于治疗/预防肝脏疾病的还原型烟酰胺核糖核苷 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含还原型烟酰胺核糖核苷的化合物和组合物，其用于预防和/或治疗肝脏疾病和/或病症的方法中。在本发明的一个实施方案中，本发明的所述化合物和组合物通过以下方式改善肝脏：维持或改善肝脏功能；维持或改善肝细胞功能；以及改善损伤、移植或手术后的肝脏恢复和再生。在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于预防和/或治疗肝脏疾病和/或病症的方法中，诸如：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、肝脂肪变性、肝硬化和/或肝脏损伤、移植或手术后的恢复和再生。

Description

用于治疗/预防肝脏疾病的还原型烟酰胺核糖核苷
技术领域
本发明提供包含还原型烟酰胺核糖核苷的化合物和组合物，其用于预防和/或治疗肝脏疾病和/或病症的方法中。在本发明的一个实施方案中，本发明的所述化合物和组合物通过以下方式改善肝脏：维持或改善肝脏功能；维持或改善肝细胞功能；以及改善损伤、移植或手术后的肝脏恢复和再生。在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于预防和/或治疗肝脏疾病和/或病症的方法中，诸如：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、肝脂肪变性、肝硬化和/或肝脏损伤、移植或手术后的恢复和再生。
背景技术
肝脏在蛋白质产生、凝血、胆固醇、葡萄糖和铁代谢中起重要作用。它还产生消化脂肪和吸收维生素A、D、E和K所需的胆汁。
肝脏疾病是引起功能障碍或疾病的任何肝脏紊乱。最常见的肝脏疾病和病症是：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、肝脂肪变性和/或肝硬化。肝脏功能紊乱也可发生在肝脏损伤、移植或手术之后。诸如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎以及感染性单核细胞增多症(Epstein Barr病毒)和血色病的病症也可导致肝脏功能障碍。
增加肝脏的细胞和组织中NAD+的能力有助于维持DNA损伤修复酶的活性，防止细胞死亡，并允许肝细胞存活和增殖以再生肝脏。
因此，存在用影响NAD+的新化合物、组合物和预防和/或治疗方法来解决肝脏疾病和/或病症的迫切、尚未满足的需求。
发明内容
本发明提供了用于预防和/或治疗肝脏病症和疾病的方法中的化合物和组合物。
在一个实施方案中，该组合物选自由以下组成的组：食物或饮料产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供用于增加受试者的细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的方法，该方法包括施用本发明的化合物或组合物，该施用由以有效增加NAD+生物合成的量向受试者施用还原型烟酰胺核糖核苷组成。
在另一个实施方案中，作为NAD+生物合成的前体，还原型烟酰胺核糖核苷可增加NAD+生物合成并为肝脏功能提供一种或多种有益效果。
在另一个实施方案中，本发明提供了由还原型烟酰胺核糖核苷组成的组合物的单位剂型，该单位剂型包含有效量的还原型烟酰胺核糖核苷以增加NAD+生物合成。
在本发明的一个实施方案中，提供包含还原型烟酰胺核糖核苷的组合物，以维持或改善受试者的肝脏功能。
在本发明的又一个实施方案中，提供包含还原型烟酰胺核糖核苷的组合物，以增强损伤后肝脏的恢复。
在本发明的另一个实施方案中，提供包含还原型烟酰胺核糖核苷的组合物，以增强创伤或手术后肝脏的恢复。
在本发明的另一个实施方案中，该组合物为选自以下的营养组合物：食物或饮料产品，包括食物添加剂、食物配料、功能性食物、膳食补充剂、医疗食物、营养品、口服营养补充剂(ONS)或食物补充剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含还原型烟酰胺核糖核苷的组合物，以预防或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、肝脂肪变性、肝硬化和/或终末期肝病(ESLD)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含还原型烟酰胺核糖核苷的组合物，以预防或治疗与甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎、感染性单核细胞增多症(Epstein Barr病毒)和/或血色病相关联的肝脏疾病。
具体实施方式
定义
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。
