CN113723573A - 基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统及方法 - Google Patents

基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统及方法 Download PDF

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CN113723573A CN202111291695.XA CN202111291695A CN113723573A CN 113723573 A CN113723573 A CN 113723573A CN 202111291695 A CN202111291695 A CN 202111291695A CN 113723573 A CN113723573 A CN 113723573A
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Abstract

本发明公开了一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统及方法，本发明首先获取若干病理切片并进行数字化扫描，将扫描后的病理图像按照分类任务目标类别进行人工标注，构建数据集；然后利用RGB通道和灰度值的差值分布特征分割组织前景，构建包含多级放大倍数的图像块的训练数据组；最后进行多级放大倍数整合，组合了各级放大倍数和整合放大倍数的交叉墒函数形成损失函数，实现多放大倍数整合学习；通过自适应比例学习，对图像全局比例标签和未达到最低比例的图像块训练权重的动态调整，扩大数据利用率，实现快速收敛。本发明在日常肿瘤组织的病理检查中，在尽可能低地增加额外工作负担的基础上，最大限度地提升检出率。

Description

基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统及方法
技术领域
本发明涉及医疗图像处理及机器学习领域，尤其涉及一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统及方法。
背景技术
病理检查作为癌症诊疗的第一步，提供的组织病理信息对于癌症患者病情判断至关重要。但由于病理医生缺口大，较多的病理指标无法在日常病理检查中得到完整详细的调查，一些罕见的肿瘤分化如果未被病理医生识别则仅报告为中分化或低分化。胚胎发育来源接近的消化系统中，肝脏以外的器官肿瘤也有可能出现肝样分化，没有鳞状上皮分布但也可能出现鳞状细胞癌分化，以及较为常见的神经内分泌分化等等，这些类别分化的出现可能会影响患者预后。现有的病理报告中对相关类型分化的描述缺失，不利于精准的个性化医疗的开展，因此需要额外的识别方法或工具对其进行识别，有效补充病理报告。
现有方案包括两类，一类是人工阅片，一类是机器阅片。人工阅片，即由医生对病理样本制片染色后的切片图像进行检查，根据细胞分化形态将肿瘤细胞分为高、中、低等不同分化等级，以及根据细胞间的组织形态分为腺体状、巢状、实性片状等生长模式。但在病理检查采样多、病理图像尺寸大的客观条件下，病理医生无法完成不遗漏每一区域的详尽检查，容易遗漏一些罕见但倾略性较高的分化亚型。
机器阅片即利用机器学习算法（包括深度学习模型在内）根据病理图像特征与图像标签进行模型训练，当模型测试的准确性达到一定程度时可应用于病理特征识别。模型训练多采用监督学习的方式，即每一个训练最小单位都需要有类标签，为达到较高的识别准确率则需要大量的训练数据及标签，标注成本过高。目前针对是否为癌的分类模型较为常见，利用多示例学习可以有效降低标签成本，同时大规模的弱监督学习可以提升识别准确性。比例标签学习则利用数据包内类别所占比例进行机器学习，但在病理图像领域，精确的比例标签的获取成本约等同于监督学习，失去了弱监督学习低标签成本的优势。现有技术有如下缺点：
1. 人工阅片耗时耗力，且存在个体间和个体内的差异性，难以覆盖整张病理切片，无法获取较细粒度的分化差异；
2. 由于样本制备、染色标准、扫描设备的不同，数字病理切片图像的数据质量差异较大，且易存在包括笔迹、边缘伪影在内的非实质组织区域，在去除这些质量问题前不适合模型训练与直接应用，在进行自动化识别前应进行质量控制，保证数据质量；
3. 现有机器学习方法标注成本过高：监督学习需要大量像素级别或图像块级别的标注标签；多示例学习难有绝对的完全标签，且训练约束太少，模型效果不佳；全尺寸病理图像的客观比例标签获取成本同监督学习。
4. 现有模型通常仅用单一放大倍数或不规定放大倍数进行建模，而绝大多数肿瘤分化需要综合不同放大倍数的形态特征以得到准确判断。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提出一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统及方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统，该系统包括比例标签标注模块、前景分割与图像块定位模块和自适应多放大倍数整合比例学习模块；
所述比例标签标注模块获取若干肿瘤组织病理切片并进行数字化扫描，将扫描后的病理图像按照分类任务目标类别进行人工标注，构建数据集；
所述前景分割与图像块定位模块将病理图像在不同的放大倍数下，根据设定的目标图像块重叠率计算病理图像的缩略图尺寸并利用缩略图的RGB通道和灰度值的差值分布特征分割肿瘤组织前景，去除肿瘤组织背景，缩略图中每个像素点对应一个图像块；
