CN113766874A - 非侵入性连续血糖监测仪 - Google Patents

Abstract

本文提供了一种用于测量受试者，优选人类受试者的葡萄糖水平(即，浓度)的非侵入性设备。本发明涉及用于测量血糖浓度/水平的可穿戴设备、套件及其方法。本发明的非侵入性设备可用作智能手环、指环、手环、手表等可穿戴设备，通过测量生物阻抗数据来监测糖尿病患者的血糖水平，而不会因手指刺破而感到不适和压力。

Description

非侵入性连续血糖监测仪

本申请要求于2020年1月29日提交的澳大利亚临时专利申请No.2020900228的优先权，其内容应理解为并入。

技术领域

本发明涉及一种用于测量受试者，优选人类受试者的葡萄糖水平(即，浓度)的非侵入性设备。

具体地，本公开涉及用于测量血糖浓度/水平的可穿戴设备、套件及其方法。这些非侵入性设备可以用作可穿戴设备，如智能手环或手表，通过测量生物阻抗数据来监测糖尿病患者的血糖水平，而不会因手指刺破而感到不适和压力。然而，应当了解，本发明不限于该特定的使用领域。

发明背景

提供以下对现有技术的讨论以将本发明置于适当的技术背景中并使其优点能够被更充分地理解。然而，应当了解，贯穿说明书对现有技术的任何讨论不应视为明示或暗示承认此类现有技术是广为人知的或形成本领域公知常识的一部分。

在过去的30年中，由于加工食品的增多和饮料中糖水平的增加，肥胖率显著增加。全球成人肥胖率增加了25％以上，儿童和年轻人的肥胖率甚至增加了近50％。迄今为止，全世界超重和肥胖的人数已从1980年的约8亿增加到2013年的超过20亿。目前，全球有超过6亿肥胖者。

研究表明，肥胖可以增加患糖尿病(diabetes/diabetes mellitus)的可能性。糖尿病是一种慢性疾病，其特征是血液中的高葡萄糖水平。血糖水平由胰岛素控制，胰岛素是一种由胰腺产生的激素。当胰腺(i)无法产生足够的胰岛素，(ii)身体对胰岛素产生抗性，或(iii)两者兼有时，就会发生糖尿病。两种常见的糖尿病形式是：

·1型糖尿病：一种自身免疫性疾病，其中身体的免疫系统攻击胰腺的胰岛素产生细胞。1型糖尿病是由于β细胞丢失导致胰腺无法产生足够胰岛素的结果。1型糖尿病患者不能产生胰岛素，并需要终身注射胰岛素才能生存；以及

·2型糖尿病：一种细胞无法对胰岛素做出适当反应，通常始于胰岛素抵抗的病症。在一些情况下或随着疾病的发展，可能会出现胰岛素缺乏。2型糖尿病通常与遗传因素和生活方式风险因素，包括饮食不良、体力活动不足以及超重或肥胖有关。

需要治疗的糖尿病患者尝试将血糖水平维持在健康专业人员规定的特定范围内。目前，自我测量血糖水平的唯一可靠方法是使用传统的血糖监测仪。然而，传统的血糖监测仪是侵入性的、不方便的、令人痛苦的并且会引起不适。为了监测血糖浓度，用户用刺血针刺破他们的手指，然后将一滴血加到血糖检测条上。然后将该条插入仪表中，仪表读取该条并显示血糖浓度。

已经开发了用于测量受试者的血糖浓度的非侵入性方法。这些方法通常测量皮肤组织的阻抗。然而，生物阻抗测量血糖水平的商业应用受到限制。

PCT/US1998/002037公开了一种用于非侵入性地测定受试者体液中的葡萄糖水平，通常是血糖水平的方法和装置。测量皮肤组织的阻抗，并且该测量与先前与直接测定的葡萄糖水平相关的阻抗测量一起使用，以根据新测量的阻抗测定葡萄糖水平。

PCT/RU2013/000144公开了一种用于借助固定在人体上的电极在高频和低频下测量人体皮肤组织区域的阻抗，并通过测定细胞外液的体积数值来测量血糖浓度的方法。

然而，上面讨论的这些方法和设备限于测量皮肤组织上的生物阻抗。因此，基于生物阻抗的设备的血糖测量的再现性、可重复性和准确性差，这是一个严重的缺点；血液中葡萄糖浓度的不正确测量会对糖尿病患者造成严重健康后果。

本发明的一个目的是克服或改进一个或多个现有技术的缺点，或至少提供一种有用的替代方案。

本发明的至少一个优选形式的目的是提供一种可以准确测量受试者血糖浓度的方法或设备。

虽然本发明将参照具体实例进行描述，但本领域技术人员应了解，本发明可以以许多其它形式体现。

发明概述

生物电阻抗(生物阻抗)测量已用于测量生物学应用中的生理参数以表征细胞。这些测量包括测量身体成分(如身体脂肪和肌肉质量)、全身水分和其它应用。生物阻抗测量也已用于疾病诊断应用。

然而，生物阻抗测量在测量血糖浓度方面的应用有限。事实上，申请人认为目前市场上没有使用阻抗来测量受试者的血糖浓度的商业产品。

使用阻抗测量的非侵入性血糖设备的开发一直具有挑战性，因为测量通常具有较差的质量或微弱的信号，导致血糖浓度测量的再现性、可重复性和准确性较差。因此，开发合适的使用阻抗的非侵入性血糖设备用于商业化仍然是一个重大挑战。这是因为这些设备中的电极仅限于测量皮肤组织上的阻抗，这会导致质量差或信号弱。

根据一个方面，本发明提供了一种用于测定受试者血糖浓度的非侵入性设备，所述设备包含：至少两个电极，其用于接触所述受试者的皮肤并适于连接到接收器以测量阻抗信号；以及适于容纳所述电极的外壳；其中所述电极配置成使得电流通过使用中的受试者的一部分。

根据另一方面，本发明提供了一种用于测定受试者血糖浓度的非侵入性设备，所述设备包含：至少两个电极，其用于接触所述受试者的皮肤并适于连接到接收器以测量阻抗信号；适于容纳电极的外壳；以及用于测量至少一个附加生理参数的探针。

本申请人惊奇地发现，通过将电极放置在提供电流以通过身体的一部分而不是仅仅在皮肤表面上的配置中，提供了可以测量高质量信号以实现可再现、可重复和准确的血糖浓度测量的设备。

不受任何一种理论的束缚，本申请人惊奇地发现电流可以穿过真皮层、脂肪层、肌肉、骨骼等中的至少一层通过身体的一部分(例如手指)。电流可以通过身体的不同部分，例如，部分电流可以通过真皮层、脂肪层、体液及其组合。此外，不同频率的电流将具有不同的路径组合。在一些实施方案中，非侵入性设备包含三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个电极。在优选实施方案中，非侵入性设备包含四个电极。

在某些实施方案中，当非侵入性设备包含两个或三个电极时，在一些实施方案中可能存在正负电流注入电极和电压测量电极短路的可能性。然而，在四电极非侵入性设备中，由于电流注入电极和电压测量电极是独立的(分离的)，因此可以降低或防止短路的风险。在该优选实施方案中，因为没有电流通过电压测量电极，所以不会在电极上产生负载效应，否则电流注入电极会导致负载效应。

本领域技术人员应了解，包含两个或三个电极的非侵入性设备可以用于本发明，因为它仍然可以与优选的四电极系统等效地起作用，然而，由于生物系统更复杂(如用于测量血糖水平)，两或三电极设备可能会低估或高估测量值，因为电极可以是电流注入电极和/或电压测量电极。四个电极可以防止任何电气问题(短路)并提供更高的灵敏度，因为每个电极可以独立地为单独的电流注入电极(i-和i+)和电压测量电极(v-和v+)。因此，使用四个电极的优选实施方案装置可以提供更高的灵敏度并减少或防止短路。

例如，如果设备包含两个或三个电极，则i-、i+、v-和v+电极/探针的分布不均匀。在包含两个或三个电极的实施方案中，四个接触点(i-、i+、v-和v+)将必须分布在多个接触点/电极上，这可能会增加设备短路的可能性，因为探针可以在同一个终端。

生物阻抗的一个固有特性是灵敏度。使用四电极设备可以获得更高水平的灵敏度。本发明人惊奇地发现，与两或三电极设备相比，四个电极提高了从生物系统中的狭窄特定范围测量生物阻抗的有效性。

在一些实施方案中，单个电极可以向受试者的皮肤注入电流并测量电压。在其它实施方案中，电极在各自的电路中独立地注入电流并测量电压。在优选实施方案中，非侵入性设备包含刺激电极和感测电极。即一个电极将注入电流，另一个电极将测量电压响应。例如，对于包含四个电极的非侵入性设备，两个电极可以注入电流，而两个电极可以测量电压。

令人惊奇地发现，在进行阻抗测量时，将电流注入(刺激)电极与电压测量(感测)电极分开的好处是电流注入电极的任何负载或极化都不会影响电压测量性能。在这些实施方案中，不应有电流流入或流出电压感测路径，因为应仅感测由于刺激电流引起的受试者的电压(或电位)响应。

在一些实施方案中，非侵入性设备包含至少两个组成设备，使得每个组成设备包含至少一个电极。在这些实施方案中，包含至少一个电极的一个组成设备可以是刺激设备，而包含至少一个电极的另一组成设备可以是感测设备。

应当了解，电极可以放置在提供的任何合适的配置中，以使得电流通过受试者的一部分。在一些实施方案中，电极基本上均匀地分布在受试者的该部分上。在一些实施方案中，电极基本上彼此相对。在一些实施方案中，电极配置为径向间隔开约大于约20°至小于约180°、大于约30°至小于约180°、约40°至小于约180°、约50°至小于约180°，约70°至小于约180°、约90°至小于约180°、约120°至小于约180°、约150°至小于约180°。在一些实施方案中，电极配置为围绕参考点径向间隔开小于约180°、小于约150°、小于约120°、小于约90°、小于约45°、小于约30°。在一些实施方案中，电流注入(刺激)电极基本上与电压测量(感测)电极相对。在一些实施方案中，正电极基本上与负电极相对。

在优选实施方案中，设备包含四个电极。在该实施方案中，两个电极沿轴线基本上彼此相对。例如，当设备为指环形式时，所述两个电极彼此相距约180°。在该实施方案中，附加电极(即附加的两个电极)中的每一个配置为相对于每个电极径向间隔开约大于约5°至小于约80°、约大于约5°至小于约60°、约大于约5°至小于约50°、约大于约20°至小于约40°，优选约30°或约60°。在优选实施方案中，附加电极(即附加的两个电极)中的每一个配置为相对于每个电极径向间隔开约大于约5°至小于约80°、约大于约5°至小于约60°、约大于约5°至小于约50°，约大于约20°至小于约40°，优选约30°，并且附加电极基本上彼此相对。本领域技术人员应了解，术语“基本上相对”是指电极和/或附加电极的质心配置为彼此成约180°，然而，电极表面的接触角可以是任何合适的角度。

在某些实施方案中，两个电极是电流注入电极，并且两个附加电极是电压测量电极。在其它实施方案中，两个电极是电压测量电极，并且两个附加电极是电流注入电极。在某些实施方案中，电极中的至少一个是电流注入电极，并且附加电极中的至少一个是电压测量电极。

本发明人已经发现，四电极非侵入性设备更适合测量生物阻抗。在本申请之前，通常认为，与一个或两个电极配置相比，使用四电极设备来测量生物阻抗容易出错。

本发明人还发现，使用四个电极可以避免共模电压，从而减少或防止在两电极系统中会经历的电极极化效应。两电极系统是通常用于生物阻抗测量的最常见系统。

在一些实施方案中，可将本发明的电压测量电极间隔开以提供相对于电流注入电极约0.2mm至约1cm、约0.2mm至约10mm、约0.2mm至约3mm、约0.2mm至约2cm、约0.5mm至约1.5mm、优选约1mm的间隙。

本领域技术人员应当了解，根据优化阻抗信号，一个或多个电极可以采用任何几何形状或尺寸。电极可以采用任何合适的形状并且可以是例如圆形、正方形、三角形、菱形、梯形、矩形、五边形、六边形、八边形或不规则形状。在优选实施方案中，电极基本上为正方形，优选为正方形。本发明人惊奇地发现，基本上为正方形的电极降低了皮肤-电极界面处的阻抗，并且比具有相似横截面表面积的圆形电极对生物阻抗的变化更敏感。

应当了解，电极可以由任何合适的导电材料制成。在一些实施方案中，电极由金属或其盐、金属合金或导电聚合物制成。在一些实施方案中，电极由选自由以下项组成的组中的材料制成：电瓷、铜、铝、铂、钛、金、银、铁、钢、不锈钢、黄铜、青铜、镍、银/氯化银、导电橡胶、导电碳(如石墨、石墨烯和还原氧化石墨烯)、及其组合。在优选实施方案中，电极是金电极或银/氯化银电极。在一些实施方案中，电极是贴片。

在一些实施方案中，电极可包含另一种导电材料的涂层。在这些实施方案中，可以将更便宜的电极(如铝、不锈钢和铜)的使用与所期望的导电材料(例如金)的涂层结合使用，以改善受试者皮肤和电极之间的导电接触。本申请人惊奇地发现使用金或镀金电极改善了阻抗测量的信号质量。

在一些实施方案中，涂层由金属或其盐、金属合金或导电聚合物制成。在一些实施方案中，涂层由选自由以下项组成的组中的材料制成：电瓷、铜、铝、铂、钛、金、银、铁、钢、不锈钢、黄铜、青铜、镍、银/氯化银、导电橡胶、导电碳及其组合。在优选的实施方案中，涂层是金涂层。

在某些实施方案中，金或镀金电极是至少约99％、至少约99.5％、至少约99.9％、至少约99.99％或至少约99.999％的金。在优选实施方案中，金或镀金电极是至少约99.99％的金。

在某些实施方案中，电极的涂层是金或镀金的，并且是至少约99％、至少约99.5％、至少约99.9％、至少约99.99％或至少约99.999％的金。在优选实施方案中，电极的涂层是至少约99.99％的金。

本发明人惊奇地发现，使用金或镀金电极可以在皮肤-电极界面处提供最小阻抗以用于监测用户的生物识别信息，如血糖水平。

可以使用任何合适的技术来施加涂层，如溅射、电镀、浸涂、喷涂、旋涂、粘合及其组合。

本领域技术人员应当了解，电极的涂层可以是任何合适的厚度以提供足够的导电接触。在某些实施方案中，涂层具有约10nm至500微米、约100nm至500微米、约300nm至500微米、约10至500微米、约50至500微米、约100至500微米、约200至500微米的厚度。在某些实施方案中，涂层具有小于约500微米、400微米、300微米、200微米或100微米的厚度。在一些实施方案中，涂层具有约0.5mm至约5mm、约0.5mm至约3mm、约0.5mm至约2mm、优选约1mm的厚度。

本领域技术人员应当了解，根据非侵入性设备的尺寸，电极可以是任何合适的尺寸。每个电极的尺寸取决于至少两个因素：(i)从物理学的角度来看，电极皮肤接触面积应该尽可能大，以获得更高质量的阻抗信号；(ii)从设备和舒适度的角度来看，电极应尽可能小。

在一些实施方案中，电极的表面积为约2至100mm²、约5至80mm²、约2至60mm²、约2至50mm²、约2至40mm²、约5至40mm²、约10至40mm²，约15至40mm²、约20至40mm²，优选约19mm²至36mm²，更优选约25mm²。在优选实施方案中，每个电极具有基本上约相同的表面积。在某些实施方案中，电极的表面积大于约15mm²、大于约20mm²，优选大于约25mm²、大于约50mm²和大于约64mm²。

应该选择电极的这些表面积，使得它们足够大以产生信号，但足够小以便为一系列非侵入性设备尺寸提供足够的间隔。IEC 60601为医疗电气器材的安全和性能提供国际技术标准，并限制直流和频率低于1kHz的交流电流为10μA，以及根据公式1限制高于1kHz的交流电流。该标准规定了正常条件和单一故障条件下患者漏电流和患者辅助电流的限制。这些电流限制是电气医疗设备电路设计中的重要参数。

公式1.频率高于1kHz的最大交流电流。

其中

是最大交流电流，10μA_RMS是10μA(均方根值)，F_E是激励频率。

为了受试者在使用非侵入性设备时的舒适度，在某些实施方案中，电极应该没有表面或纹理上的不一致，这可以通过手指在表面上凭触觉感觉到。这可以防止或减轻在使用过程中可能发生的皮肤过敏。

本领域技术人员应当了解，根据电极的尺寸和非侵入性设备的最终配置，外壳可以采用任何几何形状或尺寸。外壳可以采用任何合适的形状并且可以是例如立方体、圆柱体、棱柱体、四面体的形状或不规则形状。在优选实施方案中，外壳适于最小化电干扰以改善信号质量，如物理和/或电隔离。例如，当设备物理连接到接收器时，外壳可以适配成使得电引线位于远离电极处。

在一些实施方案中，外壳由选自由以下项组成的组中的材料制成：陶瓷、石材、皮革、硅橡胶、橡胶、铜、铝、铂、钛、金、银、铁、钢、不锈钢、黄铜、青铜、镍、木材、骨头、聚合物及其组合。在某些实施方案中，聚合物选自由以下项组成的组：聚氯乙烯(PVC)、高密度聚乙烯(HDPE)、高抗冲聚苯乙烯(HIPS)、聚氨酯(PU)、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚乙烯醇-聚己内酯(PVOH-PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乙烯(PE)、聚苯乙烯(PS)、聚丙烯(PP)及其组合。