本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如在本发明和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。
词语“包括/包含”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其它实施方案组合。
在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性，而不应被视为排他性的或全面的。如本文所用，一种病症与另一种病症“相关联”或“有联系”是指病症同时发生，优选意指病症由相同的潜在病症引起，并且最优选意指所鉴定的病症之一由另一个所鉴定的病症引起。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。食物产品通常包含蛋白质、脂质、碳水化合物中的至少一种，并且任选地包含一种或多种维生素和矿物质。术语“饮料”或“饮料产品”意指旨在供个体(诸如，人类)口服摄入并且向个体提供至少一种营养物质的液体产品或液体组合物。
本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。
如本文所用，术语“分离的”意指从一种或多种其他化合物或组分中取出的，该化合物可以在其他情况下与该一种或多种其他化合物或组分一起存在(例如，如在自然界中所存在的)。例如，“分离的”优选地意指所鉴定出的化合物是与在自然界中通常与其一起存在的细胞材料的至少一部分分离的。在一个实施方案中，分离的化合物不含任何其他化合物。
“预防”包括减少病症或障碍的风险、发生率和/或严重程度。术语“治疗”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物受试者单位剂量的物理离散单位，每个单位与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联地包含预定量的本文所公开的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。
如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”、“促进”等是指本文所公开的组合物(即包含还原型烟酰胺核糖核苷的组合物)相对于不具有烟酰胺核糖核苷但在其他方面相同的组合物的效果。如本文所用，“促进”是指相对于施用本文所公开的组合物之前的水平增强或诱导。
如本文所用，“还原型烟酰胺核糖核苷”还可被称为质子化烟酰胺核糖核苷、二氢烟酰胺核糖核苷、二氢-1-β-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺或1-(β-D-呋喃核糖基)-二氢烟酰胺。还原型烟酰胺核糖核苷的合成的描述在实施例1中给出。质子化位点的位置可产生不同形式的“还原型烟酰胺核糖核苷”。例如：1,4-二氢-1-β-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺；1,2-二氢-1-β-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺；和1,6-二氢-1-β-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺(Makarov和Migaud，2019)。
肝脏疾病和病症
肝脏疾病可能始于炎症和肝脏肿大，最初是可逆的。如果不进行治疗，则其可进展到肝纤维化，从而形成肝脏的结疤，这阻碍血液流过肝脏。在后期阶段，这被称为肝硬化。当肝脏功能衰竭因肝硬化而发生时，这被称为终末期肝脏疾病(ESLD)。由于其增加NAD+的能力，NRH有助于维持DNA损伤修复酶的活性，防止细胞死亡并允许肝细胞存活和增殖以再生肝脏。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)
NAFLD是进行性复杂的肝脏疾病，其始于肝脏中的脂肪堆积，而不伴有过量的酒精消耗。它与代谢综合征密切相关联，代谢综合征是肥胖、胰岛素抗性和血脂异常等因素综合作用的结果。糖尿病、高脂血症、胰岛素抗性和高血压可加剧这种情况。如果不进行治疗，则NAFLD可发展成更晚期的疾病，诸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这可发展成纤维化、肝硬化和肝癌(HCC)。
酒精性脂肪肝病
长期过量饮酒可能会扰乱正常的肝脏功能。肝脏是使酒精解毒所需的主要器官，并且肝组织可被破坏或改变，从而导致脂肪肝和/或肝脏的永久性结疤或肝硬化。
肝脂肪变性、脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