所述自适应多放大倍数整合比例学习模块通过神经网络模型计算数据集中分割后的图像块在不同放大倍数下属于各个分类任务目标类别的概率，得到病理图像含有各个分类任务目标类别的比例，作为计算比例，对于每个分类任务目标类别，分别将计算的不同放大倍数下概率最小值与不同放大倍数下概率最大值的二分之一进行比较，取其中较大值作为图像块在该分类任务目标类别下的整合概率；将所有图像块同一类别下的整合概率进行降序排列，根据标注的比例阈值，选择训练图像块，并对每个训练图像块赋值类别标签；根据标注的比例阈值与计算比例的差值，对于病理图像中处于计算比例与比例阈值之间的训练图像块给予更高的训练权重，权重与差值呈正比，进行自适应权重赋值；使用权重调整后的训练图像块训练神经网络，损失函数为各级放大倍数损失函数项、整合损失函数项及比例拟合损失函数项之和，其中比例拟合损失函数项为若分类任务目标类别的计算比例低于比例阈值，则比例阈值与计算比例的差值作为比例拟合损失函数项，若计算比例大于等于比例阈值，则损失函数中比例拟合损失函数项为零，并根据训练结果调整比例阈值对模型迭代训练，通过训练好的神经网络模型计算病理图像含有各个分类任务目标类别的比例。
进一步地，所述比例标签标注模块共获取n张病理切片的全尺寸数字化扫描图像， 构成数据集记为
Figure 943139DEST_PATH_IMAGE001
，其中
Figure 57725DEST_PATH_IMAGE002
为第
Figure 514900DEST_PATH_IMAGE003
张病理图像；分类任务目标类别共计C 类，针对第
Figure 296911DEST_PATH_IMAGE003
张病理图像
Figure 137828DEST_PATH_IMAGE002
，构建比例标签向量
Figure 395503DEST_PATH_IMAGE004
为：
Figure 589855DEST_PATH_IMAGE005
其中，
Figure 882165DEST_PATH_IMAGE006
为第i个病理图像中第k类的比例阈值，且满足
Figure 893983DEST_PATH_IMAGE007
，T表示转置。
进一步地，所述前景分割与图像块定位模块计算病理图像的缩略图尺寸具体过程 如下：记目标图像块尺寸为
Figure 592949DEST_PATH_IMAGE008
，
Figure 981205DEST_PATH_IMAGE009
为像素，目标图像块分辨率 为
Figure 68634DEST_PATH_IMAGE010
，目标图像块重叠率为
Figure 251354DEST_PATH_IMAGE011
，对原始尺寸为
Figure 155725DEST_PATH_IMAGE012
，原始分辨率 为
Figure 816513DEST_PATH_IMAGE013
的病理图像
Figure 771831DEST_PATH_IMAGE014
进行目标缩略图获取，
Figure 391031DEST_PATH_IMAGE015
和
Figure 313857DEST_PATH_IMAGE016
分别为原始病理图 像尺寸的宽和高，则目标缩略图的宽和高尺寸分别为：
Figure 43915DEST_PATH_IMAGE017
目标缩略图对应病理图像
Figure 853739DEST_PATH_IMAGE018
的目标分割区域左上角点坐标为
Figure 643841DEST_PATH_IMAGE019
；其中，mod表示取余数，将缩略图的目标分割区域，进行像素级分割，目标缩略图中每一个像素点 对应一个的图像块，图像块的尺寸为
Figure 53963DEST_PATH_IMAGE020
。
进一步地，所述前景分割与图像块定位模块利用缩略图的RGB通道和灰度值的差 值分布特征分割肿瘤组织前景具体过程如下：提取缩略图红
Figure 322133DEST_PATH_IMAGE021
、绿
Figure 252043DEST_PATH_IMAGE022
、蓝
Figure 213045DEST_PATH_IMAGE023
通道值 以及灰度图值
Figure 841954DEST_PATH_IMAGE024
，计算
Figure 913815DEST_PATH_IMAGE025
这五种差值密度分 布的分割阈值；若缩略图上的一像素点超过上述五个分割阈值的数量大于等于3，则该像素 点对应的图像块被视为组织前景，否则，该像素点对应的图像块作为背景剔除。
进一步地，所述损失函数中各级放大倍数损失函数项如下：
Figure 963811DEST_PATH_IMAGE026
其中，
Figure 393918DEST_PATH_IMAGE027
表示不同的放大倍数，
Figure 60522DEST_PATH_IMAGE028
为第k类计算比例中的训练图像块的训练权 重，
Figure 591867DEST_PATH_IMAGE029
为处于计算比例和比例阈值之间的训练图像块的训练权重；
Figure 496369DEST_PATH_IMAGE030
,
Figure 268016DEST_PATH_IMAGE031
为第k类 训练图像块的集合，
Figure 140026DEST_PATH_IMAGE032
为第k类中第j个图像块的整合概率，
Figure 553689DEST_PATH_IMAGE033
为第k类中第j个图像块的标 签；
