CN113806923A - 一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法及装置 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种基于nlmixr包的药动学‑药效学模型超参数自动学习方法及装置，该方法包括以下步骤：S1：基于nlmixr软件包构建药动学‑药效学模型；S2：确定超参数空间；S3：结合机器学习算法来获得候选超参数集合，S4：交叉验证机制；S5：包括已取得最佳结果的超参数的组合评分及提供优化过程期间观察到的最好的评分。本技术方案首先通过nlmixr软件包进行药动‑药效学模型的构建，接着确定模型的超参数空间，并进行药动学‑药效学超参数的初始估计，再结合机器学习相关算法实现初始超参数的自动调优。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法及装置，可用于人工智能药物设计技术领域。
背景技术
药动学-药效学结合模型反映的是药物与机体之间的双向相互作用，其中，机体对药物的作用可用药动学模型表述，包括吸收、分布、代谢和排泄四个环节，在模型中用药物浓度随时间的变化进行表述。药物对机体的作用反映在药效学模型中，描述了效应随着浓度而变化的动力学过程。据文献报道，进入临床试验约有40％的候选化合物是由于药动学-药效学方面的原因而淘汰，这足以说明药动学-药效学研究在创新药开发研究中的作用。
nlmixr是一个可用来构建药动学-药效学方式模型、传统的隔间药动学模型以及其他更复杂模型的软件包。由于其免费开源，操作简单，功能强大，已经逐渐成为国内外药理学研究中使用最广泛的药动-药效学软件之一。
使用nlmixr软件包对药动-药效学模型深入研究一方面可解决研究人员手工实验的繁琐性，加速新药研发的进程，提高药物开发决策效率，另一方面为临床用药的安全性和有效性提供了更为科学的理论依据，但在构建药动学-药效学模型时，涉及到模型超参数多且复杂，通过人工调参的方法门槛高，而且很难训练出好的模型。
自动机器学习(AutoML)旨在通过让一些通用步骤(如数据预处理、模型选择和调整超参数)自动化，来简化机器学习中生成模型的过程。AutoML是指尽量不通过人来设定超参数，而是使用某种学习机制，来调节这些超参数。超参数与一般模型参数不同，超参数是在训练前提前设置的。超参数优化最常见的类型是黑盒优化(black-box functionoptimization)，就是将决策网络当作是一个黑盒来进行优化，仅关心输入和输出，而忽略其内部机制。找到一组超参数，这些超参数返回一个优化模型，该模型减少了预定义的损失函数，进而提高了给定独立数据的预测或者分类精度。
目前需要本领域技术人员迫切解决的一个技术问题就是：如何能够有效的设计出一种新的基于nlmixr软件包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法及装置。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提出一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法及装置。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法，该方法包括以下步骤：
S1：基于nlmixr软件包构建药动学-药效学模型；
S2：确定超参数空间；
S3：结合机器学习算法来获得候选超参数集合；
S4：交叉验证机制；
S5：包括已取得最佳结果的超参数的组合评分及提供优化过程期间观察到的最好的评分。
优选地，所述S1步骤又包括以下步骤：
S10：指定特定算法：在通过nlmixr包构建药动学-药效学模型时可使用ODEs模型或solved system模型；
S11：构建模型：药动学-药效学模型包括ini块和model块，其中ini块指定初始条件，包括初始估计，以及支持它们的算法的边界；model模型块用来指定模型。
优选地，所述S2步骤又包括以下步骤：
S20：输入超参数包括一个超参数空间上的网格数(N)、超参数个数(p)、每个超参数的下界值和上界值；
S21：根据每个超参数的网格数(N)和超参数个数(p)确定网格点总数(n)；
S22：将超参数空间划分为若干个网格点，在所有网格点中，每个网格点可以与下一个网格点按步长分开；
S23：根据步长确定网格点的坐标。
优选地，在所述S20步骤中，获取基于药动-药效学的超参数，输入超参数包括一个超参数空间上的网格数(N)、超参数个数(p)、每个超参数的下界值和上界值，网格的数量N等于4，超参数的数量p等于2；
S21：根据每个超参数的网格数(N)和超参数个数(p)确定网格点总数(n)；