本领域技术人员应当了解，可以使用任何合适的陶瓷。合适的陶瓷可选自由以下项组成的组：无机或非金属(如氧化物、氮化物或碳化物)材料。合适的陶瓷材料可以选自由以下项组成的组：陶器(如瓷器和粘土)、钛酸钡、铋锶钙铜氧化物、氧化硼、氮化硼、铁氧体、锆钛酸铅、二硼化镁、氧氮化硅铝、碳化硅、氮化硅、滑石、碳化钛、钇钡铜氧化物、氧化锌、二氧化锆、部分稳定的氧化锆、硫酸钙、羟基磷灰石、

硅酸钙、

及其组合。本领域技术人员应当了解，可以使用任何合适的石头。在某些实施方案中，石头是用于珠宝的宝石等。在某些实施方案中，石头选自由以下项组成的组：琥珀、紫水晶、祖母绿、玉石、碧玉、缟玛瑙、钻石、石英、红宝石、蓝宝石、绿松石、立方氧化锆及其组合。

本领域技术人员应当了解，可以使用任何合适的木材。在某些实施方案中，木材是硬木或软木。在一些实施方案中，木材是心材或边材。在一些实施方案中，木材选自由以下项组成的组：竹子、林木、松木、柚木、云杉、落叶松、杜松、白杨、角树、桦木、桤木、山毛榉、橡木、榆木、樱桃木、梨木、枫木、椴木、白蜡木、雪松、冷杉、桃花心木、胡桃木及其组合。

本领域技术人员应当了解，可以使用任何合适的骨头。典型的骨头是用于装饰目的的骨头。在某些实施方案中，骨头可以从牛、羊、鱼、鲸鱼、海豹、海豚、鸟、鹿、牛、驼鹿、袋鼠、鳄鱼、兔、豚鼠及其组合中获得。

在外壳由聚合物制成的实施方案中，外壳还可包含添加剂。向外壳添加添加剂可用于调整由此形成的所得材料的物理和化学特性。

在一个实施方案中，添加剂可选自由以下项组成的组：抗氧化剂、热稳定剂、增塑剂、填充剂、表面活性剂、润滑剂、颜料、增粘剂、稳定剂及其组合。

抗氧化剂可以是任何合适的化合物，以防止或最小化外壳的氧化降解反应，包括酚类和亚磷酸酯。在一个实施方案中，抗氧化剂选自由以下项组成的组：季戊四醇四(pentaerythritol tetrakis)、十八烷基-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-丙酸酯、苯丙酸、3,5-双(1,1-二甲基-乙基)-4-羟基-C7-C9支链烷基酯、3',3',3',5,5',5'-六叔丁基-a,a',a'-(均三甲苯-2,4,6-三基)三对甲酚、三-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)异氰脲酸酯、2',3-双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酰基]-丙酰肼、N,N'-己烷-1,6-二基双(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基-丙酰胺))、4,6-双(十二烷基硫基甲基)-邻甲酚、4,6-双(辛硫基甲基)-邻甲酚、2,2'-亚甲基双(4-甲基-6-叔丁基苯酚)、2,6-二叔丁基-4-[[4,6-双(辛硫基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苯酚、三(2,4-二叔丁基苯基)-亚磷酸酯、双(2,4-二叔丁基苯基)-季戊四醇二亚磷酸酯及其组合。

热稳定剂可以是任何合适的化合物，以提高外壳对变色的抵抗力。热稳定剂可以是铅化合物、有机锡化合物、其它金属化合物和有机稳定剂。在一个实施方案中，热稳定剂选自由以下项组成的组：亚硫酸铅、碳酸铅、硬脂酸铅、马来酸二丁基锡、硬脂酸钡镉、硬脂酸钡镉锌、硫醇甲基锡、甲基锡酯、巯基乙酸丁基锡、硫醇正辛基锡、硫醇丁基锡、羧酸丁基锡、3-(2,4-二氯苯基偶氮)-9-(2,3-环氧丙烷)咔唑、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、聚(己二酸己二醇酯)、聚(己二酸乙二醇酯)、聚(对苯二甲酸己二醇酯)和聚(对苯二甲酸乙二醇酯)及其组合。

可将增塑剂添加到外壳中以改善加工特性，同时也为最终使用的产品提供灵活性。增塑剂可选自由以下项组成的组：酯增塑剂、癸二酸酯、己二酸酯、对苯二甲酸酯、二苯甲酸酯、戊二酸酯、邻苯二甲酸酯、壬二酸酯及其组合。

填充剂可以是任何合适的化合物，以减少外壳中所需的聚合物量。在一个实施方案中，填充剂选自由以下项组成的组：硅酸铝、硅酸钾、硅酸钙、二氧化硅、硅酸钠、粘土、高岭土、氧化铝、石灰石、硫酸钡、硫酸锶/亚硒酸盐、氧化镁、碳酸钙、白云石、金属粉末或薄片、陶瓷珠、硅酸镁及其组合。

表面活性剂可以是任何合适的化合物以提供表面活性膜。在一个实施方案中，表面活性剂是阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的。在一个实施方案中，表面活性剂包含选自由以下项组成的组的官能团：硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、羧酸盐、胺、铵、醇、醚及其组合。在一个实施方案中，表面活性剂选自由以下项组成的组：硬脂酸钠、4-(5-十二烷基)苯磺酸盐、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、八甘醇单十二烷基醚、五甘醇单十二烷基醚、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、triton X-100、壬苯聚醇-9、月桂酸甘油酯、聚山梨醇酯、十二烷基二甲胺氧化物、聚山梨醇酯、椰油酰胺单乙醇胺、椰油酰胺二乙醇胺、泊洛沙姆、聚乙氧基化牛油胺及其组合。

润滑剂可以是任何合适的化合物，以减少加工过程中外壳的内部和/或外部摩擦。在一个实施方案中，润滑剂是酰胺、酸酯、脂肪酸、烃蜡、金属皂或其组合。在一个实施方案中，润滑剂选自由以下项组成的组：月桂酸锌、硬脂酸锌、月桂酸钙、硬脂酸钙、硬脂酸铅、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钠、硬脂酸锡、硬脂酸钡、硬脂酸钴、石蜡、矿物油、芥酸酰胺、油酰胺、硬脂酰胺、乙撑双硬脂酰胺、乙撑双油酰胺、褐煤蜡、硬脂醇硬脂酸酯、邻苯二甲酸二硬脂醇酯、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、芥酸、二硫化钼、云母、硒化铌(IV)、溴或金属氯化物插层的石墨及其组合。

颜料可以是任何合适的化合物以赋予所得外壳颜色。在一个实施方案中，颜料为无机颜料或有机颜料。在一个实施方案中，颜料源自选自由以下项组成的组的化合物：吖啶、蒽醌、二芳基甲烷、三芳基甲烷、偶氮、重氮、硝基、亚硝基、酞菁、醌、噻嗪、噁草酮(oxazone)、噁嗪(oxazin)、吲哚酚、噻唑、番红、氧杂蒽、芴、荧光酮及其组合。在一个实施方案中，颜料选自由以下项组成的组：镉黄、镉红、镉绿、镉橙、硫硒化镉、铬黄、铬绿、钴紫、钴蓝、青天蓝、钴黄、蓝铜矿、汉紫、汉蓝、埃及蓝、孔雀石、巴黎绿、酞菁蓝BN、酞菁绿G、铜绿、铬绿、血红、卡普特红、氧化红、赭石红、威尼斯红、普鲁士蓝、铅白、纯铅白、拿浦黄、红铅、锰紫、朱红、钛黄、钛米黄、钛白、钛黑、锌白、铁酸锌、炭黑、象牙黑、黄赭石、生赭色、烧赭色、生棕、烧棕、群青、群青绿、茜素、茜素深红色、藤黄、胭脂红、玫瑰茜草色、靛蓝、印度黄、泰尔紫、喹吖啶酮、品红、酞菁绿、酞菁蓝、颜料红170、二芳基黄及其组合。

增粘剂可以是任何合适的化合物以赋予所得外壳粘合性。在一个实施方案中，增粘剂选自由以下项组成的组：松香树脂、烃树脂、萜烯树脂及其组合。在一个实施方案中，松香树脂选自由以下项组成的组：松香酯、氢化松香树脂、二聚松香树脂及其组合。在一个实施方案中，松香树脂源自木松香、脂松香、妥尔油松香或其组合。

在一个实施方案中，烃树脂是C₅烷基树脂、C₅烯基树脂、C₉芳基树脂或其组合。在一个实施方案中，萜烯树脂为萜烯酚树脂、烷基萜烯树脂、烯基萜烯树脂、芳基萜烯树脂或其组合。

稳定剂可以是可以直接或间接降低紫外线辐射影响的任何合适的化合物。在一个实施方案中，稳定剂是紫外线吸收剂、受阻胺光稳定剂及其组合。在一个实施方案中，紫外吸收剂是受阻酚。在一个实施方案中，稳定剂选自由以下项组成的组：4-烯丙氧基-2-羟基二苯甲酮、1-氮杂-3,7-二氧杂双环[3.3.0]辛烷-5-甲醇、三(壬基苯基)亚磷酸酯、1,3,5-三(2-羟乙基)异氰脲酸酯、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯、三(4-叔丁基-3-羟基-2,6-二甲基苄基)异氰脲酸酯、1,3,5-三甲基-2,4,6-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)-苯、亚磷酸三异癸酯、四氯-1,4-苯醌、D-异抗坏血酸钠一水合物、聚[[6-[(1,1,3,3-四甲基丁基)氨基]-均三嗪-2,4-二基]-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)亚氨基]-六亚甲基-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)亚氨基]、2-苯基-5-苯并咪唑磺酸、季戊四醇四(3,5-二叔丁基-4-羟基氢化肉桂酸酯)、十八烷基3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯、4-硝基苯酚钠盐、甲基氢醌、5,5'-亚甲基双(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)、2,2'-亚甲基双(6-叔丁基-4-甲基苯酚)、2,2'-亚甲基双(6-叔丁基-4-乙基苯酚)、2,2'-亚甲基双[6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚]、甲基对苯醌、2-甲氧基氢醌、邻氨基苯甲酸薄荷酯、2-羟基-4-(辛氧基)二苯甲酮、2,2'-亚乙基-双(4,6-二叔丁基苯酚)、水杨酸-2-乙基己酯、反式-4-甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸乙酯、5-乙基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环[3.3.0]辛烷、3,3'-硫代二丙酸双十三酯、2-(4,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-[(己基)氧基]-苯酚、4,4-二甲基噁唑烷、2,3-二甲基氢醌、2',4'-二羟基-3'-丙基苯乙酮、2,2'-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2,2'-二羟基-4,4'-二甲氧基二苯甲酮、2,4-二羟基二苯甲酮、3,3'-硫代二丙酸双十二酯、3',5'-二氯-2'-羟基苯乙酮、2,6-二叔丁基-4-(二甲氨基甲基)苯酚、2,4-二叔丁基-6-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)苯酚、5-氯-2-羟基-4-甲基二苯甲酮、5-氯-2-羟基二苯甲酮、2-叔丁基-4-乙基苯酚、2-叔丁基-6-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯酚、双(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯、双(1-辛氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯、3,9-双(十八烷氧基)-2,4,8,10-四氧杂-3,9-二磷杂螺[5.5]十一烷、双(十八烷基)-羟胺、3,9-双(2,4-二枯基苯氧基)-2,4,8,10-四氧杂-3,9-二磷杂螺[5.5]十一烷、2-(4-苯甲酰基-3-羟基苯氧基)丙烯酸乙酯、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-丙烯基)苯酚、2-[3-(2H-苯并三唑-2-基)-4-羟基苯基]-甲基丙烯酸乙酯、2-(2H-苯并三唑-2-基)-6-十二烷基-4-甲基苯酚、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4,6-二叔戊基苯酚、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4,6-双(1-甲基-1-苯基乙基)苯酚及其组合。

应当理解，如上所讨论的添加剂可以以任何合适的量添加到外壳中以提供期望的特性。在一个实施方案中，添加剂以约0.01至约50wt％的量、约1至约50wt％的量、约10至约40wt％，约10至约30wt％或约20至约30wt％的量添加到外壳中。

外壳可以使用任何合适的技术制造。例如，外壳可以通过注塑、雕刻、挤压、吹制、滚塑、热成型、压延、冲压、CNC加工、压花、3D打印、铸造和挤压制成。

在电极和外壳都是导电材料的某些实施方案中，非侵入性设备包含设置在电极和外壳之间的绝缘体，以防止或减轻短路或电干扰的风险。

如本领域技术人员应当了解的，优选地，非侵入性设备的电极在使用期间应在恒定压力下基本上与受试者的皮肤表面接触，以最小化伪影和不良数据测量。在某些实施方案中，非侵入性设备包含可调节的电极接触机构，以确保高质量阻抗信号的测量，同时保持受试者的舒适度。在该实施方案中，可以自动调节电极的接触面积，以确保电极与受试者皮肤之间的充分接触，以接收高质量的阻抗信号。例如，可调节电极接触机构可以是螺钉和/或弹簧紧固件。这可以确保电极从外壳突出以改善电极与受试者皮肤之间的接触，以接收高质量阻抗信号。在其它实施方案中，诸如指环的设备可由有弹力的材料制成，并且任选地包括缺口或织带以适应身体的一部分(如手指)的不同尺寸。例如，在一些实施方案中，如指环的设备可以适应在指关节上的扩张然后在手指根部收缩以确保充分接触。

在某些实施方案中，可以使用连接到非侵入性设备的印刷电路板(PCB)来调节电极的功能而无需物理修改，使得电极可以由PCB控制以用作刺激电极，感测电极或吸收端(sink)。在这些实施方案中，通过PCB即时调节电极的功能可以确保高质量阻抗信号的测量。

本领域技术人员应当了解，非侵入性设备可以是任何合适的形式，如可穿戴设备。在一些实施方案中，非侵入性设备可以是智能手表、腰带、带(例如腰部带或臂带)、手环、指环、夹子(如用于耳朵或手指)或台式设备。例如，如果非侵入性设备是腰部带的形式，则电极可以作为贴片提供，将该贴片插入腰部带中以用于受试者。如果非侵入性设备是智能手表或指环，电极可以安装在外壳中，以便设备可以连接到移动电子设备(如移动电话/手机、平板电脑、笔记本电脑、个人计算机等)。

在某些实施方案中，非侵入性设备包含通知指示器。通知指示器可以是灯(如LED)、屏幕、视觉警报、触觉警报、声音警报及其组合的形式。指示器可以显示例如非侵入性设备的运行状态，如设备是否通电/断电、处于正常运行状态、处于错误状态等。在一些实施方案中，如果血糖浓度在预定范围之外，如高于或低于正常阈值范围，则通知指示器可以警告受试者或远程用户。在指示器是屏幕的某些实施方案中，指示器可以提供如操作持续时间、实时血糖浓度、阻抗信号强度和质量、连接状态等信息。

在一些实施方案中，接收器是电化学阻抗谱(EIS)设备、微处理器或微控制器以从非侵入性设备的电极接收阻抗信号。在某些实施方案中，非侵入性设备包含接收器(即，接收器与设备是一体的)。在某些实施方案中，接收器在非侵入性设备的外部。在这些实施方案中，接收器可以使用有线连接或无线连接连接到非侵入性设备以传输阻抗数据。

在某些实施方案中，非侵入性设备包含法拉第屏蔽以减少干扰并改善阻抗信号质量。

在一些实施方案中，非侵入性设备包含用于测量受试者的附加生理参数(即，生物识别信息)的探针。例如，探针可用于测量体脂、肌肉质量、身体成分、体温、皮肤pH值、皮肤温度、血压、心率等。在这些实施方案中，探针可以是电极、热电偶或分光光度计。例如，如果测量心率，则可以提供LED源，并且可以使用LED传感器测量光信号，然后使用算法比较信号的差异以输出受试者的心率。

在一些实施方案中，非侵入性设备可以与第三方设备一体形成、附接到第三方设备或至少部分地围绕(surround)或包围(encompass)第三方设备。可以使用任何合适的第三方设备，其可以接触受试者的皮肤，从而可以测量阻抗信号。例如，第三方设备可以是手机；手机壳；计算机外围设备，如键盘或鼠标；家具，如椅子、沙发或躺椅；音频设备，如耳机；眼镜；衣服；鞋类；容器，如饮料或食物容器。

在某些实施方案中，非侵入性设备包含通信设备。通信设备可以是用于传输或接收数据的通信传输器或通信接收器。在这些实施方案中，通信设备可以通过无线或蜂窝网络传输或接收数据。有利地，通信设备可以将原始阻抗数据传输到远程或基于云的计算机，如超级计算机、基站、服务器或其它设备，如智能手机、笔记本电脑或平板电脑，以远程计算和测定血糖浓度。在该实施方案中，即使不使用计算机或手机也可以监测受试者的血糖浓度，如儿童、老人或有风险的个体。这可用于向远程用户提供受试者已超过预定血糖浓度阈值的警报。在其它实施方案中，计算可以由非侵入性设备处理并且数据可以传输到远程或基于云的计算机。

在使用中，穿戴非侵入性设备使得电极与受试者进行导电皮肤接触。例如，皮肤部位可以位于受试者的前臂掌侧、手腕下、耳朵后、耳朵上、耳垂上或手指上。在一些情况下，可以在测量步骤之前或穿戴之前，如使用生理盐水或醇溶液(例如异丙醇溶液)或剃刮对皮肤进行预处理。可以选择性地将导电凝胶施加在皮肤上以增强在测量步骤期间电极与皮肤表面的导电接触。