Figure 578277DEST_PATH_IMAGE034
为图像块在各放大倍数下归类为第k类的概率；
Figure 786405DEST_PATH_IMAGE035
为第i个病理图像中前景图像块 的数量。
进一步地，所述损失函数中整合损失函数项
Figure 880132DEST_PATH_IMAGE036
如下：
Figure 97486DEST_PATH_IMAGE037
进一步地，所述损失函数中比例拟合损失函数项为根据去除背景图像块后的病理 图像中的训练图像块数量，通过随机升采样或者随机降采样，使得一个训练批次中的训练 图像块均来自同一张病理图像：比例拟合损失函数项
Figure 976581DEST_PATH_IMAGE038
定义为：
Figure 355609DEST_PATH_IMAGE039
进一步地，所述自适应多放大倍数整合比例学习模块根据神经网络训练结果调整比例阈值具体公式如下：
Figure 933703DEST_PATH_IMAGE040
其中，
Figure 689169DEST_PATH_IMAGE041
表示调整后的比例阈值，
Figure 422770DEST_PATH_IMAGE042
表示调整前的比例阈值，
Figure 238279DEST_PATH_IMAGE043
为调整 率。
进一步地，训练图像块的具体选择过程如下：根据分类任务目标类别中的第k类对 应多放大倍数整合概率进行降序排列，得
Figure 306598DEST_PATH_IMAGE044
，此时
Figure 600176DEST_PATH_IMAGE045
对应的图像块在第k类 中概率最高，
Figure 188283DEST_PATH_IMAGE046
对应的图像块在第k类中概率最低；对于病理图像
Figure 377956DEST_PATH_IMAGE047
中归类为第k类的图像 块，根据标注的比例阈值，选择在比例阈值内的图像块作为训练图像块：
Figure 808938DEST_PATH_IMAGE048
其中，
Figure 30840DEST_PATH_IMAGE049
表示
Figure 270192DEST_PATH_IMAGE050
对应的训练图像块；赋值类别标签
Figure 427504DEST_PATH_IMAGE051
。
本发明还提供了一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类方法，该方法包括如下步骤：
步骤1：获取若干肿瘤组织病理切片并进行数字化扫描，将扫描后的病理图像按照分类任务目标类别进行人工标注，构建数据集；
步骤2：将病理图像在不同的放大倍数下，根据设定的目标图像块重叠率计算病理图像的缩略图尺寸并利用缩略图的RGB通道和灰度值的差值分布特征分割肿瘤组织前景，去除肿瘤组织背景，对缩略图进行像素级分割，每个像素点对应一个图像块；
步骤3：通过神经网络模型计算数据集中分割后的图像块在不同放大倍数下属于各个分类任务目标类别的概率，得到病理图像含有各个分类任务目标类别的比例，作为计算比例；
步骤4：对于每个分类任务目标类别，分别将计算的不同放大倍数下概率最小值与不同放大倍数下概率最大值的二分之一进行比较，取其中较大值作为图像块在该分类任务目标类别下的整合概率；将所有图像块同一类别下的整合概率进行降序排列，根据标注的比例阈值，选择训练图像块，并对每个训练图像块赋值类别标签；
步骤5：根据标注的比例阈值与计算比例的差值，对于病理图像中处于计算比例与比例阈值之间的训练图像块给予更高的训练权重，权重与差值呈正比，进行自适应权重赋值；使用权重调整后的训练图像块训练神经网络，损失函数为各级放大倍数损失函数项、整合损失函数项及比例拟合损失函数项之和，其中比例拟合损失函数项为若分类任务目标类别的计算比例低于比例阈值，则比例阈值与计算比例的差值作为比例拟合损失函数项，若计算比例大于等于比例阈值，则损失函数中比例拟合损失函数项为零；
步骤6：根据训练结果调整比例阈值对模型迭代训练，通过训练好的神经网络模型计算病理图像含有各个分类任务目标类别的比例。
本发明的有益效果：本发明通过比例标签的标定标准，以明确最低比例为标注体系进行图像比例标签的标注，降低标注成本和对标注精度的要求，扩大数据利用率；通过有效前景组织的快速提取，完成多放大倍数图像块预分割与坐标定位；最后通过自适应比例学习，提升数据利用率和训练效率；并且通过多放大倍数整合训练，提高识别准确率。本发明在日常肿瘤组织的病理检查中，在尽可能低地增加额外工作负担的基础上，最大限度地提升检出率。
附图说明
图1为本发明基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类的流程示意图；
图2为本发明比例标签标定示意图；
图3为本发明图像前景分割结果示例图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明具体实施方式作进一步详细说明。
如图1所示，本发明提供的一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统，该系统包括比例标签标注模块、前景分割与图像块定位模块和自适应多放大倍数整合比例学习模块；
所述比例标签标注模块获取若干肿瘤组织病理切片并进行数字化扫描，将扫描后的病理图像按照分类任务目标类别进行人工标注，构建数据集；具体过程如下
总数据集记为
Figure 470415DEST_PATH_IMAGE052
