CN113730575B - 一种治疗眼部恶性肿瘤的非氧自由基损伤增强光热治疗体系的靶向药物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

一种治疗眼部恶性肿瘤的非氧自由基损伤增强光热治疗体系的靶向药物及其制备方法与应用，本发明基于眼部恶性肿瘤彻底杀伤难、治疗创伤大、预后易转移等临床瓶颈，设计了一种负载AIBI的多功能介孔硫化铜纳米材料，将不依赖于氧的AIBI引入到抗肿瘤体系，有望推动相关技术在抗肿瘤领域的进一步发展，有望通过热驱动的烷基自由基损伤作用增强无创性光热治疗，实现对恶性肿瘤的彻底杀伤尤其对肿瘤细胞残余的高效抑制，及对预后残余肿瘤转移与复发隐患的消除，为眼部恶性肿瘤的真正临床治愈提供高效可行的新思路。

Description

一种治疗眼部恶性肿瘤的非氧自由基损伤增强光热治疗体系 的靶向药物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及近红外响应的纳米光热治疗及非氧自由基损伤增强技术在抗肿瘤技术领域，具体涉及一种治疗眼部恶性肿瘤的非氧自由基损伤增强光热治疗体系的靶向药物及其制备方法与应用。
背景技术
眼睛是心灵的窗户，外界80%以上的信息主要通过视觉系统获取。眼部肿瘤的发生，不仅严重影响患者的视力和生活质量，并且眼部恶性肿瘤（如葡萄膜黑色素瘤）还会严重危害患者的生命，是高致死病因之一。葡萄膜黑色素瘤（UM）是成年人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，极易转移，多达50%的患者在最佳治疗后发生了全身转移，恶性程度极高，短期内科蔓延至眼眶、颅内，或经血行转移至全身脏器（尤其是肝脏），很少能通过手术来达到好的治愈效果。UM一旦发生转移，致死率极高，尚无有效的治疗方法。由于眼睛独特的球形结构，使得眼部恶性肿瘤的形貌与纵深度均具有多样性，无法通过传统的治疗方法如手术治疗、放射治疗和化学治疗等彻底清除所有的肿瘤细胞，使得预后极易出现残余肿瘤的转移，危及生命。并且这些治疗方法也给患者的视力和生活质量带来了不可逆的损伤。因此，对于眼科临床而言，如何提高恶性肿瘤的清除效果，消除肿瘤细胞的残留隐患，提高患者生存率，是亟待解决的瓶颈挑战。近年来新兴的光热疗法（PTT），以提高肿瘤治疗的靶向性和无创性，成为眼科抗肿瘤领域关注的重点。PTT疗法将具有一定波长激光响应且光热转换性能良好的生物相容性材料注射到动物体内，通过肿瘤的高渗透长滞留（EPR）效应诱导材料在肿瘤部位富集。然后在特定波长光源的照射下，通过肿瘤部位富集的材料将光能迅速转化为热能，达到杀死肿瘤细胞的目的。眼睛是人体唯一透明的器官，因此由光激发的抗肿瘤技术PTT有望在眼科得到广泛的应用。尤其是眼部葡萄膜（包括虹膜与脉络膜）位置，比较容易接收到光学信号。但是由于眼部肿瘤形貌的多样性，及PTT激发光源照射面积与组织穿透深度的有限性，导致单纯的PTT治疗不能完全地消灭所有肿瘤细胞，而残留的肿瘤细胞又极易发生转移，并导致复发。肿瘤微环境普遍呈现偏酸性（低pH）、乏氧等特异性，限制了基于活性氧自由基的抗肿瘤技术的应用。而对于长期佩戴隐形眼镜的患者，更容易产生缺氧状况。
发明内容
针对临床上恶性眼部肿瘤彻底消除难、治疗创伤大、预后易转移等瓶颈挑战，本发明提供了一种治疗眼部恶性肿瘤的非氧自由基损伤增强光热治疗体系的靶向药物及其制备方法与应用, 通过热驱动的烷基自由基损伤作用增强无创性光热效应对于肿瘤的杀伤力，深层次清除残余肿瘤细胞，消除预后转移和复发隐患，为眼部恶性肿瘤的真正治愈提供新的策略。
本发明采用的技术解决方案是：一种治疗眼部恶性肿瘤的非氧自由基损伤增强光热治疗体系的靶向药物,所述的靶向药物为非氧自由基损伤增强的介孔硫化铜纳米材料。
所述的非氧自由基损伤增强的介孔硫化铜纳米材料为负载AIBI的多功能介孔硫化铜纳米材料，所述的负载AIBI的多功能介孔硫化铜纳米材料为引入烷基自由基引发剂偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐（AIBI）的多功能介孔硫化铜纳米复合体系（AIBI@HMCuS-PEG @TD，缩写为AHPT）。
所述的眼部恶性肿瘤包括葡萄膜黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、眼眶肿瘤。
一种治疗眼部恶性肿瘤的非氧自由基损伤增强光热治疗体系的靶向药物的制备方法，包括以下步骤：
（1）聚乙二醇功能化的介孔硫化铜的制备：加入聚乙烯吡咯烷酮（PVP），氯化铜二水合物（CuCl2·2H2O），水合肼（H4N2）和硫化钠（Na2S），并调节它们之间的摩尔比，用氢氧化钠（NaOH）调整反应体系的pH值，得到介孔硫化铜（HMCuS），然后将巯基聚乙二醇（PEG-SH）与介孔硫化铜搅拌，通过双硫键反应得到聚乙二醇功能化的介孔硫化铜（HMCuS-PEG，缩写为HP），反应时间为2 h ~ 14 h；
