CN113614249A - 预测前列腺癌的方法及其用途 - Google Patents
预测前列腺癌的方法及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113614249A CN113614249A CN202080021149.1A CN202080021149A CN113614249A CN 113614249 A CN113614249 A CN 113614249A CN 202080021149 A CN202080021149 A CN 202080021149A CN 113614249 A CN113614249 A CN 113614249A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rna
- prostate cancer
- intelligent people
- subject
- sentinel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 227
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 226
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 116
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 130
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 108020003224 Small Nucleolar RNA Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 102000042773 Small Nucleolar RNA Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 160
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 128
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 119
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 44
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 44
- 238000012549 training Methods 0.000 claims description 43
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 claims description 40
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 31
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 29
- 238000007635 classification algorithm Methods 0.000 claims description 24
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 24
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims description 23
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 claims description 17
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 claims description 17
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 14
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 11
- 238000002493 microarray Methods 0.000 claims description 11
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 7
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 claims description 6
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims description 5
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 4
- -1 scar na Proteins 0.000 claims description 4
- 108020005198 Long Noncoding RNA Proteins 0.000 claims 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 3
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 claims 3
- 238000011445 neoadjuvant hormone therapy Methods 0.000 claims 3
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 claims 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 3
- 238000012950 reanalysis Methods 0.000 claims 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 claims 3
- 108091007412 Piwi-interacting RNA Proteins 0.000 claims 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 849
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 28
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 18
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 18
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 18
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 16
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 14
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 9
- 238000003491 array Methods 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 4
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 3
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000039471 Small Nuclear RNA Human genes 0.000 description 2
- 108020004688 Small Nuclear RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000040848 ETS family Human genes 0.000 description 1
- 108091071901 ETS family Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007413 Extracellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108091030146 MiRBase Proteins 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 102000008297 Nuclear Matrix-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035916 Nuclear Matrix-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000043141 Nuclear RNA Human genes 0.000 description 1
- 108020003217 Nuclear RNA Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 238000010842 high-capacity cDNA reverse transcription kit Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000299 nuclear matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000003068 pathway analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000011222 transcriptome analysis Methods 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B30/00—ICT specially adapted for sequence analysis involving nucleotides or amino acids
- G16B30/10—Sequence alignment; Homology search
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
- G16B40/20—Supervised data analysis
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/70—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for mining of medical data, e.g. analysing previous cases of other patients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/178—Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Artificial Intelligence (AREA)
- Physiology (AREA)
- Bioethics (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Software Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及用于诊断、预后、监测和治疗前列腺癌患者的组合物和方法。特别地，本发明涉及miRNA和snoRNA作为表达特征用于鉴定具有临床意义的前列腺癌的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年2月18日提交的美国临时申请第62/978,184号和2019年3月15日提交的美国临时申请第62/819,325号的权益，它们的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于诊断、预后、监测和治疗前列腺癌患者的组合物和方法。特别地，本发明涉及小非编码RNA(sncRNA)例如miRNA和snoRNA作为表达特征用于鉴定具有临床意义的前列腺癌的用途。
背景技术
当前的前列腺癌筛查方法包括直肠指检，然后是前列腺特异性抗原(PSA)测试。前者是侵入性的，后者需要从受试者身上抽取血样。
对可疑DRE和/或PSA水平升高的患者进行系统的12针核心活检或磁共振成像(MRI)引导的靶向针活检。这种标准的诊断策略是侵入性的、不精确的，并且与高成本的发病率、最显著的细菌感染相关。
PSA测试有明显的缺点。除了表明前列腺癌，升高的PSA水平还可能表明尿路感染或前列腺炎(炎症或前列腺或良性前列腺增生或BPH)。该测试过度诊断了前列腺癌，许多男性不必要地接受了核心针活检。在活检期间收集的前列腺组织然后由病理学家检查并分配Gleason分数，以评估疾病的等级。Gleason分数是两个数字的和：(1)病理学家根据病理学家对最常见病理学中肿瘤分级的确定分配的初级等级，(2)基于在其次最突出的病理学中肿瘤等级确定的二级等级。对于每个区域，根据肿瘤出现的侵袭程度分配一到五的分数，并将这两个数字加在一起以提供最终的Gleason分数。细胞看起来接近正常的肿瘤被指定为低Gleason分数(六分或以下，报告为Gleason 3+3)，而细胞与正常前列腺细胞明显不同的肿瘤被指定为较高的Gleason分数(七或以上)。基于低Gleason分数的低等级肿瘤不太可能具有侵袭性；而具有高Gleason分数的肿瘤更有可能具有侵袭性和转移性。自实施以来，Gleason评分系统的某些方面一直存在问题——最值得注意的是，Gleason 3+4和Gleason4+3的肿瘤都被报告为Gleason 7，即使这些组的临床结果明显不同。最近对Gleason分数进行了改进，称为等级分组，已被采用来消除这个问题(等级组1(GG1)包括Gleason 3+3；GG2-Gleason 3+4；GG3-Gleason 4+3；GG4-Gleason 4+4和GG5-Gleason 5+4或更高。评分系统的这一变化简化了前列腺癌组织病理学的报告，并消除了与“Gleason 7”肿瘤相关的歧义，使分类结果更加直接。
大约50-70％的基于“升高”的PSA(>3ng/mL)被推荐进行核心针活检的患者的活检结果为阴性，而14％PSA<3ng/mL的男性患有前列腺癌，但常规上并不因其PSA水平低而进行活检。PSA筛查和核心针活检的结合既是侵入性的，又具有较差的性能特征，这使得医生和患者没有可靠的措施来选择治疗选项。结果是许多男性不必要地选择了临床干预，通常是前列腺切除术。它还阻碍了新预后工具的开发，因为Gleason分数“黄金标准”本身并不是前列腺肿瘤进展的可靠指标。
这个问题已经被认识到至少30年。这在今天仍然是一个主要问题。在此年间，有许多尝试开发侵袭性疾病的预后标志物，包括倍性、核形态和核基质结构、基于微阵列的转录组分析、DNA甲基化状态和基因融合检测，如TMPRSS2:ETS家族融合。这些方法中没有一个被证明比作为前列腺肿瘤进展指标的Gleason分数显著更好。此外，他们没有充分确定癌症分期或等级。
已经开发出旨在使用mRNA表达谱区分癌症状态的测试。然而，每一个都表现出显著的缺点。首先，除了少数例外，这些检测使用来自根治性前列腺切除术标本的肿瘤材料，因此最多可以预测早期肿瘤复发。虽然可能有助于做出与持续临床决策相关的术后临床决策，但它们无助于区分手术前的前列腺癌等级。其次，许多这些基因组方法都集中在与前列腺癌进展有关的特定途径上，包括雄激素受体(AR)调节的基因表达、上皮-基质相互作用和细胞周期。这些测定假设所有前列腺肿瘤都沿着共同的途径发展。其他商业上可用的生物标志物检测使用由一小部分基因的实时PCR生成的mRNA表达谱。
迄今为止，很少有关于前列腺癌中sncRNA的全基因组转录组研究。在包含在Sanger miRBase v.10.1(Wellcome Sanger Institute)中编目为723人miRNA的Affymetrix
v.2微阵列上，使用Illumina/Solexa深度测序和微阵列分析，一项研究比较了(i)新鲜冷冻的前列腺癌根治术的样品和(ii)同一患者邻近的正常组织中的miRNA和snoRNA特征。该研究为比较在前列腺癌和肿瘤周围良性组织中表达的sncRNA的补充提供了一个有价值的数据集，但对于在临床干预前对肿瘤进展具有预后和/或预测性的一组sncRNA的合理设计没有用。它作为一般筛查技术也有缺陷，因为该技术需要微解剖的快速冷冻材料，只能在手术后使用，因此不能用于诊断。
因此，需要一种预测筛查和分类前列腺癌的改进方法。本公开涉及一种用于筛查前列腺癌存在与否的非侵入性(通过消除或减少不必要的核心针活检)方法，该方法具有高度敏感性和特异性。
该方法还提供了用于疾病管理的平台，该平台可用于疾病的诊断、分类、预后，以及进展和治疗的监测。公开的方法基于结合SentinelTMPCa、SentinelTMCS和SentinelTMHG测试对从尿外来体中分离的大量至少200个小非编码RNA(sncRNA)进行询问。SentinelTMPCa、SentinelTMCS和SentinelTMHG测试基于snRNA序列的算法分析和比较，该序列从大型目标人群编目，该人群对于SentinelTMPCa测试，无前列腺癌证据(NEPC)或具有前列腺癌(GG1-GG5)；对于SentinelTMCS测试，具有低等级癌症(GG1)与中和高等级癌症(GG2-GG5)比较；并且对于SentinelTMHG测试，具有低和有利的中等级癌症(GG1+GG2)与不利的中和高等级(GG3-GG5)癌症。可在单个尿样上进行的三个SentinelTM测试用于依次确定患者是否患有前列腺癌，以及前列腺癌患者是否患有可以在主动监督协议上监测的低或有利的中等级疾病或需要立即治疗的高级别疾病。
发明内容
一方面，本公开提供了一种筛查受试者的前列腺癌的方法，包括：(i)从受试者获得生物样品，(ii)检测来自所述生物样品的小非编码RNA(sncRNA)特征集合的聚集表达谱，其中sncRNA的所述集合包含SEQ ID NO:1-280，(iii)通过在来自无前列腺癌证据(NEPC)或患有前列腺癌的目标人群的训练数据集中比较SEQ ID NO:1-280的所述聚集表达水平，关联所述受试者的SEQ ID NO:1-280的所述聚集表达谱；和(iv)基于(iii)中的结果将所述受试者分类为NEPC或患有前列腺癌。该程序体现在SentinelTMPCa测试中。