，共包含n张经苏木精—伊红染色法 ( hematoxylin-eosin，HE) 获得的肿瘤组织病理切片的全尺寸数字化扫描图像（Whole Slide Image, WSI）
Figure 309058DEST_PATH_IMAGE053
，即
Figure 996391DEST_PATH_IMAGE054
。分类任务目标类别共计C类，针对每张病理图像
Figure 199971DEST_PATH_IMAGE055
，构建比例标签向 量为
Figure 339965DEST_PATH_IMAGE056
(1)
其中，
Figure 172179DEST_PATH_IMAGE006
为第i个样本图像中第k类的比例阈值，且满足
Figure 714019DEST_PATH_IMAGE057
。比例阈值指 人工粗略估计时的比例范围的最低值。假设
Figure 88500DEST_PATH_IMAGE053
中第k类面积占比主观估计约占50%，不经过 详细勾画计算比例无法确定是48%或54%或是客观确定值，但大致在40-60%之间，则标定
Figure 981369DEST_PATH_IMAGE006
为
Figure 83186DEST_PATH_IMAGE058
之内的任意数值均可，设定比例阈值为40%。
以肝样分化和普通腺癌分化的分类目标为例，C=3，分别为非癌变组织
Figure 745112DEST_PATH_IMAGE059
、普通腺 癌组织
Figure 290494DEST_PATH_IMAGE060
、肝样腺癌组织
Figure 405080DEST_PATH_IMAGE061
。图2病理诊断为肝细胞肝癌，人工评估时粗略判断虚线框内为
Figure 45009DEST_PATH_IMAGE061
，框外为
Figure 561441DEST_PATH_IMAGE059
，两者面积相近，则赋予
Figure 277724DEST_PATH_IMAGE062
。
所述前景分割与图像块定位模块将计算病理图像的缩略图尺寸并将缩略图分割出肿瘤组织前景，去除肿瘤组织背景，缩略图中每个像素点对应一个图像块；具体过程如下：
为得到不同放大倍数（op）下的图像块坐标，以20X放大倍数为基础，进行不同放大 倍数的图像块分割。当放大倍数为20X时，目标图像块分辨率
Figure 879607DEST_PATH_IMAGE063
，记目标 图像块尺寸为
Figure 588806DEST_PATH_IMAGE064
，
Figure 959744DEST_PATH_IMAGE065
为像素，目标图像块重叠率为
Figure 846929DEST_PATH_IMAGE011
，对原始 尺寸为
Figure 670528DEST_PATH_IMAGE066
，原始分辨率为
Figure 977226DEST_PATH_IMAGE067
的病理图像
Figure 78037DEST_PATH_IMAGE014
进行目标缩略图获 取，
Figure 995178DEST_PATH_IMAGE068
和
Figure 696286DEST_PATH_IMAGE069
分别为原始病理图像尺寸的宽和高，则目标缩略图的宽
Figure 294758DEST_PATH_IMAGE070
和高
Figure 374710DEST_PATH_IMAGE071
尺寸分别为：
Figure 197172DEST_PATH_IMAGE072
该缩略图对应病理图像
Figure 119998DEST_PATH_IMAGE073
的目标分割区域左上角点坐标（
Figure 256581DEST_PATH_IMAGE074
）为：
Figure 456618DEST_PATH_IMAGE075
其中，mod表示取余数。目标缩略图中每一个像素点对应一个20X放大倍数下的训练图像块，图像块的尺寸为：
Figure 371353DEST_PATH_IMAGE076
。
利用RGB通道和灰度值的差值分布特征分割组织前景，去除肿瘤组织背景，对缩略 图进行像素级分割，每个像素点对应一个图像块；具体过程如下：提取该缩略图的红（
Figure 391262DEST_PATH_IMAGE077
）、绿（
Figure 800378DEST_PATH_IMAGE078
）、蓝（
Figure 854921DEST_PATH_IMAGE079
）通道值以及灰度图值（
Figure 677908DEST_PATH_IMAGE080
）。依据Otsu阈值分割算法，分别计算
Figure 450692DEST_PATH_IMAGE081
这五种差值密度分 布的分割阈值，若该缩略图上的第m个像素点
Figure 397920DEST_PATH_IMAGE082
通过上述5个分割阈值的数量大于等 于3，则该像素点对应的图像块
Figure 306970DEST_PATH_IMAGE083
被视为组织前景，该图像块的坐标左上角为
Figure 642136DEST_PATH_IMAGE084
；否则，该像素点对应的图像块作为背景剔除。如图3 所示，经过前景分割后，图像上的各轮廓与无效背景得以识别，仅保留前景组织（图3中最右 侧图的非白色区域）。
以20X图像块区域为中心，取10X放大倍数下图像块
Figure 761271DEST_PATH_IMAGE085
，左上角坐标为
Figure 636823DEST_PATH_IMAGE086
，图像大小为
Figure 541325DEST_PATH_IMAGE087
；取5X放 大倍数下图像块
Figure 578551DEST_PATH_IMAGE088