NASH代表非酒精性脂肪性肝炎，并且它代表非酒精性脂肪肝病谱中更严重的一端。脂肪性肝炎被定义为脂肪肝伴有炎症。高达20％的患有NASH的成年人发展为肝硬化，并且高达11％的人可能经历与肝脏相关的死亡。许多个体发生慢性肝脏衰竭并且需要肝脏移植。NASH在一般人群中的患病率为2％至6％。
肝硬化
肝硬化是一种病症，而不是疾病，是由肝脏的永久性损伤或疤痕引起的。这会导致流过肝脏的血液受阻，并且阻碍正常代谢和调控过程。
在由手术和肝脏移植造成肝脏损伤、创伤后肝脏的恢复和再生如果肝脏移植是必要的，则大多数患者会在6个月内恢复日常活动。已接受移植的人需要终身医疗护理，包括用于防止他们的身体排斥新器官的药物。
应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗上述肝脏疾病和病症，包括在损伤、创伤和肝脏移植之后肝脏的恢复和再生，特别是维持或改善肝脏功能。
实施方案
本发明提供包含还原型烟酰胺核糖核苷的化合物和组合物。本发明的另一个方面是由还原型烟酰胺核糖核苷组成的组合物的单位剂型，并且该单位剂型包含其量有效增加对其有需要的受试者的细胞内NAD+的还原型烟酰胺核糖核苷。
在肝脏疾病的预防或治疗方面，NAD+生物合成的增加可为个体例如人(例如，经历医学治疗的人)、宠物或马(例如，经历医学治疗的宠物或马)或者牛或家禽(例如，用于农业中的牛或家禽)提供一种或多种有益效果。
对于非人哺乳动物诸如啮齿动物，一些实施方案包括施用一定量的组合物，该量的组合物提供1.0mg至1.0g还原型烟酰胺核糖核苷/kg非人哺乳动物体重，优选10mg至500mg还原型烟酰胺核糖核苷/kg非人哺乳动物体重，更优选25mg至400mg还原型烟酰胺核糖核苷/kg哺乳动物体重，最优选50mg至300mg还原型烟酰胺核糖核苷/kg非人哺乳动物体重。
对于人，一些实施方案包括施用一定量的组合物，该量的组合物提供1.0mg至10.0g还原型烟酰胺核糖核苷/kg人体重，优选10mg至5.0g还原型烟酰胺核糖核苷/kg人体重，更优选50mg至2.0g还原型烟酰胺核糖核苷/kg人体重，最优选100mg至1.0g还原型烟酰胺核糖核苷/kg人体重。
在一些实施方案中，还原型烟酰胺核糖核苷的至少一部分分离自天然植物源。除此之外或另选地，还原型烟酰胺核糖核苷的至少一部分可以化学合成。例如，根据下文所述的实施例1。
如本文所用，“基本上由还原型烟酰胺核糖核苷组成的组合物”包含还原型烟酰胺核糖核苷，并且不包括、或基本上不含、或完全不含除“还原型烟酰胺核糖核苷”之外的影响NAD+产生的任何附加化合物。在一个特定非限制性实施方案中，该组合物由还原型烟酰胺核糖核苷以及赋形剂或者一种或多种赋形剂组成。
在一些实施方案中，基本上由还原型烟酰胺核糖核苷组成的组合物任选地基本上不含或完全不含其它NAD+前体，诸如烟酰胺核糖核苷。
如本文所用，“基本上不含”意指组合物中存在的任何其他化合物相对于还原型烟酰胺核糖核苷的量不大于1.0重量％，优选相对于还原型烟酰胺核糖核苷的量不大于0.1重量％，更优选相对于还原型烟酰胺核糖核苷的量不大于0.01重量％，最优选相对于还原型烟酰胺核糖核苷的量不大于0.001重量％。
本发明的另一个方面是用于增加对其有需要的哺乳动物的细胞内NAD+的方法，该方法包括以有效增加NAD+生物合成的量向哺乳动物施用基本上由还原型烟酰胺核糖核苷组成或由还原型烟酰胺核糖核苷组成的组合物。该方法可促进细胞和组织中NAD+的细胞内水平增加以改善细胞和组织存活以及总体细胞和组织健康，例如在肝脏细胞和组织，尤其是肝脏细胞和组织中。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)被认为是辅酶，并且是细胞氧化还原反应中产生能量的必需辅因子。它在能量代谢中起关键作用，因为NADH氧化成NAD+有利于氢化物转移，并因此通过线粒体氧化磷酸化产生ATP。它还用作多种酶的降解底物(Canto等人，2015；Imai等人，2000；Chambon等人，1963；Lee等人，1991年)。
哺乳动物生物体可由四种不同来源合成NAD+。首先，NAD+可通过10步从头途径从色氨酸获得。其次，也可通过与从头途径会聚的3步Preiss-Handler路径将烟酸(NA)转化成NAD+。第三，来自烟酰胺(NAM)的细胞内NAD+补救途径构成细胞构建NAD+的主要路径，并且通过2步反应发生，其中NAM首先经由NAM-磷酸核糖转移酶(NAMPT)的催化活性转化成NAM-单核苷酸(NMN)，然后经由NMN腺苷酰转移酶(NMNAT)酶转化成NAD+。最后，烟酰胺核糖核苷(NR)构成NAD+的第四路径，其特征在于NR激酶(NRK)将NR初始磷酸化成NMN(Breganowski等人，2004年)。
先前已知五个分子充当直接细胞外NAD+前体：色氨酸、烟酸(NA)、烟酰胺(NAM)、烟酸核糖核苷(NaR)和烟酰胺核糖核苷(NR)。本发明公开了可充当细胞外NAD+前体的新分子，还原型烟酰胺核糖核苷(NRH)。NR分子还原成NRH不仅赋予其增加细胞内NAD+水平的强得多的能力，而且赋予其在其细胞用途方面的不同选择性。