电极可以与编程为基于测量的阻抗测定血糖量的微处理器操作连接。可以存在可操作地连接到微处理器的指示器，用于向受试者指示所测定的血糖量。指示器可以向受试者提供视觉显示。

在某些实施方案中，微处理器可以可操作地连接到胰岛素泵，并且编程微处理器以响应于测量的血糖量调节经由泵流向受试者的胰岛素流量。

可以编程微处理器以将测量的阻抗与阻抗和血糖浓度之间的预定相关性进行比较。非侵入性设备可以包括接收器，以在多个频率下测量阻抗。

在操作中，非侵入性设备可以针对直接测量的受试者的葡萄糖浓度校准设备。该设备可以输入直接测量的葡萄糖浓度值以及约同时测量的阻抗，供操作软件使用以在稍后仅基于随后的阻抗测量来测定受试者的血糖水平。

在一些实施方案中，可以收集、存储(例如远程地)和编译由非侵入性设备产生的数据以用于分析。

根据另一方面，本发明提供了一种用于非侵入性测定受试者血糖浓度的方法，所述方法包括以下步骤：使用至少两个与所述受试者皮肤导电接触的电极测量通过所述受试者的一部分的阻抗；以及基于测量的阻抗测定所述受试者的血糖量，其中所述至少两个电极处于使电流通过受试者的所述部分的配置中。

根据另一方面，本发明提供了一种用于非侵入性地测定受试者血糖浓度的方法，所述方法包括以下步骤：使用至少两个与所述受试者皮肤导电接触的电极测量通过所述受试者的一部分的阻抗；基于测量的阻抗测定所述受试者的血糖量；以及测量所述受试者的至少一个附加生理参数。

本领域技术人员应当了解，可以使用任何合适的频率来测量阻抗。在一些实施方案中，在多个频率下测量阻抗。在一些实施方案中，通过测定多个频率下的阻抗比率，如两个频率的比率，来测定血糖浓度的量。在某些实施方案中，该方法在约0.1Hz至约1MHz、约5Hz至约1MHz、约20Hz至约1MHz、约5Hz至约800kHz、约5Hz至约500kHz，约2Hz至约500kHz的频率范围内执行。

在一些实施方案中，本发明的方法使用交流电(AC)来执行。在一些实施方案中，本发明的方法使用直流电(DC)来执行。

在一些实施方案中，受试者的部分是受试者的身体部分。在一些实施方案中，受试者的部分选自由以下项组成的组：手指、耳朵、腰部、腿、手臂、手腕及其组合。

在某些实施方案中，本发明的方法是连续的。在一些实施方案中，本发明的方法是间隔测量的。在一些实施方案中，血糖浓度的每单次测量的持续时间为约2秒至约10分钟、约2秒至约5分钟、约2秒至约3分钟、约2秒至约2分钟。在一些实施方案中，血糖浓度的每单次测量的持续时间小于约10分钟、小于约5分钟、小于约3分钟、小于约90秒、小于约60分钟、小于约30秒。在一些实施方案中，血糖浓度的每单次测量的持续时间小于48小时、小于30小时、小于24小时、小于12小时、小于8小时、小于4小时、小于2小时、小于1小时。

在一些实施方案中，本发明的方法以约2秒至60分钟、约2秒至30分钟、约2秒至10分钟、约2秒至5分钟、约2秒至3分钟、约2秒至1分钟、约2秒至30秒、约2秒至15秒、约2秒至10秒、约2秒至5秒的间隔测量阻抗。在一些实施方案中，本发明的方法在约2秒、约5秒、约10秒、约15秒、约30秒、约1分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟时测量阻抗。在一些实施方案中，本发明的方法连续地或重复地测量阻抗以间隔地提供基本连续的测量。

在某些实施方案中，本发明的方法还包括对受试者测量至少一个附加生理参数。在某些实施方案中，生理参数(即，生物识别信息)选自由以下项组成的组：体脂、肌肉质量、身体成分、体温、皮肤pH值、皮肤温度、血压、心率及其组合。

在一些实施方案中，所述方法包括预处理步骤，其中预处理步骤涉及剃刮和/或清洁皮肤。在测量步骤之前或在穿戴之前，可以用生理盐水或醇溶液(如异丙醇溶液)清洁皮肤。在一些实施方案中，可以将导电层(如凝胶、糊剂、软膏或霜剂的形式)施加到皮肤以在测量步骤期间增强电极与皮肤表面的导电接触。

在某些实施方案中，本发明的方法包括使用人工神经网络。在某些实施方案中，本发明的方法包括使用人工神经网络(ANN)来处理阻抗信号以改善信号质量。在某些实施方案中，本发明的方法包括使用人工神经网络来执行非线性回归。在某些实施方案中，本发明的方法包括使用人工神经网络来预测和/或测定受试者的血糖浓度。在某些实施方案中，人工神经网络(ANN)模型将测量的生物识别信息(包括但不限于生物阻抗、体温、皮肤pH值、血压等)与血糖浓度相关联。在某些实施方案中，可以根据非侵入性设备的形式因素(如该设备是指环、手环、智能手表还是其它形式)使用不同的ANN架构或模型。在某些实施方案中，本发明的方法包括动态自适应ANN。在该实施方案中，动态自适应ANN使非侵入性设备能够适应受试者的特定生理参数模式，这增加了受试者在使用和穿戴时血糖浓度测量的准确性。

如前所讨论，本发明提供了一种可以用高质量信号测量阻抗的非侵入性设备。这使用户(也可以是受试者)可以在使用数据来测定血糖浓度之前监测输出电流信号的质量。这允许通过去除噪声和低质量信号并仅使用ANN的高质量数据来选择质量数据，以提高准确性或在测定血糖浓度时启用ANN的功能。

根据另一方面，本发明提供了一种套件，其包含：至少两个电极，所述电极适于连接到接收器以测量阻抗信号；以及适于容纳所述电极的外壳。

在一些实施方案中，套件包含接收器。在一些实施方案中，接收器是电化学阻抗谱(EIS)设备。在一些实施方案中，套件包含胰岛素泵。

定义

在描述和要求保护本发明时，将根据以下阐述的定义使用以下术语。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述本发明的特定实施方案的目的，而不是限制性的。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。

除非上下文另有明确要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包含有”“包含”等应被解释为包括意义，而不是排他或穷尽意义；也就是说，为“包括但不限于”的意义。

如本文所用，短语“由……组成”排除权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。当短语“由……组成”(或其变体)出现在权利要求主体的后述部分中时，而不是紧跟着前述部分时，它仅限制了该后述部分中陈述的要素；整体上其它要素不排除在权利要求之外。如本文所用，短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为指定的要素或方法步骤，以及那些不会对要求保护的主题的基础和新颖特征产生实质性影响的要素或方法步骤。

关于术语“包含”、“由……组成”和“基本上由……组成”，在本文使用这三个术语中的一个的情况下，当前公开和要求保护的主题可以包括使用其它两个术语中的任一个。因此，在没有另外明确叙述的一些实施方案中，“包含”的任何情况可以由“由……组成”或替代地由“基本上由……组成”代替。

除了在操作实例中或另有说明外，考虑到本领域中的正常容差，本文所用的所有表示成分的量或反应条件的数字应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。实例并非旨在限制本发明的范围。在下文中，或在另外说明的情况下，“％”将表示“重量％”，“比率”将表示“重量比”，而“份”将表示“重量份”。

除非另有说明，本文所用的术语“基本上”是指在相关的情况下按重量计包含超过50％。

使用端点叙述的数值范围包括在该范围内的所有数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。

术语“优选的”和“优选地”是指在某些状况下可以提供某些益处的本发明的实施方案。然而，在相同或其它状况下，其它实施方案也可能是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的叙述并不暗示其它实施方案没有用，并且不旨在将其它实施方案排除在本发明的范围之外。

还必须注意的是，如在说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数的所指对象，除非上下文另有明确规定。

本文引用的现有技术通过引用完全并入本文。

尽管本文详细解释了所公开技术的示例实施方案，但是应当理解，其它实施方案是可以预期的。因此，不旨在将所公开的技术的范围限于以下说明书中陈述或在附图中示出的部件的构造和布置的细节。所公开的技术能够有其它实施方案并且能够以各种方式实践或执行。

附图说明

现在将参考附图仅通过实例的方式描述本发明的优选实施方案，其中：

图1显示了Keysight E4990A使用ImpediMed凝胶电极测量人手臂阻抗的设置。

图2显示了使用Inphaze系统与ImpediMed SFB7相比的4T(四电极)人手臂测量的结果。

图3显示了可穿戴指环形式的非侵入性设备的实施方案，该可穿戴指环具有适于容纳多达8个电极的八个孔。

图4显示了镀金铜电极。

图5显示了具有八个电极的可穿戴指环形式的非侵入性设备的实施方案。

图6显示了3D打印的非侵入性设备的不同外壳配置。

图7显示了具有替代配置的可穿戴指环形式的4T(四电极)非侵入性设备。

图8显示了具有图7的实施方案的7次重复的4T指环测量结果。a)平均阻抗对频率，b)平均相位对频率，c)平均电导对频率，以及d)平均电容对频率。

图9显示了图7中指环实施方案的测量信号质量。

图10显示了一个完全组装的手环形式的非侵入性设备。

图11显示了使用图10的实施方案的EIS的4T手环测量(4次重复运行)。a)平均阻抗对频率，以及b)平均相位对频率。

图12显示了使用图10的实施方案的Inphaze系统(4次重复运行)的4T手环测量(4次重复运行)。a)平均阻抗对频率，以及b)平均相位对频率。

图13显示了图10的手环实施方案的测量信号质量。

图14显示了用于人体试验的可穿戴指环形式的非侵入性设备的4终端(4T)配置。

图15显示了图14实施方案的4T指环的测量信号质量。

图16显示了使用ImpediMed SFB7和ImpediMed凝胶电极的4T阻抗手腕测量。

图17显示了对生物阻抗信号的电干扰。

图18显示了用于生物阻抗测量的法拉第笼的实施方案。

图19显示了在电阻器上引入电干扰之前和之后对阻抗信号的影响，显示没有干扰。

图20显示了a)法拉第笼外的指环阻抗测量，附近有电干扰，以及b)法拉第笼内的指环阻抗测量，电干扰直接放置在法拉第笼的顶部和侧面。

图21显示了对参与者1进行的第一次临床口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的结果，将临床血糖浓度与使用Accu-Chek和Freestyle Libre设备测量的血糖浓度进行了比较。

图22显示了对参与者1进行的第二次临床口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的结果，将临床血糖浓度与使用Accu-Chek和Freestyle Libre设备测量的血糖浓度进行了比较。

图23显示了对参与者2进行的临床口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的结果，将临床血糖浓度与使用Accu-Chek设备测量的血糖浓度进行了比较。

图24显示了克拉克(Clarke)误差网格(CEG)。

图25显示了1型(A)和2型(B)糖尿病的帕克斯(Parkes)误差网格(PEG)。

图26显示了监视(Surveillance)误差网格(SEG)。

图27显示了来自不同参与者组的BGL范围的文献的实例。

图28显示了PEG图(1型糖尿病)，显示了从参与者1和参与者2收集的早期Accu-Chek和Freestyle Libre数据。x轴和y轴上的范围已经过调节以获得更好的可视化效果。

图29显示了使用ImpediMed设备通过全身的早期生物阻抗结果。显示了在3个不同时间点进行的测量，其中在每个时间点进行了5次测量。

图30显示了ImpediMed凝胶电极配置，其用于测量通过a)前臂上侧、b)前臂下侧和c)通过手指的生物阻抗。

图31显示了使用ImpediMed设备进行的通过(A)全身、(B)前臂(上侧和下侧)和(C)手指的生物阻抗测量的典型柯耳(Cole)图。

图32显示了在(a,b)参与者1和(c,d)参与者2上的电极放置位置，用于使用ImpediMed设备进行全身生物阻抗测量。

图33显示了比较(A)参与者1和(B)参与者2在51.172Hz下的每个血糖浓度(BGL)测量值(Accu-Chek)与生物阻抗值(ImpediMed)的图。显示的是在单次生物阻抗测量期间进行的所有5次测量。在相同BGL值下进行多次测量的情况下，使用不同的颜色/符号(BGL#1-#5)来区分这些。

图34显示了帕克斯误差网格(PEG)图的实例。

图35显示了a)EIS仪器，b)指环形外壳中的原型干电极，用于c)通过手指进行的生物阻抗测量。

图36显示了在参与者1上的电极放置位置，用于(a,b)通过全身或(c,d)通过手腕进行生物阻抗测量。

图37显示了在参与者2上的电极放置位置，用于(a,b)通过全身或(c,d)通过手腕进行生物阻抗测量。

图38显示了在参与者3上的电极放置位置，用于(a,b)通过全身或(c,d)通过手腕进行生物阻抗测量。

图39显示了在参与者2上的指环和电极放置位置，用于通过手指进行生物阻抗测量。

图40显示了人体测试每个阶段的照片。显示了以下测量：通过(a)全身、(d)手腕和(e)手指的生物阻抗，(b)全身、(c)手腕和(f)手指的皮肤温度，由(g,i)Accu-Chek和(h)Freestyle Libre生成的BGL，(j)血压和心率，以及(k,l)全身、(m)手腕以及(n)手指的皮肤pH值。

图41显示了一张照片，举例说明了用于生物阻抗测量的正确引线放置。

图42显示了确定医疗设备临床试验的流程图。BGL代表血糖浓度/水平，BI代表生物阻抗。¹试验台的至少一个部件未经TGA批准。例如，使用带有原型电极的非医疗EIS机器、带有原型电极的TGA批准的EIS机器，或任何其它组合。²该产品已准备好销售，只是此阶段尚未获得TGA批准。

图43显示了指环形式的非侵入性设备的实施方案的替代电极配置的(a)俯视图和(b)仰视图。

图44显示了指环形式的非侵入性设备的实施方案的(a)8种不同配置的电极，箭头显示了8种配置的电流路径和(b)生物阻抗数据。

图45(a)和(b)显示了指环或可穿戴设备形式的非侵入性设备的实施方案的替代配置。

图46显示了指环形式的非侵入性设备的实施方案的正方形和圆形电极的代表性生物阻抗结果。

图47显示了使用指环形式的非侵入性设备的实施方案的不同尺寸电极的代表性生物阻抗结果。

图48显示了电极间距对指环形式的非侵入性设备的实施方案的生物阻抗测量的影响。

发明详述

本领域技术人员将理解，本发明包含本文公开的实施方案和特征以及公开的实施方案和特征的所有组合和/或排列。

实例1-电阻抗谱(EIS)仪器验证和选择

对于受试者(优选地，人类受试者)的阻抗测量，将穿戴非侵入性设备并且该设备将在紧凑的时段内收集生物阻抗数据。

该设备的一个实施方案由2个主要部分组成：前端，在这里测试参与者将“穿戴”电极以与皮肤进行电接触；后端，在这里EIS仪器将通过电极收集受试者的生物阻抗数据。主要的设计考虑包括：

·前端：电极的放置；固定电极的方法；电极接触面积；与皮肤湿或干接触；要使用的材料；以及

·后端：EIS仪器的分辨率；测量的测试频率范围；观察到的阻抗范围；复杂运动系统(如人体)中生物阻抗测量的可靠性。

为了测定通过皮肤接触使用非侵入性生物阻抗测量是否会为不同的血糖浓度提供可区分的读数，本发明人需要具有良好准确度、宽测量频率范围和宽可测量阻抗范围的EIS仪器。至于测量频率，文献中没有精确的研究显示可以在较低频率下获得哪些信息。因此，对于选择标准，测量了低频，并且可以在以后处理以测定其有用性。对于低于1Hz的测量，需要长持续时间以捕获数据，这对于非侵入性设备可能是不现实的。在较高频率下，体内的细胞内和细胞外电解液可以在用于阻抗测量时起到短路作用，因此所需的测量频率不应超过kHz，优选1MHz范围。

表1总结了当今市场上的一些通用EIS仪器。

表1：市场上可供该项目考虑的入围EIS仪器。

符合标准的EIS仪器有：Solartron 1260A、Keysight E4990A-010、Newton4thPSM1735+IAI和BioLogic MTZ-35。

考虑到成本、性能和交付时间后，选择Keysight E4990A为非侵入性设备的主要通用EIS仪器。对于专门用于提供身体成分读数，如去脂质量(FFM)、脂肪质量(FM)、全身水分(TBW)、细胞内液(ICF)、细胞外液(ECF)的附加生物阻抗测量，使用ImpediMed SFB7。ImpediMed SFB7也可用于进行通用EIS测量，但频率范围限于4KHz至1MHz，可测量的阻抗范围低于1.1KW。

Keysight E4990A-010通用EIS仪器的测试协议如下：

1.测量高精度电阻器并测定其性能。

性能验证：测定测量的阻抗|Z|与电阻值的接近程度，以及测量的相位与零的接近程度，其中零是与频率无关的纯电阻的理论相位值。

2.测量已知的Max-Wagner(MW)电路作为样本并测定其性能。Max-Wagner电路由多个串联的R//C(电阻器//电容器)元件组成。

性能验证：测定重建电路(使用测量的EIS数据)与已知电路的接近程度。

3.使用来自ImpediMed(ImpediMed 292-STE)的凝胶电极在4终端配置中测量人体手臂的阻抗。

性能验证：将结果与使用ImpediMed SFB7获得的相同手臂的测量结果进行比较。

EIS仪器的性能

Keysight E4990A

测试电路

Keysight E4990A随附校准证书和100Ω测试盒。测试盒首先用于熟悉系统并测定其性能。

使用1米长的电缆测量电阻器或MW电路时，观察到显著的Z和相位误差。按照制造商阻抗测量手册(Keysight Technologies 2016)的四终端线对配置部分中的说明进行相位和负载补偿后，系统性能得到了改善。通过对已知样品如电阻器和MW电路的更多测试运行，Keysight E4990A仪器经过验证并认为其作为通用EIS系统运转良好，该仪器提供20Hz至1MHz的测量频率范围。