，左上角坐标为
Figure 450561DEST_PATH_IMAGE089
，图像大小为
Figure 864225DEST_PATH_IMAGE090
。
最终得去除背景图像块后的总数据集
Figure 623233DEST_PATH_IMAGE091
，包含n个样本包
Figure 831361DEST_PATH_IMAGE092
，每个样本包内含
Figure 925088DEST_PATH_IMAGE093
个 示例图像块组，记为
Figure 142442DEST_PATH_IMAGE094
。
所述自适应多放大倍数整合比例学习模块组合了各级放大倍数和整合放大倍数的交叉墒函数形成损失函数，实现多放大倍数整合学习；通过自适应比例学习，自适应的动态调整图像块训练权重，并对神经网络进行迭代训练；具体过程如下：
A.各级放大倍数概率推算：利用神经网络模型
Figure 755958DEST_PATH_IMAGE095
（如ResNet等）对样本包中所有 图像块进行概率推理计算，得到各图像的概率矩阵组
Figure 400566DEST_PATH_IMAGE096
，各放 大倍数概率矩阵可表示为：
Figure 2096DEST_PATH_IMAGE097
图像块
Figure 757563DEST_PATH_IMAGE098
在各放大倍数下归类为第k类概率为
Figure 491163DEST_PATH_IMAGE099
。
B.整合概率计算：由各级放大倍数概率可计算其在第k类上的多放大倍数整合概率为
Figure 572252DEST_PATH_IMAGE100
C.各类概率排序与标签赋值：根据第k类对应多放大倍数整合概率进行降序排列， 得
Figure 374992DEST_PATH_IMAGE101
，此时
Figure 934149DEST_PATH_IMAGE045
对应的图像块在第k类中概率最高，
Figure 522256DEST_PATH_IMAGE102
对应的图像块在第k类 中概率最低。对于
Figure 508667DEST_PATH_IMAGE103
中应当归类为第k类的训练图像块：
Figure 64282DEST_PATH_IMAGE104
其中，
Figure 161551DEST_PATH_IMAGE049
表示
Figure 604165DEST_PATH_IMAGE050
对应的图像块；赋值类别标签
Figure 761477DEST_PATH_IMAGE105
。
D. 各级放大倍数损失函数：将所有得到赋值类别标签的训练图像块
Figure 538809DEST_PATH_IMAGE106
计算交叉墒，即
Figure 439769DEST_PATH_IMAGE107
Figure 330364DEST_PATH_IMAGE108
为在放大倍数
Figure 533944DEST_PATH_IMAGE109
下的损失函数，
Figure 673938DEST_PATH_IMAGE028
为第k类训练图像块的训练权重。
E.整合损失函数：整合损失函数项定义为：
Figure 240573DEST_PATH_IMAGE110
F.训练图像块权重调整：对
Figure 782413DEST_PATH_IMAGE103
中低于比例标签阈值的差值训练图像块给予更高的 训练权重，权重与差值呈正比，进行自适应权重赋值。即，若
Figure 156893DEST_PATH_IMAGE111
，将
Figure 784184DEST_PATH_IMAGE112
其中，
Figure 151580DEST_PATH_IMAGE029
为处于计算比例和比例阈值之间的训练图像块的训练权重，替换公式 (4)、(5)中的
Figure 813506DEST_PATH_IMAGE028
项。
G.比例拟合损失函数：通过随机升采样（若
Figure 358888DEST_PATH_IMAGE113
中训练图像块数量小于单训练批次 训练图像块数量）或者降采样（若
Figure 207895DEST_PATH_IMAGE113
中训练图像块数量大于单训练批次训练图像块数量）， 使得一个训练批次中的训练图像块均来自
Figure 644561DEST_PATH_IMAGE113
，第k的组织比例若低于比例标签，则有比例拟 合损失函数项定义为：
Figure 160993DEST_PATH_IMAGE114
H.比例标签动态更新：由于人工标记的比例标签纪录的明确最低比例，并不等同 于客观比例。因此在训练迭代模型参数前的样本赋予标签步骤中，根据前一次模型计算的 各类组织比例小幅度调整比例标签，调整率
Figure 877277DEST_PATH_IMAGE043
根据实验选择，本发明中设置为
Figure 213580DEST_PATH_IMAGE115
，进行 自适应比例标签调整，以公式(8)中的
Figure 922779DEST_PATH_IMAGE116
更新公式(3)、(6)、(7)中的
Figure 293717DEST_PATH_IMAGE117
。
Figure 508798DEST_PATH_IMAGE118
其中，
Figure 473343DEST_PATH_IMAGE119
表示调整后的比例阈值，
Figure 596020DEST_PATH_IMAGE042
表示调整前的比例阈值。
I.最终损失函数
Figure 208748DEST_PATH_IMAGE120