在又一方面，本公开提供了一种确定被诊断为患有癌症的患者是否患有低等级(GG1)或中等级或高等级疾病(GG2-GG5)的方法，包括：(i)从受试者获得生物样品，(ii)检测来自所述生物样品的小非编码RNA(sncRNA)特征集合的聚集表达谱，其中sncRNA的所述集合包含SEQ ID NO:281-560，(iii)通过在已知患有低风险、低等级(GG1)或中和高等级、中和高风险前列腺癌(GG2-GG5)的目标人群的训练数据集中比较SEQ ID NO:281-560的所述聚集表达谱，关联所述受试者的SEQ ID NO:281-560的所述聚集表达谱；和(iv)基于从(iii)中获得的结果将所述受试者分类为GG1或GG2-GG5。此过程体现在SentinelTMCS测试中。
在又一方面，本公开提供了一种确定被诊断为患有癌症的患者是否患有高等级(GG3-GG5)(低或中等级疾病(GG1+GG2)的方法，包括：(i)从受试者获得生物样品，(ii)检测来自所述生物样品的小非编码RNA(sncRNA)特征集合的聚集表达谱，其中sncRNA的所述集合包含SEQ ID NO:561-840，(iii)通过在已知患有高等级、高风险前列腺癌(GG3-GG5)或低或中风险癌症(GG1+GG2)的目标人群的训练数据集中比较SEQ ID NO:561-840的所述聚集表达谱，关联所述受试者的SEQ ID NO:561-840的所述聚集表达谱；和(iv)基于从(iii)中获得的结果将所述受试者分类为GG3-GG5或GG1+GG2。该程序体现在SentinelTMHG测试中。
在又一方面，本公开提供了一种治疗前列腺癌的方法，包括：(i)从受试者获得生物样品，(ii)检测来自生物样品的小非编码RNA(sncRNA)的特征集合的聚集表达谱，其中sncRNA的所述集合包含SEQ ID NO:281-840，(iii)通过比较具有NEPC、GG1、GG2、GG3、GG4或GG5前列腺癌的目标人群的训练数据集中SEQ ID NO:281-840的聚集表达谱，关联受试者的SEQ ID NO:1-840的聚集表达谱，(iv)基于从(iii)获得的结果，将受试者分类为具有中-低等级前列腺癌(GG1-GG2)或高等级前列腺癌(GG3-GG5)，和(v)通过施用一种或多种化学治疗剂、激素、免疫疗法、放射、冷冻疗法、手术或它们的组合，治疗被分类为具有高风险前列腺癌的受试者。
在进一步方面，本公开提供了用于确定患有前列腺癌的受试者的存活、疾病复发或对治疗的反应的可能性的方法，包括：(i)从患者获得生物样品，(ii)检测来自生物样品的小非编码RNA(sncRNA)的特征集合的聚集表达谱，其中sncRNA的所述集合包含SEQ IDNO:1-840，(iii)治疗之后与治疗之前比较SEQ ID NO:1-840的所述聚集表达谱，(iv)通过比较来自无前列腺癌证据(NEPC)或患有前列腺癌的目标人群的训练数据集中SEQ ID Nos:1-840的聚集表达谱以及来自具有等级组1、2、3或4-5的目标人群的训练数据集中SEQ IDNos:1-840的聚集表达谱，关联受试者的SEQ ID Nos:1-840的聚集表达谱；和(v)确定接受前列腺癌治疗的受试者的存活、疾病复发或对治疗的反应的可能性。
在一方面，本公开提供了一种用于预测受试者未来前列腺癌的方法，包括：(i)从患者获得生物样品，(ii)检测来自生物样品的小非编码RNA(sncRNAs)的特征集合的聚集表达谱，其中sncRNA的所述集合包含SEQ ID NO：1-280，(iii)通过比较在具有等级组1、2、3或4-5的目标人群的目标人群的训练数据集中SEQ ID No：1-280的所述聚集表达谱，关联受试者的SEQ ID NO：1-280的聚集表达谱；(iv)基于从(iii)获得的结果，确定处于患有等级2-5前列腺癌的风险的受试者的可能性，和(iv)通过施用一种或多种化学治疗剂、激素、免疫疗法、放射、冷冻疗法、手术或它们的组合，治疗预测具有发展侵袭性前列腺癌的高风险的受试者。
在另一方面，本公开提供了一种系统，其用于确定患者是否患有癌症或患有癌症并将患有癌症的受试者分类为(i)惰性(低等级，GG1)、(ii)中或高等级(GG2-GG5)、(iii)低/中风险(GG1-GG2)或(iv)侵袭性(高等级，GG3-GG5)前列腺癌，所述系统包括至少三个处理器，其配置为(a)询问sncRNA序列的信息序列，(b)确定和比较Sentinel分数以确定受试者是否患有前列腺癌或没有前列腺癌，并对前列腺癌分期组进行分类。
附图说明
本专利或申请文件含有至少一幅彩色附图。在请求并支付必要的费用后，官方将会提供带有一幅或多幅彩色附图的本专利或专利申请公开物的副本。
图1：外来体是在早期内体中形成并从细胞中释放的小的细胞外膜结合囊泡。外来体包含蛋白质、mRNA和反映细胞生物学的sncRNA阵列[miRNA和C/D盒和H/ACA盒小核仁RNA(snoRNA)]。
图2：使用商业试剂盒，从患者收集无细胞尿液。捕获尿液中的外来体，并从外来体中提取RNA。使用Qubit分析(ThermoFisher)测量RNA产量，使用Agilent 2100生物分析仪评估样品质量。使用专门为miR Scientific SentinelTMPCa、SentinelTMCS或SentinelTMHG测试设计的定制OpenArrayTM(Thermo Fisher)板对所得sncRNA水平进行询问。询问是同时分析生物样品中大量序列的通用技术术语。然后对snoRNA和microRNA(统称为sncRNA)的扩增曲线的所得读数进行分析并用于诊断患者，并在出现癌症时对疾病进行分类，并相应地监测治疗。
图3说明了使用多于单个实体建立无偏统计方法的复杂性，以识别重要的相互作用，以识别sncRNA的个体和组合，并关联等级分组或前列腺癌表型。(参见[00048]-[00051])。
图4显示了筛查和诊断怀疑患有前列腺癌的患者的示意图。
患者首先提供尿样用于三层SentinelTM分析。提取总尿液外来体RNA并询问以下的表达：特定用于SentinelTMPCa测试的sncRNA(SEQ ID NO：1-280)；特定用于SentinelTMCS测试的sncRNA(SEQ ID NO：281-560)；以及特定用于SentinelTMHG测试的sncRNA(SEQ ID NO：561-840)。表达特征将用于将患者分为前列腺癌患者和无前列腺癌患者(SentinelTMPCa测试，第1层)。负分数的患者将每12个月返回进行监测。
在第二层中，具有正SentinelTMPCa分数的患者(患有前列腺癌的患者)将接受使用SentinelTMCS测试的二次分析，其将他们分类为临床无意义(GG1)肿瘤或临床有意义的肿瘤(GG2-GG5)。将建议对临床无意义(GG1)肿瘤的患者进行主动监督(AS)，并通过每季度SentinelTMCS测试进行持续监测，以确定肿瘤没有进展到GG2或更高。具有临床意义的肿瘤(GG2-GG5)的患者将被转诊进行立即治疗。
对于某些患者，第三个分类层SentinelTMHG测试将进一步将患者分类为具有GG1-GG2肿瘤或GG3-GG5肿瘤。该测试旨在识别需要立即干预的GG3-GG5癌症患者。GG1或GG2患者可以通过每季度SentinelTMHG测试进行监测，以识别进展为GG3并因此需要治疗干预的患者。SentinelTMCS和SentinelTMHG的可用性为患者和医疗保健提供者都提供了用于做出治疗决策的个性化信息。
图5显示了发现PCa实验的输出。PCa发现研究使用非常仔细定义的患者群组[NEPC＝89；癌症(GG1-GG5)＝146]，其具有充分表征的组织病理学，以鉴定在miR4.0微阵列上询问的6,599个sncRNA中信息量最大的序列。
图5(左小图)：训练数据集中无癌症(NEPC)和癌症(GG1-GG5)状态的散点图。正的发现PCa分数表示患有前列腺癌，而负的发现PCa分数表示没有癌症。由核心活组织检查的组织病理学确定的癌症状态以蓝色(无癌症)和红色(癌症)圆圈显示。
图5(右小图)：用于SentinelTMPCa测试识别信息量最大sncRNA实体的信息性sncRNA的识别(显示前35个，每个圆圈代表一个实体)，用于使用专有选择算法区分无癌症和癌症状态。产生的SentinelTMPCa测试询问了280个sncRNA，包括145个信息量最大的sncRNA序列，其包括60个snoRNA和85个miRNA实体，如条形图所示。绿色：miRNA实体；黄色：snoRNA实体。
图6(左小图)显示了发现CS实验的输出。CS发现研究使用非常仔细定义的患者群组[GG1＝90；GG2-GG5＝56]，其具有充分表征的组织病理学，以鉴定在miR4.0微阵列上询问的6,599个sncRNA中信息量最大的序列。正的发现CS分数表示患有GG2-GG5癌症(黄色圆圈)，而负的发现CS分数表示患有GG1癌症(绿色圆圈)。
图6(右小图)：用于SentinelTMCS测试识别信息量最大sncRNA实体的信息性sncRNA的识别(显示前35个，每个圆圈代表一个实体)，用于使用专有选择算法区分GG1和GG2-GG5癌症状态。产生的SentinelTMCS测试询问了280个sncRNA，包括145个信息量最大的sncRNA序列，其包括66个snoRNA和130个miRNA实体，如条形图所示。绿色：miRNA实体；黄色：snoRNA实体。
图7(左小图)显示了发现HG实验的输出。HG发现研究使用非常仔细定义的患者群组[GG1+GG2＝181；GG3-GG5＝55]，其具有充分表征的组织病理学，以鉴定在miR4.0微阵列上询问的6,599个sncRNA中信息量最大的序列。正的发现HG分数表示患有GG3-GG5癌症(紫色圆圈)，而负的发现HG分数表示患有GG1+GG2癌症(棕色圆圈)。
图7(右小图)：用于SentinelTMHG测试的信息性sncRNA的鉴定。使用专有选择算法识别信息最丰富的sncRNA实体(显示前35个，每个圆圈代表一个实体)，用于区分GG1和GG2-GG5癌症状态。产生的SentinelTMCS测试询问了280个sncRNA，包括196个信息量最大的sncRNA序列，其包括66个snoRNA和130个miRNA实体，如条形图所示。绿色：miRNA实体；黄色：snoRNA实体。
图8A-8C显示了使用SentinelTMPCa测试对尿液外来体sncRNA进行高通量OpenArrayTM询问的临床验证。显示了来自1436名男性(用于交叉验证在发现PCa阶段鉴定的sncRNA询问的训练组中的836名受试者和在验证研究中使用的600名独立受试者)的病例-对照研究的数据。
图8A：检查600名患者(300名无癌症；300名癌症)的验证组中癌症状态的散点图。无癌症(黑色圆圈)和癌症(绿色圆圈)患者的分类，其中正的SentinelTMPCa分数表示患有前列腺癌，而负的SentinelTMPCa分数表示没有癌症。
图8B：检查600名患者的验证组中癌症状态的排序图。无癌症(黑色圆圈)和癌症(绿色圆圈)患者的分类，其中正的SentinelTMPCa分数表示患有前列腺癌，而负的SentinelTMPCa分数表示没有癌症。
图8C：SentinelTMPCa测试的接收者操作曲线(ROC)。图8A和8B中显示的测试组中600名患者的分析的ROC曲线是通过对不同的用户定义的假阴性率连续计算(1-特异性)来计算的。表6中报告的性能特征(参见[000112])来自用户定义的0.05假阴性率(以红色显示)。
图9A-9C显示了使用SentinelTMCS测试对尿液外来体sncRNA进行高通量OpenArrayTM询问的临床验证。显示了来自1436名男性(用于交叉验证在发现CS阶段鉴定的sncRNA询问的训练组中的836名受试者和在验证研究中使用的600名独立受试者)的病例-对照研究的数据。
图9A：检查300名前列腺癌患者(146名GG1-低等级和154名GG2-GG5中和高等级)的验证组中癌症状态的散点图。低等级(青色圆圈)以及中和高等级癌症(橙色圆圈)患者的分类，其中正的SentinelTMCS分数表示患有高等级前列腺癌，而负的SentinelTMCS分数则表示为低等级癌症。
图9B：检查300名前列腺癌患者的如图9A所示的验证组中癌症状态的排序图。低等级(青色圆圈)以及高等级癌症(橙色圆圈)患者的分类，其中正的SentinelTMCS分数表示患有高等级前列腺癌，而负的SentinelTMCS分数则表示为低等级癌症。
图9C：SentinelTMCS测试的接收者操作曲线(ROC)。如图9A和9B所示的对300名前列腺癌患者进行分析的ROC曲线是通过对不同的用户定义的假阴性率连续计算(1-特异性)来计算的。表6中报告的性能特征(参见[000112])来自用户定义的0.05假阴性率(以红色显示)。
图10A-10C显示了使用SentinelTMHG测试对尿液外来体sncRNA进行高通量OpenArrayTM询问的临床验证。显示了来自1436名男性(用于交叉验证在发现HG阶段鉴定的相同sncRNA询问的训练组中的836名受试者和在验证研究中使用的600名独立受试者)的病例-对照研究的数据。
图10A：检查300名前列腺癌患者(200名GG1+GG2低等级和100名GG3-GG5中和高等级)的验证组中癌症状态的散点图。低等级(青色圆圈)以及中和高等级癌症(橙色圆圈)患者的分类，其中正的SentinelTMCS分数表示患有高等级前列腺癌，而负的SentinelTMCS分数则表示为低等级癌症。
图10B：检查300名前列腺癌患者的如图10A所示的验证组中癌症状态的排序图。低等级(蓝色圆圈)以及高等级癌症(红色圆圈)患者的分类，其中正的SentinelTMHG分数表示患有高等级前列腺癌，而负的SentinelTMHG分数则表示为低等级癌症。
图10C：SentinelTMHG测试的接收者操作曲线(ROC)。如图10A和10B所示的对300名前列腺癌患者进行分析的ROC曲线是通过对不同的用户定义的假阴性率连续计算(1-特异性)来计算的。表6中报告的性能特征(参见[000112])来自用户定义的0.05假阴性率(以红色显示)。
具体实施方式
可以通过参考形成本公开的一部分的以下详细描述更容易地理解本主题。应当理解，本发明不限于本文描述和/或示出的具体产品、方法、条件或参数，并且所用的术语仅用于以举例的方式描述具体的方面和实施方式的目的，并且并不旨在限制所要求保护的发明。
本发明涉及一种在受试者中筛查、诊断和治疗前列腺癌的方法。该方法提供了稳健的测试，以便(1)对未知前列腺癌状态的男性患者进行分类和(2)准确区分来自患者的生物样品中的前列腺癌等级。该方法基于对来自患者生物样品的sncRNA集合的聚集表达谱的检测和关联，以使用SentinelTMPCa测试确定患者是否患有前列腺癌。对于鉴定为患有前列腺癌的患者，进一步询问外来体sncRNA，其使用SentinelTM临床有意义(CS)测试，以区分具有临床意义或侵袭性(GG2-GG5)的患者与临床上无意义或惰性(GG1)前列腺癌的患者，以及SentinelTM高等级(HG)测试，以识别高等级、高风险(GG3-GG5)前列腺癌患者。
所公开的方法基于一种无偏统计方法，该方法被开发以鉴定与感兴趣的表型最相关的单个序列和序列组合的重要相互作用。该方法基于(i)miRNA对mRNA的调节作用和(ii)snoRNA通过核糖体RNA、tRNA和其他核RNA的转录后修饰对mRNA可译性的影响，这产生改变蛋白质功能和表型的新蛋白质产物。
所公开的计算/统计方法分析尿外来体sncRNA以提供对sncRNA之间的关键关联的非常精细的分析，这导致鉴定准确预测前列腺癌表型的Sentinel序列。附图3对此进行了说明。例如，在单一实体分析中，单个sncRNA的表达水平与前列腺癌的等级组(表型)相关。对于每个sncRNA实体，有两个信息结果：实体的表达水平相对于对照病理(例如，无癌症)的增加或表达水平的降低。两种表型之间的表达没有变化表明(1)与任一表型没有关联，并且(2)该实体不能用作任一表型的标志物。因此，当在分析中使用单个实体时，只有两种信息结果，使得所有可能的sncRNA相互作用都没有被探索。
在两个实体分析中，检查两个实体之间所有可能相互作用的表达变化的关联产生8个不同的信息结果和1个非信息结果(当两个实体的表型均未差异表达时)(参见图3“2个实体的询问”)。因此，在SentinelTM测试的背景下，当比较两个sncRNA实体的所有可能组合与特定等级组的关联时，有8种不同的方式将导致sncRNA对和等级组之间有意义的关联。这提供了更详细的分析，其揭示了sncRNA表达水平与等级分组之间的隐藏关联。
使用三个或四个或更多sncRNA实体的相同方法可以对sncRNA表达和表型(等级分组)之间的关联进行非常精细的分析，从而可以评估未知疾病状态的患者并使用算法选择的尿外来体sncRNA表达水平预测个体疾病状态。
Sentinel
TM
PCa和Sentinel
TM
HG测试Sentinel
TM
CS平台的开发
SentinelTMPCa测试是一种分类平台或算法，其基于对特征sncRNA(即miRNA和snoRNA序列)水平集合的分析。每个序列的预测值是通过数据驱动的选择算法定义的，该算法独立于序列在前列腺生物学中的先验确定的生物学作用。选择算法在数据集上进行训练，该数据集由以下组成：(1)在泌尿科就诊的与前列腺癌无关的状况的对照受试者；(2)基于活检结果已知没有前列腺癌的疑似前列腺癌受试者；和(3)诊断为前列腺癌且其核心针活检组织病理学报告为等级组1至5(GG1-GG5)的患者。
为了建立用于SentinelTM测试的强大数据集，使用Affymetrix miR 4.0微阵列询问从这些患者训练集的尿液外来体中获得的外来体sncRNA，以限定表达特征。这些使用具有充分表征的组织病理学的选定受试者的研究被称为发现PCa、发现CS和发现HG测试。纳入“无癌症”组的患者是从因与泌尿科肿瘤学无关的问题而在泌尿科诊所就诊的年龄匹配的男性以及接受过一次或多次12针诊断核心针活检而显示无前列腺癌证据(NEPC)的男性中精心挑选的。对于“癌症”群组中的患者，对每个肿瘤的核心针活检的病理等级组分类进行了全面评估。这些精心挑选的患者组(无癌症和处于不同癌症阶段的癌症组)构成了发现PCa、CS和HG测试开发中的训练集。用于发现实验的235名患者的人口统计数据如表4所示(参见[000103]-[000104])
选择算法