凝胶电极

然后使用Keysight E4990A仪器用ImpediMed凝胶电极测量人体手臂的阻抗。Keysight E4990A仪器在产生零直流偏置和最大1V的交流振幅时被认为风险非常低。使用ImpediMed凝胶电极是因为它们已经获得FDA(美国食品和药物管理局)和TGA(澳大利亚治疗用品管理局)的批准，并且可以将结果与使用ImpediMed SFB7仪器获得的结果进行比较。设置如图1所示。

ImpediMed SFB7

测试电路

由于ImpediMed SFB7仪器的可测量阻抗范围有限(最高1KΩ)，因此测量了100Ω电阻器以进行验证，而不是Max-Wagner电路。在此应用中ImpediMed SFB7主要用于其预期用途，提供身体成分测量。

Inphaze高分辨率EIS

测试电路

Inphaze EIS仪器是通用EIS系统。它专为进行高分辨率测量而设计，因此测量时间很长。典型的1Hz至1MHz扫描(3个光谱)约需要10分钟。由于其探索具有未知阻抗的样品的有用能力，将其用于评估本发明的非侵入性设备的各种电极设计。在具有可比性的情况下，Inphaze系统也用于交叉验证来自其它EIS设备的结果。

Inphaze阻抗分析仪软件用于自动重建Max-Wagner电路并绘制阻抗、相位和尼奎斯特(Nyquist)曲线。开发了转换器实用程序以将Keysight E4990A和ImpediMed SFB7生成的数据文件转换为与Inphaze阻抗分析仪软件兼容的“.izx”文件格式。

凝胶电极

当直流偏置为零且交流振幅最大为1V时，使用Inphaze系统对人类受试者进行的测量被认为风险非常低。图2显示了Inphaze仪器和ImpediMedSFB7获得的4T(四电极)人体手臂测量结果。通常可以观察到良好的重叠，但ImpediMed SFB7在较高频率下产生较大的相位误差，这可以通过其100Ω电阻器验证运行(2度误差)来确认。此外，Inphaze测量的相位分布(profile)形状(如图2所示)看起来更接近人们在这种多层(电等效)样品中所期望的形状。

EIS仪器

本发明人还使用了与Inphaze系统具有相同工作原理的EIS系统。

测试电路

EIS解决方案的性能与Inphaze高分辨率系统非常类似。从1Hz到1MHz(3个光谱)扫描的测量时间约为1-2分钟，这适用于对人类受试者的测量。

凝胶电极

与Keysight E4990A和Inphaze仪器类似，当直流偏置为零且交流振幅最大为1V时，用于人类受试者测量的EIS仪器被认为风险非常低。Inphaze系统和系统的两个独特特征是(i)能够观察实际测量的交流波形和(ii)在数据采集软件中查看实时信噪比(SNR)值。这使我们能够看到电极的质量，它们是否正确接触，是否导致信号失真，或者是否存在导致信号失真的干扰。波形(未示出)表明信号非常干净，没有失真，并且测量数据中的SNR值非常好。

评估了通用且足够准确以探索各种非侵入性设备(可穿戴)配置(材料、放置、表面积等)的EIS系统，所述配置具有未知阻抗和未知测试频率范围。对市场上的多个EIS系统进行了评估，并选择了Keysight E4990A仪器。发明人还使用了一种EIS系统，其在该应用中运转良好并满足所有要求。此外，该系统具有非常有用的实用程序以实时查看实际测量信号波形和SNR，有助于评估电极性能。

实例2-电极设计

进行了研究和开发，以为人类受试者的非侵入性可穿戴设备原型设计合适的前端。非侵入性可穿戴设备的前端是EIS电极与测试参与者接触的地方，以通过皮肤非侵入性地收集生物阻抗数据。这种开发的设计考虑包括：电极的放置；电极的固定；电极接触面积；与皮肤湿或干接触；使用的材料等。这些因素可以通过关联非侵入性生物阻抗测量来影响电极测量受试者血糖浓度的能力。

电极设计考虑

电极数量

用于阻抗分析的非侵入性设备有4个通道(2个用于电流，2个用于电压)。在进行EIS测量时，将电流注入电极与电压感测电极分开的主要好处是电流注入电极的任何负载或极化都不会影响电压感测性能。不应有电流流入或流出电压感测路径，因为应仅感测样本因刺激电流而产生的电压或电位响应。任选地，如果遇到信号漂移问题，可以使用附加参考电极来解决。

电极放置

生物阻抗测量通常在身体的大节段(即表面积)上进行，但是一些设备在较小的区域(例如手腕)上运行。获得高质量信号需要在尽可能大的表面积上进行良好的接触。但是，这可能需要根据形式因素进行平衡。例如，如果期望一个指环作为非侵入性可穿戴设备，则电极的尺寸将由能够获得高质量信号的最小电极尺寸决定。

电极方向

电流源和电流沉放置在可穿戴设备的相对两端。考虑了可以选择作为电流源/电流沉(C)或电压感测(V)的电极，以确保测量可靠和准确。这种配置如图3所示，其中8个位置中的任何一个都可用于插入电极。理想情况下，电压感测将放置在电流刺激的两个区域之间的点上。

电极可以全部面向手指，或者电极可以放置在外部以促进从指环外部到右手、到胸部、到左手、到指环内部的路径。参考电压也可用于漂移校正。

制造

本发明人制造了用于本发明的电极。理想的电极规格小、干燥且可以放置在外壳中。

湿/凝胶电极接触

对于生物电监测(EEG、ECG)和刺激(FES、tES、TENS)的目的，可以使用凝胶电极来保持接触。关于刺激，这是由于凝胶电极与干电极相比通常表现出较少的宽带噪声。在评估与血糖浓度相对应的生物阻抗的可行性方面，凝胶电极非常出色，因为它们消除了由于可能影响干接触电极的因素而导致的测量中的任何未知因素。

凝胶电极是从同一制造商处订购的，并当验证本发明的非侵入性设备的开发时，评估其一致性和再现性，以及评估从身体相对局部区域(如前臂或手指)测量任何有意义信号的可行性。

电极材料

基材(单一)

成分相对均一的材料因其在制造中的潜在易用性而被考虑。研究了几种材料作为电极的功效。电极材料列在表2中，因为它们可能适合电极-皮肤接触。在概念验证阶段，整个电极可以由相同的材料组成，从而有可能简化制造过程。

表2.考虑用于电极表面接触的材料。

^a$＝最低成本，$$＝中等成本，$$$＝最高成本。

如表2所示，有一些与材料相关的重要属性。例如，当施加电流时，铜很容易被皮肤氧化，从而危及测量的可重复性。正是由于这个原因，不考虑铜作为直接电极接触材料。另一方面，像金这样的元素由于其惰性而特别合适，但是生产单件金的成本很高。由于期望金作为接触材料，因此研究了涂覆更便宜的导电材料的替代方法。

溅射涂覆

对溅射涂覆进行了研究。该方法比使用纯金作为电极材料便宜，并且可以使电极形状更加多样化。

电镀

研究了在其它导电材料上电镀金。考虑了几种基材，包括铝、不锈钢和铜。选择软镀24K金而不是硬镀，因为软镀虽然更薄，但镀层的金含量更高。通常，由于纯度较高，医疗应用使用软镀层与皮肤接触。主要考虑这种涂覆方法是由于金价格高。

电镀遇到的唯一问题是电镀产品的质量。可能是由于电镀技术的问题，这在电镀良好的材料(高反射外观)和“无光泽”电镀材料之间有所不同。一些饰面容易刮伤，而另一些饰面非常坚固。

图4显示了电镀过程中的一些变化，特别是在接触侧(最靠近相机)。

粘合

还考虑了粘合涂覆。大多数粘合剂选项放置在导电金属和金片之间。使用银环氧树脂、导电涂料和类似材料。这些导电粘合剂中的一些不耐用，但是，可以优化和改善耐久性。当涂覆本发明的电极时，焊料在接合金属的耐久性方面表现最佳。使用镀金层和铜线时，将两者接合起来，然后用胶固定在空心塑料(尼龙)螺钉上。

涂覆方法和材料的比较

看起来最有希望的两种电极设计是电镀金的铜和电镀金尼龙螺钉，螺钉一端具有香蕉连接器，另一端具有金片。

对于非侵入性设备的原型设计和产品开发的后续阶段，接触电极材料是一个重要的组成部分。然而，选择在具有香蕉连接器配置的尼龙螺钉上电镀金以进行进一步验证，因为考虑到电极材料是纯金，减少了铜覆盖不完全的任何风险。

电极要求

使用的可重复性

测量的可重复性很重要，特别是在信号中相关变化的重要性未知的初始阶段。因此，需要坚固的电极来进一步验证用于血糖浓度测定的阻抗测量。特别是，期望能够经受几个月的测试而不会因电极改变而产生显著变化的电极。

尺寸

选择适当的电极尺寸有两个相互竞争的因素。从物理学的角度来看，电极-皮肤的接触面积应该尽可能大，从可穿戴的角度来看，它应该尽可能小。

对于作为非侵入性设备的指环的实施方案，考虑每个电极的电极接触面积为19mm²至36mm²。这适用于约5mm至6mm的圆形或正方形配置。选择这些尺寸是因为它们大到足以产生信号，但又小到不会与一系列潜在的标准指环尺寸重叠。IEC 60601提供国际标准，限制直流和频率低于1kHz的交流电流为10μA，以及根据前文讨论的公式1限制高于1kHz的交流电流。

实例3-外壳要求

市场上的类似设备

作为比较，采购了精选的市售智能指环。这包括Motiv和G02SLEEP智能指环。Motiv指环追踪有关健身的各种指标，而G02SLEEP指环追踪与睡眠质量相关的指标。另一种无法采购的类似产品(非侵入性，血糖监测仪)是使用耳夹进行测量的GlucoTrack。

全身分析

针对本发明的生物阻抗测量研究全身分析。使用ImpediMed设备对全身进行标准EIS测量。

局部化

研究了一种测量身体局部区域的非侵入性设备。测试的电极配置通常位于前臂、手或手指区。这可能是理想的，因为局部非侵入性设备在用户操作中可以是被动的。

实例4-可穿戴原型

指环

设计

在本发明的一个实施方案中作为可穿戴指环的非侵入性设备。考虑到指环的形式小巧因素，与其它可穿戴设计相比，最期望其功能的成功。图5显示了指环设备的表示。

参考图5，指环形式的非侵入性设备100包含八个由金制成的用于接触皮肤的电极102。电极102适于连接到安装在指环100内的接收器(未示出)以处理阻抗信号。指环形式的外壳104具有八个孔106以容纳八个电极102。电极围绕指环100的内周配置并且以约45°间隔开，使得在使用中电流通过使用中的受试者的一部分(即，手指)。

在本实施方案中，四个电极是电流注入(刺激)电极，四个电极是电压测量(感测)电极，以测量阻抗。

在使用中，电池(未示出)放置在外壳104中。电池可以是不可充电的并且可以通过外壳104的槽安装/移除。在其它配置中，可以使用与指环100一体的可充电电池。充电和/或数据端口(未示出)可以连接到指环100以允许与如计算机、平板电脑或智能手机的移动电子设备充电和/或共享数据。

指环100具有通知指示器108以显示血糖浓度以及其它生理参数。

在使用中，在一些实施方案中，该设备还可以将数据无线传输到如智能电话的移动电子设备，用于外部信号处理和测量。

本发明人在该实例中试验了总共15种不同的指环设计。这些设计可以分为6个独立的主要设计修改，其中一些设计之间具有设计相似性。

第一个设计加入8个孔，后来的设计着重于所需的电极数量和不同的角度偏移。后来的设计包括热电偶的空间。后来的设计着重于电极放置而不是指环尺寸，如图5和图6所示。

图6显示了用于快速原型制作的3D打印可穿戴外壳的不同设计。

制造和组装

外壳的确切制造过程通常取决于它适于安装的电极。通常，在Ultimaker 3 3D打印机上以黑色CPE+和水溶性聚乙烯醇(PVA)支撑物打印不同的外壳配置。根据要使用和插入的电极，预制孔可能会进行后续穿线。随后，可以对指环进行打磨和精制。确切的制造过程取决于要制造的指环模型。在制造外壳之后，可以插入相关的电极。

EIS性能

具有4T(四电极)指环配置的可穿戴指环形式的非侵入性设备的替代实施方案如图7所示，其7次重复运行的EIS性能如图8所示。

为方便起见，显示替代配置的图7的编号已按照图5保留。

参考图7，指环形式的非侵入性设备100包含四个镀金的电极102以用于接触皮肤。电极102适于通过鳄鱼夹103连接到接收器(未示出)以处理阻抗信号。指环形式的外壳104具有四个孔106以容纳四个电极102。电极配置为围绕指环100的内周并且基本上彼此相对，使得在使用中电流通过使用中的受试者(即，手指)的一部分。

在该实施方案中，两个电极是电流注入(刺激)电极，两个电极是电压测量(感测)电极，以测量阻抗。

在使用中，电极102由为EIS仪器的外部接收器供电。

如图9所示，图7的实施方案显示了良好的测量信号质量。

手环

设计

还开发了一种可穿戴手环形式的非侵入性设备作为替代实施方案，通过受试者的手腕测量信号。“钳形”手环设计是刚性的，并允许将电极固定定位在手腕的两侧，以获得高质量的信号。

手环设计允许最大的电极-皮肤接触面积。更大的电极能够集成到手环中。值得注意的是，与指环或手表设计不同，该实施方案中的电极固定到外壳并且不能在不拆卸本发明的一个实施方案的电极的情况下移除。手环实施方案如图10所示。

制造和组装

与指环类似，手环最初是在Ultimaker 3 3D打印机上打印的。根据模型的不同，电极、连接器、支撑物和

(钩环紧固件)有预制孔，或者仅支撑物有预制孔，其余的孔可以手动钻孔。

在手环进行适当的切割后，将焊接到铜线上的香蕉连接器插入外壳中。铜线的松散端穿过并接合到充当电极的纯金件上。然后将粘合剂施加到金件上，并将其接合到外壳上。随后支撑物和

一起添加，并在粘合剂干燥后，手环就完成了。

EIS性能

使用EIS系统进行4T手环测量(4次重复运行)的结果如图11所示。图12显示了相同的测量，但由Inphaze系统(4次重复运行)进行交叉检验。

在图10的手环设计中，用两个EIS系统观察到，在约30-40Hz处，相位分布中出现了渐近线。如图13所示，测量中的信号质量良好。

手表

设计

还开发了手表形式的非侵入性设备作为替代实施方案，通过受试者的手腕测量信号。手表提供可调节表带。

手表和手环有许多相似之处，但也有一些值得注意的差异。手表仅设计用于手腕的一侧，而手环则能够同时用于手腕的两侧。手表为可移除电极而设计，而手环则采用固定电极。随着智能手表在市场上的普及，集成到智能手表的途径是明确的。此外，手表还有一条贴身的方便调节和移除的可调节表带。

就手表本身而言，有8个孔用于与指环兼容的可移除电极。这8个孔实现了不同电极配置的潜力。需要接近齐平的电极，以免伸入手腕太深，因此为没有拧入手表主体的电极制作了插入件。除了电极之外，还可以插入现有手表的表带以将手表固定到位。在后来的设计中，加入了热电偶和另一个用于测量生理参数的小型传感器的插入件。

制造和组装

手表制造和组装方便。3D打印外壳后，可以添加表带并插入相关电极。

结论

已经为非侵入性设备开发和测试了各种电极配置和电极材料。

已经开发了若干版本的指环、手环和手表，通常具有4终端(4T)电极配置，以使测量灵敏度最大化。

发现带有纯金电极的指环在通过手指测量生物阻抗方面表现良好。它穿戴舒适，并且每次可以在同一位置重复穿戴。

实例5-对人类受试者的电阻抗谱(EIS)系统测试

此实例概述了对人体受试者进行临床试验测量的一些硬性和软性要求。该试验是一个要求协议、劳动密集型和耗时的程序。

可穿戴设备的人体试验协议和要求

通常，在人体临床试验期间，测试参与者每10分钟将进行接连10次背靠背测量。这包括(不按顺序)多次血糖浓度测量、温度和pH测量、心率和血压测量以及3种类型的生物阻抗测量。3种类型的生物阻抗测量为：

·使用ImpediMed SFB7和ImpediMed凝胶电极的ImpediMed全身测量；

·使用ImpediMed SFB7和ImpediMed凝胶电极的4终端手腕测量；以及

·使用EIS仪器和指环的4终端手指测量。

用于试验环境的非侵入性设备的要求为：

1.测量时间：由于紧凑的测量协议，理想情况下小于1分钟；

2.信号质量：测量信号质量越好，数据越可靠；

3.可重复性：在相同条件下，结果的再现性如何；

4.易用性和舒适性：由于紧凑的测量协议，非侵入性设备应穿戴舒适且易于连接/长时间操作；以及

5.不同血糖浓度的EIS数据的可区分性。

为了让EIS仪器达到1分钟的目标测量时间，可以减少扫描中的频率数量，尤其是低频(<10Hz)，或者减少光谱数量。在大多数商业EIS仪器中，通常只测量1个光谱。为了在统计上合理，应该采集至少3个光谱—即每个频率应该测量3次。在对EIS系统进行微调后，测量时间缩短到令人满意的63秒(5Hz-500KHz，3个光谱)。