为各级放大倍数损失函数项、整合损失函数项及比例拟 合损失函数项之和，即
Figure 391468DEST_PATH_IMAGE121
J.最佳模型参数状态选择方式：通过
Figure 577730DEST_PATH_IMAGE122
次步骤A-I的循环训练迭代后，
Figure 504097DEST_PATH_IMAGE120
将趋于稳定。对于第epoch次模型，其计算概率
Figure 974262DEST_PATH_IMAGE123
与标定标签
Figure 327883DEST_PATH_IMAGE124
之间的匹配度为：
Figure 1441DEST_PATH_IMAGE125
匹配度越高，模型识别效果越好。计算
Figure 731499DEST_PATH_IMAGE122
次模型匹配度，选定具有最高匹配度 的模型参数作为最佳模型参数。
K.测试/应用：对于测试数据
Figure 56170DEST_PATH_IMAGE126
，经过前景分割后得测试示例集
Figure 580692DEST_PATH_IMAGE127
，利用最佳模型对 样本包中所有图像块进行概率推理计算，
Figure 741546DEST_PATH_IMAGE128
，表示各放大倍数 下的分类概率。
Figure 275296DEST_PATH_IMAGE129
表示WSI上图像块对于第k类分化的多放大倍 数整合概率。
应用在肿瘤组织病理分类问题时，
Figure 454473DEST_PATH_IMAGE130
高于分类阈值（一般定为0.5）则分类至第k类 分化，若WSI中含有至少一个图像块分类为该类分化，则判断该组织具有该类分化。应用在 肿瘤组织病理分类量化问题时， WSI含有第k类分化的比例为
Figure 149897DEST_PATH_IMAGE131
。
本发明还提供了一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
步骤1：获取若干肿瘤组织病理切片并进行数字化扫描，将扫描后的病理图像按照分类任务目标类别进行人工标注，构建数据集；该步骤具体参考比例标签标注模块的实现过程；
步骤2：将病理图像在不同的放大倍数下，根据设定的目标图像块重叠率计算病理图像的缩略图尺寸并利用缩略图的RGB通道和灰度值的差值分布特征分割肿瘤组织前景，去除肿瘤组织背景，对缩略图进行像素级分割，每个像素点对应一个图像块；该步骤具体参考前景分割与图像块定位模块的实现过程；
步骤3：通过神经网络模型计算数据集中分割后的图像块在不同放大倍数下属于各个分类任务目标类别的概率，得到病理图像含有各个分类任务目标类别的比例，作为计算比例；
步骤4：对于每个分类任务目标类别，分别将计算的不同放大倍数下概率最小值与不同放大倍数下概率最大值的二分之一进行比较，取其中较大值作为图像块在该分类任务目标类别下的整合概率；将所有图像块同一类别下的整合概率进行降序排列，根据标注的比例阈值，选择训练图像块，并对每个训练图像块赋值类别标签；
步骤5：根据标注的比例阈值与计算比例的差值，对于病理图像中处于计算比例与比例阈值之间的训练图像块给予更高的训练权重，权重与差值呈正比，进行自适应权重赋值；使用权重调整后的训练图像块训练神经网络，损失函数为各级放大倍数损失函数项、整合损失函数项及比例拟合损失函数项之和，其中比例拟合损失函数项为若分类任务目标类别的计算比例低于比例阈值，则比例阈值与计算比例的差值作为比例拟合损失函数项，若计算比例大于等于比例阈值，则损失函数中比例拟合损失函数项为零；
步骤6：根据训练结果调整比例阈值对模型迭代训练，通过训练好的神经网络模型计算病理图像含有各个分类任务目标类别的比例。
步骤3~步骤6具体参考自适应多放大倍数整合比例学习模块的实现过程。
本发明实施例中收集TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库中的肝细胞肝癌、 食管腺癌、胃腺癌、结肠腺癌、直肠腺癌、胰腺癌、宫颈腺癌、食管鳞癌、头颈鳞癌、宫颈鳞癌、 肉瘤等数据集。对所有图像进行比例标签标定，以肝样分化和普通腺癌分化的分类目标为 例，C=3，分别为非癌变组织
Figure 63626DEST_PATH_IMAGE059
、普通腺癌组织
Figure 135488DEST_PATH_IMAGE060
、肝样腺癌组织
Figure 172101DEST_PATH_IMAGE061
。其中仅有肝细胞肝癌中 的图像含有
Figure 304005DEST_PATH_IMAGE132
组织，其余数据均不含。
经过数据预处理和模型训练后，将最佳模型应用于三家三甲医院收集的胃肠道腺癌数据（分别有135、95、351例），识别其是否含有肝样分化，即肝样腺癌特征。本发明针对胃肠道肝样腺癌的识别任务，在三家三甲医院病理科的日常病理检查中，胃肠道肝样分化检出率为0%、8.5%、56%，本方法构建模型检出率可达100%、80%、93.8%，假阳性均在10%左右，在尽可能低地增加额外工作负担的基础上，最大限度地提升检出率。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统，其特征在于，该系统包括比例标签标注模块、前景分割与图像块定位模块和自适应多放大倍数整合比例学习模块；
所述比例标签标注模块获取若干肿瘤组织病理切片并进行数字化扫描，将扫描后的病理图像按照分类任务目标类别进行人工标注，构建数据集；