超参数1的范围为[0，5]，即下界为“0”，上界为“5”；超参数2的输入范围为[0，10]，即下界为“0”，下界为“10”，网格点总数(n)确定为“n＝Np”，n＝42＝16；
S23：计算每个网格点的坐标值及步长，包括以下过程：
网格搜索技术将超参数空间划分为若干个网格点，在所有网格点中，每个网格点可以与下一个网格点按步长分开，如公式(2)所示：
式中，UBi和LBi分别为超参数“i”的上界和下界；
此外，网格点总数中的每个网格点可以用一组坐标表示，
其中，″ri″＝0，1，2，…，(N-1)，″i″＝0，1，2，…，(p-1)，网格的坐标形式为(x，y)；
为每个网格点计算的坐标如下式所示，(2，4)是坐标为(1，1)的格点：
优选地，所述S3步骤又包括以下步骤：
S31：将目标函数值相互比较，以识别具有最小目标函数值的网格点，目标函数值为当前目标函数值；
S32：通过网格搜索技术从所有网格点中选取目标函数值最小的网格点作为候选超参数集合。
优选地，在所述S31步骤中，将目标函数值(即当前目标函数值)相互比较，以识别具有最小目标函数值的网格点；
优选地，所述S4步骤又包括以下步骤：
S41：交叉验证对训练集等分成N份，N为用户指定的值；
S42：将其中一份作为验证集，其余N-1份作为训练集，经过N次测试，每次都更换不同的验证集，得到N个模型结果，取最优结果；
S43：使用最优超参数重新训练模型，实现自动调节超参数的过程。
优选地，在所述S41步骤中，指定N为10，即为10折交叉验证。
本发明还揭示了一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习装置，该装置包括：基于nlmixr包的药动学-药效学模型构建模块，用来生成药动-药效学模型及提供超参数优化的数据集；
超参数空间生成模块，用来接收生成超参数空间中的各个超参数及构建超参数空间；
超参数自动优化模块，用来实现候选超参数的自动优化；
药动学-药效学模型超参数自动学习的性能评价模块，用来表示所选超参数的得分情况。
优选地，所述基于nlmixr包的药动学-药效学模型构建模块包括：ini模块：指定初始条件，包括初始估计，以及支持它们的算法的边界；model模块：用来构建模型，model模块选择使用残差模型，加性残差模型或者比例残差模型；
超参数空间生成模块包括：初始模块，用于接收药动学-药效学超参数的超参数上下界值，超参数个数，每个超参数的网格数及网格总数信息；构建模块，根据输入超参数将超参数空间划分为若干个网格点，每个网格点可以与下一个网格点按步长分开；根据步长确定网格点的坐标；
超参数自动优化模块包括：搜索模块，通过网格搜索技术从所有网格点中选取目标函数值最小的网格点作为候选超参数集合；重新训练模型，使用最优超参数重新训练模型；
药动学-药效学模型超参数自动学习的性能评价模块包括：best_parameters模块：描述了已取得最佳结果的超参数的组合；best_score模块：提供优化过程期间观察到的最好的评分。
本发明采用以上技术方案与现有技术相比，具有以下技术效果：本技术方案首先通过nlmixr软件包进行药动-药效学模型的构建，接着确定模型的超参数空间，并进行药动学-药效学超参数的初始估计，再结合机器学习相关算法实现初始超参数的自动调优，降低了人工调参的门槛，有助于构建更优模型，以加快药物研发进程。
附图说明
图1为本发明的一种基于nlmixr包的药动学-药效学结合模型的示意图。
图2为本发明的一种基于nlmixr包的药动学-药效学结合模型的示意图。
图3为本发明的一种基于nlmixr包的药动学-药效学结合模型的示意图。
图4为本发明的一种基于nlmixr包的药动学-药效学结合模型的示意图。
图5为本发明的一种药动学-药效学模型超参数自动学习方法的结构示意图。
图6为本发明中一种药动学-药效学模型超参数自动学习装置的实现示意图。
图7是本发明中超参数空间中网格点以坐标表示的格点示意图。
图8是本发明中超参数自动优化模块303的结构示意图。
图9是本发明中药动学-药效学模型超参数自动学习的性能评价模块304的结构示意图。
具体实施方式
本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行图示和解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
本发明揭示了一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法及装置，如图1、图2和图3所示，首先通过nlmixr软件包进行药动-药效学模型的构建，接着确定模型的超参数空间，并进行药动学-药效学超参数的初始估计，再结合机器学习相关算法实现初始超参数的自动调优。
一种基于nlmixr软件包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法，该方法包括以下步骤：