原型可穿戴设备的性能

EIS仪器的数据采集软件具有“软示波器”形式的独特工具，其中将采集的离散数据点相对其各自的理论波形(连续正弦曲线)进行绘制。良好的测量信号质量意味着离散点正好落在各自的理论曲线上。虽然软示波器提供了信号质量的即时可视化表示，但噪声(mV)提供了有关信号质量的数字信息。

这些参数的使用为根据上述要求评估本发明的非侵入性设备的性能提供参考点。

指环

已经开发并测试了若干指环设计和电极配置，以获得通过手指进行生物阻抗测量的最佳性能。为进一步研究选择的设计如图14所示。

在另一个实施方案中，还研究了6终端指环配置。6个终端是顶部的i+、v+、i+和底部的i-、v-、i-，其中i＝电流，v＝电压。该设计有额外的电流注入电极，但在信号质量和可重复性方面没有产生任何明显的改善，这表明电流场的分布在没有额外线对的情况下已经足够了，因此4T配置足以进行人体试验，因为它在物理上使用和操作更方便。图15显示了用于人体试验的优化的4T指环的EIS性能。

为了确保试验的一致性，在每次测量之前，都用异丙醇清洁指环的电极，以及剃刮手指并用单独包装的皮肤酒精湿巾清洁手指。

手环

用于手腕生物阻抗测量的手环

图10显示了手环形式的非侵入性设备的一个实施方案的照片，其中电流注入电极是5mm×20mm纯金条，1mm厚，电压感测电极是5mm×5mm纯金方块，1mm厚。

与指环一样，还开发了6终端手环配置。6个终端是顶部的i+、v+、i+和底部的i-、v-、i-，其中i＝电流，v＝电压。

用于手腕生物阻抗测量的凝胶电极

在试验期间，ImpediMed的凝胶电极也用于测量手腕上的阻抗。配置如图16所示。使用ImpediMed SFB7作为通用EIS仪器，而不是其预期的全身设置，因此丢弃FFM、TBW等身体成分计算，仅保留和使用EIS原始数据。

电干扰

在系统测试期间，在某些实施方案中可以看到电干扰，如“软示波器”。经过一系列系统的实验，发现干扰源来自于计算机和监测仪的扩展电源板和电源适配器。干扰的影响如图17所示。很明显，信号数据点没有遵循其理论正弦波形，并且可以通过将电源线移近和远离测量或受试者来实时观察变化。

为了防止或减轻干扰，在试验期间可以将电源线和笔记本电脑充电器重新放置在远离测量的地方。

法拉第笼

设计和组装

在一个实施方案中，法拉第笼是一个金属盒，其足够大以容纳EIS仪器，并且还用于受试者的一部分(如前臂)，以适合对笼内的手指/手腕进行生物阻抗测量。法拉第笼的所有侧面都应该很好地短接在一起(电)，包括门。笼在背面有一个简单的小开口，供USB和电源电缆穿过。

使用铝棒构建框架，而侧面和门是用铝片构建的。金属螺钉和金属蝶形铰链用于将这些件螺栓连接在一起，同时确保良好的电接触和传导。最后，法拉第笼有几个暴露的连接点，用于将其自身连接到EIS仪器的模拟接地。法拉第笼如图18所示。

法拉第笼的有效性

经过一系列测试运行后，发现法拉第笼确实提供了免受电源线干扰的电屏蔽。在测量被动部件(如电阻器和测试电路)时，电源线对信号没有影响，如图19所示。电源线仅对指环和手环测量产生影响，法拉第笼确实提供了明显的屏蔽，如图20所示。

法拉第笼的使用可以防止或减轻信号干扰。但是，通过在受控环境中小心地定位所有电源线和计算机，即使没有法拉第笼，也可以将电干扰的影响降至最低。

结论

根据人体试验遵循的协议，非侵入性设备的要求是：

1.测量时间；

2.信号质量；

3.可重复性；

4.易用性和舒适性；以及

5.不同血糖浓度的EIS数据的可区分性。

开发了一种可穿戴指环，并在人体试验期间在测量手指阻抗方面表现令人满意。通过重新布置计算机和设备，也识别和避免了电源线的电干扰。强大的系统测试确保所有组件都得到优化，并且人体试验工作流程尽可能顺畅。

实例6-人体验证

意图

使用神经网络开发了一个预测模型，以使用安装在可穿戴位置的电极记录的生物阻抗来预测参与者的血糖浓度。最初，目前市场上的电化学阻抗谱(EIS)设备用作医疗设备，以记录制造商定义的配置中的生物阻抗。然后将这些生物阻抗结果与血糖浓度测量结果相匹配，以单独基于生物阻抗结果开发血糖浓度预测的初步预测模型。

参与者选择

三名参与者自愿参与这项研究的实验。根据澳大利亚负责任研究行为准则2018和国家人类研究伦理行为声明，如果作为正式风险评估程序的一部分，确定正在进行的研究为低风险，则不需要人类研究伦理委员会(HREC)进行伦理审查。在允许任何实验之前，对涉及人类参与者的每个过程进行了正式的风险评估。

确定没有必要进行HREC审查，因为这些人体基线实验中涉及的每个过程都被认为是低风险的。参与该项目的每个参与者都自愿参与并在正在进行的实验开始之前提供了口头许可。该过程的有效性得到了国家健康和医学研究委员会(NHMRC)伦理与诚信部门以及悉尼大学人类伦理办公室的书面确认。围绕该项目中收集的个人数据进行了考虑。由于尚未进行HREC审查，因此无法公开发布所有收集的数据。出于隐私原因，对收集的个人信息量进行了限制，并采取了适当的安全措施。本研究中的所有数据都在可能的情况下进行了编辑，每个参与者都称为参与者1、参与者2或参与者3。如果有必要，可以使用单个安全文件将参与者编号与他们的姓名相匹配。有关每个参与者的一些相关信息如表3所示。

表3：关于3个受试者中的每一个的参与者信息。

葡萄糖耐量试验

背景

葡萄糖是人体的主要能量来源。消耗的碳水化合物被分解成葡萄糖，被小肠吸收，并在全身循环。胰岛素由胰腺产生，用于控制葡萄糖运输到身体细胞或肝脏作为糖原储存(短期储存)或促进脂肪合成(长期储存)。通常在餐后释放胰岛素以对抗升高的血糖浓度。

如果血糖浓度降得太低，胰高血糖素，另一种激素，可以从胰腺释放以释放肝脏葡萄糖储备。如上所讨论，糖尿病是一种身体产生胰岛素或对胰岛素作出反应的能力受损的病症，导致血液中葡萄糖水平调节不良。严重和突然的血糖过低(低血糖)或血糖过高(高血糖)可能危及生命，造成器官衰竭、脑损伤、昏迷或死亡。

糖尿病管理不当会发生慢性高血糖，会对器官，如肾脏、眼睛、血管、心脏和神经造成渐进性损害。未确诊的妊娠糖尿病可能导致婴儿出生体重高、血糖浓度低以及神经或脑损伤。

口服葡萄糖耐量试验(OGTT)

采用三步程序诊断2型糖尿病：(i)初始风险评估，(ii)测量空腹或随机血糖水平，以及(iii)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。OGTT是目前诊断糖尿病的金标准，当空腹或随机血糖测试的结果不明确时采用(参见表4)。所有孕妇都在24-48周时使用OGTT进行妊娠糖尿病检测，而具有一种或多种风险因素(例如>40岁、家族性糖尿病史、某些种族)的女性在确认怀孕后立即进行检测，并在24周时再次检测。

表4：将参与者分类为非糖尿病、需要OGTT或糖尿病所需的空腹或随机血糖浓度。

OGTT程序

OGTT参与者应正常饮食3天，然后在测试前立即禁食8小时。在这个禁食期间只能喝水。不允许吸烟或饮用含咖啡因的饮料，并且必须注意药物，因为一些药物(例如皮质类固醇、β-受体阻滞剂、利尿剂和抗抑郁药)会干扰测试结果。禁食后进行血液测试(通过静脉切开术)以记录参与者的基线(或空腹)血糖浓度。由澳大利亚Point of Care Diagnostics制造的在过滤水中含有75g葡萄糖的葡萄糖饮料(产品编号GTT75)，在5分钟内饮用完。在1小时和2小时时间点进一步采血。在测试期间应进行最少的运动，并且只应饮用少量的水。在病理实验室中使用高压液相色谱技术记录血糖浓度。结果通常在2个工作日内获得。

OGTT原则

血糖浓度反映了从消化道吸收的碳水化合物、肝脏葡萄糖摄取或输出和外周(主要是肌肉)葡萄糖摄取之间的平衡。禁食后，OGTT参与者的基线血糖浓度代表肝脏葡萄糖输出。

假设参与者在OGTT期间休息，则饮用饮料后1小时和2小时的血糖浓度代表测试期间葡萄糖负荷和任何肝葡萄糖输出的组合。空腹和饮用饮料后1小时和2小时的血糖浓度与糖尿病的特定微血管并发症(视网膜病、肾病和神经病)和大血管并发症(动脉粥样硬化性血管病)的发作有关，将这些值用作是否存在糖尿病的诊断标准。

OGTT结果

如果空腹和/或饮用饮料后2小时的血糖水平分别超过7.0或11.1mmol/L，存在典型的糖尿病症状，则诊断为糖尿病(参见表5)。在没有症状的情况下，需要在另一天进行第二次特殊血液测试。空腹和饮用饮料后2小时血糖浓度的妊娠糖尿病诊断标准分别为5.5-6.9和8.0-11.0mmol/L。

表5：在OGTT中将参与者分为非糖尿病、糖尿病前驱或糖尿病所需的空腹或饮酒后2小时血糖浓度

OGTT不会区分糖尿病的类型、预测对降血糖治疗的反应或指示当前或未来糖尿病并发症的风险。尽管该测试是金标准，但它对不正确的参与者准备、测试管理和个体内的可变性很敏感。如果结果略有异常并且存在不正确的参与者准备或测试管理的潜在影响，则可以考虑重复OGTT。

糖化血红蛋白(HbA1c)

糖尿病也可以通过测量人全血中的糖化血红蛋白(HbA1c)水平来诊断。这种测量是澳大利亚现代OGTT的标准。HbA1c是一种与葡萄糖分子共价连接的血红蛋白。血液中的HbA1c水平反映了过去8-12周而非特定时间点的平均血糖浓度，升高的水平与长期升高的血糖浓度一致。

因此，即使参与者未处于禁食状态，也可以随时测量HbA1c水平。HbA1c测试是评估糖尿病患者血糖控制的优选方法。在许多国家的可用性有限、标准化差和相对成本较高平衡了该测试的实用性和便利性。糖尿病诊断的接受阈值是≥6.5％(或≥48mmol/mol)，在没有临床糖尿病症状和血糖浓度升高的情况下，使用重复测试来确认诊断。将在5.7-6.4％范围内的HbA1c水平视为高风险。

临床口服葡萄糖耐量试验结果

在这项研究的整个过程中，对参与者1和参与者2进行了临床OGTT，作为了解他们对葡萄糖挑战随时间推移的反应，并作为比较使用Accu-Chek设备进行的血糖浓度测量与临床血糖浓度结果的准确性的方法。

临床OGTT是通过iMedical(一个支持私人、可定制血液测试的在线平台)订购的，并在Laverty病理中心进行。

从对参与者1进行的第一次葡萄糖耐量试验中收集到的信息有限，因为常规OGTT试验程序仅涉及在1小时和2小时时间点的血液测试，而使用Accu-Chek设备测量的初始血糖浓度上升和下降在0-1小时时间段，如图21所示。

因此对参与者1进行了重复的临床OGTT，并修改为在2小时测试程序中每30分钟加入一次血液测试，如图22所示。同样，修改后的OGTT也在参与者2上进行，如图23所示。

在每种情况下，Accu-Chek设备给出的血糖浓度值趋于高于临床结果给出的血糖浓度值，通常落在Accu-Chek给出的误差范围之外。在OGTT之间，最初1小时内血糖浓度急剧上升和下降到大体空腹水平的趋势是一致的。

双能X射线吸收测定法(DEXA)

双能X射线吸收测定法(DEXA)是测定骨矿物质密度以诊断如骨质疏松症的病症的金标准方法。它是一种非侵入性扫描，通过向身体发送两束低剂量X射线来确定骨骼和其它组织的密度，这些X射线被骨骼和软组织不同地吸收。DEXA已被商业化为测定身体成分，提供有关体重、体脂百分比和位置以及肌肉质量和位置的信息的黄金标准方法。

对参与者1进行了DEXA扫描，作为测定身体成分的金标准方法，然后可以将测定的身体成分与使用ImpediMed阻抗设备进行的身体成分分析进行比较。可用于与ImpediMed阻抗结果进行比较的来自该DEXA扫描的关键结果是，参与者1的总体脂百分比计算为19.7％，如表6所示。

表6：由DEXA确定的参与者1的身体成分分析。

血糖浓度监测

误差网格类型

监测血糖浓度是糖尿病管理的重要组成部分，可告知治疗决策以改善糖尿病患者的预后。有许多不同的设备可用于监测血糖浓度，每一种设备都必须通过多种指标进行验证，然后才有资格推向市场。

ISO 15197:2013定义，与参考实验室方法相比，对于低于5.5mmol/L的葡萄糖浓度，设备95％的血糖结果需要在±0.8mmol/L内，或对于等于或高于5.5mmol/L的葡萄糖浓度，设备95％的血糖结果需要在±15％内。除此要求外，99％的血糖浓度值必须位于为1型糖尿病管理产生的帕克斯误差网格(PEG)上的A区和B区内。如下所述，有3种主要的误差网格类型用于监测BGL监测的设备性能。

将mg/dL转换为mmol/L

存在两个用于量化血糖浓度的单位：mg/dL和mmol/L。世界不同地区使用不同的制度。澳大利亚的规范是mmol/L，而在美国，规范是mg/dL。这意味着大部分糖尿病文献以mg/dL为单位，需要转换为mmol/L才能在澳大利亚使用。使用公式2显示了从mg/dL到mmol/L的转换。

其中BGL是血糖水平(相当于血糖浓度)。

克拉克误差网格(CEG)

克拉克误差网格(CEG)是由弗吉尼亚大学的5位专家根据他们的临床实践制作的，作为用于监测设备性能而制作的原始误差网格。此误差网格将参考BGL(x轴)与由监测设备(y轴)测定的BGL进行比较，以证明设备性能合格，其中数据点可能落入的每个区都具有定义的含义：

A区：代表对临床作用没有影响；

B区：代表改变的临床作用但对临床结果影响很小或没有影响；

C区：代表改变的临床作用和对临床结果的可能影响；

D区：代表可能具有显著医疗风险的改变的临床作用；和

E区：代表可能产生危险后果的改变的临床作用。

CEG如图24所示。

帕克斯误差网格(PEG)

帕克斯误差网格(PEG)，也称为共识误差网格，于2000年提出以取代CEG。它由100名医生在美国糖尿病协会的年会上共同提出以解决CEG之前的一些问题：(i)CEG仅由少数专家提出，(ii)区之间存在不连续的过渡，(iii)1型和2型糖尿病之间没有区分。创建了两种不同的PEG，分别用于1型和2型糖尿病，主要区别在于处于低血糖浓度值的A区和B区，如图25所示。尽管如此，1型糖尿病的PEG是最常用的，并且是ISO 15197:2013中涵盖的唯一误差网格。这是整个研究中使用的误差网格类型。

监视误差网格(SEG)

监视误差网格(SEG)于2014年提出，由来自学术界、工业界和监管机构的几位作者开发。它是使用由206名临床医生和28名非临床医生组成的座谈小组进行的调查构建的，其中每个人建立自己的误差网格，然后将这些网格合并。它提供了从绿色(低风险)到红色(高风险)的低血糖或高血糖的连续风险等级，旨在帮助监管机构和制造商评估在上市后环境中遇到问题的血糖浓度监测系统的风险，如图26所示。尽管这是最新开发的误差网格，但它不允许对不同区内的数据点进行量化，因此未在本研究中使用。

现有研究中的血糖浓度/水平(BGL)监测

分析了一些已发表的研究，以了解在不同人群的测试过程中获得的BGL值的范围。在每种情况下，实际和测量的BGL范围为0mg/dL(0mmol/L)到500-600mg/dL(28-33mmol/L)，通常数据点的浓度范围为50-300mg/dL(3-17mmol/L)。图27中包括了一些有代表性的图和参与者条件。由于参与该项目的所有3名参与者都没有糖尿病，因此期望获得的BGL范围有限，并且需要BGL操控(例如使用GTT)来最大化可能的范围。

本研究中的初步血糖浓度/水平(BGL)监测

本研究中的初始实验旨在在BGL测量与生物阻抗数据匹配以生成初步预测模型之前，提供从常规BGL监测中预期的结果的感测。BGL测量最初是在4天内同时使用Accu-Chek和Freestyle Libre设备单独对参与者1进行的，以比较设备之间的性能。

然后将这些数据与从同时进行BGL和生物阻抗测量时收集到的参与者1和参与者2的初始BGL数据相组合，以扩大Accu-Chek和Freestyle Libre设备比较的数据集。

在PEG图中比较从两个设备中的每一个同时获取的BGL结果时，所有数据点都落在A区域内，如图28所示。这表明尽管Freestyle Libre设备存在预期的时间延迟，但每个设备彼此之间都表现良好。