所述前景分割与图像块定位模块将病理图像在不同的放大倍数下，根据设定的目标图像块重叠率计算病理图像的缩略图尺寸并利用缩略图的RGB通道和灰度值的差值分布特征分割肿瘤组织前景，去除肿瘤组织背景，缩略图中每个像素点对应一个图像块；
所述自适应多放大倍数整合比例学习模块通过神经网络模型计算数据集中分割后的图像块在不同放大倍数下属于各个分类任务目标类别的概率，得到病理图像含有各个分类任务目标类别的比例，作为计算比例，对于每个分类任务目标类别，分别将计算的不同放大倍数下概率最小值与不同放大倍数下概率最大值的二分之一进行比较，取其中较大值作为图像块在该分类任务目标类别下的整合概率；将所有图像块同一类别下的整合概率进行降序排列，根据标注的比例阈值，选择训练图像块，并对每个训练图像块赋值类别标签；根据标注的比例阈值与计算比例的差值，对于病理图像中处于计算比例与比例阈值之间的训练图像块给予更高的训练权重，权重与差值呈正比，进行自适应权重赋值；使用权重调整后的训练图像块训练神经网络，损失函数为各级放大倍数损失函数项、整合损失函数项及比例拟合损失函数项之和，其中比例拟合损失函数项为若分类任务目标类别的计算比例低于比例阈值，则比例阈值与计算比例的差值作为比例拟合损失函数项，若计算比例大于等于比例阈值，则损失函数中比例拟合损失函数项为零，并根据训练结果调整比例阈值对模型迭代训练，通过训练好的神经网络模型计算病理图像含有各个分类任务目标类别的比例。
2.根据权利要求1所述的一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统，其特征 在于，所述比例标签标注模块共获取n张病理切片的全尺寸数字化扫描图像，构成数据集记 为
Figure 789761DEST_PATH_IMAGE001
，其中
Figure 365623DEST_PATH_IMAGE002
为第
Figure 676519DEST_PATH_IMAGE003
张病理图像；分类任务目标类别共计C类，针对第
Figure 478253DEST_PATH_IMAGE003
张 病理图像
Figure 823783DEST_PATH_IMAGE004
，构建比例标签向量
Figure 302038DEST_PATH_IMAGE005
为：
Figure 100230DEST_PATH_IMAGE006
其中，
Figure 705655DEST_PATH_IMAGE007
为第i个病理图像中第k类的比例阈值，且满足
Figure 905692DEST_PATH_IMAGE008
，T表示转置。
3.根据权利要求1所述的一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统，其特征 在于，所述前景分割与图像块定位模块计算病理图像的缩略图尺寸具体过程如下：记目标 图像块尺寸为
Figure 554848DEST_PATH_IMAGE009
，
Figure 840336DEST_PATH_IMAGE010
为像素，目标图像块分辨率为
Figure 983872DEST_PATH_IMAGE011
，目标图 像块重叠率为
Figure 38416DEST_PATH_IMAGE012
，对原始尺寸为
Figure 124052DEST_PATH_IMAGE013
，原始分辨率为
Figure 896836DEST_PATH_IMAGE014
的病理 图像
Figure 578485DEST_PATH_IMAGE015
进行目标缩略图获取，
Figure 753114DEST_PATH_IMAGE016
和
Figure 741143DEST_PATH_IMAGE017
分别为原始病理图像尺寸的宽和 高，则目标缩略图的宽和高尺寸分别为：
Figure 1223DEST_PATH_IMAGE018
目标缩略图对应病理图像
Figure 486562DEST_PATH_IMAGE019
的目标分割区域左上角点坐标为
Figure 515698DEST_PATH_IMAGE020
；其中，mod表示取余数，将缩略图的目标分割区域，进行像素级分割，目标缩略图中每一个像素点 对应一个的图像块，图像块的尺寸为
Figure 943137DEST_PATH_IMAGE021
。
4.根据权利要求1所述的一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统，其特征 在于，所述前景分割与图像块定位模块利用缩略图的RGB通道和灰度值的差值分布特征分 割肿瘤组织前景具体过程如下：提取缩略图红
Figure 424934DEST_PATH_IMAGE022
、绿
Figure 713964DEST_PATH_IMAGE023
、蓝
Figure 597606DEST_PATH_IMAGE024
通道值以及灰度图值
Figure 195947DEST_PATH_IMAGE025
，计算
Figure 165040DEST_PATH_IMAGE026
这五种差 值密度分布的分割阈值；若缩略图上的一像素点超过上述五个分割阈值的数量大于等于3， 则该像素点对应的图像块被视为组织前景，否则，该像素点对应的图像块作为背景剔除。
5.根据权利要求2所述的一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统，其特征在于，所述损失函数中各级放大倍数损失函数项如下：
Figure 992182DEST_PATH_IMAGE027
其中，
Figure 995910DEST_PATH_IMAGE028
表示不同的放大倍数，