使用选择算法识别出区分癌症和无癌症的信息量最大的sncRNA序列，该算法确定哪些sncRNA序列在未患有前列腺癌(NEPC)的患者和患有前列腺癌(GG1-GG5)的患者之间存在差异。下面举例说明了发现PCa测试。选择算法在具有精心定义的病理的大群参与者[89名NEPC受试者和146名癌症患者(GG1-GG5)]中测试尿液外来体sncRNA的水平与疾病病理分期(癌症/非癌症)的相关程度。选择算法单独评估在miR4.0阵列上询问的6,599个sncRNA中的每一个与已知肿瘤病理的相关程度。由于许多sncRNA被协调调节，因此该算法然后评估2个sncRNA、3个sncRNA或4个sncRNA的所有组合，然后使用留一法策略检查每个单独sncRNA，以评估每个单独sncRNA在该疾病的病理学中的重要性。正如预期的，从选择算法中排除6,599个sncRNA序列中的大部分对区分患有前列腺癌和没有前列腺癌没有影响，因为它们与任一种病理都没有差异关联。sncRNAs评估的影响可以使用图5(右小图)中显示的重要性图进行可视化。该重要性图显示以下内容：(1)一些外来体sncRNA在不同病理中以不同水平存在，(2)sncRNA是snoRNA和miRNA，表明一种类型的sncRNA不足以进行所公开的分析，以及(3)使用该算法诊断在分类评估中不会有超过280个sncRNA序列的改变。
发现CS测试(其区分低风险(GG1)和中高风险前列腺癌(GG2-GG5))的信息序列是使用适当的等级组和相同的选择策略确定的(图6)。用于该分析的患者群体包括89名NEPC受试者和146名癌症患者(GG1-GG5)]
发现HG测试(其区分低和中风险(GG1+GG2)和高等级、高风险(GG3-GG5)前列腺癌)的信息序列也被类似地确定(图7)。用于该分析的患者群体包括181名GG1+GG2癌症患者和55名GG3-GG5癌症患者。(图7)。
重要的是要注意，虽然一些sncRNA在测试之间是常见的，但它们在疾病状态分类中的相对重要性因测试(即，发现PCa测试、CS测试和HG测试)而异。
对于每个测试，信息最丰富的280个sncRNA SEQ.ID NO：1-840)用于设计定制的OpenArrayTM平台。用于每个SentinelTM测试的OpenArrayTM平台在1436名患者的大型病例-对照研究中得到了进一步验证。用于训练和验证SentinelTM PCa、SentinelTMCS和SentinelTMHG测试的受试者的人口统计数据示于表5(见[000109]-[000110])。选择了600名受试者的分层随机样品来识别验证数据集；其余836名受试者作为训练数据集。对600名患者的验证样品进行分层，以便相同数量的受试者活检阴性与活检阳性(各300名)，并且活检阳性病例中200名为GG1+GG2(146名GG1和54名GG2)和100名GG3-GG5。
用于识别前列腺癌的Sentinel
TM
PCa测试
SentinelTMPCa、SentinelTMCS和SentinelTMHG测试基于分类算法，该算法将每位患有未知疾病状态的患者的sncRNA表达特征作为输入并产生SentinelTM分数；通过将此分数与预先确定的临界值(从训练数据集中的交叉验证获得)进行比较来对参与者进行分类，该临界值将对未来疾病状态未知(但表达特征已知)患者进行分类的灵敏度控制在用户定义的水平(通常为95％或更高)。
将Sentinel PCa分数与计算的临界值进行比较，该临界值将未来患者的灵敏度控制在期望水平，例如95％，以区分PCa测试的有前列腺癌和无前列腺癌(图7)。SentinelTMPCa测试使用280个sncRNA(由发现PCa测试识别)，其中145个独特的sncRNA：60个miRNA和85个snoRNA是高度有信息的。这定义了用于将患者分为或不分为前列腺癌的分类边界。临界值由算法确定，使得将患者分为癌症/无癌症的SentinelTM PCa分数在20次中有19次正确地将患者分类为患有癌症(即，具有95％的灵敏度)。
表1：用于PCa测试分析的SEQ ID NO：1-280
Sentinel
TM
CS检测用于识别低等级(惰性)前列腺癌
SentinelTM临床意义(CS)测试使用类似的分类算法产生SentinelTMCS分数，并将其与计算的截止值进行比较。临界值将未来患者的灵敏度控制在期望水平(95％)，以区分临床有意义的癌症(GG2-GG5)(如果SentinelTMCS分数大于或等于临界值)和临床无意义癌症(GG1))(如果SentinelTMCS分数小于临界值)。该算法仅使用用于训练SentinelTMPCa测试的数据集中已知患有前列腺癌的患者子集进行训练。同样，使用分类算法，使用280个sncRNA作为基础来定义SentinelTMCS测试的表达特征。SentinelTMCS测试使用280个sncRNA(由发现CS测试识别，其中135个独特的sncRNA：130个miRNA和66个snoRNA是高度有信息的。
表2：在CS测试分析中使用的SEQ ID NO：281-560
Sentinel
TM
HG检测以识别高等级前列腺癌患者
对于归类为有前列腺癌的个体，使用类似的方法来训练和验证SentinelTM高等级(HG)，其区分GG1+GG2(低和有利的中风险癌症)和不利的中风险和高风险前列腺癌(GG3-GG5)。这些确定的信息序列构成了SentinelTMHG测试的基础。其他分析表明，同一sncRNA群组可用于将癌症患者从GG3-5(高风险癌症)分至GG1+GG2(低和中风险癌症)中。这种生物统计分析构成了SentinelTMHG测试的基础，该测试利用了发现HG测试确定的280个sncRNA，其中280个独特的sncRNA：191个miRNA和89个snoRNA是高度有信息的。
表3：用于HG测试分析的SEQ ID NO：561-840
SentinelTMPCa、CS和HG测试中sncRNA的选择独立于PSA、Gleason分数或生物通路分析，因此完全没有偏见。因为该算法是使用从独立训练集获得的sncRNA水平进行验证的，该训练集由一组核心针活检呈阳性或阴性(PCa测试)的参与者或标记为患有晚期疾病(GG3-5)或对于CS测试未患有疾病(没有PCa证据或GG1-1)的患者组成。(见表4，[000103]-[000104]和表5[000109]-[000110])，这种统计方法最大限度地减少了第1类错误(假阴性)和第2类错误(假阳性)，这确保了测试严格区分无癌症与低等级癌症、低与中等级癌症以及中与高等级疾病。基于分析中使用的算法，所描述的发明没有假阴性和非常低(<5％)的假阳性率。
基于上述三项测试，OpenArrayTM平台依次询问从尿液外来体中提取的单个sncRNA样品中存在的信息性RNA实体，而不会影响三项测试的灵敏度和特异性。
在一个方面，本公开内容提供了一种用于诊断前列腺癌的方法，该方法包括允许人们区分临床有意义肿瘤和惰性肿瘤的平台，并且将基于被询问的子集sncRNA的数据放入已基于独立训练数据集验证的算法中。
一方面，用于诊断男性患者的前列腺癌的方法包括(1)从患者获得生物样品，(2)检测结合选自SEQ ID NO:1-280的多个核酸或杂交探针的特征小非编码RNA(sncRNA)的集合的聚集表达谱；和(3)使用PCa测试关联特征sncRNA的集合的聚合表达谱以确定患者是否处于前列腺癌的风险中，即，没有前列腺癌证据或患有前列腺癌。
在另一方面，本公开提供了一种使用该方法筛查前列腺癌的方法。在又一方面，本公开提供了一种用于预测受试者中前列腺概率的方法。
对于确定有患前列腺癌风险的患者(即，确定患有前列腺癌)，使用SentinelTM临床有意义(CS)测试重新分析样品以区分患有临床有意义或侵袭性前列腺癌(GG2-GG5)的患者与临床无意义或惰性(GG1)前列腺癌患者。在一个实施方案中，当特征sncRNA的多个或集合的聚集或组合表达谱高于或等于前列腺癌生物样品中的聚集表达谱时，患者被鉴定为患有侵袭性前列腺癌，或当特征sncRNA的集合的聚集表达谱小于或等于低等级前列腺癌生物样品中的聚集表达谱时，鉴定受试者为患有低等级前列腺癌。
在一个实施方案中，生物样品包括但不限于前列腺组织、血液、血浆、血清、尿液、尿液上清液、尿细胞沉淀、脑脊液、精液、前列腺分泌物和前列腺细胞。在一些实施方案中，生物样品是尿样。在又一个实施方案中，样品是从尿样中分离的外来体。在一个优选的实施方案中，样品是从来自尿样的外来体分离的sncRNA。
外来体是起源于真核细胞内体区室的小细胞外囊泡(EV)。它们存在于生物体液中，包括血液、尿液、精液和脑脊液。外来体的生物起源还不是很清楚；然而，普遍认为它们出现在早期内体途径分叉以形成晚期内体和多囊泡内体的点上，这是外来体途径的第一阶段。外来体包含sncRNA，其包括miRNA和小核仁RNA(snoRNA)，它们分别来自细胞的细胞质和核仁区域。肿瘤微环境中外来体和EV的存在与许多肿瘤类型的恶性肿瘤有关，包括前列腺癌和其他癌症。
在某些实施方案中，从外来体分离的sncRNA源自精液、血液、前列腺分泌物和脑脊液。在进一步的实施方案中，外来体从包括前列腺癌细胞的癌细胞、淋巴细胞和来自前列腺组织的细胞中分离。
分离外来体的方法是本领域众所周知的，可以使用试剂盒例如外来体RNA分离试剂盒(Norgen Biotek Corp.，Ontario，CA)进行。sncRNA产量可以通过荧光法(Qubit，Thermo Fisher Scientific)量化，并且使用Agilent 2100生物分析仪评估分离的sncRNA的质量。
从分离的外来体中提取的RNA是小RNA的混合物，统称为小非编码RNA(sncRNA)，其包括miRNA、snoRNA、scaRNA、siRNA、snRNA和exRNA。由于它们的大小(<200个核苷酸)，sncRNA容易从生物样品中提取，包括，例如，福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织或尿液。sncRNA在固定或提取过程中不会降解，避免了从FFPE组织中提取mRNA的固有问题。来自生物样品的约10ng sncRNA的产量足以使用上文公开的Norgen的外来体RNA分离试剂盒进行多次分析。
提取的sncRNA被逆转录成cDNA，它比RNA更稳定，从而允许更长时间的储存。得到的cDNA与选定的一组或一集合的特征sncRNA探针或基因组阵列或微阵列芯片杂交，例如miR 4.0阵列(ThermoFisher Scientific)，用于进一步分析。sncRNA探针信息集的选择与PSA、Gleason分数或生物途径无关。选定的一组或集合的特征sncRNA包含SEQ ID NO：1-280、281-560和561-840。集合中sncRNA序列或探针的数量为145-196个，优选不超过280个sncRNA序列，以便放入SentinelTMPCa、SentinelTMCS和SentinelTMHG测试中。通过将多达280个sncRNA序列添加到算法中，测试更加精确。在分析中添加超过280个sncRNA序列不会提高检测的精确度。
实时PCR或RT-PCR，通常称为qPCR或RT-qPCR，用于量化目标序列的绝对量或比较样品之间目标序列的相对量。RT-qPCR通过扩增过程中发出的目标特异性(探针)荧光信号实时监测目标的扩增。尽管使用针对目标的序列特异性探针，但大多数RT-qPCR反应期间都发生背景荧光，因此可以通过考虑实时PCR中的两个值来解决背景荧光信号的问题：(1)阈值线(Ct)和(2)循环量化(Cq)值。阈值线(Ct)是当反应达到高于背景水平的荧光强度时的检测水平，即反应曲线开始指数期的点(拐点)。Cq或循环定量值是样品反应曲线与阈值线相交处的PCR循环数。因此，Cq值表示从样品中检测到真实信号需要多少个循环，即事件发生的时间，其中事件是荧光的饱和度，表示检测的最大水平。因为RT-qPCR运行为每个样品提供了反应曲线，所以会有很多Cq值。PCR循环仪中的软件将计算每个样品的Cq值并绘制其图表。数值与样品中目标核酸的量成反比，并与样品中的目标拷贝数相关。较低的Cq值(通常低于29个循环)表示大量的目标序列。相反，较高的Cq值(超过38个循环)表明样品中目标核酸的量较低。然而，当反应曲线的斜率变为零时可以获得事件发生时间值，而不是在斜率最大时使用Cq。在一个实施方案中，使用RT-qPCR询问sncRNA。在另一个实施方案中，使用qPCR询问sncRNA。在进一步的实施方案中，按照制造商的说明使用Affymetrix GeneChipTMmiRNA 4.0阵列询问从尿外来体分离的sncRNA。
这些从训练集中获得的信息序列(通常为280个序列)然后被传输到OpenArray平台。然后在OpenArray平台上询问状态未知的患者样品，并使用分类算法确定Sentinel分数。患者的状态由Sentinel分数确定。
在一个实施方案中，来自未知前列腺癌患者的sncRNA水平在OpenArray平台上被询问，然后来自未知疾病状态的患者的Sentinel分数可以与训练集的分数比较以确定患者的状态。
在一个实施方案中，使用例如通过Affymetrix GeneChipTMmiRNA 4.0阵列上的RT-qPCR分析来自未知前列腺疾病状态的患者的测试样品(测试样品)中的sncRNA水平获得的数据可以与来自健康患者(没有癌症证据)或从患有前列腺癌的受试者身上获得的健康细胞的数据进行比较。从测试样品的sncRNA水平分析中获得的数据也可以与通过分析健康(无癌症)和非健康(患有泌尿生殖系统癌症)患者建立的临床基线进行比较，并且非健康患者进一步分类为不同的特定癌症类型，其可进一步分类为特定癌症类型(例如前列腺癌等)的不同阶段或严重程度以及特定疾病的不同阶段。在一个实施方案中，将在AffymetrixGeneChipTMmiRNA 4.0阵列上使用RT-qPCR分析测试样品中的sncRNA表达所获得的数据与来自健康患者(无癌症证据)的数据进行比较，或者也可以将数据与通过分析健康(无癌症)和非健康(患有前列腺癌)患者建立的临床基线进行比较，并且将非健康患者进一步分类为前列腺癌的不同阶段(GG1和GG2-GG5或GG1+2和GG3-GG5)。
在一些实施方案中，该方法使用OpenArrayTM技术(ThermoFisher Scientific)来询问一组sncRNA(例如，miRNA、snoRNA)。OpenArrayTM技术使用具有48个子阵列的显微镜载玻片大小的板。每个子阵列有64个通孔，每个孔的直径为300μm，深度为300μm。将孔用亲水和疏水涂层处理，以便通过表面张力将试剂保留在通孔中。OpenArrayTM技术具有3,072个通孔(48x64)，提供了使采用大量样品、分析或两者的实时PCR研究效率更高的系统。因此，该系统允许使用微量的样品和试剂在短时间内处理大量用于基因表达的样品。该方法采用一种算法，该算法依赖于每个sncRNA的表达水平和活检(至少12个核心针活检)的分级。在前列腺癌的情况下，该方法独立于血清前列腺特异性抗原(PSA)水平、Gleason分数(两者都不是肿瘤进展的有意义的标志物)或患者年龄。该方法还独立于对生物途径的任何分析。本方法使用从受试者(例如，尿样、尿外来体或前列腺组织样品)分离的sncRNA将男性分为患有前列腺癌(惰性(无临床意义)或侵袭性(有临床意义))和没有前列腺癌的人群。这种方法可以取代血清PSA作为前列腺癌的主要筛查方法。
一方面，本公开提供了一种方法，该方法基于经过独立于病理学(Gleason分数)、肿瘤体积或PSA的分类算法的所询问的特征sncRNA集合的聚集表达谱来区分具有临床意义的前列腺癌。从具有已知癌症结果的患者的生物样品中提取的RNA被逆转录并与包含sncRNA的全基因组阵列(例如，Affymetrix GeneChip miR 4.0)杂交。鉴定了在具有临床意义的前列腺肿瘤中差异调节的小非编码RNA。在一个实施方案中，将鉴定与SEQ ID NO:281-561的探针杂交的sncRNA的来自开放阵列的信号的绝对值与在具有临床意义(GG2-5)前列腺癌肿瘤中发现的聚集表达谱进行比较。在另一个实施方案中，将鉴定与SEQ ID NO:561-840的探针杂交的sncRNA的来自开放阵列的信号的聚集值与在临床上低和有利的中等级(GG1+GG2)中发现的绝对表达谱进行比较，这相对于不利的中和高等级(GG3-GG5)前列腺癌肿瘤。
所公开的方法在从收到尿样到获得Sentinel分数的72-96小时内提供了对前列腺癌预后的稳健且准确的确定。在另一个实施方案中，将鉴定的与SEQ ID NO：281-560和561-840结合的sncRNA的聚集表达谱与具有临床意义的前列腺癌中sncRNA的聚集表达谱进行比较。在另一个实施方案中，将鉴定的与SEQ ID NO：281-560和561-840结合的经询问的sncRNA的聚集表达谱与具有临床意义的前列腺癌中sncRNA的聚集表达谱进行比较。在进一步的实施方案中，将鉴定的与SEQ ID NO：281-560和561-840结合的sncRNA的聚集表达谱与具有临床意义的前列腺癌样品中sncRNA的聚集表达谱进行比较。因此，可以启动适当的治疗选择(或缺乏治疗选择)。
术语相对聚集表达谱可互换使用。将至少多个sncRNA的聚集表达谱组合并与具有临床意义的前列腺癌组织中的相同聚集表达谱进行比较。在一些实施方案中，至少40个sncRNA被组合并与具有临床意义的前列腺癌组织中的相同聚集表达谱进行比较。在一些实施方案中，至少90个sncRNA被组合并与具有临床意义的前列腺癌组织中的相同聚集表达谱进行比较。在一些实施方案中，至少150个sncRNA被组合并与具有临床意义的前列腺癌组织中的相同聚集表达谱进行比较。在一些实施方案中，至少200个sncRNA被组合并与具有临床意义的前列腺癌组织中的相同聚集表达谱进行比较。在一个优选的实施方案中，将至少224个sncRNA和不超过280个sncRNA组合并与具有临床意义的前列腺癌组织中的相同聚集表达谱进行比较。在某些实施方案中，与低等级前列腺癌组织中的聚集表达谱相比更高的聚集表达谱表明患者患有侵袭性前列腺癌并且需要治疗。在其他实施方案中，等于或低于低等级前列腺癌组织中的聚集表达谱的聚集表达谱表明患者没有侵袭性前列腺癌并且可能需要监测但不需要治疗。
在一些实施方案中，所选sncRNA的聚集表达谱是sncRNA的各种类型的调节表达的聚集。相对于其他组织/肿瘤类型(例如健康前列腺组织、低等级前列腺癌组织或高等级前列腺癌组织)中的相同sncRNA，调节的表达可以是降低或增加的表达谱。
在其他实施方案中，所选sncRNA的聚集表达谱可以是同一组织样品中某些sncRNA的降低的聚集表达谱的聚集以及其他sncRNA的增加的聚集表达谱的聚集。例如，特征sncRNA集合的进展分数或聚合表达谱可以包括具有相对于另一组织类型或同一组织样品中的其他sncRNA降低的聚合表达谱的一个或多个sncRNA，而一个或多个剩余的sncRNA相对于同一组织样品中的另一组织类型或其他sncRNA表现出增加的聚合表达水平。不同调节的sncRNA集合的聚集表达谱提供了一个复杂的、无偏见的前列腺肿瘤是否具有临床意义的指示。与仅评估与正常组织相比单个靶分子的存在或不存在或简单增加或减少的其他方法不同，所公开的方法提供了对前列腺组织样品的真正无偏的、独立和多变量的分析，从而允许令人惊讶地准确诊断前列腺癌肿瘤是否具有临床意义。
在一些方面，该方法提供了特征sncRNA集合的聚集表达谱用于监测转移和癌症分期的用途。