本研究中的初步生物阻抗结果

本研究中作为人体基线实验的一部分进行的所有生物阻抗测量均使用ImpediMed阻抗设备进行。在这些人体基线测量中，大部分数据是根据ImpediMed设备的预期用途通过全身收集的。进行第一组测量是为了评估设备的一致性。在围绕用餐的时间点对参与者1进行测量。在每个时间点进行五次测量，自动以5秒间隔进行。电抗和电阻结果在单个时间点进行的所有5次测量中都是一致的，但在不同时间点进行的测量之间存在差异，如图29所示。

使用ImpediMed设备通过全身收集额外的基线数据，其中将ImpediMed凝胶电极附接到前臂(上侧和下侧)，将1cm长的ImpediMed凝胶电极条附接到手指，如图30所示。在每种配置中，都生成并显示了柯耳图(电阻与电抗)和电抗对频率以及电阻对频率的图，以提供典型曲线的示例，以确保在设备使用期间获得类似的结果，如图31所示。

同时的血糖浓度和生物阻抗测量

为了开发初步预测模型以基于生物阻抗测量预测血糖浓度，必须在收集血糖浓度数据的同时收集生物阻抗数据。使用ImpediMed设备记录全身生物阻抗，并根据设备操作说明放置相应的凝胶电极，如图32所示。

电极放置的位置在各测量之间保持一致，并且每次测量都使用新的凝胶电极，即使测量是在彼此分开的狭窄时间段内记录的。每个电极的轮廓都用永久性标记进行追踪，以确保电极始终放置在相同的位置。电极放置位置在放置之前没有剃刮。对于每个时间点，使用ImpediMed设备以自动5秒间隔进行5次不同的测量。

在这些生物阻抗测量期间，记录皮肤温度为辅助生理参数。热电偶放置在靠近电极放置的位置，并使用ThermaQ设备记录皮肤温度。热电偶放置在手和脚底部电极下方2cm处，朝向手指或脚趾。热电偶用折叠的纸巾覆盖以进行绝缘。

使用Accu-Chek和Freestyle Libre设备在尽可能接近相应生物阻抗测量的时间进行血糖浓度测量。该数据与生物阻抗结果(柯耳图拟合参数和在单个时间点进行的5次测量中的每一次的原始数据)和温度测量值一起输入到主Excel文档中，每个时间点对应于Accu-Chek进行测量的时间。第一轮数据收集了参与者1和参与者2的7天数据。第二轮数据收集作为数据的时间不同集完成，用于独立验证使用第一轮数据收集的结果开发的初步预测模型。在这些测量期间从参与者1、参与者2和参与者3收集数据，参与者1和参与者2的数据用作独立验证的该时间不同集，参与者3的数据用作测试初步预测模型在其数据未暴露于神经网络的参与者身上的效果如何。

该数据用作初步预测模型的输入，以基于全身生物阻抗结果预测血糖浓度，然后将其与实际血糖浓度测量值进行比较。

为每位参与者绘制了图，比较在此实验中收集的所有数据在一定频率范围内的血糖浓度(Accu-Chek)与生物阻抗。没有明确的趋势表明血糖浓度和生物阻抗之间存在直接关系，这支持使用神经网络模型来关联这些输入。下面显示了每个参与者1和参与者2的示例图，如图33所示。

一旦为该数据集收集了所有数据，就确定了每个参数的平均值和范围，以告知未来实验中这些参数的预期范围。这些被计算并显示为血糖浓度(Accu-Chek、FreestyleLibre)、温度(手、脚)、身体水分含量和脂肪百分比。

实例7-初步预测模型

意图

构建初步预测模型以确定是否有可能将生物阻抗测量值(BI)与来自实例6中描述的人体基线研究的研究参与者的血糖浓度/水平(BGL)相关联。为此目的选择了人工神经网络建模方法，因为神经网络能够识别隐藏的相关性，并且被认为具有足够灵活的架构和参数来持续改进模型。

模型成功标准的最低要求是模型能够预测BGL，使得至少70％的结果位于基于帕克斯误差网格(PEG)区的A区和B区。此外，还希望模型能够随着时间的推移跟踪BGL趋势。

初始建模工作基于从

设备获得的阻抗测量值，

设备使用随附的标准凝胶电极并通过全身评估作为评估身体成分的标准。

SMBG仪表用于获取针刺BGL读数，用作训练和测试模型的参考值。

在此阶段进行的建模工作随后用于告知人体试验的设计和实例9中描述的预测模型的开发。

使用R进行数据分析

选择R语言用于本研究，是因为其优势包括开源许可证可用性、相对较少的跨平台问题、通过多个包选项的可扩展性、有用的支持文档以及强大的用户社区支持。RStudioIDE用于在R中进行编码。

“neuralnet”包用于神经网络建模，代码中使用的附加包如表8所示。

表8：从源代码中获得的模型开发中使用的R包

源数据

用于建模的数据描述

从

设备获得的生物阻抗数据包括原始值和随后处理的拟合参数。此外，在测试期间测量了以下辅助数据：

·参与者身高；

·参与者重量；

·参与者年龄；和

·参与者性别。

从

设备获得的生物阻抗数据如下：

·256个频率下的电抗和电阻的原始数据：

·频率(kHz)，在原始数据中也称为F；

·电阻(欧姆)，在原始数据中也称为R；和

·电抗(欧姆)，在原始数据中也称为X。

·产生拟合参数的设备处理数据：

·频率(kHz)，在原始数据中也称为F；

·柯耳拟合中心X，欧姆；

·柯耳拟合中心R，欧姆；

·柯耳圆半径，欧姆；

·SEE半径，％R(零)，欧姆；

·R(无穷大)，欧姆；

·Re，欧姆；

·Ri，欧姆；

·Z特性，欧姆；

·f特性，kHz；和

·膜电容，nF。

使用的人体基线数据是在2周内收集的。为全身配置收集数据。需要注意的是，在这个初始阶段的编码过程中，由于尝试使用受试者3数据集用于测试时的缩放误差，需要从数据集中去除患者身高、患者体重、患者年龄和体重指数列。这个缩放问题是由于分别缩放训练和测试数据集，后来通过使用标准化缩放方法(随后讨论)来规避。

总共有250行数据，由于数据收集过程中的重复，获得的每个BGL数据点有5个阻抗结果。该数据集利用了上述设备处理数据拟合参数。

数据缩放

由于所使用的算法，数据集需要进行数值缩放以与神经网络包配合使用。

在初步建模中，缩放方法如下：

1.识别数据集的最大值和最小值；

2.数据范围计算为上述最大值和最小值之间的差值；和

3.使用上面计算的范围以最小值集为中心缩放的数据框。

在模型开发的后续阶段探索了两种改进的缩放方法(归一化和标准化)，如稍后在实例9中所述。

神经网络设计

模型和架构描述

神经网络模型中使用每层3个节点的两层神经网络模型。与使用一个隐藏层相比，使用两个隐藏层以允许更大的模型灵活性并增加在数据中找到相关性的可能性。使用两层作为上限以避免过度拟合。选择每层三个节点进行初始测试，然后在评估模型性能的阶段中改变这些节点。

激活函数

激活函数是用于平滑协变量或神经元与权重的叉积结果的可微函数。默认情况下，使用线性激活函数(神经网络代码中的“Nnear.output＝TRUE”)，但也可以使用双曲正切和逻辑函数。

训练和测试

完整的数据集在训练集和测试集之间以约80:20拆分，并且数据点是随机选择的。在此阶段，没有对数据分布进行评估以确保测试集代表模型。例如，我们没有评估每个参与者使用的测试值的数量。

模型训练采用改进的K折交叉验证技术来改善模型的鲁棒性。进行了5折交叉验证，其中对模型进行了5次训练和验证。对于每一轮训练，训练集在训练和验证之间以60-40随机拆分。即60％的数据用于训练，40％用于验证，每轮训练使用不同的数据集。

这与标准K折实现略有不同，对于5折验证，以80:20拆分，其中20％是系统选择的，以便在训练结束时所有数据点都用于训练和验证。当前使用的方法并不能确保这一点，而是增加验证集以最小化可能不会用于验证的数据量。

模型内的随机性被植入以确保测试运行之间的结果、以及进行测试的不同计算机上的结果的再现性。

评估模型性能

均方误差(MSE)

均方误差(MSE)测量预测值和实际值之间的平均平方差，并且计算如公

式3所示。

需要注意的是，由于分子平方而产生的MSE的正号去除了有关预测结果与其实际对应项相比的偏差的潜在有用信息。

平均绝对相对差(MARD)

平均绝对相对差(MARD)是通常用于血糖测量分析的准确度的总度量，通常在描述CGMs的性能时提及。相对于实际值本身，它是预测值和实际值之间的平均差，并且计算如公式4所示。

使用MARD作为模型性能的主要指标存在许多限制和缺点。需要注意的是，虽然在数据集中，较低的MARD比较高的MARD值表示更好的拟合，但由于如数据范围和收集方法的因素，很难直接比较不同数据集之间的MARD值。

也有可能在比较期间，具有较低MSE的结果可能具有较高的MARD，需要额外的比较基础，如下面讨论的帕克斯误差网格。

帕克斯误差网格(PEG)区

理想情况下，来自模型的预测血糖浓度值将与从针刺设备获得的实际血糖浓度值几乎完全匹配，误差相对较小。帕克斯误差网格(PEG)是描述血糖浓度测量的预测值与实际值比较的传统方式。数据将落入五个区之一，A-E基于潜在的临床影响，其中A区没有影响，E区具有显著的临床影响。在报告期间量化每个区中的点的比例。例如，在图34中，在A区中数据点为89％，在B区中为7％，在C区中为4％。

在上面标题“误差网格类型”下提供了关于使用误差网格进行血糖浓度预测的详细讨论。

模型分析(结果)

基本实现

本研究中的工作是指为评估使用生物阻抗数据对血糖浓度建模的适用性而进行的初始人体基线建模。

该模型使用两个隐藏层，每层三个节点，5折交叉验证和60-40的训练-验证比例拆分。结果汇总在表9中。总体而言，该模型在尝试使用来自全身和手腕的测量进行建模时能够使用生物阻抗(拟合参数)来预测血糖浓度：100％的PEG点位于A+B区，用于训练/验证和测试两者。

表9：全身Sprint 3数据的神经网络模型实现

使用原始频率数据进行建模

改进神经网络模型实现，以根据

的原始生物阻抗(BI)值预测血糖浓度，具体地：

·频率(kHz)，在原始数据中也称为F；

·电阻(欧姆)，在原始数据中也称为R；和

·电抗(欧姆)，在原始数据中也称为X。

使用10-500kHz之间的R和X值，与

在后处理结果供用户查看时使用的频率范围值保持一致。总点数为256，在频率限制之外弃用了84个，使得172个R点和172个X点用于建模。结果如表10所示。

表10：使用原始频率数据进行建模的结果。

^aMSE＝均方误差；^bMARD＝平均绝对相对差；和^CPEG＝帕克斯误差网格。

结果表明，当尝试使用原始输出结果(即F、R、X)而不是设备处理的值(例如，柯耳电阻)进行建模时，使用生物阻抗预测在本研究的参数和数据集内的血糖水平的概念仍然具有潜在的可行性：对于所有研究的案例，大多数点都位于A和B PEG区内。

基于上述发现，尝试对预测变量进行进一步评估，特别是对用于训练/验证和测试的频率点进行子集化。结果如表11所示。

表11：使用原始频率数据子集进行建模的结果

当尝试使用原始输出结果(即F、R、X)而不是设备处理的值(例如，柯耳电阻)进行建模时，使用生物阻抗预测在本研究的参数和数据集内的血糖水平的概念仍然具有潜在的可行性：对于所有研究的案例，大多数点都位于A和B PEG区内。有趣的是，在某些情况下，使用较少的数据改善模型预测，这可能是由于在一些频率的异常值所致。

使用原始频率数据的子集：中值

总体而言，发现表明，对日期、时间、参与者和血糖浓度的每个独特组合使用中值，可提供对血糖浓度值的合理预测。与使用所有值而不仅采用中值时相比，中值的训练结果具有更高的MSE、MARD和更低的PEG区精度。

另一方面，使用中值时的测试结果与前者相比，MSE略低，但MARD略高。此外，使用中值时的测试具有略高的B区百分比、略低的A区百分比和无C区百分比(但是不使用中值具有小C区百分比)。结果如表12所示。

表12：使用原始频率数据子集的结果(中值)

因此，认为在建模之前获得每个数据子集中的中值的方法可能是不理想的，而发现利用所获得数据的所有行是未来建模的优选方法。

评估“噪声”数据的影响

通过研究模型预测能力的结果变化，进行了研究以了解将“噪声”引入数据的影响。为此，通过替换为1至10mmol/L的随机血糖浓度值来修改(即引入误差)10％的数据集。该分析的结果如表13所示。

表13：将“噪声”引入数据集的结果

总体而言，即使在训练/验证阶段引入误差时，使用生物阻抗来预测本报告参数和数据集内的血糖浓度的概念仍然可行。在训练/验证期间没有噪声数据，100％的点继续落在PEG图的A区和B区内，用于在测试案例中训练/验证和测试(使用以前未显示给模型的数据)建模。

在训练/验证期间使用噪声数据，与没有噪声数据相比，可预测性会如预期的降低，其中一些点落入PEG图的C区，并且误差值增加。然而，对于测试案例，观察到了预期和意外的走势，与使用基于原始数据训练的模型进行测试时相比，参与者2的结果有所改善。

还发现，与仅使用来自参与者1的噪声数据相比，当使用已使用来自参与者1和2的数据进行训练和验证的模型进行测试时，参与者3的MSE和MARD增加，同时保持类似的PEG区比例。因此，使用一名参与者进行培训和验证可能会导致其他参与者不同程度的血糖浓度可预测性。

结论

总体而言，发现使用生物阻抗(BI)以预测在本研究的参数和收集的数据内的血糖浓度的概念是可行的。可以使用来自

设备的原始输出结果(即F、R、X)和设备处理值(例如柯耳电阻)来预测血糖浓度，对于报告的案例，通常在A和B帕克斯误差网格(PEG)区内具有100％的预测。

发现构建的神经网络模型符合预期目的，超过了帕克斯误差网格上A和B区内70％预测点的研究成功标准。

实例8人体测试

意图

根据使用ImpediMed SFB7设备和相应的凝胶电极对全身进行的生物阻抗测量，开发了一个初步预测模型来预测血糖浓度/水平(BGL)，如前面所讨论的。

实例6中人体测试实验的目的是在从人体基线实验中学习和初步预测模型的开发之后开发一个精确的预测模型。这包括将更广泛的辅助参数(如生理参数)作为输入结合到神经网络中，以将电极放置在身体上的位置移动到适合非侵入性可穿戴设备(手腕、手指)的位置，以及使用EIS仪器进行生物阻抗记录。

方法

皮肤pH值测量开发

在建立最终人体测试协议之前进行了试验，以了解参与者在不同时间和不同条件下的皮肤pH值。发现身体不同区域(脚、手、手臂)pH值在3-4小时的时间过程中大体一致。

手臂上的pH值测量值在不同的日子里大体保持一致，而手的pH值似乎因手的不同处理(例如洗)而波动最大，而脚的pH值似乎随着汗液的产生而波动。

添加一些乳霜(例如保湿霜)的效果很小，而添加其它乳霜(例如防晒霜)的效果更大。用异丙醇湿巾清洁pH测量位置可得到最一致的结果，并且是在人体测试方案中进行测量之前的优选。

手腕生物阻抗开发

在决定在手腕上使用带有凝胶电极的ImpediMed之前，进行实验以确认这种配置是可行的并产生了可再现的结果。凝胶电极放置在从手腕突出的突起骨骼下方的位置，因为将电极放置在该骨骼上会导致效果不佳。

在随后的几天中，在延长的时间过程中进行测量，在不同的测量中去除和更换相同位置的电极。这些结果表明，所采集的数据在每次测量中都具有明显的(可见的)再现性，并且决定这种配置适合引入人体测试使用。

最终人体测试协议

人体测试协议旨在包括比人体基线实验更广泛的要测量的参数。之前描述的相同3名参与者也参与了这些实验。测量的参数是：

1.生物阻抗；

a.全身(ImpediMed、凝胶电极)；

b.手腕(ImpediMed，凝胶电极)；和

c.手指(EIS仪器，指环设备中的干电极)。

2.BGL(血糖浓度/水平)；

a.Accu-Chek；和

b.Freestyle Libre。

3.皮肤温度(4个位置)；

4.皮肤pH值(4个位置)；

5.血压(收缩压和舒张压)；和

6.心率。

使用ImpediMed设备和凝胶电极记录全身生物阻抗，目的是将本实验的结果与初步预测模型进行基准化对比。

使用ImpediMed设备和凝胶电极记录手腕上的生物阻抗，目的是朝着身体上适合非侵入性可穿戴设备的位置过渡，但使用EI仪器和电极系统证明适合使用神经网络模型进行BGL预测，如图16所示。

使用EIS仪器和原型干电极记录手指的生物阻抗，目的是朝着身体上适合可穿戴设备的位置移动，以及使用原型EIS设备和干电极组合，其可适用于非侵入性可穿戴设备，如图35所示。

在测试协议的单次运行中进行的所有生物阻抗测量中，所有电极都留在原位。电极放置的位置在测试协议的不同运行之间保持一致。每个凝胶电极的轮廓在永久性标记中进行跟踪，并对电极放置的每个位置进行拍照以实现这一点，如图36至38所示。