本发明涉及NRH，一种可充当NAD+前体的新分子。NR的这种还原形式显示出增加NAD+的空前能力，并且具有比烟酰胺核糖核苷(NR)更强效且更快的优点。NRH利用与NR不同的途径来合成NAD+，这是NRK非依赖性的。本发明表明，NRH在血浆中免于降解并且可在口服施用后的循环中检测到。本发明的这些优点支持其治疗功效。
该方法包括向个体施用有效量的基本上由还原型烟酰胺核糖核苷组成或由还原型烟酰胺核糖核苷组成的组合物。
在本文所公开的组合物和方法的每一者中，组合物优选地为食物产品或饮料产品，包括食物添加剂、食物配料、功能性食物、膳食补充剂、医疗食物、营养品、口服营养补充剂(ONS)或食物补充剂。
该组合物可每周施用至少一天，优选地每周至少两天，更优选地每周至少三天或四天(例如，每隔一天)，最优选地至少每周五天、每周六天或每周七天。施用时间段可为至少一周，优选地至少一个月，更优选地至少两个月，最优选地至少三个月，例如至少四个月。在一些实施方案中，投配是至少每天进行的；例如，受试者可每天接收一个或多个剂量，在一个实施方案中每天接收多个剂量。在一些实施方案中，施用持续达个体的剩余寿命。在其他实施方案中，施用发生直到没有医学病症的可检测症状保留。在具体的实施方案中，施用发生直到至少一种症状的可检测的改善发生，并且在另外的情况下继续保持改善。
本文所公开的组合物可经肠(例如，口服地)或非肠道地施用给受试者。非肠道施用的非限制性示例包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、关节内、滑膜内、眼内、鞘内、局部和吸入。因此，组合物形式的非限制性示例包括天然食物、加工食物、天然果汁、浓缩物和提取物、可注射溶液、微胶囊、纳米胶囊、脂质体、膏剂、吸入形式、鼻喷剂、滴鼻剂、滴眼剂、舌下片剂和缓释制剂。
本文所公开的组合物可使用多种制剂中的任一种制剂来进行治疗性施用。更具体地，药物组合物可包含合适的药学上可接受的载体或稀释剂，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶剂。因此，组合物的施用可以多种方式实现，包括口服、经颊、经直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮和气管内施用。活性剂可在施用后为全身性的，或者可通过使用局部施用、壁内施用或使用植入物而局部化，该植入物作用以将活性剂量保持在植入部位处。
在药物剂型中，化合物可作为其药学上可接受的盐施用。它们也可与其他药物活性化合物适当地联合使用。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的，而决不是限制性的。
就口服制剂而言，化合物可单独使用或与适当的添加剂组合使用以制备片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，例如与常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉结合使用；与粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素官能衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶组合使用；与崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠组合使用；与润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁组合使用；并且如果需要的话，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合使用。
可通过以下方式将化合物配制成用于注射的制剂：将这些化合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(诸如植物油或其他类似的油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸的酯或丙二醇)中；并且如果需要的话，将这些化合物与常规添加剂(诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)一起使用。
这些化合物可用于要通过吸入施用的气溶胶制剂中。例如，可将化合物配制成加压的可接受推进剂，诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
此外，这些化合物可通过与多种碱(诸如乳化碱或水溶性碱)混合而制成栓剂。化合物可通过栓剂经直肠施用。栓剂可包含媒介物，诸如可可脂、卡波蜡(carbowax)和聚乙二醇，该媒介物在体温下熔化，但在室温下固化。