S1：基于nlmixr软件包构建药动学-药效学模型；
所述S1步骤又包括以下步骤：
S10：指定特定算法：在通过nlmixr包构建药动学-药效学模型时可使用ODEs模型或者solved system模型；
S11：构建模型：药动学-药效学模型包括ini块和model块，其中ini块指定初始条件，包括初始估计，以及支持它们的算法的边界；model模型块用来指定模型，类似于NONMEM中的$PK、$PRED和$ERROR块。
S2：确定超参数空间；
所述S2步骤又包括以下步骤：
S20：输入超参数包括一个超参数空间E的网格数(N)、超参数个数(p)、每个超参数的下界值和上界值；
S21：根据每个超参数的网格数(N)和超参数个数(p)确定网格点总数(n)；
S22：将超参数空间划分为若干个网格点，在所有网格点中，每个网格点可以与下一个网格点按步长分开；
S23：根据步长确定网格点的坐标。
S3：结合机器学习算法来获得候选超参数集合，
所述S3步骤又包括以下步骤：
S31：将目标函数值相互比较，以识别具有最小目标函数值的网格点，目标函数值为当前目标函数值；
S32：通过网格搜索技术从所有网格点中选取目标函数值最小的网格点作为候选超参数集合。
S4：交叉验证机制；
所述S4步骤又包括以下步骤：
S41：交叉验证对训练集等分成N份，N为用户指定的值，比如可指定为10，即为10折交叉验证；
S42：将其中一份作为验证集，其余N-1份作为训练集，经过N次测试，每次都更换不同的验证集，得到N个模型结果，取最优结果；
S43：使用最优超参数重新训练模型，实现自动调节超参数的过程。
S5：包括已取得最佳结果的超参数的组合评分及提供优化过程期间观察到的最好的评分。
一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习装置，该装置包括：基于nlmixr包的药动学-药效学模型构建模块301，用来生成药动-药效学模型及提供超参数优化的数据集；超参数空间生成模块302，用来接收生成超参数空间中的各个超参数及构建超参数空间。
超参数自动优化模块303，用来实现候选超参数的自动优化；药动学-药效学模型超参数自动学习的性能评价模块304，用来表示所选超参数的得分情况。
其中，基于nlmixr包的药动学-药效学模型构建模块301具体包括：ini模块：指定初始条件，包括初始估计，以及支持它们的算法的边界；model模块：用来构建模型，此步骤可选择使用残差模型，比如加性残差模型或者比例残差模型。
其中，超参数空间生成模块302具体包括：初始模块，用于接收药动学-药效学超参数的超参数上下界值，超参数个数，每个超参数的网格数及网格总数信息。
构建模块，如图4所示，根据输入超参数将超参数空间划分为若干个网格点，每个网格点可以与下一个网格点按步长分开；根据步长确定网格点的坐标。其中，超参数自动优化模块具体包括：搜索模块，通过网格搜索技术从所有网格点中选取目标函数值最小的网格点作为候选超参数集合；重新训练模型，使用最优超参数重新训练模型。
如图5所示，具体包括：交叉验证对训练集等分成N份，N为用户指定的值，比如可指定为10，即为10折交叉验证；将其中一份作为验证集，其余N-1份作为训练集，经过N次测试，每次都更换不同的验证集，得到N个模型结果，取最优结果；使用最优超参数重新训练模型。
其中，药动学-药效学模型超参数自动学习的性能评价模块，如图6所示，具体包括：best_parameters模块601：描述了已取得最佳结果的超参数的组合；best_score模块602：提供优化过程期间观察到的最好的评分。
实施例：
如图1和图2所示，该药动学-药效学模型超参数自动学习的方法，包括以下步骤：
S1：构建基于nlmixr包的药动学-药效学模型，
药动学-药效学模型可选择房室模型或单房室模型或多房室模型、代数模型和微分方程模型，如图1所示是一个二房室的通用结构，对应方程(1)列出了常见的二房室模型结构。
C＝Ae-αt+Be-βt (1)
其中，C为药物在人/动物体内的血药浓度，t为时间，α、β在二房室模型中分别为分布速率常数和消除速率常数，A、B为α、β相延伸线在纵轴的截距，不同模型可进行相应修改。
图2、图3和图4描述了药动-药效学结合模型以及药动学模型，药效学模型的曲线图。药动学-药效学结合模型反映的是药物与机体之间的双向相互作用。其中，机体对药物的作用可用药动学模型表述，在模型中用药物浓度随时间的变化进行表述；药物对机体的作用反映在药效学模型中，描述了效应随着浓度而变化的动力学过程。
所述S1步骤又包括以下步骤：
S10：指定特定算法：在使用nlmixr包构建药动学-药效学模型时可使用ODEs模型或者solved system模型；
S11：构建模型：