通过将指环放在中指下方尽可能远的位置并确保电极与参与者手指上的相同位置完全接触，使用于手指生物阻抗测量的指环的位置保持一致。使用永久性标记以引导指环的放置并指示电极的放置位置，如图39所示。

在将凝胶电极放在手腕上并将指环放在手指上之前，剃刮电极接触位置以去除所有毛发。用于全身测量的电极放置位置没有剃刮，因为这之前在人体基线实验期间还没有完成。凝胶电极都用纸胶带固定到位，以确保它们在整个测试协议中不会移动并保持正确的电极接触。将一小段胶带(约5cm)穿过手和脚上的每个凝胶电极，在此处进行全身测量，并将一段胶带缠绕在整个手腕上，在此处放置凝胶电极以通过手腕进行测量。

与生物阻抗一起测量了一系列辅助生理参数，因为这些可能会影响收集的生物阻抗数据：电极放置位置附近的皮肤温度、电极放置位置附近的皮肤pH值、收缩压和舒张压以及心率，如图40所示。

对于皮肤温度和皮肤pH值，测量是在电极放置位置附近进行的，下面描述的测量如表14所示。

表14：进行皮肤温度和皮肤pH值测量

在5天的测试期间，在8次OGTT(OGTT总数＝24)期间记录了3名参与者中的每一个的数据。此OGTT程序涉及饮用葡萄糖溶液(300mL水中加入75g葡萄糖；来自POCDScientific)并在饮用后0、10、20、30、40、50和60分钟时间点测量所有参数。

在饮用饮料之前，在记录时间的0min时间点进行测量。饮用饮料后立即启动计时器，并在计时器达到10、20、30、40、50和60min后进行每组测量。

测量按以下确定的顺序进行，使得特定参数的每次测量的时间点大致相同：

1.皮肤pH值(0min)；

a.脚；

b.手；

c.手腕；和

d.手指。

2.生物阻抗-全身；

3.皮肤温度-全身；

4.生物阻抗-手腕；

5.皮肤温度-手腕；

6.生物阻抗-手指；

7.皮肤温度-手指；

8.BGL-Accu-Chek；

9.BGL-Freestyle Libre；

10.血压和心率；和

11.皮肤pH值(60min)；

a.脚；

b.手；

c.手腕；和

d.手指。

由于进行皮肤pH值测量所需的时间长短不一，因此仅在0min和60min时进行，因为在测试程序中没有足够的时间来可靠地适应每10min的测量。这意味着数据不能用作神经网络模型的输入。

在测试程序之前或期间没有摄入咖啡因(除非另有说明)，并且在可能的情况下，对禁食一夜的参与者记录一天中的第一次测量。将每次测量的数据手动输入到表格中，然后扫描并备份到云端。对于生物阻抗测量，记录数据文件名，同时记录每个其它参数的数据值。将被刺破以进行Accu-Chek测量的手指记录在适当的列中，并且任何相关的评论都记录在最后一列中。每次测量的确切时间也记录在适当的字段中。

按照测试程序，来自每个OGTT的数据被输入到主Excel文档中。ImpediMed数据文件从设备上传并复制到云端。数据在ImpediMed软件中进行批处理，以生成一个电子表格，其中包含与每个数据文件相关的所有计算参数，以及每个包含原始数据的数据文件的附加电子表格。将计算出的数据手动复制到主Excel文档中，并且使用嵌入到该文档中的宏将与每个数据文件对应的原始数据(分析的每个频率下的电阻和电抗值)复制到主Excel文档中。由EIS仪器生成的数据也被备份到云端，并且这些文件中的数据同样使用嵌入到该文档中的宏复制到主Excel文档中。每天结束时，完成了以下任务：

1.ImpediMed数据上传到云端；

2.EIS仪器数据上传到云端；

3.将打印数据表中的所有数据输入到Excel并进行扫描和存储；

4.下载并备份每位参与者的Accu-Chek和Freestyle Libre数据；

5.插入需要充电的设备以接通电源；

6.pH探针存放过夜；

7.整理测试区；

8.清空垃圾桶；和

9.准备第二天的消耗品。

当天开始时，完成了以下任务：

1.使用测试单元测试ImpediMed(要求通过测试才能将该设备用于人类参与者)；

2.使用标准电阻器测试EIS仪器(要求通过测试才能将该设备用于人类参与者)；

3.测试ThemaQ设备；

4.测试血压计；和

5.校准pH探针。

在每次测试之前，完成了以下任务。为了加快测试过程，在完成任务2-5的同时对前一个参与者完成了测试过程：

1.用异丙醇清洗干电极。这是为了确保上一轮测试的电极上没有残留物。

2.参与者上厕所。这是为了清空他们的膀胱，否则可能会影响生物阻抗测量。理想情况下，这应该在整个测试过程中的每次全身生物阻抗测量之前完成，但由于时间限制，这在本实验中是不可能的。

3.所有物品都从参与者的口袋中取出，并且任何珠宝/金属都被移除(例如带金属扣的腰带)。物体或金属物品可能影响生物阻抗测量。

4.在电极放置位置用异丙醇湿巾清洁参与者皮肤。

5.放置凝胶电极并用胶带固定到位。

6.固定血压计袖带。将其放置在参与者的另一只手臂上，与应用Freestyle Libre设备的手臂相对。

7.指环和电极固定在手指上。

8.连接了热电偶。这些用胶带固定到位并用折叠的纸巾覆盖(也用胶带固定到位)以增加绝缘。放置在指环下面的热电偶未绝缘。

9.测试EIS仪器是否有适当的响应。

以下检查清单用于确保所有任务均已在一天的开始、每次测试之前、每次测试期间和一天结束时完成。

为避免引线放置不正确的问题，可以提供如图41的指导来说明正确的引线放置和配置。

结果

使用OGTT来操纵参与者BGL，与输入到初步预测模型的数据相比，获得了更广泛的BGL，如表15所示。BGL的范围、平均值、中值和变化率因参与者而异。

表15：使用Accu-Chek或Freestyle Libre设备对参与者1、2和3进行测量的BGL变化的范围、平均值、中值和变化率。

一旦为该数据集收集了所有数据，就确定了每个参数的平均值和范围，以告知未来实验中这些参数的预期范围。这些是针对BGL(Accu-Chek、Freestyle Libre、OGTT)、皮肤温度(手、脚、手腕、手指)、皮肤pH值(手、脚、手腕、手指)、血压、心率、身体水分含量和脂肪百分比进行计算和显示。

实例9-预测模型

意图

如上所讨论，发现可以使用预测模型以将研究参与者的生物阻抗测量(BI)与血糖浓度相关联。本研究中使用的人工神经网络建模方法得到了延伸和修改，因为它们能够识别隐藏的相关性，并且具有足够灵活的架构和参数来持续改进模型。

模型成功标准的最低要求仍然是模型预测BGL的能力，使得至少70％的结果位于基于帕克斯误差网格(PEG)区的A区和B区。

这项建模工作基于从

设备和EIS仪器在全身、手腕和手指配置中获得的阻抗测量值。为了一致性，

SMBG仪表用于获得针刺BGL读数以作为训练和测试模型的参考值。这项建模工作使用了在人体试验期间获得的数据，并已用于告知后续的模型开发决策。

源数据

从

设备获得的全身和手腕配置的生物阻抗数据包括由设备测定的原始值和处理的拟合参数。从

设备获得的数据包括：

·256个频率下的电抗和电阻的原始数据：

·频率(kHz)，在原始数据中也称为F；

·电阻(欧姆)，在原始数据中也称为R；和

·电抗(欧姆)，在原始数据中也称为X。

·产生拟合参数的设备处理数据：

·柯耳拟合中心X，欧姆；

·柯耳拟合中心R，欧姆；

·柯耳圆半径，欧姆；

·SEE半径，％R(零)，欧姆；

·R(无穷大)，欧姆；

·Re，欧姆；

·Ri，欧姆；

·Z特性，欧姆；

·f特性，kHz；和

·膜电容，nF。

从EIS仪器中，以下信息用于对手指配置进行建模：

·Z(阻抗)，欧姆；

·相位(角度)，度数；

·G(电导)，西门子；和

·C(电容)，法拉。

除了生物阻抗数据，测试过程中还记录了以下辅助数据：

·参与者身高；

·参与者重量；

·参与者年龄；

·参与者性别；和

·皮肤表面温度。

数据在3天内收集。参与者1和参与者2各有42个样本，参与者3有28个样本。对于从全身和手腕获得的每个BGL数据点，由于数据收集过程中的重复，有5个阻抗结果与该值相关。每个BGL值有3个阻抗结果。

数据缩放

由于所使用的算法，数据集可以在数值上进行缩放以与神经网络包配合使用。探索了两种可能的缩放方法：

·归一化：将值重新缩放到0至1的范围内，包括0和1。当参数需要具有相同的正比例时，这种方法通常很有用，但是数据集中的异常值会丢失；和

·标准化：重新缩放数据的平均值，使其平均值为0，平均值附近的标准偏差为1。

选择标准化以避免自动丢弃异常值，因为认为有必要根据数据的散布情况进行可视化和手动决策。为此，选择R中的“dataPreparation”包。

在这个包中，“build_scales”函数用于根据训练数据集计算要使用的比例。从那一点来说，“fastScale”函数被用来缩放训练数据集，然后是基于前者的测试数据集。

模型信息

与初步模型一样，本神经网络模型中使用了每层3个节点的两层神经网络模型。使用一个线性激活函数。完整数据集在每个参与者的训练集和测试集之间以约80:20拆分，并且数据点是随机选择的。

模型内的随机性被植入以确保测试运行之间的结果、以及进行测试的不同计算机上的结果的再现性。

进行了5折交叉验证，其中对模型进行了5次训练和验证。对于每一轮训练，训练集在训练和验证之间以60-40随机拆分。即60％的数据用于训练，40％用于验证，每轮训练使用不同的数据集。

通过计算帕克斯误差网格(PEG)区内均方误差(MSE)、平均绝对相对差(MARD)和预测点的比例来评估模型性能。

模型实现

建模结果如表16所示。

表16：来自研究参与者1、2和3的全身、手腕和手指数据的神经网络建模结果。

总的来说，对于来自

的数据情况，当试图通过全身和手腕的测量进行建模时，该模型能够使用生物阻抗(拟合参数)来预测血糖浓度：100％的PEG点位于A+B区，包括BI以外的辅助生理参数测量(例如温度、心率)改善了预测能力。

此外，对于来自EIS仪器的手指数据情况，该模型还能够使用原始生物阻抗值来预测血糖浓度：几乎100％的PEG点位于A+B区，包括BI以外的辅助生理参数测量(例如温度、心率)改善了对训练数据集而非测试数据集的预测能力。

结论

总体而言，使用生物阻抗(BI)以预测在本研究参数和收集的数据内的血糖浓度的概念仍旧适用于使用来自

和EIS仪器的数据的全身、手腕和手指配置。

可以得出结论，构建的神经网络模型符合预期目的，超过了帕克斯误差网格上A和B区内70％的预测点的研究成功标准。

实例10-上市前试点/早期可行性研究

意图

在收集参与者1和参与者2的BGL数据作为人体基线测量的一部分后，注意到仅获得了有限范围的BGL值(根据Accu-Chek，参与者1为4.1-8.9mmol/L，参与者2为4.4-6.5mmol/L)，所有这些都在没有糖尿病的人群中。

尽管对测试程序进行了修改以扩大在人体测试之前获得的BGL值的范围，但理想的途径是招募管理不善的糖尿病患者，这些人预计会产生更广泛的BGL值。

考虑到完成所有要求的时间框架，对在当前研究期进行上市前试点/早期可行性研究的可能性进行了探索性调查。

背景-医疗设备的临床试验

医疗设备的临床试验是通过“阶段(stages)”而非“期(phases)”进行的，其中包括：

上市前试点：10-30名参与者。用于收集初步临床安全性和性能信息的探索性调查，以指导设备修改或为未来的关键研究提供支持。在其它非临床测试(工程分析和测试、计算模拟、生物相容性测试以及适当情况下的动物测试)之后进行。首先包括人类和可行性或概念验证研究。

上市前关键研究：100+参与者。用于评估特定预期用途的设备性能和安全性的确认性调查，以满足上市前监管要求。

上市后：1000+个参与者。用于在更广泛的人群中建立性能和安全性的确认性调查，或用于更好地了解设备安全性、长期结果和健康经济性的观察性调查。

实验详情

在当前研究期作为可能性进行调查的上市前试点/早期可行性研究的详情如下：

目的：通过记录糖尿病参与者的数据来实现更广泛的BGL记录，以加强与BGL和生物阻抗相关的神经网络模型。

参与者：10名年龄在18-50岁之间的成年人，他们在过去10年中被诊断出患有2型糖尿病。HbA1c范围在7-8.5％之间的参与者优先选择口服管理次优的参与者。

实验：在5小时内每15分钟同时记录参与者BGL(使用Accu-Chek移动设备)和生物阻抗，在此期间参与者不禁食、进食并使用他们通常的BGL操作方案。类似的程序用于：Staal,O.M.,等人.(2018).Biosensors 8(4):93。

考虑：(1)如何招募参与者，(2)我们的研究是否被视为临床试验，以及(3)是否需要伦理批准。

将要使用的潜在设备和所需的临床试验/伦理考虑的总结如图42所示。中间虚线选项是在此阶段相关的选项。左侧虚线选项是可能的，但它在现阶段没有为研究提供任何进一步的价值。

实例11-附加的开发

意图

可以进一步开发本发明的非侵入性设备，例如，优化设备的灵敏度和准确性，并研究可穿戴设备在更“现实世界”的情况下的使用。

EIS仪器

信号泄漏

使用设备的电极测量生物阻抗时，生成的刺激信号显示有泄漏路径。信号泄漏不影响测量质量。生成的刺激信号是一个重要的指标，它显示了有多少通过身体的部分施加的刺激信号正在被电压感测电极测量。

只有在确保EIS仪器的内部电子设备不提供任何泄漏路径，并且信号通过可穿戴设备的电压感测电极没有检测到的身体上的路径泄漏后，才能确定这一点。围绕这个问题的可能影响是(i)低效的电极设计导致大部分施加的信号无法测量；(ii)如果必须增加施加的信号水平以克服设计低效的问题，则会有潜在的设备安全合规性问题。

可穿戴指环

尽管使用非侵入性可穿戴设备的指环形设计实现了EIS仪器的可接受性能，但仍然可以执行灵敏度和准确性的优化。

电极配置

在进行人体测试实验之前，使用EIS仪器测试单个指环配置。

不受任何理论的束缚，本申请人认为理想的配置将是4终端配置，其中电压感测电极的位置在均匀分布的电流场的中间。图43示出了指环的电极配置的替代实施方案。

电极表面积

可以开发具有较小表面积的电极。在指环电流配置的一个实施方案中，在低频下可以看到大电容。减小电压感测电极的表面积可以解决这个问题并且可以改善灵敏度。

可穿戴手表

可穿戴设备的传统手表设计与手环的不同之处在于手表仅测量手腕一侧的生物阻抗，而手环测量身体部分(即手腕)的生物阻抗。但是，可以开发可穿戴手表以通过身体的部分(如手腕)测量生物阻抗。

干扰

外部干扰

在系统测试期间，可能会发生外部电干扰的影响，从而影响EIS仪器测量的质量。法拉第笼可用于屏蔽EIS仪器免受这些干扰，从而产生高质量和可重复的测量。

尽管法拉第笼可用于在受控实验室环境中保持信号质量，但根据配置的不同，它对于非侵入性设备可能不实用。然而，可以开发优化的法拉第笼来提供非侵入性可穿戴设备。

内部干扰

另一种影响生物阻抗测量质量的干扰是由安装了该设备的受试者的移动产生的。

生物阻抗信号质量

基线读数和“智能”故障排除

可穿戴设备可以检测基线读数，并尽可能为用户提供基本的故障排除。例如，异常低的生物阻抗测量结果可能意味着电极被皮肤上的湿气或水短路。相反，异常高的生物阻抗可能表明电极接触不良。

本发明的非侵入性设备可以是“智能的”，使得它可以区分低质量的测量，并且向受试者提供信息性警告而不是提供错误的血糖浓度读数。

压力测试

本研究中的所有实验都高度受控，并且生物阻抗测量是在一致的位置和条件下进行的(例如，参与者躺下、运动受限、附近没有电子设备，以及处于完全相同的位置可穿戴设备和EIS仪器)。

这些高度受控的实验并不代表可穿戴设备的“真实世界”使用。可穿戴设备将面临持续运动、体内平衡不受控制的变化(例如水合水平、出汗)以及外部影响，如清洗、涂抹乳霜(例如防晒霜、保湿霜)和头发生长。

必须探索这些影响中的每一个，以确定它们对生物阻抗测量的影响。对于现有的指环或手环可穿戴设备，例如，可以进一步研究身体姿势(躺下、手臂悬空站立、手臂朝下站立)、活动(之前、期间和之后)和水合作用(饮用前、饮用后、膀胱充盈、膀胱排空)的影响。