可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，诸如糖浆剂、酏剂和混悬剂，其中每个剂量单位(例如茶匙、药匙(tablespoonful)、片剂或栓剂)含有预定量的组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含在作为无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液的组合物中的化合物，其中每种剂量单位，例如mL或L，含有预定量的含有这些化合物中的一种或多种化合物的组合物。
旨在用于非人动物的组合物包括为动物、动物犒赏物(例如饼干)和/或膳食补充剂提供必要的饮食需求的食物组合物。组合物可以是干组合物(例如粗磨食物)、半湿组合物、湿组合物或它们的任何混合物。在一个实施方案中，组合物为饮食补充剂，诸如肉汁、饮用水、饮料、酸奶、粉末、颗粒、糊剂、悬浮液、咀嚼物、小块、犒赏物、小吃、食丸、丸剂、胶囊、片剂或任何其他合适的递送形式。饮食补充剂可包含高浓度的UFA和NORC，以及B族维生素和抗氧化剂。这允许将补充剂以少量施用给动物，或者在另选方案中可以在施用给动物之前稀释。膳食补充剂可能需要混合，或者可在施用于动物之前与水或其他稀释剂混合。
参考文献
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附图说明
图1：氧化(NR)和还原(NRH)形式的烟酰胺核糖核苷的化学结构
1：1-b-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺盐
2：1,4-二氢-1-b-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺
3：1,2-二氢-1-b-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺
4：1,6-二氢-1-b-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺
X-：阴离子(例如三氟甲磺酸根)
图2：剂量响应实验显示，NRH可比NR更好地显著增加NAD+
以浓度为10μM的水平开始，NRH实现了与用50倍高浓度的NR达到的那些类似的细胞内NAD+水平增加。NRH以约毫摩尔范围实现了对NAD+合成的最大影响，达成使细胞内NAD+水平增加超过10倍。
图3：NHR在处理5分钟后快速起作用。
NRH作用也极其快速，因为在NRH处理后5分钟内观察到NAD+水平的显著增加。在处理后45分钟和1小时之间实现NAD+的峰值水平。
图4：NRH通过腺苷激酶依赖性路径导致NAD+生物合成。
AML12细胞用腺苷激酶抑制剂(5-IT；10mM)处理1小时，然后以所示剂量进行NRH处理。然后，1小时后，获得酸性提取物以测量NAD+水平。图中所有值表示为3个独立实验的平均值+/-SEM。*指示相对于相应媒介物处理组在P<0.05下的统计差异。
图5：NRH在小鼠中是口服活性的NAD+前体。
用盐水(作为媒介物)、NR(500mg/kg)或NRH(500mg/kg)经口灌服8周龄C57Bl/6NTac小鼠。1小时后，评估肝脏、骨骼肌和肾脏NAD+水平。所有值以每组n＝5只小鼠的平均值+/-SEM表示。*指示相对于盐水处理的小鼠在P<0.05下的统计差异。#指示相对于NR处理的小鼠在P<0.05下的统计差异。
图6：发现在施用后，NRH在小鼠组织中完整。
用盐水(作为媒介物)和NRH(250mg/kg)经口灌服8周龄C57Bl/6NTac小鼠。2小时后，评估肝脏、骨骼肌和肾脏NRH水平。所有结果表示为每组n＝4只小鼠的平均值+/-SEM，表示为LC-MS分析的信号下面积，由组织的总蛋白量校正。
图7：NRH增加肝线粒体NAD+
虽然NR、NRH和NAM均增加肝内NAD+，但仅NRH增加线粒体NAD+水平。所有结果均为每组n＝4只动物的平均值+/-SEM。*指示相对于对照组/媒介物组在P<0.05下的统计差异。
实施例
实施例1：还原形式的烟酰胺核糖核苷(NRH)的合成
通过将吡啶鎓盐(例如，三氟甲磺酸盐)还原为二氢吡啶(1,2-二氢吡啶、1,4-二氢吡啶和1,6-二氢吡啶)由NR(1)获得还原型烟酰胺核糖核苷(NRH)，如下所示
Figure BDA0003339510210000121
1：1-b-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺盐
2：1,4-二氢-1-β-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺
3：1,2-二氢-1-β-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺
4：1,6-二氢-1-β-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺
X-：阴离子(例如三氟甲磺酸根)
硼氢化钠(NaBH4)和连二亚硫酸钠(Na2S2O4)用作N-取代吡啶鎓衍生物的还原剂。还原剂的区域选择性不同，导致仅一种二氢吡啶或不同比例的所有3种异构体的混合物(2、3、4)。
在位置3和5中带有吸电子的取代基的吡啶鎓盐的连二硫酸盐还原，产生几乎唯一的1,4-二氢吡啶产物。由于酸性介质中还原产物的不稳定性，因此在温和条件下(例如，在碳酸氢钠水溶液或磷酸氢二钾介质(potassium phosphate dibasic medium)中)进行还原。为进行还原，用苄基或乙酰基取代基保护呋喃核糖部分中的羟基。在还原后，然后通过氢氧化钠的甲醇溶液，在球磨机条件下进行脱保护。
实施例2：生物样品中NRH和其他NAD+相关代谢物的测量
使用5:3:5(v/v)的甲醇:水:氯仿的混合物，通过使用冷液-液萃取获得生物样品中NRH和其它NAD相关代谢物的水平，从中回收极性相用于亲水相互作用超高效液相色谱质谱(UHPLC-MS)分析。UHPLC由二元泵、冷却的自动取样机和柱箱(DIONEX Ultimate3000UHPLC+Focuse，赛默科技(Thermo Scientific))组成，连接到配备有加热的电喷雾电离(H-ESI)源的三重四极杆光谱仪(TSQ Vantage，赛默科技)。在每个样品中，将2μL注入分析柱(2.1mm×150mm，5μm孔径，
Figure BDA0003339510210000131
HILICON
Figure BDA0003339510210000132
-Fusion(P))中，由在35℃下操作的前置柱(2.1mm×20mm，
Figure BDA0003339510210000133
HILICON
Figure BDA0003339510210000134
-Fusion(P)防护套件)防护。将流动相(10mM乙酸铵，pH为9，A，和乙腈，B)以0.25毫升/分钟的流速泵送到递减有机溶剂的线性梯度上(0.5-16分钟，90％-25％B)，随后重新平衡30分钟的总运行时间。MS在3500V下以正向模式运行，具有多重反应监测(MRM)。软件Xcalibur v4.1.31.9(塞默科技)用于仪器控制、数据采集和处理。保留时间和质量检测通过可靠的标准物来确认。
通过核磁共振(NMR)确认用于生物学研究的所使用的NRH的结构阐明。
实施例3：NRH为强效的NAD+前体
AML12肝细胞用NRH处理，并且观察到NRH增加细胞内NAD+的能力优于NR。
剂量响应实验显示，在10μM的浓度下，NRH可显著增加NAD+水平(图2)。即使在此类相对低的剂量下，NRH也实现了与用50倍高浓度的NR达到的那些类似的细胞内NAD+水平增加。NRH以约毫摩尔范围实现了对NAD+合成的最大影响，达成使细胞内NAD+水平增加超过10倍。
NRH作用也极其快速(图3)，因为在NRH处理后5分钟内观察到NAD+水平的显著增加。在处理后45分钟和1小时之间实现NAD+的峰值水平，也如NR所发生的。
还在其他细胞类型模型中测试了NRH有效增加NAD+的效能。NRH处理大大提高了C2C12肌管、INS1细胞和3T3成纤维细胞中的NAD+水平，支持了NRH代谢广泛存在于不同细胞类型中的概念。
实施例4：NRH诱导的NAD+合成的途径
一种路径，其中NRH将转化成NMNH，然后转化成NADH，并且这最终将被氧化成NAD+。因此，可在NRH而不是NR处理后5分钟，在细胞内检测到NRH和NMNH。有趣的是，NRH处理还导致细胞内NR和NMN的增加(大于NR本身触发的增加)，从而打开了NRH可通过被氧化成NR，然后使用经典NRK/NMNAT路径来合成NAD+的可能性。
为了理解NRH合成NAD+的确切路径，我们最初评估NRH是否可通过平衡核苷转运蛋白(ENT)转运到细胞中。确认了这种可能性，在阻断ENT介导的转运的试剂诸如S-(4-硝基苄基)-6-硫代肌苷(NBTI)的存在下，NRH主要丧失其作为细胞外NAD+前体的能力。然而，即使在ENT阻断之后仍保留NRH的基本作用，这表明NRH可能能够通过另外的转运蛋白进入细胞。
基于使用NAMPT抑制剂FK866的实验，NRH的作用也是NAMPT非依赖性的。如果NRH经由NMNH的形成导致NAD+合成，则该假想路径将需要NRH磷酸化成NMNH。鉴于NRK1在NR磷酸化中的基本和限速作用，我们想知道NRH提高NAD+水平的能力是否是NRK1依赖性的。为了回答这个问题，我们评估了来自对照或NRK1敲除(NRK1KO)小鼠的原代肝细胞中的NRH作用。虽然在1小时的处理后，NR未能增加NRK1KO来源的原代肝细胞中的NAD+水平，但NRH作用不受NRK1缺乏的影响。这些结果指示NRH作用是NRK1非依赖性的。此外，它们排除了NRH诱导的NAD+转运由NRH氧化成NR驱动的可能性。