（2）负载偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐（AIBI）的多功能介孔硫化铜纳米材料的制备：将步骤（1）制备的HMCuS-PEG溶液离心纯化后与偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐（AIBI）和1-十四醇（TD）在乙醇溶液中搅拌，反应得到负载AIBI的多功能介孔硫化铜纳米材料（AIBI@HMCuS-PEG @TD，缩写为AHPT）。
所述的步骤（1）中CuCl2·2H2O和H4N2的摩尔比为1:2 ~1:5。
所述的步骤（1）中HMCuS和PEG-SH的质量比为1:3 ~1:5。。
所述的步骤（2）中HMCuS-PEG，AIBI和TD的质量比为1:5:5 ~ 1:5:10。
所述的步骤（2）中反应的时间为1 h ~ 3 h。
所述的步骤（2）中的离心纯化的离心速度为7000 rpm~10000 rpm。
一种负载AIBI的介孔硫化铜纳米材料在制备非氧自由基损伤增强光热治疗体纳米靶向药物上的应用。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种治疗眼部恶性肿瘤的非氧自由基损伤增强光热治疗体系的靶向药物及其制备方法与应用，本发明基于眼部恶性肿瘤彻底杀伤难、治疗创伤大、预后易转移等临床瓶颈，设计了一种负载AIBI的多功能介孔硫化铜纳米材料，将不依赖于氧的AIBI引入到抗肿瘤体系，有望推动相关技术在抗肿瘤领域的进一步发展，由于AIBI只有在44℃以上的高温才会被激发分解，因此，将AIBI引入到所构建的光热体系，通过光热效应产生的热量引发进一步的烷基自由基生成，从而对于光热治疗过后少量的残余的肿瘤细胞进行深层次的清除，彻底消除肿瘤组织，抑制肿瘤转移，从而有望通过热驱动的烷基自由基损伤作用增强无创性光热治疗，实现对恶性肿瘤的彻底杀伤尤其对肿瘤细胞残余的高效抑制，及对预后残余肿瘤转移与复发隐患的消除，为眼部恶性肿瘤的真正临床治愈提供高效可行的新思路。
附图说明
图1为本发明制备的负载AIBI的多功能介孔硫化铜（AHPT）纳米体系的合成示意图。
图2为本发明制备的AHPT纳米体系的透射电子显微镜图。
图3为所制备的AHPT纳米体系在808 nm近红外激光（1.0 W/cm2强度）照射10 min后的温度变化曲线。
图4为所制备的AHPT纳米体系经808 nm近红外激光（1.0W/cm2，10 min）照射前后的细胞存活率变化，PBS组作为对照组。其中，1为PBS无光照（NIR-）组；2为PBS光照（NIR+）组；3为HP无光照（NIR-）组；4为HP光照（NIR+）组；5为AHPT无光照（NIR-）组；6为AHPT光照（NIR+）组。
图5是肿瘤细胞治疗后的骨架染色结果图，其中PBS（NIR-和NIR+）作为对照组，其他组别分别设置为AIBI（37℃和46℃），HP（NIR-和NIR+）和AHPT（NIR-和NIR+）。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合附图以及具体实施例，可以更好地说明本发明。
实施例1
负载AIBI的多功能介孔硫化铜纳米材料，其制备步骤如下：如图1所示，合成介孔硫化铜后，通过双硫键反应在介孔硫化铜表面修饰上聚乙二醇（质量比为1：3 ~ 1：5），搅拌12 h。将得到的HMCuS-PEG（HP）离心纯化，离心速度为8000 rpm ~ 10000 rpm。纯化后将HP，AIBI和TD按照质量比1:5:5~1:5:10在乙醇中反应1 h~2 h，反应温度控制在39℃，反应结束会离心收集沉淀，得到AHPT纳米材料。
实施例2
如图2所示，所制备的AHPT纳米颗粒呈现较为均匀的球形，纳米颗粒的大小约为150 nm。
实施例3
如图3所示，本发明制备的AHPT在808 nm（1.0 W/cm2）激光照射10 min后，温度逐渐增高，且随着AHPT浓度的增高，升温效果愈加明。在AHPT浓度为500 μg/mL 时，溶液温度从28℃升高到78℃。对照组（无AHPT的水溶液）在同样条件的激光照射下，温度基本没有变化。证明本发明所制备的AHPT具有优异的光热转换性能。
实施例4
如图4所示，结果表明本发明所制备的AHPT纳米体系通过烷基自由基损伤增强的光热效应对肿瘤组织（葡萄膜黑色素瘤）具有高效的杀伤效果。细胞活力结果显示显示，PBS（NIR-）、PBS（NIR +）、AIBI（37℃）、HP（NIR-）、AHPT （NIR-）等组处理的肿瘤细胞未见明显损伤，表明没有近红外激光诱导的纳米材料组有控制组一样，不会对肿瘤细胞产生杀伤性。在AIBI（46℃）孵育条件下，约有一半的细胞死亡，说明热诱导了烷基自由基的产生，从而对肿瘤细胞产生一定的杀伤效果。HP（NIR+）组在近红外激光照射10 min后，60%以上的细胞死亡，表明光热效应具有较好的抗肿瘤效果，但是无法彻底杀伤所有肿瘤细胞。而AHPT（NIR+）组在近红外激光照射10 min后，继续4 h后基本上所有的细胞均被杀死。实验结果充分证实了本发明所构建的AHPT纳米体系，有望对眼部恶性肿瘤进行彻底的杀伤与消除。