如图2所示，使用nlmixr软件包药动学-药效学模型包括ini块和model块，其中ini块指定初始条件，包括初始估计，以及支持它们的算法的边界；model模型块用来指定模型，类似于NONMEM中的$PK、$PRED和$ERROR块；
S2：确定超参数空间；
所述S2步骤又包括以下步骤：
S20：输入超参数包括一个超参数空间上的网格数(N)、超参数个数(p)、每个超参数的下界值和上界值；
获取基于药动-药效学的超参数，输入超参数包括一一个超参数空间上的网格数(N)、超参数个数(p)、每个超参数的下界值和上界值。本实施例中网格的数量即N等于4，超参数的数量即p等于2。
S21：根据每个超参数的网格数(N)和超参数个数(p)确定网格点总数(n)；
此外，超参数1的范围为[0，5]，即下界为“0”，上界为“5”；超参数2的输入范围为[0，10]，即下界为“0”，下界为“10”，可将网格点总数(n)确定为“n＝Np”，即n＝42＝16。
S23：计算每个网格点的坐标值及步长，包括以下过程：
网格搜索技术将超参数空间划分为若干个网格点，在所有网格点中，每个网格点可以与下一个网格点按步长分开，如公式(2)所示：
式中，UBi和LBi分别为超参数“i”的上界和下界。
此外，网格点总数中的每个网格点可以用一组坐标表示，如图2所示，
其中，″ri″＝0，1，2，…，(N-1)，″i″＝0，1，2，…，(p-1)，网格的坐标形式为(x，y)。
为每个网格点计算的坐标如下所示，如图7所示，(2，4)是坐标为(1，1)的格点：
S3：结合机器学习算法来获得候选超参数集合，
所述S3步骤又包括以下步骤：
S31：将目标函数值相互比较，以识别具有最小目标函数值的网格点，目标函数值为当前目标函数值；
将目标函数值(即当前目标函数值)相互比较，以识别具有最小目标函数值的网格点。
S32：通过网格搜索技术从所有网格点中选取目标函数值最小的网格点作为候选超参数集合。
S4：交叉验证机制；
所述S4步骤又包括以下步骤：
S41：交叉验证对训练集等分成N份，N为用户指定的值，本技术方案中，N指定为5，即为5折交叉验证；
S42：将其中一份作为验证集，其余4份作为训练集，经过5次测试，每次都更换不同的验证集，得到5个模型结果，取最优结果；
S43：使用最优超参数重新训练模型。
S5：评分函数，包括以下过程：best_parameters模块：描述了已取得最佳结果的超参数的组合；best_score模块：提供优化过程期间观察到的最好的评分。
在本技术方案中，基于nlmixr包构建的模型性能与超参数直接相关，这说明准确设定模型的超参数是非常必要的。该方法包括构建药动学-药效学模型；确定超参数空间；通过搜索的方式来获得候选参数集合；交叉验证机制；评分函数。该装置包括基于nlmixr包的药动学-药效学模型构建模块；参数空间生成模块；超参数自动优化模块；药动学-药效学模型超参自动学习的性能评价模块。根据本技术方案提出的一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习的方法，可以简单实现模型超参数自动调优问题，帮助构建更优的药动学-药效学模型，以便加快药物研发进程和节约研发成本。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神和基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内，不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
S1：基于nlmixr软件包构建药动学-药效学模型；
S2：确定超参数空间；
S3：结合机器学习算法来获得候选超参数集合；
S4：交叉验证机制；
S5：包括已取得最佳结果的超参数的组合评分及提供优化过程期间观察到的最好的评分。
2.根据权利要求1所述的一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法，其特征在于：所述S1步骤又包括以下步骤：
S10：指定特定算法：在通过nlmixr包构建药动学-药效学模型时可使用ODEs模型或solved system模型；
S11：构建模型：药动学-药效学模型包括ini块和model块，其中ini块指定初始条件，包括初始估计，以及支持它们的算法的边界；model模型块用来指定模型。
3.根据权利要求1所述的一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法，其特征在于：所述S2步骤又包括以下步骤：
S20：输入超参数包括一个超参数空间上的网格数(N)、超参数个数(p)、每个超参数的下界值和上界值；
S21：根据每个超参数的网格数(N)和超参数个数(p)确定网格点总数(n)；
S22：将超参数空间划分为若干个网格点，在所有网格点中，每个网格点可以与下一个网格点按步长分开；