在另一方面，本公开提供了一种用于基于使用公开的分类算法询问和进行分析的特征sncRNA集合的聚集表达谱来检测泌尿系统恶性肿瘤的方法。在一些实施方案中，恶性肿瘤是前列腺的癌症。
本公开提供了一种基于算法的分子诊断分析，用于预测前列腺癌患者的临床结果。一种或多种sncRNA的表达水平可以单独使用或排列成功能基因子集，以计算可用于预测临床结果可能性的定量分数。
“定量分数”是算术或数学计算的数值，用于帮助简化或公开或告知更复杂的定量信息的分析，例如公开的sncRNA或sncRNA子集的某些表达谱与前列腺癌患者的临床结果的可能性的相关性。可以通过应用特定算法来确定定量分数。在所公开的方法中用于计算定量分数的算法可以对sncRNA的表达谱值进行分组。sncRNA的分组可以至少部分地基于根据生理功能或组分细胞特征的sncRNA的相对贡献的知识进行，例如在本文讨论的组中。可以确定sncRNA组的定量分数(“sncRNA组分数”或SentinelTM分数)。此外，组的形成可以促进基因或基因子集的各种聚集表达谱对定量分数的贡献的数学加权。代表生理过程或组成细胞特征的sncRNA或sncRNA组的权重可以反映该过程或特征对癌症病理学和临床结果例如癌症的复发或升级/升期的贡献。本发明提供了多种用于计算定量分数的算法。例如，本公开中的分类算法以相同的方式工作以开发用于区分不同疾病状态的Sentinel分数。分类算法从训练数据集中为临床有意义和无意义的疾病状态选择不同的sncRNA序列。
另一方面，选择算法测试了尿液外来体sncRNA的聚集表达谱与疾病的病理阶段(癌症/无癌症)在具有已知病理的大群参与者中的相关性。选择算法单独评估在miR4.0阵列上询问的6,599个sncRNA中的每一个与参与者已知病理的相关程度。然后，它反复评估miR 4.0阵列询问的6,599个sncRNA中2个sncRNA、3个sncRNA或4个sncRNA的所有组合，然后使用留一法策略检查每个单独sncRNA，以评估每个单独sncRNA在该疾病的病理学中的重要性。然后通过使用开放阵列(Open Array)询问选定的sncRNA确定具有未知疾病状态的患者的Sentinel分数，并通过将分数与训练数据集的分数进行比较来确定临床状态。在本发明的一个实施方案中，定量分数的增加表明阴性临床结果的可能性增加。
基于定量分数和累积或绝对或聚集表达谱，还可以决定治疗方法。治疗前列腺癌的方法包括用于完全手术切除前列腺组织的手术、施用有效剂量的放射和施用治疗有效量的用于治疗前列腺癌的药物，或以上的组合。
通过实施本发明的方法提供的基于算法的测定和相关信息促进了前列腺癌的最佳治疗决策。例如，这样的临床工具将使医生能够识别患有侵袭性癌症的可能性低的患者，因此除了每3个月、6个月或12个月的常规随访或主动监测外，不需要进一步的医疗干预。没有癌症的患者不需要每年一次的医疗干预返回进行随访。有发展为侵袭性癌症风险的患者需要医学干预，包括但不限于用以下治疗：一种或多种化学治疗剂(例如泰素帝、卡巴他赛、多西他赛、米托蒽醌、表柔比星、紫杉醇和雌莫司汀等)、激素疗法(例如促黄体激素释放激素激动剂以防止睾酮的产生，例如亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，或防止睾酮到达癌细胞的抗雄激素药物，例如比卡鲁他胺和尼鲁他胺)、免疫疗法、放射、冷冻疗法、手术或其组合。
使用所公开的方法监测接受治疗的患者以确定患者对治疗的反应。一方面，本公开提供了一种用于确定患者对治疗的反应的方法，包括：(i)从患者获得生物样品，(ii)检测来自生物样品的小非编码RNA(sncRNA)的特征集合的聚集表达谱，其中sncRNA的集合包含SEQ ID NO：1-280、281-560和561-840，(iii)通过将SEQ ID NO:1-280、281-560和561-840的聚集表达谱与治疗前的进行比较，关联治疗后受试者的SEQ ID NO：1-280、281-560和561-840的sncRNA的聚集表达谱，(iv)确定患者是否对治疗有反应以及是否有修改治疗的需要。在一个实施方案中，该方法进一步比较来自上述(iii)的sncRNA的特征集合的所得聚集表达谱，然后与来自患有具有已知等级组的前列腺的目标人群的大训练数据集的sncRNA的特征集合的聚集表达谱进行比较，以确定(a)患者前列腺癌是否稳定(与等级组相比没有明显变化)，(b)患者对治疗是否有反应，即患者好转(结果显示肿瘤类似于具有较低等级组的肿瘤)，或(c)患者无反应(当结果显示肿瘤类似于较高等级组的肿瘤时，患者变得更糟)，以上基于特征sncRNA集合的聚集表达谱和该等级组的Sentinel分数，以及是否有修改治疗的需要。治疗修改包括但不限于调整化学治疗剂、放射、免疫治疗剂或激素的施用浓度或用量，添加或去除所用的一种或多种药剂。
在另一方面，本公开提供了一种方法，其通过比较SEQ ID NO：1-280、281-560和561-840在训练数据集和患者的早期资料中的聚集表达谱，基于包含SEQ ID NO：1-280、281-560和561-840的特征sncRNA集合的聚集表达谱来确定疾病复发、疾病进展或存活可能性。
在另一方面，本公开提供了一种系统，其用于确定患者是否患有癌症或患有癌症并将患有癌症的受试者分类为(i)惰性(低等级，GG1)、(ii)中或高等级(GG2-GG5)、(iii)低/中风险(GG1-GG2)或(iv)侵袭性(高等级，GG3-GG5)前列腺癌，所述系统包括至少三个处理器，其配置为(a)询问sncRNA序列的信息序列，(b)确定和比较Sentinel分数以确定受试者是否患有前列腺癌或没有前列腺癌，并将确定患有癌症的受试者分类到各个等级组，例如低等级、中/高等级、低/中风险或侵袭性等级癌症。确定没有癌症证据的受试者不需要医疗干预，并将每年返回进行一次随访。确定患有低等级或低/中等级前列腺癌的受试者除了每3、6或12个月的常规随访或主动监测外不需要医疗干预，以及确定患有中/高等级或侵袭性前列腺癌的受试者需要医疗干预。
实施例
本发明的这一方面和其他方面通过以下非限制性实施例进一步说明。
实施例1
研究群体：
两个独立的患者群组用于开发和验证SentinelTMPCa和SentinelTMCS测试。用于开发SentinelTMPCa以将患者分类为患有癌症或没有癌症的233名参与者的临床和人口统计学特征是基于对特征snRNA集合的统计分析。对于分类为患有癌症的患者，使用SentinelTMCS测试将GG1(惰性、低风险癌症)患者与GG2-5(分别为中、高风险和侵袭性癌症)区分开来，这也是基于使用第二分类算法统计分析特征sncRNA的另一集合以将肿瘤分类为GG1与GG2-5。两个测试中的sncRNA都由Affymetrix miR 4.0阵列询问。
尿液收集和处理
用于开发SentinelTMPCa和CS测试以及基于US的回顾性研究群组的尿液样品在访问当天在两个临床地点收集进行临床检查：Albany Medical Center(Albany,NY,USA)和SUNY Downstate Medical Center(Brooklyn,NY,USA)。用于回顾性研究的剩余样品从加拿大多伦多GUBioBank,University Health Network索取，并在-20℃时散装冷冻运输到miR科学实验室。经机构审查委员会批准，在每个参与点收集并匿名化患者信息。前列腺癌的诊断是通过核心针活检的组织病理学分级获得的；每个核心的肿瘤百分比和阳性核心的数量用于评估等级组(GG)。
离心尿液样品以去除游离细胞和碎片。根据制造商的说明，使用外来体RNA分离试剂盒(Norgen Biotek,ON)提取RNA。sncRNA产量通过荧光测定法(Qubit，Thermo FisherScientific)定量，并将RNA样品储存在-80℃直到分析。
总外来体sncRNA的微阵列分析
按照制造商的说明，使用Affymetrix GeneChipTM miR 4.0阵列询问sncRNA。在这些阵列上分析的235名患者的符合MAIME的原始数据文件已存放在NCBI的Gene ExpressionOmnibus中。(Edgar R et al.Gene Expression Omnibus:NCBI gene expression andhybridization array data repository.Nucleic Acid Res 2002 30:207)。训练集中的6599个sncRNA在Affymetrix GeneChipTM miRNA 4.0阵列上询问。
为每个参与者询问的小非编码RNA实体使用专有的选择和分类算法进行分析。鉴定了用于区分癌症和非癌症受试者(SEQ ID NO：1-280)以及等级组1和等级组2-5患者之间的信息最丰富的序列。(SEQ ID NO:281-842)
基于QuantStudio OpenArrayTM的外来体sncRNA询问
cDNA合成，选定miRNA的预扩增：为了分析外来体miRNA，按照制造商的建议，使用TaqManTM MicroRNA逆转录试剂盒(Thermo Fisher Scientific)，在与三个特定miRNA茎环引物库的单独反应中对总sncRNA进行逆转录。miRNA cDNA库分别用Pre-Amp引物库富集16个循环(95℃10分钟，55℃2分钟，72℃2分钟，95℃15秒，和60℃4分钟重复16个循环，99.9℃10分钟)，并按照制造商的建议在QuantStudio OpenArrayTM上的三个56实体子阵列上进行询问。
cDNA合成、选定snoRNA的预扩增和询问：按照制造商的建议，使用高容量cDNA逆转录试剂盒以单个Pre-Amp引物库(Thermo Fisher Scientific)对总sncRNA进行逆转录。通过预扩增(95℃10分钟，95℃15秒和60℃4分钟，分别重复14和18个循环，以及99℃10分钟)富集snoRNA cDNA产物，并在两个56实体子阵列中询问。
统计分析：
SentinelTM PCa测试基于分类算法，该算法已针对一组核心针活检呈阳性或阴性的参与者进行了训练。分类算法将患有未知疾病状态的参与者的sncRNA表达特征作为输入，并产生SentinelTM分数；通过将SentinelTM PCa分数与预先确定的临界值进行比较对参与者进行分类，该临界值将对未来疾病状态未知(但表达特征已知)患者进行分类的灵敏度保持在用户定义的水平(95％或更高)。第二种分类算法SentinelTM CS测试操作类似于SentinelTM PCa测试。然而，SentinelTM CS测试的分类算法在标记为低等级(GG1)的患者群组和标记为有利中至高等级前列腺癌(GG2-GG5)的患者群组上训练。第三个分类算法SentinelTM HG测试在确定为低风险和有利中风险(GG1+GG2)前列腺癌的患者群组和表征为不利中风险和高风险(GG3-GG5)的第二群组上训练。
SentinelTM测试范例在两层或三层中运行。首先，它使用参与者尿液中的sncRNA特征以输入到SentinelTM PCa测试的分类规则中，以确定是否存在癌症；其次，对于确诊为癌症的那些患者，SentinelTM CS测试确定癌症是否为低风险(GG1)；第三，SentinelTMHG测试确定肿瘤是否为不利中或高风险(GG3-GG5)。(见图4)
表4：用于开发分类算法的群组的人口统计学和临床特征。
*在豁免研究状态下，没有癌症证据的患者无法获得PSA水平。
表4建立了用于开发SentinelTM测试的训练数据集。在235名患者中，纳入“无癌症”组的患者(89名患者)是从因与泌尿科肿瘤学无关的问题而在泌尿科诊所就诊的年龄匹配的男性(n＝58)以及接受过一次或多次12针诊断核心针活检而显示无前列腺癌证据(NEPC)的男性(n＝30)中精心挑选的。
“癌症”群组中的患者(n＝146)是根据核心针活检的组织病理学选择的。在146“癌症”群组中，90名患者被归类为GG1癌症，56名患者被归类为GG2-5。
在使用专有选择算法询问以分离结果“信息性的”与没有信息性的那些的来自训练数据集的6,599个微阵列序列中，只有400-600个是信息性的。结果是指当添加每个序列以预测未知疾病状态的受试者是否患有前列腺癌和癌症分期(惰性与侵袭性)时影响算法的sncRNA序列。
使用的统计分析基于识别与结果有隐藏关联的序列的能力，这些关联仅在对其他序列进行调节后才能观察到。在400-600个信息性的sncRNA序列中，280个sncRNA序列被用于分类算法，作为定义发现PCa测试(图5)、发现HG测试(图7)和发现CS测试(图6)的表达特征的基础。然后为每个测试确定被认为具有最高重要性的信息性sncRNA的子集(分别地图5、7和6(右小图))。
将这280个sncRNA结合以设计OpenArrayTM平台，该平台为SentinelTMPCa和CS测试提供了基础。SentinelTMPCa测试结合了84个独特sncRNA的聚集表达谱：60个miRNA和24个snoRNA，用于将疾病状态未知的受试者分类为患有前列腺癌或没有前列腺癌。类似地，SentinelTMCS测试利用135个独特的sncRNA：105个miRNA和30个snoRNA，以将患有前列腺癌的受试者分类为患有GG1(惰性)前列腺癌或GG2-GG5(侵袭性)前列腺癌。此外，61个sncRNA(25个miRNA和36个snoRNA)在两个测试中都提供了信息。OpenArrayTM平台依次询问从尿液外来体中提取的单个sncRNA样品中存在的信息性RNA实体，而不会影响两项测试的灵敏度和特异性。
实施例2
在病例对照患者群组中验证SentinelTM PCa、Sentine1TMCS和SentinelTMHG测试
使用OpenArrayTM平台的SentinelTMPCa和SentinelTMCS测试的性能特征是在1436名患者的病例对照研究中建立的(表5)。
表5：用于验证SentinelTMPCa和SentinelTMHG测试的病例对照样品的人口统计学和临床特征。
*在豁免研究状态下，没有癌症证据的个体患者无法获得PSA水平，所有患者均低于3.0ng/mL。
SentinelTMPCa测试的性能特征是在600名男性的病例对照群组中确定的，其人口统计数据如表5所示。SentinelTMPCa分数的散点图如图8A所示，对应的接收者操作曲线(ROC)曲线在图8C中。如表6中总结的，SentinelTMPCa测试正确地将281/300名患者分类为患有癌症，将275/300名患者分类为没有癌症(灵敏度93.7％，特异性91.7％)。
在600名男性的测试群组中确定了SentinelTMCS测试的性能特征。SentinelTMCS分数的散点图如图9A所示，对应的接收者操作曲线(ROC)曲线在图9C中。如表6中总结的，SentinelTMCS测试正确地将143/154名患者分类为高等级(GG3-GG5)，将132/143正确分类为非高等级(灵敏度92.9％，特异性90.4％)。
在600名男性的测试群组中确定了SentinelTMHG测试的性能特征。SentinelTMHG分数的散点图如图10A所示，对应的接收者操作曲线(ROC)曲线在图10C中。如表6中总结的，SentinelTMCS测试正确地将94/100名患者分类为高等级(GG3-GG5)，将191/200正确分类为非高等级(GG1+GG2)(灵敏度94％，特异性95.5％)。
表6：SentinelTMPCa、SentinelTMCS和SentinelTMHG测试的经验灵敏度、特异性、PPV和NPV
| Sentinel<sup>TM</sup>PCa | |||||
| 1-错误率 | 分子 | 分母 | 比例 | 95％下限CI | 95％上限CI |
| 灵敏度 | 281 | 300 | 0.937 | 0.905 | 0.960 |
| 特异性 | 275 | 300 | 0.917 | 0.882 | 0.944 |
| PPV | 281 | 306 | 0.918 | 0.884 | 0.945 |
| NPV | 275 | 294 | 0.935 | 0.903 | 0.959 |
| Sentinel<sup>TM</sup>CS | |||||
| 1-错误率 | 分子 | 分母 | 比例 | 95％下限CI | 95％上限CI |
| 灵敏度 | 143 | 154 | 0.929 | 0.880 | 0.962 |
| 特异性 | 132 | 146 | 0.904 | 0.848 | 0.944 |
| PPV | 143 | 157 | 0.911 | 0.859 | 0.948 |
| NPV | 132 | 143 | 0.923 | 0.871 | 0.959 |
| Sentinel<sup>TM</sup>HG | |||||
| 1-错误率 | 分子 | 分母 | 比例 | 95％下限CI | 95％上限CI |
| 灵敏度 | 94 | 100 | 0.940 | 0.880 | 0.975 |
| 特异性 | 191 | 200 | 0.955 | 0.919 | 0.978 |
| PPV | 94 | 103 | 0.913 | 0.846 | 0.956 |
| NPV | 191 | 197 | 0.970 | 0.938 | 0.987 |
*NPV或阴性预测值是在测试结果为阴性后该个体不患有该特定疾病的概率。
**检测的灵敏度是所有实际患有该疾病的人中检测呈阳性的人的比例。
***检测的特异性是所有实际未患该病的人中检测为阴性的人的比例。
****PPV或阳性预测值是在检测结果呈阳性后该个体真正患有特定疾病的概率。
实施例3
使用Sceintific SentinelTM平台识别临床上无意义的PCa的安全性和科学有效性研究。
临床研究目的旨在验证Scientific SentinelTMPCa测试和ScientificSentinelTMCS测试的性能特征，以(1)识别50-80岁男性中的前列腺癌患者，对怀疑有前列腺癌进行针刺活检，和(2)区分50-80岁有临床意义的前列腺癌(等级2或以上)男性与临床无意义的前列腺癌(等级组1)的那些。这些分类将与核心针活检和根治性前列腺切除术(如果可用)的结果进行比较。将确定灵敏度、特异性、阳性和阴性预测值。本研究是一项前瞻性、观察性和非干预性研究。知情参与者将在研究过程中提供两个或更多尿液样品，并同意与研究团队分享相关的匿名临床数据。
年龄在50至80岁之间、对怀疑患有前列腺癌的进行核心针活检以及以其他方式符合纳入和排除标准的参与者将被登记并为SentinelTMPCa/CS测试提供尿液样品。该研究将评估基于所公开方法的SentinelTMPCa测试和SentinelTMCS测试的特性，其使用分类算法以识别未来的前列腺癌患者并将前列腺癌分类为临床有意义的或临床无意义的。
从核心针活检的结果进行癌症的“金标准”评估：没有阳性核心的参与者将被指定为“无癌症”；如果患有癌症的所有核心的组织病理学均不大于等级组1，则一个或多个核心中患有癌症的参与者将被指定为“无临床意义”前列腺癌；如果任何核心具有等级组2-5，则参与者将被指定为患有“临床有意义”前列腺癌。