可穿戴位置

可以优化每个电极所处的位置。例如，在实例中，仅在每个参与者的单个手指(L3)上的单个位置研究了指环实施方案。可以使用不同的方向以及使用在不同的手指上。

本发明的一些新颖和/或创造性特征的非详尽列表包含：

a)使用生物阻抗以连续和非侵入性地测量手指上的血糖值；

b)使用生物阻抗结合其它生物识别信息(包括体温、pH值、血压)连续和非侵入性地测量手指上的血糖；

c)使用生物阻抗连续和非侵入性地测量人体部分的血糖；

d)使用生物阻抗结合其它生物识别信息(包括体温、pH值、血压)连续和非侵入性地测量人体部分的血糖；

e)使用人工神经网络(ANN)模型以将测量的生物识别信息(包括但不限于生物阻抗、体温、pH值、血压)与血糖相关联；

f)针对不同的形式因素(无论是指环、手环还是其它形式)使用不同的ANN架构；

g)使用动态自适应的ANN，这使指环能够适应用户的特定生物识别信息模式，从而在用户继续穿戴时提高准确性；

h)使用0.1Hz到1MHz的宽频率范围来测量生物阻抗；

i)使用高质量信号以提供给ANN模型：该测量方法可以在使用之前检查输出电流信号的质量。因此，可以实现对有噪声和低质量信号的过滤，并且只有ANN的高质量信号才能用于提高模型的准确性或启用模型的功能；

j)电极在指环中的定位：现有设备仅将电极放置在身体部分(即手腕)的一侧，而在我们提出的设备(即指环)中，电极放置在允许电流通过身体部分，而不仅仅是通过皮肤的配置中；

k)可调节的电极接触机制，以确保在保持舒适性的同时接收高质量信号：自动调整电极的接触面积，以确保电极与皮肤之间有适当的接触，以接收高质量的信号；

l)可调节的电极配置，以确保接收高质量的信号。即电流源和电流沉的位置，电压感测电极可以在PCB(不是物理上的)变化，以确保接收高质量的信号；以及

m)电极可以安装在小配件中或以适合在移动电子设备(例如移动电话、iPad、iPod等)中使用的贴片的形式出现。

实例12-替代设备配置

优化信号质量

本发明的非侵入性设备的不同参数可以根据所期望的可穿戴设备和配置进行调整以优化生物阻抗数据。本发明的非侵入性设备优选具有高信号质量、低数据可变性和低生物阻抗幅度的属性，使得该装置可以对生物系统敏感。电极设计系统可以对生物系统敏感以识别生物参数的变化，例如血糖水平。

生物阻抗信号质量：通过测量生物阻抗信号的噪声和失真水平来评定信号质量。这些参数是根据生物阻抗传感器的原始波形输出和离散傅立叶变换拟合质量(DFT QOF)输出进行评估的。

生物阻抗的幅度：任何电极系统都可以对被分析样品的生物阻抗的幅度做出显著贡献。建议最小化此贡献以最大化生物变化(例如BGL的变化)的相对贡献。这使得整体灵敏度更高。在整个频率范围内检查了生物阻抗的幅度。

可重复性：在稳定条件下测量单个样品时，最好确保可重复性，以最小化可能引入生物阻抗测量的误差，否则会影响预测BGL模型的可行性。在稳定条件下检查单个样品时，检查生物阻抗测量的偏差提供了可重复性的量度。

电极布置和空间定位

对四电极指环形式的非侵入性可穿戴设备进行评估，以比较感测电极放置在电流路径的同一侧或相对侧所产生的生物阻抗结果，如图44所示。箭头表示电流通过电流注入电极之间的身体的一部分。其余两个电极是电压测量电极。两个电流注入电极配置为基本上相对，并且两个电压测量电极配置为相对于每个电流注入电极径向间隔开约大于约30°至约60°并且基本上彼此相对。四电极指环设备的实例在图45a中示出，并且示例性非侵入性设备在图45b中示出。

用EIS仪器使用8种不同配置记录生物阻抗数据，如图44所示。这些旨在评估感测电极的位置和电流方向。8种不同配置的代表性生物阻抗结果如图44所示。电流路径相对侧的感测电极配置为配置1-4，电流路径同一侧的感测电极为配置5-8。使用配置1-4观察到更高的可变性和更高的生物阻抗，而使用配置5-8观察到更低的可变性和更低的生物阻抗。这些配置显示了i-、i+、v-、和v+电极的布置(即固定电极位置，但改变电极为i-、i+、v-和v+)。

使用在电流路径同一侧的感测电极(配置5-8)观察到较低的生物阻抗。这些电极的空间位置可以很重要，因为该位置可以决定穿戴指环时电流如何流过用户的手指。最佳空间电极位置是通过测试指环上的八个不同电流和电压位置来确定的，如图44所示。选择位置是因为它们都是四电极系统中电流和电压电极的所有可能的排列和组合。根据生物阻抗的幅度和生成的波形质量评估位置。

然后将四电极设备分成2个电流注入电极(i-,i+)和2个电压测量电极(v-,v+)(配置5-8)。

然后使用EIS机器对一名参与者测量生物阻抗。始终表明，同一侧的电流注入电极(i-和i+)和与电流电极相对的感测电极(v-、v+)产生一致且可靠的生物阻抗数据(配置5-8)。在三次重复中，数据具有较低的阻抗幅度、有利的波形数据和“金标准”型相位角数据。本发明人惊奇地发现，将电流注入电极和电压测量电极彼此相对放置(配置5-8)产生更好的信号质量；使该设备更适合检测生物系统的变化。

另一个要考虑的因素是电极之间的间距和/或空间定位。这是因为，电极的实际物理放置和之间的距离可以确定手指的哪个部分与指环接触。优选地，电极应该间隔开足够远以降低设备中短路的风险，并且还应足够远以确保电流通过受试者的大流动路径以最大化骨骼上的组织量。

这是通过让参与者使用EIS机器进行生物阻抗测量来测试的，该EIS机器具有与四电极设备中的电流注入电极间隔开30°和60°的电压测量电极，如图45所示。电流通过手指的路径是水平的，即平行于手掌平面的平面。

图48显示了电极间距对生物阻抗测量的影响。与60°指环设备相比，30°指环设备具有更高的阻抗，但重复之间的变化更小。还观察到30°指环设备的信号振幅高于60°指环设备。60°指环设备具有非常低的信号振幅，导致生物阻抗测量的高度可变性。30°指环设备具有比60°指环设备更高的信号振幅，并且还具有更高的阻抗，这降低了对生物阻抗变化的灵敏度。优选30°电极间距的指环设备。

选择这些相对角度是因为任何较小的角度都可能增加短路的可能性，而距离太远可能会让人不舒服。然而，本领域技术人员应了解，小于30°的角度和大于60°的角度仍可用于本发明。本发明人惊奇地发现，与以60°角间隔开的电极相比，以30°角间隔开的电极具有更好的信号质量和更低的阻抗。30°实施方案还具有较低的生物阻抗幅度，这增加了其对生物阻抗变化的灵敏度。

还发现如果指环设备保持在30°角，如果指环的尺寸减小，短路的可能性会增加。本发明人惊奇地发现，两个电极之间的～1mm间隙可为指环设备设计提供更大的灵活性，因为该间隙可用于所有指环尺寸。这可以使两个电极之间的角度发生变化，同时随着环尺寸的变化保持电极之间的合适距离。

以下计算还可以表明，对于尺寸为17-24mm的指环，角度保持在24°至33°(参见下文)。

θ＝电极之间的角度

对于指环尺寸＝17-24mm，θ＝(1.5mm×360°)/2πr

r＝(指环尺寸)/2πr

因此，两个电极之间的角度为33°-24°。

电极形状

使用不同的电极形状来比较生成的生物阻抗结果。电极为正方形或圆形。使用EIS仪器使用正方形(5x5mm直径，25mm²)或圆形(5mm直径，19.63mm²表面积)电极记录生物阻抗数据。数据是在1个参与者的3个位置和3次重复中按顺序获取的。测试了两种电流路径配置(配置1和5)。

正方形和圆形电极的代表性生物阻抗结果如图46所示。使用正方形电极观察到的生物阻抗显著较低。使用正方形电极观察到典型的“阶梯”形图，表明可穿戴设备对手指层具有更高的灵敏度。

本发明人惊奇地发现，与圆形电极相比，正方形电极可靠地降低了阻抗的幅度并且产生了低得多的可变性。申请人相信，这是第一次显示正方形电极与圆形电极相比产生更好的结果，并表明正方形电极在检测与血糖水平相关的生物参数的变化方面可以更灵敏。

电极尺寸/表面积

使用不同的电极尺寸/表面积来比较生成的生物阻抗结果。使用配置5使用2种不同尺寸的EIS仪器记录生物阻抗数据，其中在两个设备之间调整电压测量电极(5mm×5mm正方形电极“大”，2.5mm×2.5mm“小”正方形电极)，但电流注入电极的尺寸相同(5mm×5mm正方形电极)。数据在2个参与者的3个位置和3次重复中按顺序获取。图47显示了使用不同尺寸电极的代表性生物阻抗结果。

如技术人员应了解的，包括电压测量电极的电极的尺寸和因此的表面积会影响受试者的皮肤和电极之间的接触面积。这会影响信号质量，因为更大的尺寸会增加与皮肤的接触面积，从而增加与皮肤的电接触。

尽管大、小的正方形电极指环的波形好，但观察到大电压电极降低了生物阻抗的幅度，因此检测血糖水平变化的灵敏度增加。在一个实施方案中，5mm×5mm的大电压测量电极在指环的设计中是优选的，因为它们比较小的电极具有更高的灵敏度。本发明人相信，在本发明之前，用于优化非侵入性设备上的生物阻抗测量的电极的具体尺寸尚未确定。

较小的电极(低至1mm)对生物阻抗幅度的贡献更大。虽然增加电极的尺寸(高达8mm或更大)可能会进一步降低生物阻抗的幅度，但这与适合指环的材料成本和设计限制相平衡。本发明人惊奇地发现，通过具有相同尺寸的电流注入电极和电压测量电极提供了最佳结果。

指环位置

使用中的指环设备的不同位置和不同的电极配置(配置1、2、5和6)用于比较产生的生物阻抗结果。发现手指上的水平电流路径始终比手指上的垂直电流路径具有更低的阻抗幅度。优选水平放置。水平电流路径是沿着平行于手掌平面的平面流动的电流，垂直电流路径是在垂直于手掌平面的平面。不受任何一种理论的束缚，本发明人相信，当指环是水平的时候，电压和感测电极对来自骨骼的信号的干扰最小，因为手指的外部具有更密集的组织。相比之下，当指环是垂直时候，设备产生的电信号必须绕过手指中更多的骨骼，从而产生更高的阻抗。发现改变正负电流或电压感测电极的位置对阻抗的幅度没有影响。

指环紧密度/接触压力

使用受试者上指环设备的不同紧密度来比较生成的生物阻抗结果。紧密度作为接触压力的量度，对于确保指环设备中的电极与受试者的皮肤充分接触很重要。使用EIS仪器从具有1mm尺寸差异的3个指环中的每一个记录生物阻抗数据。这些指环或是紧配合(19mm)，或是测量配合(20mm)，或是松配合(21mm)。选择这些尺寸是因为它们与参与者中指的测量直径相差±1mm。数据是在1个参与者的3个位置和3次重复中按顺序获取的。发现19mm和20mm指环在移除和更换指环设备后显示出生物阻抗数据的典型可变性，而松动的21mm指环设备则表现出显著的可变性。

在所有测量中，紧和测量配合指环产生了一致的结果(低阻抗分布、优质的相位角、可再现的信号质量)。发现增加接触压力不会导致生成的生物阻抗数据的质量发生变化，而是会导致舒适度的折衷。当接触压力降低并通过松配合指环增加舒适度时，可以看到质量较差的生物阻抗测量值。

应为每个用户量身定制接触压力，使其足够舒适以生成对生物系统敏感的理想生物阻抗数据。

可以使用设备/指环尺寸套件来实现合适的穿戴，以将参与者的手指与其最合适的指环尺寸相匹配。

本领域技术人员将了解，除了具体描述的那些之外，本文描述的发明易于进行变化和修改。应当理解，本发明包括落入本发明的精神和范围内的所有这些变化和修改。

Claims (52)

1.一种用于测定受试者血糖浓度的非侵入性设备，所述设备包含：

至少两个电极，其用于接触所述受试者的皮肤并适于连接到接收器以测量阻抗信号；以及

适于容纳所述电极的外壳；其中所述电极配置为使得电流通过使用中的受试者的一部分。

2.根据权利要求1所述的非侵入性设备，所述设备还包含探针。

3.一种用于测定受试者血糖浓度的非侵入性设备，所述设备包含：

至少两个电极，其用于接触所述受试者的皮肤并适于连接到接收器以测量阻抗信号；

适于容纳电极的外壳；以及

用于测量至少一个附加生理参数的探针。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的非侵入性设备，其中单个电极可以注入电流并测量电压。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的非侵入性设备，其中所述电极独立地注入电流并测量电压。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的非侵入性设备，其中所述设备包含四个电极。

7.根据权利要求6所述的非侵入性设备，其中两个电极注入电流，两个电极测量电压。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的非侵入性设备，其中所述设备包含至少两个组成设备。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的非侵入性设备，其中所述电极配置为围绕参考点径向间隔开约大于约20°至小于约180°。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的非侵入性设备，其中所述电极基本上彼此相对。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的非侵入性设备，其中两个电极基本上彼此相对。

12.根据权利要求11所述的非侵入性设备，其还包含两个附加电极，所述两个附加电极配置为相对于所述两个电极径向间隔开约大于约5°至小于约80°。

13.根据权利要求12所述的非侵入性设备，其中所述两个附加电极配置为相对于所述两个电极径向间隔开约大于约30°至小于约60°。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的非侵入性设备，其中所述两个电极为电流注入电极。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的非侵入性设备，其中所述两个附加电极为电压测量电极。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的非侵入性设备，其中所述电极基本上为正方形的。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的非侵入性设备，其中将所述电压测量电极间隔开以提供相对于电流注入电极约0.2mm至约1cm的间隙。

18.根据权利要求17所述的非侵入性设备，其中将所述电压测量电极间隔开以提供相对于电流注入电极约0.5mm至约1.5mm的间隙。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的非侵入性设备，其中所述电极由金属或其盐、金属合金或导电聚合物制成。

20.根据权利要求1至18中任一项所述的非侵入性设备，其中所述电极由选自由以下项组成的组中的材料制成：电瓷、铜、铝、铂、钛、金、银、铁、钢、不锈钢、黄铜、青铜、镍、银/氯化银、导电橡胶、导电碳及其组合。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的非侵入性设备，其中所述电极包含涂层。

22.根据权利要求21所述的非侵入性设备，其中所述涂层具有约10nm至500微米的厚度。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的非侵入性设备，其中电极的表面积为约2至100mm²。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的非侵入性设备，其中所述外壳由选自由以下项组成的组中的材料制成：陶瓷、石材、皮革、硅橡胶、橡胶、铜、铝、铂、钛、金、银、铁、钢、不锈钢、黄铜、青铜、镍、木材、骨头、聚合物及其组合。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的非侵入性设备，其包含可调节的电极接触机构。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的非侵入性设备，其还包含通知指示器。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的非侵入性设备，其中所述接收器与所述设备是一体的。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的非侵入性设备，其中所述接收器在所述非侵入性设备的外部。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的非侵入性设备，其中所述设备包含法拉第屏蔽。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的非侵入性设备，其中所述设备与第三方设备一体形成，附接到第三方设备或至少部分地围绕或包围第三方设备。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的非侵入性设备，其中所述设备为智能手表、腰带、带、手环、指环或夹子。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的非侵入性设备，其还包含通信设备。

33.一种用于非侵入性地测定受试者血糖浓度的方法，所述方法包括以下步骤：

使用至少两个与所述受试者皮肤导电接触的电极测量通过所述受试者的一部分的阻抗；以及

基于测量的阻抗测定所述受试者的血糖量，其中所述至少两个电极处于使电流通过受试者的所述部分的配置中。

34.根据权利要求33所述的方法，其还包括对受试者测量至少一个附加生理参数。

35.一种用于非侵入性地测定受试者血糖浓度的方法，所述方法包括以下步骤：

使用至少两个与所述受试者皮肤导电接触的电极测量通过所述受试者的一部分的阻抗；

基于测量的阻抗测定所述受试者的血糖量；以及

测量所述受试者的至少一个附加生理参数。

36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中在多个频率处测量所述阻抗。

37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中在约0.1Hz至约1MHz的频率范围内执行所述测量。

38.根据权利要求33至37中任一项所述的方法，其中所述方法使用交流电。

39.根据权利要求33至38中任一项所述的方法，其中所述方法使用直流电。

40.根据权利要求33至39中任一项所述的方法，其中受试者的所述部分选自由以下项组成的组：手指、耳朵、腰部、腿、手臂、手腕及其组合。

41.根据权利要求33至40中任一项所述的方法，其中所述方法是连续的。

42.根据权利要求33至41中任一项所述的方法，其中所述方法间隔地执行。

43.根据权利要求34至42中任一项所述的方法，其中所述生理参数选自由以下项组成的组：体脂、肌肉质量、身体成分、体温、皮肤pH值、皮肤温度、血压、心率及其组合。

44.根据权利要求33至43中任一项所述的方法，其中所述方法包括预处理步骤。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述预处理步骤涉及剃刮和/或清洁皮肤。

46.根据权利要求33至45中任一项所述的方法，其中将导电层施加到皮肤上。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述导电层为凝胶、糊剂、软膏或霜剂的形式。

48.根据权利要求33至47中任一项所述的方法，其还包括使用人工神经网络。

49.一种套件，其包含：

至少两个电极，所述电极适于连接到接收器以测量阻抗信号；以及

适于容纳所述电极的外壳。

50.根据权利要求49所述的套件，其还包含接收器。

51.根据权利要求50所述的套件，其中所述接收器是电化学阻抗谱设备。

52.根据权利要求49至51中任一项所述的套件，其还包含胰岛素泵。

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