考虑到NRH的分子结构，我们推断另选的核苷激酶可负责NRH的磷酸化。确认了这一预期，腺苷激酶(AK)抑制剂5-碘代杀结核菌素(5-IT)完全消融NRH的作用。使用结构上不同的第二AK抑制剂ABT-702来确认AK在NRH介导的NAD+合成中的作用。代谢组学分析进一步确认，在抑制AK时，即使NRH有效地进入细胞，NMNH、NADH和NAD+的生成也完全变钝。有趣的是，5-IT处理还防止了NRH处理后NR和NMN的形成。
这指示NRH处理后NR的出现不能简单地归因于直接的NRH细胞内氧化成NR。作为整体，这些实验将腺苷激酶描述为催化NRH转化成NMNH的酶活性，从而以这种方式引发转化成NAD+。
作为后续步骤，NMNAT酶可催化从NMNH转变成NADH。因此，在NRH处理之后使用没食子丹宁作为NMNAT抑制剂大大折损NAD+合成。但是，当以最大剂量使用NRH时，在没食子丹宁处理后仍保留部分的NRH作用。然而，NRH作用在亚最大剂量下被没食子丹宁完全阻断，表明在0.5mM下的剩余效应可归因于没食子丹宁对NMNAT活性的不完全抑制。总之，这些结果指示腺苷激酶和NMNAT脊椎动物NRH经由NADH导致NAD+合成的路径。
实施例5：在IP注入后，在循环中可检测到NRH
NR降解成NAM已被提出作为其药理功效的限制。为了评估NRH是否也易降解成NAM，我们在分离的小鼠血浆中加入NRH或NR。温育2小时后，血浆中的NR水平衰减，与NAM的增加平行。相比之下，NAM不是由NRH生成的，因为其水平在2小时测试期间保持稳定。我们还测试了NRH在其它基质中的稳定性。鉴于我们先前在培养细胞中的实验，我们证实NRH在补充FBS的培养基中不降解成NAM，如NR所发生的。最后，我们还证实NRH在水中(pH＝7，室温下)的稳定性为48小时。
以上结果提示我们测试NRH是否可在体内充当有效的NAD+前体。为此，我们首先向小鼠腹膜内(IP)注射NR或NRH(500mg/kg)。1小时后，两种化合物均增加肝脏(图5)、肌肉和肾脏中的NAD+水平。如预期的，在NR施用时在循环中NAM水平大大增加，而在NRH下仅观察到非常温和的增加。重要的是，在IP注入后，在循环中可检测到NRH。
令人惊讶的是，在NRH处理后，在循环中可检测到NR，其水平比NR注射本身后检测到的水平高得多。鉴于在分离的血浆中的NRH温育并未导致NR产生，因此NR的出现可能是细胞内产生和释放至循环的结果。类似地，在NRH处理之后NAM的残余出现可通过释放的NR的降解或通过作为NAD+降解的产物的细胞内NAM的释放来解释，因为当在分离的血浆中温育时，NRH不显著改变NAM水平。
实施例6：在口服施用后可检测到NRH作为克服在血浆中直接降解的口服生物可利 用的NAD+前体
口服施用NRH导致与IP施用后观察到的那些非常类似的结果。首先，NRH比NR对肝NAD+水平具有更强的效应。口服施用后1小时，在血浆中可检测到NRH。相比之下，在NR施用后1小时时，不可检测到NR水平。如预期的，NR处理导致循环NAM的大量增加，其比NRH处理后观察到的那些高约4倍。定量测量显示，口服灌服后，血浆中的NRH浓度达到11.16±1.74微摩尔，这足以有效地驱动NAD+合成。这些结果示出NRH是强效的口服生物可利用的NAD+前体，其克服了在血浆中直接降解成NAM。
实施例7：发现NRH在口服施用后在肝脏、肾脏和肌肉中完整
NRH不仅存在于循环中，而且还发现在灌服后2小时在小鼠肝脏、肾脏和肌肉中NRH以高水平完整(图6)。这指示口服施用NRH允许在靶组织中有效的生物分布。
实施例8：NRH增加肝线粒体NAD+
将10周龄雄性小鼠在腹膜内注射(IP)作为对照/媒介物的盐水、烟酰胺核糖核苷(NR；500mg/kg)或等摩尔量的二氢烟酰胺核糖核苷(NRH)或烟酰胺(NAM)之前禁食2小时。然后，1小时后，将小鼠安乐死并速冻一块肝脏，而根据公开的程序将另一块用于线粒体分离(Frezza等人，2007；Nature Protocols)。称取一块快速冷冻的肝脏并进行酸性提取，以通过酶促方法评估NAD+水平。对于分离的线粒体，对蛋白质进行定量，并使用200微克蛋白质通过酶促方法进行酸性提取和NAD+测量。图7示出，虽然NR、NRH和NAM均增加肝内NAD+，但仅NRH增加线粒体NAD+水平。所有结果均为每组n＝4只动物的平均值+/-SEM。*指示相对于对照组/媒介物组在P<0.05下的统计差异。

Claims (18)

1.还原型烟酰胺核糖核苷，所述还原型烟酰胺核糖核苷用于增加受试者的细胞内NAD+的方法中，所述方法包括向有需要的受试者递送有效单位剂型的还原型烟酰胺以预防和/或治疗肝脏疾病或病症。
2.根据权利要求1用于所述用途的还原型烟酰胺核糖核苷，其中所述还原型烟酰胺核糖核苷选自：
(i)1,4-二氢-1-β-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺；
(ii)1,2-二氢-1-β-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺或