每个登记的研究参与者将被跟踪一年。参与者将在每次访问期间提供尿液样品，以及将获得所有相关的临床数据，包括再活检、PSA结果和根治性前列腺切除术(如果作为临床护理的一部分施用)的病理报告。随访结果(如果有)将用于结果分析。对于提供的每个尿液样品，将确定SentinelTMPCa和CS测试并与可用的1年随访结果数据进行比较，以告知测试的灵敏度、特异性、阳性和阴性预测值。
分类算法通过将灵敏度控制在或高于预先指定的水平(表示为1-α)来使用函数；例如，此设计中假定的值为α＝0.05，因此群体中的灵敏度至少为95％。注意，α的值表示测试的假阴性率，即对于真阳性的患者，测试为(错误地)阴性。
为了描述如何计算SentinelTMPCa分数的截止值以控制灵敏度，对于训练数据集中的每个参与者，将使用训练数据集的其余成员和仅他的小非编码RNA(sncRNA)序列计算SentinelTMPCa分数；也就是说，训练数据集中每个患者的真实疾病状态将被隐藏，从而模仿未来患者分类的设置。然后计算SentinelTMPCa测试中使用的截止值，以便训练数据集中对患有前列腺癌的患者的经验灵敏度对应于为至少1-α的未来患者的群体灵敏度提供上限一侧的95％置信区间。
利用从训练数据集预先确定的SentinelTMPCa分数的这种截止值，将根据本提议研究中累积的预期参与者数据计算灵敏度、特异性、阳性和阴性预测值的相应值，以及相应的95％置信区间上限，其中每个活检结果被隐藏，即，仅使用参与者的sncRNA序列。注意，这些错误率是指疾病状态未知的未来患者的分类。
本申请中引用的任何专利、专利申请出版物或科学出版物通过引用整体并入。
序列表
<110> 美尔科学有限责任公司
M·泰尼斯伍德
A·G·迪里安佐
W-L·W·王
<120> 预测前列腺癌的方法及其用途
<130> P-586001-PC
<150> 62/978,184
<151> 2020-02-18
<150> 62/819,325
<151> 2019-03-15
<160> 840
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1
caaaaaccgg caauuacuuu ug 22
<210> 2
<211> 65
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2
gagaaugggg ggacagaugg agaggacaca ggcuggcacu gagguccccu ccacuuuccu 60
ccuag 65
<210> 3
<211> 86
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3
gagggaaagc aggccaaccu cgaggaucuc cccagccuug gcguucaggu gcugaggaga 60
ucgucgaggu uggccugcuu ccccuc 86
<210> 4
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 4
ggauuguggg gggucgcucu aggcaccgca gcacugugcu ggggauguug cagcugccug 60
ggagugacuu cacacagucc uc 82
<210> 5
<211> 84
<212> RNA
<213> 智人
<400> 5
auuagguugg uauaaaauua auugcaguuu uugucauuac uuucaauagc aaaaacugca 60
guuacuuuug caccaaugua auac 84
<210> 6
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 6
ugagguagua gguugugugg uu 22
<210> 7
<211> 75
<212> RNA
<213> 智人
<400> 7
uggaccaaug augugaaugg aaugcaucug aauaaaaauu augaucaauc aguuuuugga 60
acaacugagg uccac 75
<210> 8
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 8
agauaaaucu auagacaaaa uacaaucccg gacaacaaga agcuccuaua gcuccuguag 60
cuucuugugc ucuaggauug uauuuuguuu auauau 96
<210> 9
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 9
cacauuacac ggucgaccuc u 21
<210> 10
<211> 17
<212> RNA
<213> 智人
<400> 10
uggggcucag cgaguuu 17
<210> 11
<211> 93
<212> RNA
<213> 智人
<400> 11
uaaguguaaa cuuaaggacu gucuuuucua agccugugcc uugccuuucc uuuggcacag 60
gcuuagaaaa gacagucuuu aaguuuacac uuc 93
<210> 12
<211> 63
<212> RNA
<213> 智人
<400> 12
gaaggccucu gcaggguuug cuuugaggua cuuccuuccu gucaacccug uucuggaguc 60
ugu 63
<210> 13
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 13
gaucccuuua ucuguccucu ag 22
<210> 14
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 14
uuggguuuuc ucuucaaucc ag 22
<210> 15
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 15
cuuagauuag aggauauugu u 21
<210> 16
<211> 18
<212> RNA
<213> 智人
<400> 16
cagccccaca gccucaga 18
<210> 17
<211> 67
<212> RNA
<213> 智人
<400> 17
uacaggccgg ggcuuugggu gagggacccc cggagucugu cacggucuca ccccaacucu 60
gccccag 67
<210> 18
<211> 134
<212> RNA
<213> 智人
<400> 18
uugcacagug aacacccaag ugugcuuuau aguucccuug gcuuugaccc ugugcuagag 60
cauugccugc ucuucuccuc ugcauuaaaa ggaauauuua uccuuuuaaa uguauucaga 120
aagccagcac auua 134
<210> 19
<211> 65
<212> RNA
<213> 智人
<400> 19
cuccucuggg gguggggggc ugggcguggu ggacagcgau gcaucccucg ccuucucacc 60
cucag 65
<210> 20
<211> 67
<212> RNA
<213> 智人
<400> 20
guggcacuca aacugugggg gcacuuucug cucucuggug aaagugccgc caucuuuuga 60
guguuac 67
<210> 21
<211> 79
<212> RNA
<213> 智人
<400> 21
cugacuccag uguccaggcc aggggcagac aguggacaga gaacagugcc caagaccacu 60
ggacuuggag ucaggacau 79
<210> 22
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 22
uggggaggug uggagucagc au 22
<210> 23
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 23
augaccugug aaaccaaggg cuccuaaugc uaugaccaaa gacugaagcu cucuaugaga 60
ugccagccac ucaauagugc acuuuuucug agaagauaua aga 103
<210> 24
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 24
gugucggcug uggcgugacu gucccucugu gucccccacu aggcccacug cucaguggag 60
cguggaggac gaggaggagg ccguccacga gcaaugccag cau 103
<210> 25
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 25
gugugcggaa augcuucugc ua 22
<210> 26
<211> 110
<212> RNA
<213> 智人
<400> 26
ugaguuuuga gguugcuuca gugaacauuc aacgcugucg gugaguuugg aauuaaaauc 60
aaaaccaucg accguugauu guacccuaug gcuaaccauc aucuacucca 110
<210> 27
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 27
cagcagcaau ucauguuuug aa 22
<210> 28
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 28
gacaggauuc caguacaggu cucucauuuc cuucaugauu aggaauacua cuuugaaaug 60
agagaccugu acuguaucug uu 82
<210> 29
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 29
agagcuggcu gaagggcag 19
<210> 30
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 30
ugcccuaaau gccccuucug gc 22
<210> 31
<211> 102
<212> RNA
<213> 智人
<400> 31
uuauuuuugu aguugaugaa ugugcugauu ggguauucuc gugugugugu gaggugccac 60
ccucaaacuu uguuaugaug uuggcacauu acccaucuga ua 102
<210> 32
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 32
auggccagag cucacacaga gg 22
<210> 33
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 33
cgagccucaa gcaagggacu u 21
<210> 34
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 34
ugccccaccu gcugaccacc cuc 23
<210> 35
<211> 70
<212> RNA
<213> 智人
<400> 35
aaagugagug augaauaguu cuguggcaua ugaaucauua auuuugauua aacccuaaac 60
ucugaagucc 70
<210> 36
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 36
caacaccagu cgaugggcug u 21
<210> 37
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 37
auccuuuugu gguucauaag caugaugauc agguuuucag gcauaugugu acgaugugcc 60
uccuucaaac uuuguuagga ugcuaccacg cuacccaucu gacu 104
<210> 38
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 38
agaacucuug cagucuuaga ugu 23
<210> 39
<211> 58
<212> RNA
<213> 智人
<400> 39
ugcuggcuca uuucauaugu gugcugagaa aauucacaca uaugaaguga gccagcac 58
<210> 40
<211> 67
<212> RNA
<213> 智人
<400> 40
gugcauauga uggaaaaguu uuaaucuccu gacacuugug augucuucaa aggaaccacu 60
gaugcac 67
<210> 41
<211> 87
<212> RNA
<213> 智人
<400> 41
accgcaggga aaaugaggga cuuuuggggg cagauguguu uccauuccac uaucauaaug 60
ccccuaaaaa uccuuauugc ucuugca 87
<210> 42
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 42
uggaucaaug augaccacug guggcguaug agucauaugu gaugaauacg ugucuggaac 60
ucugaggucc a 71
<210> 43
<211> 88
<212> RNA
<213> 智人
<400> 43
ugaguuuugg gaugagaccc uggaauaagu gcuggacaca gugccugaau cagacugugg 60
aaauauuaau guauuuuauu uuuacuua 88
<210> 44
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 44
uuccagcccg aggccucugu gacgucacgg ugucugcggg aggagaccau gacgucacag 60
aggcuucgcg cucugag 77
<210> 45
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 45
ccuguugaag uguaaucccc a 21
<210> 46
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 46
uggaucgaug gugacuguug auggcauaug acucacauau gaugaguacg uaucuggaac 60
ucugaggucu g 71
<210> 47
<211> 98
<212> RNA
<213> 智人
<400> 47
auccuuuugu acuugguaag caugaugauu ggguuuuuau gcuuauauau gagacaugcu 60
ugucucaaau cuuguuacag cacauuaccc uuccuacu 98
<210> 48
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 48
ucuaguaaga guggcagucg a 21
<210> 49
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 49
ggcucaaucu cugguccugc agccuucugc cuuuggcuuu cugaagcgag cugaacuaga 60
gauugggccc a 71
<210> 50
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 50
guccuuuugu aguccauaag cauggugauu ugguuucaug cucauguguc agauaugcuu 60
cccucaaacc uuguuacagc aucaucacau uaccuguuug aug 103
<210> 51
<211> 75
<212> RNA
<213> 智人
<400> 51
uucuuacaaa ucuaaaugug cuuugaugca aguauauuug aaucccuuuc caucugauaa 60
cugagcaaaa uaaua 75
<210> 52
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 52
uaauacuguc ugguaaaacc gu 22
<210> 53
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 53
aacaauaucc uggugcugag ug 22
<210> 54
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 54
aggugugucu guagagucc 19
<210> 55
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 55
cuacaaaggg aagcccuuuc 20
<210> 56
<211> 75
<212> RNA
<213> 智人
<400> 56
gucagaugau uugaauugau aagcugaugu ucugugaggu acaaaaguua auagcauguu 60
agaguucuga uggca 75
<210> 57
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 57
caaucacuaa cuccacugcc au 22
<210> 58