实施例5
图5为不同方法处理后肿瘤细胞的骨架染色结果。从图5可以看出，对照组PBS（NIR+和NIR-）处理后的细胞形态呈正常状态，骨架清晰明了。当AIBI组在37℃培养时，细胞肌动蛋白应力纤维也保持完整。但是，当AIBI组温度升高至46℃时，细胞形态略有紊乱，说明AIBI经热诱导产生的烷基自由基可导致细胞骨架损伤。HP组和AHPT组在没有近红外照射的情况下，其骨架结构均保持完整。激光照射两组细胞时，HP（NIR+）组的大部分细胞形态一定的损伤，而在AHPT（NIR+）组中的所有细胞几乎已看不到骨架结构。这些结果表明，本发明所构建的AHPT纳米体系通过非氧自由基损伤增强的光热效应，对眼部恶性肿瘤细胞展现强大的杀伤效果和彻底消除能力。
结论
本发明针对眼部恶性肿瘤彻底杀伤难、治疗创伤大、预后易转移等临床瓶颈挑战，开发了一种居于AIBI修饰的介孔硫化铜纳米体系，通过非氧自由基损伤增强光热抗肿瘤效应，实现对恶性肿瘤的无创性高效杀伤及深层次清除，有效消除残余肿瘤的转移和复发隐患，为眼部恶性肿瘤的临床治疗提供的新策略。
各位技术人员须知：虽然本发明已按照上述具体实施方式做了描述，但是本发明的发明思想并不仅限于此发明，任何运用本发明思想的改装，都将纳入本专利专利权保护范围内。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种负载AIBI的介孔硫化铜纳米材料在制备非氧自由基损伤增强光热治疗体纳米靶向药物上的应用，其特征在于，所述的靶向药物为治疗眼部恶性肿瘤的非氧自由基损伤增强的介孔硫化铜纳米材料，
所述的非氧自由基损伤增强的介孔硫化铜纳米材料为负载AIBI的多功能介孔硫化铜纳米材料，所述的负载AIBI的多功能介孔硫化铜纳米材料为引入烷基自由基引发剂偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐（AIBI）的多功能介孔硫化铜纳米复合体系（AIBI@HMCuS-PEG @TD），所述的负载AIBI的多功能介孔硫化铜（AHPT）浓度为100μg/ml，所述的负载AIBI的多功能介孔硫化铜（AHPT）通过以下步骤制备：
（1）聚乙二醇功能化的介孔硫化铜的制备：加入聚乙烯吡咯烷酮（PVP），氯化铜二水合物（CuCl2·2H2O），水合肼（H4N2）和硫化钠（Na2S），并调节它们之间的摩尔比，用氢氧化钠（NaOH）调整反应体系的pH值，得到介孔硫化铜（HMCuS），然后将巯基聚乙二醇（PEG-SH）与介孔硫化铜搅拌，通过双硫键反应得到聚乙二醇功能化的介孔硫化铜（HMCuS-PEG），反应时间为2 h ~ 14 h；
（2）负载偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐（AIBI）的多功能介孔硫化铜纳米材料的制备：将步骤（1）制备的HMCuS-PEG溶液离心纯化后与偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐（AIBI）和1-十四醇（TD）在乙醇溶液中搅拌，反应得到负载AIBI的多功能介孔硫化铜纳米材料（AIBI@ HMCuS-PEG@TD）。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的眼部恶性肿瘤包括葡萄膜黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、眼眶肿瘤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的步骤（1）中CuCl2·2H2O和H4N2的摩尔比为1:2 ~1:5。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的步骤（1）中HMCuS和PEG-SH的质量比为1:3 ~1:5。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的步骤（2）中HMCuS-PEG，AIBI和TD的质量比为1:5:5 ~ 1:5:10。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的步骤（2）中反应的时间为1 h ~ 3h。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的步骤（2）中的离心纯化的离心速度为7000 rpm~10000 rpm。
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