(iii)1,6-二氢-1-β-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺。
3.根据权利要求1或2用于所述用途的还原型烟酰胺核糖核苷，其中所述还原型烟酰胺核糖核苷为1,4-二氢-1-β-D-呋喃核糖基-3-吡啶甲酰胺。
4.组合物，所述组合物包含根据权利要求1至3中任一项所述的还原型烟酰胺核糖核苷，其中所述组合物用于预防和/或治疗肝脏疾病或病症。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物基本上由还原型烟酰胺核糖核苷组成，而不含其它NAD+前体，其用于预防和/或治疗肝脏疾病或病症。
6.根据权利要求4至5中任一项所述的组合物，所述组合物包含还原型烟酰胺核糖核苷，其用于维持或改善受试者的肝脏功能。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的组合物，所述组合物包含还原型烟酰胺核糖核苷，其用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的肝脏疾病和病症：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、肝脂肪变性、肝硬化和/或肝脏损伤、移植或手术后的恢复和再生。
8.根据权利要求4至6中任一项所述的组合物，所述组合物包含还原型烟酰胺核糖核苷，其用于预防和/或治疗与甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎、感染性单核细胞增多症(EpsteinBarr病毒)和/或血色病相关联的肝脏疾病和病症。
9.根据权利要求4至6中任一项所述的组合物，所述组合物包含还原型烟酰胺核糖核苷，其用于增强损伤、创伤或肝移植手术后肝脏组织的再生和恢复。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物是选自以下的营养组合物：食物或饮料产品，包括食物添加剂、食物配料、功能性食物、膳食补充剂、医疗食物、营养品、口服营养补充剂(ONS)或食物补充剂。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的还原型烟酰胺核糖核苷或根据权利要求4至10中任一项所述的组合物，所述组合物包含烟酰胺核糖核苷，其用于预防和/或治疗肝脏疾病和/或病症，其中所述肝脏疾病和/或病症选自由以下组成的组：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、肝脂肪变性、肝硬化和/或肝脏损伤、移植或手术后的恢复和再生。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的还原型烟酰胺核糖核苷或根据权利要求4至10中任一项所述的组合物，所述组合物包含烟酰胺核糖核苷，其用于预防和/或治疗肝脏疾病和/或病症，其中所述肝脏疾病和/或病症与甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎、感染性单核细胞增多症(Epstein Barr病毒)和/或血色病相关联。
13.用于增加受试者哺乳动物的细胞内NADH的方法，所述方法包括向需要此类治疗的所述哺乳动物递送有效量的有效单位剂型的根据权利要求1至12中任一项所述的还原型烟酰胺核糖核苷，以用于预防和/或治疗肝脏疾病或病症。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述肝脏疾病或病症选自包括以下的组：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、肝脂肪变性、肝硬化和/或肝脏损伤、移植或手术后的恢复和再生。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述肝脏疾病和/或病症与甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎、感染性单核细胞增多症(Epstein Barr病毒)和/或血色病相关联。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其用于预防和/或治疗有需要的受试者的肝脏疾病或病症，所述方法包括以下步骤：
i)向所述受试者提供基本上由还原型烟酰胺核糖核苷组成的组合物，以及
ii)将所述组合物施用于所述受试者。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者选自由以下组成的组：人、狗、猫、牛、马、猪或绵羊。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者是人。
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