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 58
aaaacugcag uuacuuuugc 20
<210> 59
<211> 215
<212> RNA
<213> 智人
<400> 59
aaaauuauac uuucagcaau caucucuaua guuuguuacu agagaagcuu cugugaaugu 60
guagagcacc ggaaaccaca aggcaaaggc ucagcauucu cuccuaagcg cgaagcuggc 120
uccugguguu gguuggccgc aacugccauu ugccauugau gaucauucuu cucuuccugu 180
gguagaggaa gagggagaga augcaguuug agugg 215
<210> 60
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 60
auccuucugu aguucgugag caugaugauu gggugcucac acacauaugu gagauguacc 60
acccucaaac cuuguuacaa ugucagcaca uuacccaucu gacc 104
<210> 61
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 61
agagaagaag aucagccugc a 21
<210> 62
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 62
uuuuuuuguu gcuugucuug guuuuaugcc uuuuaugugc cuugauauaa aaggcauaaa 60
accaagacaa gcaacagaaa aa 82
<210> 63
<211> 60
<212> RNA
<213> 智人
<400> 63
gagcaggcga ggcugggcug aacccguggg ugaggagugc agcccagcug aggccucugc 60
<210> 64
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 64
cugaccuaug aauugacagc c 21
<210> 65
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 65
acuuuaacau ggaagugcuu uc 22
<210> 66
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 66
ugucacucgg cucggcccac uac 23
<210> 67
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 67
ccuggcauau uugguauaac uu 22
<210> 68
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 68
ugucaguuug ucaaauaccc ca 22
<210> 69
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 69
auccuguuau gauucauaag caugaugacu gaguuuucac acuccugugu gagaugugcc 60
ucccucuaac cuuauuacaa cauugacauc uuacucauuu gaca 104
<210> 70
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 70
aacccguaga uccgaacuug ug 22
<210> 71
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 71
cguguucaca gcggaccuug au 22
<210> 72
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 72
cuaaaacaau gucaauaguu uucaucaaca gcaguugaac cuaguaagug ucgauacuuu 60
gggucugagu gg 72
<210> 73
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 73
agugccugag ggaguaagag ccc 23
<210> 74
<211> 131
<212> RNA
<213> 智人
<400> 74
cccuccuaca aaggcauguc uauaguuccu ugucuuugga cauguaagaa uuggaggcaa 60
agaaaugugg acuuggagaa aucuggggcc agcuugcucu ccgcaggcuc aagaucaacc 120
aucccacaua g 131
<210> 75
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 75
ugugcuugcu cgucccgccc gca 23
<210> 76
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 76
ugggaaagag aaagaacaag ua 22
<210> 77
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 77
uuaacuccuu ucacacccau gg 22
<210> 78
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 78
uaccugggag acugagguug ga 22
<210> 79
<211> 65
<212> RNA
<213> 智人
<400> 79
cuguaaugau guugcucaaa uaucugaccu gaaaugauua uauagaccaa uuuaauacug 60
aagaa 65
<210> 80
<211> 133
<212> RNA
<213> 智人
<400> 80
uagcaagccu ccagcgugcu ugggucugcg gugacccuau gcauuccuuc agugcuugcu 60
agaacaguuu ugaaacgguu ugaggccuug cccugcucca uccagagcaa gguuauagaa 120
auuucagaca aug 133
<210> 81
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 81
auauggguuu acuaguuggu 20
<210> 82
<211> 86
<212> RNA
<213> 智人
<400> 82
aaccuaugua ucauaucaca uuggguuuuc augcucaugu gugagaagug ccucuuucaa 60
accuuguucu gacacauuau cuuaca 86
<210> 83
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 83
ugggcugcug agaaggggca 20
<210> 84
<211> 75
<212> RNA
<213> 智人
<400> 84
guuuaaagaa uacugugaau uucacuguca caaauucaaa uaaagugaga guggaauuca 60
caguauuuaa ggaau 75
<210> 85
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 85
cugacuuuuu uagggaguag aagggugggg agcaugaaca auguuucuca cucccuaccc 60
cuccacuccc caaaaaaguc ag 82
<210> 86
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 86
ucugguccug gacaggaggc 20
<210> 87
<211> 141
<212> RNA
<213> 智人
<400> 87
ggucucuugu gucggcaccu ggguggcuug ccgcccacac aaccaaauua aaaaauaaca 60
cagaagggua agguaagucu ccauuaaacc caggaaagag acuggaaaac uccucuuugg 120
agccugucua uagucacagg u 141
<210> 88
<211> 87
<212> RNA
<213> 智人
<400> 88
agcgguggcc agugucauuu uugugauguu gcagcuagua auaugagccc aguugcauag 60
ucacaaaagu gaucauugga aacugug 87
<210> 89
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 89
aggaggacaa guugugggau 20
<210> 90
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 90
agcaaaauaa gcaaauggaa aa 22
<210> 91
<211> 67
<212> RNA
<213> 智人
<400> 91
cugguccauu ucccugccau ucccuuggcu ucaauuuacu cccagggcug gcagugacau 60
gggucaa 67
<210> 92
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 92
agaaagggug gcaauaccuc uu 22
<210> 93
<211> 97
<212> RNA
<213> 智人
<400> 93
uauuaugcca ugacauugug ucaauaugcg augauguguu gugauggcac agcgucauca 60
cguggugacg caacaucaug acguaagacg ucacaac 97
<210> 94
<211> 60
<212> RNA
<213> 智人
<400> 94
ucggcuaagg aaguccugug cucaguuuug uagcaucaaa acuaggauuu cucuuguuac 60
<210> 95
<211> 99
<212> RNA
<213> 智人
<400> 95
uggcggccug ggcgggagcg cgcgggcggg gccggccccg cugccuggaa uuaaccccgc 60
ugugcuugcu cgucccgccc gcagcccuag gcggcgucg 99
<210> 96
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 96
auccuuuugu aauacauaag cauaaugauu ggguuuuuau guucacaugu uugauaugcc 60
ucccucaaau ccucuuauga ugucggcaca uuacccaucu gagg 104
<210> 97
<211> 18
<212> RNA
<213> 智人
<400> 97
ugaggcgggg gggcgagc 18
<210> 98
<211> 66
<212> RNA
<213> 智人
<400> 98
agggcugggc uggcagggca agugcugcag aucuuugucu aagcagcccc ugccuuggau 60
cuccca 66
<210> 99
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 99
aguuugggau ggagagagga ga 22
<210> 100
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 100
agcgagguug cccuuuguau au 22
<210> 101
<211> 17
<212> RNA
<213> 智人
<400> 101
uaagugcuuc caugcuu 17
<210> 102
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 102
uaggggcagc agaggaccug gg 22
<210> 103
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 103
ccuccugccc uccuugcugu 20
<210> 104
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 104
acuccaugau gaacccaaaa ugccaaguau augacugaac uuacaaguga uaccaucuua 60
cgacugaaga gu 72
<210> 105
<211> 90
<212> RNA
<213> 智人
<400> 105
augcuuuugu aguucguaag caugaugauu ggguuuucuu gcucuuguau gagaugugcc 60
uccgucauac cuuggaaacc ugacuugaaa 90
<210> 106
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 106
uuggagggug uggaagacau c 21
<210> 107
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 107
aaguccugcu ucuguugcag 20
<210> 108
<211> 75
<212> RNA
<213> 智人
<400> 108
gcagugccuu acucagaaag gugccaguca cuuacacuac augucacugu guccuuucug 60
cguagaguaa ggcuc 75
<210> 109
<211> 110
<212> RNA
<213> 智人
<400> 109
acaaggguuc uaauuucacu acauccccuc caauauuugg uaucuuuccu uucuuaaaaa 60
aauagccagc cuagugagug ugaaguggca ucucaaugug guuuugauuu 110
<210> 110
<211> 139
<212> RNA
<213> 智人
<400> 110
ugcacugcgu gguaucugca cucagcaguu uacuccugcu aggguguuca aaggucagug 60
ccauagaaau ccaguaucug guuucauugg uuuucuuggc uuugugcuug uuaaaccugg 120
uauuucuauu gauacagca 139
<210> 111
<211> 100
<212> RNA
<213> 智人
<400> 111
auacuuuugu aggucauaag cugaggauug gguuuucaug cucuugugug agauaugcuu 60
cucucaaacc uucugaccug ggcacauuac ccagcuaaug 100
<210> 112
<211> 189
<212> RNA
<213> 智人
<400> 112
uuucuauagu uuauuaccag aaaaguuucu cagaaugugu agagcacugg aaaccaugag 60
gaagaggcau agcguucucu cuugagcauc aaguuggcug uugguguugc uuugcugcaa 120
acgccauuug ucauugucuu ccuugucuuc cuuuaggaga guaagaggga gaggacacag 180
ucuggguag 189
<210> 113
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 113
cacccccugu uuccuggccc ac 22
<210> 114
<211> 80
<212> RNA
<213> 智人
<400> 114
gcucugauuu acuucugucc ggcaugguga acagcaggau uggcuguagc uguucucuuu 60
gccaaggaca gaucugaucu 80
<210> 115
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 115
gguucccucu ccaaaugugu cu 22
<210> 116
<211> 84
<212> RNA
<213> 智人
<400> 116
ggccaguguu gagaggcgga gacuugggca auugcuggac gcugcccugg gcauugcacu 60
ugucucgguc ugacagugcc ggcc 84
<210> 117
<211> 106
<212> RNA
<213> 智人
<400> 117
auccuuuugu aguucauaaa ugugauaauu ggguguucac gugcauguau gagaugucug 60
agucccucaa accuuguuac aacauuggua cauuacccau uuuacc 106
<210> 118
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 118
gauauucaga ggcuaggugg 20
<210> 119
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 119
cuauacaguc uacugucuuu cc 22
<210> 120
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 120
uuccuucugu ugucugugca g 21
<210> 121
<211> 65
<212> RNA
<213> 智人
<400> 121