S23：根据步长确定网格点的坐标。
4.根据权利要求3所述的一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法，其特征在于：
在所述S20步骤中，获取基于药动-药效学的超参数，输入超参数包括一个超参数空间上的网格数(N)、超参数个数(p)、每个超参数的下界值和上界值，网格的数量N等于4，超参数的数量p等于2；
S21：根据每个超参数的网格数(N)和超参数个数(p)确定网格点总数(n)；
超参数1的范围为[0，5]，即下界为“0”，上界为“5”；超参数2的输入范围为[0，10]，即下界为“0”，下界为“10”，网格点总数(n)确定为“n＝Np”，n＝42＝16；
S23：计算每个网格点的坐标值及步长，包括以下过程：
网格搜索技术将超参数空间划分为若干个网格点，在所有网格点中，每个网格点可以与下一个网格点按步长分开，如公式(2)所示：
式中，UBi和LBi分别为超参数“i”的上界和下界；
此外，网格点总数中的每个网格点可以用一组坐标表示，
其中，″r1″＝0，1，2，…，(N-1)，″i″＝0，1，2，…，(p-1)，网格的坐标形式为(x，y)；
为每个网格点计算的坐标如下式所示，(2，4)是坐标为(1，1)的格点：
5.根据权利要求1所述的一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法，其特征在于：
所述S3步骤又包括以下步骤：
S31：将目标函数值相互比较，以识别具有最小目标函数值的网格点，目标函数值为当前目标函数值；
S32：通过网格搜索技术从所有网格点中选取目标函数值最小的网格点作为候选超参数集合。
6.根据权利要求5所述的一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法，其特征在于：
在所述S31步骤中，将目标函数值(即当前目标函数值)相互比较，以识别具有最小目标函数值的网格点；
7.根据权利要求1所述的一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法，其特征在于：所述S4步骤又包括以下步骤：
S41：交叉验证对训练集等分成N份，N为用户指定的值；
S42：将其中一份作为验证集，其余N-1份作为训练集，经过N次测试，每次都更换不同的验证集，得到N个模型结果，取最优结果；
S43：使用最优超参数重新训练模型，实现自动调节超参数的过程。
8.根据权利要求7所述的一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习方法，其特征在于：在所述S41步骤中，指定N为10，即为10折交叉验证。
9.一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习装置，其特征在于：该装置包括：基于nlmixr包的药动学-药效学模型构建模块(301)，用来生成药动-药效学模型及提供超参数优化的数据集；
超参数空间生成模块(302)，用来接收生成超参数空间中的各个超参数及构建超参数空间；
超参数自动优化模块(303)，用来实现候选超参数的自动优化；
药动学-药效学模型超参数自动学习的性能评价模块(304)，用来表示所选超参数的得分情况。
10.根据权利要求9所述的一种基于nlmixr包的药动学-药效学模型超参数自动学习装置，其特征在于：所述基于nlmixr包的药动学-药效学模型构建模块(301)包括：ini模块：指定初始条件，包括初始估计，以及支持它们的算法的边界；model模块：用来构建模型，model模块选择使用残差模型，加性残差模型或者比例残差模型；
超参数空间生成模块(302)包括：初始模块，用于接收药动学-药效学超参数的超参数上下界值，超参数个数，每个超参数的网格数及网格总数信息；构建模块，根据输入超参数将超参数空间划分为若干个网格点，每个网格点可以与下一个网格点按步长分开；根据步长确定网格点的坐标；
超参数自动优化模块(303)包括：搜索模块，通过网格搜索技术从所有网格点中选取目标函数值最小的网格点作为候选超参数集合；重新训练模型，使用最优超参数重新训练模型；
药动学-药效学模型超参数自动学习的性能评价模块(304)包括：best_parameters模块(601)：描述了已取得最佳结果的超参数的组合；best_score模块(602)：提供优化过程期间观察到的最好的评分。
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| CN114331184B (zh) * | 2021-12-31 | 2022-11-18 | 北京森科医药有限公司 | 一种核素药物实验规划方法 |
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