Figure 765151DEST_PATH_IMAGE029
为第k类计算比例中的训练图像块的训练权重，
Figure 221541DEST_PATH_IMAGE030
为处于计算比例和比例阈值之间的训练图像块的训练权重；
Figure 852373DEST_PATH_IMAGE031
,
Figure 445028DEST_PATH_IMAGE032
为第k类训练图 像块的集合，
Figure 388101DEST_PATH_IMAGE033
为第k类中第j个图像块的整合概率，
Figure 331786DEST_PATH_IMAGE034
为第k类中第j个图像块的标签；
Figure 766310DEST_PATH_IMAGE035
为图像块在各放大倍数下归类为第k类的概率；
Figure 479051DEST_PATH_IMAGE036
为第i个病理图像中前景图像块的数量。
6.根据权利要求5所述的一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统，其特征 在于，所述损失函数中整合损失函数项
Figure 324516DEST_PATH_IMAGE037
如下：
Figure 755498DEST_PATH_IMAGE038
。
7.根据权利要求5所述的一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统，其特征 在于，所述损失函数中比例拟合损失函数项为根据去除背景图像块后的病理图像中的训练 图像块数量，通过随机升采样或者随机降采样，使得一个训练批次中的训练图像块均来自 同一张病理图像：比例拟合损失函数项
Figure 728133DEST_PATH_IMAGE039
定义为：
Figure 560960DEST_PATH_IMAGE040
。
8.根据权利要求5所述的一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统，其特征在于，所述自适应多放大倍数整合比例学习模块根据神经网络训练结果调整比例阈值具体公式如下：
Figure 311747DEST_PATH_IMAGE041
其中，
Figure 230024DEST_PATH_IMAGE042
表示调整后的比例阈值，
Figure 6350DEST_PATH_IMAGE043
表示调整前的比例阈值，
Figure 428104DEST_PATH_IMAGE044
为调整率。
9.根据权利要求5所述的一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类系统，其特征 在于，训练图像块的具体选择过程如下：根据分类任务目标类别中的第k类对应多放大倍数 整合概率进行降序排列，得
Figure 880951DEST_PATH_IMAGE045
，此时
Figure 20946DEST_PATH_IMAGE046
对应的图像块在第k类中概率最高，
Figure 600963DEST_PATH_IMAGE047
对应的图像块在第k类中概率最低；对于病理图像
Figure 142802DEST_PATH_IMAGE048
中归类为第k类的图像块，根据标注 的比例阈值，选择在比例阈值内的图像块作为训练图像块：
Figure 763621DEST_PATH_IMAGE049
其中，
Figure 390911DEST_PATH_IMAGE050
表示
Figure 509040DEST_PATH_IMAGE051
对应的训练图像块；赋值类别标签
Figure 905386DEST_PATH_IMAGE052
。
10.一种基于自适应比例学习的肿瘤组织病理分类方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
步骤1：获取若干肿瘤组织病理切片并进行数字化扫描，将扫描后的病理图像按照分类任务目标类别进行人工标注，构建数据集；
步骤2：将病理图像在不同的放大倍数下，根据设定的目标图像块重叠率计算病理图像的缩略图尺寸并利用缩略图的RGB通道和灰度值的差值分布特征分割肿瘤组织前景，去除肿瘤组织背景，对缩略图进行像素级分割，每个像素点对应一个图像块；
步骤3：通过神经网络模型计算数据集中分割后的图像块在不同放大倍数下属于各个分类任务目标类别的概率，得到病理图像含有各个分类任务目标类别的比例，作为计算比例；
步骤4：对于每个分类任务目标类别，分别将计算的不同放大倍数下概率最小值与不同放大倍数下概率最大值的二分之一进行比较，取其中较大值作为图像块在该分类任务目标类别下的整合概率；将所有图像块同一类别下的整合概率进行降序排列，根据标注的比例阈值，选择训练图像块，并对每个训练图像块赋值类别标签；
步骤5：根据标注的比例阈值与计算比例的差值，对于病理图像中处于计算比例与比例阈值之间的训练图像块给予更高的训练权重，权重与差值呈正比，进行自适应权重赋值；使用权重调整后的训练图像块训练神经网络，损失函数为各级放大倍数损失函数项、整合损失函数项及比例拟合损失函数项之和，其中比例拟合损失函数项为若分类任务目标类别的计算比例低于比例阈值，则比例阈值与计算比例的差值作为比例拟合损失函数项，若计算比例大于等于比例阈值，则损失函数中比例拟合损失函数项为零；
步骤6：根据训练结果调整比例阈值对模型迭代训练，通过训练好的神经网络模型计算病理图像含有各个分类任务目标类别的比例。
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