gacauguggg guuugcugua gacauuucag auaacucggg auucuguagc uuccuggcaa 60
cuuug 65
<210> 122
<211> 107
<212> RNA
<213> 智人
<400> 122
auccuuuugu aguuuauaag cgugaugacu gggguuucac gugcaugugu gaaaugugcc 60
uuccccaagc cuuguuauga ccucauugga acauuacccc uuugaca 107
<210> 123
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 123
caccgacucu gucuccugca g 21
<210> 124
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 124
ggccuuguuc cugucccca 19
<210> 125
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 125
ucugccaucc ucccuccccu ac 22
<210> 126
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 126
uugggauggu aggaccagag ggg 23
<210> 127
<211> 92
<212> RNA
<213> 智人
<400> 127
uuaguuccag ccuccuggcu caccuggaac cauuucuccu gggaagcaug guagccagga 60
gaguggauuc caggugguga gggcuuggua cu 92
<210> 128
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 128
caacggaauc ccaaaagcag cug 23
<210> 129
<211> 25
<212> RNA
<213> 智人
<400> 129
ggcggaggga aguagguccg uuggu 25
<210> 130
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 130
uaguucuucc cuuugcccaa uu 22
<210> 131
<211> 65
<212> RNA
<213> 智人
<400> 131
cuguuaaugc uaaucgugau agggguuuuu gccuccaacu gacuccuaca uauuagcauu 60
aacag 65
<210> 132
<211> 24
<212> RNA
<213> 智人
<400> 132
cccggacagg cguucgugcg acgu 24
<210> 133
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 133
auccuuuugu aguucaucag ugucaugagu ggguuuucac gcacaugugu caaauaugcc 60
ucccucaaac uguuacguca uuggcauauu accugacgug aag 103
<210> 134
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 134
ccggggcaga uugguguagg gug 23
<210> 135
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 135
ucagcaccag gauauuguug gag 23
<210> 136
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 136
ucaaguaguu ucaugauaaa gg 22
<210> 137
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 137
ugcucagguu gcacagcugg ga 22
<210> 138
<211> 73
<212> RNA
<213> 智人
<400> 138
ugaaucaaug gugaccacug guggcauaua agucauggau gaugaauaug agaagaaaag 60
aaucuagguu uuu 73
<210> 139
<211> 111
<212> RNA
<213> 智人
<400> 139
auccuuuugu gguucauccg ccugaugauu ggguuuucau gcagacgugu gagcugugcc 60
ucccucaagc cuuguuacaa cauccgacau ccgcacauua ccugucugau g 111
<210> 140
<211> 111
<212> RNA
<213> 智人
<400> 140
ccacgguccu aguuaaaaag gcacauuccu agacccugcc ucagaacuac ugaacagagu 60
cacugggugu ggaguccagg aaucugcauu uuuaccccua ucgcccccgc c 111
<210> 141
<211> 24
<212> RNA
<213> 智人
<400> 141
ccucacccag cucucuggcc cucu 24
<210> 142
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 142
aaucauacag ggacauccag uu 22
<210> 143
<211> 97
<212> RNA
<213> 智人
<400> 143
uagccaguca gaaaugagcu uauucauaaa agugcaguau ggugaaguca aucuguaauu 60
uuauguauaa gcuagucucu gauugaaaca ugcagca 97
<210> 144
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 144
acugggaaga ggagcugagg ga 22
<210> 145
<211> 79
<212> RNA
<213> 智人
<400> 145
ccgggacuuu guggguucug accccacuug gaucacgccg acaacacugg ucuugaaguc 60
agaacccgca aaguccugg 79
<210> 146
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 146
cugccucuga ugaagccugu guugguaggg acaucugaga guaaugauga augccaaccg 60
cucugauggu gg 72
<210> 147
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 147
ugauauguuu gauauugggu u 21
<210> 148
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 148
aguugguggg ggagccauga gauaagagca ccuccuagag aauguugaac uaaaggugcc 60
cucucuggcu ccuccccaaa g 81
<210> 149
<211> 99
<212> RNA
<213> 智人
<400> 149
auucuuaaau gaaugaugaa auaccaaaaa gaaaaauaag caaagaacag auaacagaaa 60
gaagcacagc aaauacaaca uaauacugac aguaaaaau 99
<210> 150
<211> 75
<212> RNA
<213> 智人
<400> 150
auggauuuga uugaaugauu cucccauuuc cacauggaga guggagccca gagaauuguu 60
uaaucaugua uccau 75
<210> 151
<211> 24
<212> RNA
<213> 智人
<400> 151
gcugguuuca uauggugguu uaga 24
<210> 152
<211> 62
<212> RNA
<213> 智人
<400> 152
gggggugggg cuagugaugc aggacgcugg ggacuggaga aguccugccu gacccugucc 60
ca 62
<210> 153
<211> 143
<212> RNA
<213> 智人
<400> 153
aagcauggca cacuggaugg gcguucugcu ucucuuuaaa gagcauggau uuauccauac 60
caugugacau gaaugaaaug aggaguuuuc agggcugcca accucuuggu uaagguucug 120
uguaguauau uucuccuaca aua 143
<210> 154
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 154
uggaccaaug augagaauau gucaugaacc aaggaauaug auuaauccaa uucuguguac 60
uggaggguca aa 72
<210> 155
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 155
agaaguggcu aauaauauug a 21
<210> 156
<211> 69
<212> RNA
<213> 智人
<400> 156
uagcccaggg cuuggagugg ggcaagguug uuggugauau ggcuuccucu cccuuccugc 60
ccuggcuag 69
<210> 157
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 157
acggaauaug uauacggaau aua 23
<210> 158
<211> 79
<212> RNA
<213> 智人
<400> 158
auuaauaugg aagggagaag agcuuuaaug cucugaaaau gacuccaauc auuaaagcuc 60
uucucccuuc cauauuaau 79
<210> 159
<211> 76
<212> RNA
<213> 智人
<400> 159
gccaacugca gaucauggga cugucucagc cccauaugua ucugaaggcu gagaaguccc 60
augauccgca cuuggc 76
<210> 160
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 160
aguggggugg gacccagcug uu 22
<210> 161
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 161
aagcugccag uugaagaacu gu 22
<210> 162
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 162
cccuucccuc acucuucucu cag 23
<210> 163
<211> 133
<212> RNA
<213> 智人
<400> 163
ucccaucucu uaaauaaaaa gauuuuuuuu uuaagaaguu guacaugugc aauggcugca 60
aacagcagcu uccuuggcag ugugugcagc cuguuucuug uauggguugc ucuaagggac 120
cuuggagaca ggc 133
<210> 164
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 164
gggcuggggc gcggggaggu 20
<210> 165
<211> 17
<212> RNA
<213> 智人
<400> 165
gccggacaag agggagg 17
<210> 166
<211> 134
<212> RNA
<213> 智人
<400> 166
ucaucaggug ggauaauccu uaccuguucc ucguuuugga gggcagauag aacaggauaa 60
uuggaguuug caugauccau gauuaauguc ucuguguaau caggacuugc aaacucugau 120
uguucauauc ugau 134
<210> 167
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 167
uucacagugg cuaaguuccg c 21
<210> 168
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 168
acuggggagc agaaggagaa cc 22
<210> 169
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 169
uugaucucgg aagcuaagc 19
<210> 170
<211> 50
<212> RNA
<213> 智人
<400> 170
cuucucuuuc caguucuucc cagaauuggg aaaagcuggg uugagagggu 50
<210> 171
<211> 65
<212> RNA
<213> 智人
<400> 171
uauuguugug ggugggcaga agucuguuuu cuucaugguu uucugaccuu ugccucuccc 60
cucag 65
<210> 172
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 172
caaggagacg ggaacaugga gc 22
<210> 173
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 173
auucaggccg guccugcaga gaggaagccc uuccaauacc uguaagcaga agggcuuccu 60
cucugcagga ccggccugaa u 81
<210> 174
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 174
aucuuuuugu gguucacaag ugugaugauu agguuuucag acucaugugu gagacaugcc 60
uuccucaaac cuucuuaugc uaucagcaca uaaucuggcu gaca 104
<210> 175
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 175
uaaauuucac cuuucugaga agg 23
<210> 176
<211> 139
<212> RNA
<213> 智人
<400> 176
gagcuuccag gaucaccccu gcagaguggc uaauauucug ccagcuucgg aaagggaggg 60
gaagcaagcc uggcagaggc acccauucca uucccagcuu gcuuaguagc uggccauggg 120
aagacacugu gcaacacug 139
<210> 177
<211> 69
<212> RNA
<213> 智人
<400> 177
ucuuagugau gaaaacuuug uccaguucug cuaaugacuu uaagugauga uaaacuaugu 60
cugagggga 69
<210> 178
<211> 140
<212> RNA
<213> 智人
<400> 178
auccaaggcg auucccucuc caaggggaca ucuagugccc cucucaggaa aguagcaacu 60
uggaauagaa ucuggcaugc cuaaggucuu ugaggaacag ggaugcuuau uuccucugcc 120
uuccuuggcu gccuacauag 140
<210> 179
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 179
agcucugcug cucacuggca gu 22
<210> 180
<211> 133
<212> RNA
<213> 智人
<400> 180
uagcaagccu ccagcgugcu ugggucugca gugaccccgu ggauuccuac agggcuugcc 60
agaacaguuu ugaaaugguu ugaggccuug ccgugcucca uguagagcaa gguuauagaa 120
auuucagaca aug 133
<210> 181
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 181
ucacucucac cuugcuuugc 20
<210> 182
<211> 94
<212> RNA
<213> 智人
<400> 182
uggaucgaug augacuuuca uacaugcauu ccuuggaaag cugaacaaaa ugagugaaaa 60
cucuauaccg ucauccucgu cgaacugagg ucca 94
<210> 183
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 183
ccugaagagg ugcaugaagc cugguccugc ccucacuggg aacccccuuc ccucugggua 60
ccagacagaa uucuaugcac uuuccuggag gcucca 96
<210> 184
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 184
gcgaggaccc cucggggucu gac 23
<210> 185
<211> 211
<212> RNA
<213> 智人
<400> 185
aagacucuac ucucagggcu cauuucuguc auucaauacu agagaaguuu cucugaaugu 60
uuagagcacu ggaaaccaaa cggaggaggc gggcauucuu uccugagcau gcagccagcu 120
cauaguguug uuuuguugca gcugccgcuu gccauugaug auccuucuuc ucuuccuuca 180
ggggaguaag gagacgacgc ggucuuagug g 211
<210> 186
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 186
ucuaaagacu agacuucgcu aug 23
<210> 187
<211> 137
<212> RNA
<213> 智人
<400> 187
aagacuacac uuucagggau aauuucuaua guucauuacu agagaaguuu cucugaaugu 60
guagagcacc auaaaauaca uuuuauuuuu uauuugagac agggucucac ucugucaccc 120
aagcuggagu gcagugg 137
<210> 188
<211> 86
<212> RNA
<213> 智人
<400> 188
ccugccugca gaaaggagcu auccacucca gguguccuuu cuucugagag cuggacacuu 60
guugggauga ccugccugca gguagg 86
<210> 189
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 189
auucucucug gaucccaugg au 22
<210> 190
<211> 68
<212> RNA
<213> 智人
<400> 190
cucaggcuca guggugcaug cuuauagucc cagccacucu ggaggcugaa ggaagauggc 60
uugagccu 68
<210> 191
<211> 27
<212> RNA
<213> 智人
<400> 191
uggucuguuc auucucucuu uuuggcc 27
<210> 192
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 192
auccuucugu ggcugauaug ugugaugagg ggguuuucac acucuugcgu gggacgugca 60
accucuuuag aacaguggca cauuaccugu ccuaca 96
<210> 193
<211> 84
<212> RNA
<213> 智人
<400> 193
gcguacagug ccuuucucaa ggaggugucg uuuaugugaa cuaaaauaua aauuucaccu 60
uucugagaag aguaauguac agca 84
<210> 194
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 194
ucuuuucuuu gagacucacu 20
<210> 195
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 195
uugggaggga agacagcugg aga 23
<210> 196
<211> 69
<212> RNA
<213> 智人
<400> 196
auguaauaau guucaucaaa ugucugaccu gaaaugagca uguagacaag uuaauuuaac 60
acugaagaa 69
<210> 197
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 197
gcuccaguaa caucuuaaag uaaauaugca ccaaaauuac uuuugguaaa uacaguuuug 60
gugcauauuu acuuuaggau guuacuggag cuccca 96
<210> 198
<211> 142
<212> RNA
<213> 智人
<400> 198
cugcagccua uuaagccaac ugaguuccuu uccucauggg ggggcccagu gugcaauggc 60
ugcaaacagc agcuuccuug guaguguaug cagccugugu guuguauugu auggguugcu 120
cuaagggacc cuggagacag uc 142
<210> 199
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 199
agcuacaguu acuuuugcac ca 22
<210> 200
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 200
agacaguagu ucuugccugg uu 22
<210> 201
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 201
gggaggugug aucucacacu cg 22
<210> 202
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 202
aacucacgaa guauaccgaa gu 22
<210> 203
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 203
ucugaggugg aacagcagc 19
<210> 204
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 204
ggauuccugg aaauacuguu cu 22
<210> 205
<211> 211
<212> RNA
<213> 智人
<400> 205
aauuguauac uuucagggau cauuccauag guuguuacua gagaaguuuu uuuagaugug 60
uagaacacug gaaaccacga ggaggaggcg cagcauucuc ucuugaccau gaagccggcu 120
cuugguguug uuucauugca acugucauuu gccauugaug aucguucucu uccucuggga 180
gaguaagagg gagaggacac aguuugagug g 211
<210> 206
<211> 102
<212> RNA
<213> 智人
<400> 206
auccauuugu aguucagaaa caugacuauu gucuuuucaa gcuuauauga gaucuggcuc 60
ccucaauccu ugcuaugaua ucaguacauu accugucuga ug 102
<210> 207
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 207
cucuugguau gaacaucugu guguucaugu cucucugugc acaggggacg agagucacug 60
augucuguag cugagac 77
<210> 208
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 208
gggucaauga ugagaaccuu auauuguucu gaagagaggu gaugacuuaa aaaucaugcu 60
caauaggauu acgcugaggc cc 82
<210> 209
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 209
auagugguug ugaauuuacc uu 22
<210> 210
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 210
acuccauuug uuuugaugau gga 23
<210> 211
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 211
auacacauac acgcaacaca cau 23
<210> 212
<211> 69
<212> RNA
<213> 智人
<400> 212
accaccagug augaguugaa uacugcccca gucugaucaa caugcgugaa agauauuuuc 60
ugagcugug 69
<210> 213
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 213
ucgcgguuug ugccagauga cg 22
<210> 214
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 214
ugucuuacuc ccucaggcac au 22
<210> 215
<211> 85
<212> RNA
<213> 智人
<400> 215
ggcuguggag gcaccaguau uucugaaauu cuuuuuucug aaauucuuca ggaaggauuu 60
cagaaauacu ggugucccga cagcc 85
<210> 216
<211> 67
<212> RNA
<213> 智人
<400> 216
gcaugacucu ucaaccucag gacuugcaga auuaauggaa ugcuguccua agguuguuga 60
guugugc 67
<210> 217
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 217
auuugugcuu ggcucuguca c 21
<210> 218
<211> 70
<212> RNA
<213> 智人
<400> 218
auacaugaug acuuacaugg acucucauuc agcuaaugac uugcugcuga aacauggaaa 60
ucugauuuuu 70
<210> 219
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 219
uuccugggcu ucuccucugu ag 22
<210> 220
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 220
caggaugugg ucaaguguug uu 22
<210> 221
<211> 73
<212> RNA
<213> 智人
<400> 221
ccagagaugg gaaggccuuc cggugauuau cacagccaug ccuuuaccuc cagaaggccu 60
uuccaucucu guc 73
<210> 222
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 222
gagacagguu caugcugcua 20
<210> 223
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 223
auccuuuugu aguucauaag cuugauguuu gaguuuucac acuuacgugu gaaaugugcc 60
ucccuuaaac cuuguuacua cgucagcaca uuacccauga gaca 104
<210> 224
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 224
guguugauga ugagaaccuu auauuauccu gaagagaggu gaugacuuaa aaaucaugcu 60
caauaggauu acgcugaggc cc 82
<210> 225
<211> 65
<212> RNA
<213> 智人
<400> 225
cuaggaggga ugggagagag gacugugagg cauggguggc ucuaugguca cgcccaucuu 60
ccuac 65
<210> 226
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 226
cucaccagug augaguugaa uaccgcccca gucugaucaa ugugugacug aaagguauuu 60
ucugagcugu g 71
<210> 227
<211> 207
<212> RNA
<213> 智人
<400> 227
uccaacgugg auacacccgg gaggucacuc uccccgggcu cuguccaagu ggcguagggg 60
agcauagggc ucugccccau gauguacaag ucccuuucca caacguugga aauaaagcug 120
ggccucgugu cugcgccugc auauuccuac agcuucccag aguccugucg acaauuacug 180
gggagacaaa ccaugcagga aacagcc 207
<210> 228
<211> 80
<212> RNA
<213> 智人
<400> 228
aggcagcaaa uggccagagc ucacacagag ggaugagugc acuucaccug cagugugacu 60
cagcaggcca acagaugcua 80
<210> 229
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 229
cuucuggaag cugguuucac augguggcuu agauuuuucc aucuuuguau cuagcaccau 60
uugaaaucag uguuuuagga g 81
<210> 230
<211> 86
<212> RNA
<213> 智人
<400> 230
uagaauauuu cggcauucua gaugagagau auauauauac cucauaugua uaugguauac 60
cucaucuaga augcuguaau auucua 86
<210> 231
<211> 98
<212> RNA
<213> 智人
<400> 231
cagagaggag cugccacuug ggcacugaaa caauguccau uaggcuuugu uauggaaacu 60
ucuccugauc auuguuuugu guccauugag cuuccaau 98
<210> 232
<211> 115
<212> RNA
<213> 智人
<400> 232
ccaccuucag cugaguguag ugcccuacuc cagagggcgu cacucaugua aacuaaaaca 60
ugauuguagc cuuuuggagu agaguaauac acaucacgua acgcauauuu ggugg 115
<210> 233
<211> 131
<212> RNA
<213> 智人
<400> 233
cccuccuaca aaggcauguc uauaauuccu ugucuuugga cauguaagaa uuggagggac 60
agaaaugugg acuuggagaa aucuggggcc agcuuucuca ucacaggcuc aacaucaacc 120
augccacaua g 131
<210> 234
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 234
uccuaaaucu gaaaguccaa aa 22
<210> 235
<211> 73
<212> RNA
<213> 智人
<400> 235
cucugccucc cgugccuacu gagcugaaac acaguugguu uguguacacu ggcucaguuc 60
agcaggaaca ggg 73
<210> 236
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 236
uuagggcccu ggcuccaucu cc 22
<210> 237
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 237
auccuuuugu gguucauuag cuugauauug gguuuucaca cuauucuaug agaugugccu 60
cccucaaaac uuguuacaac auugacacau uacccuucug aug 103
<210> 238
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 238
accugagguu gugcauuucu aa 22
<210> 239
<211> 128
<212> RNA
<213> 智人
<400> 239
ggggugcacu cagggcaggg ggcuugaaga acggcuccuc uguuuacgac acacucaaca 60
ggggugugag gucacaguga ugagaggccc aaacuugugg ccuccccgug aacaaaugcc 120
cuacacau 128
<210> 240
<211> 86
<212> RNA
<213> 智人
<400> 240
ugaugacacu cucuggaauu guuacacuac cauaauuaaa gugcacugaa ucuuuuucua 60
ucugaugggg ggggaauaaa auaauu 86
<210> 241
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 241
ugagccucuc cuucccucca g 21
<210> 242
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 242
ccugcguguu uucuguccaa 20
<210> 243
<211> 107
<212> RNA
<213> 智人
<400> 243
uaccaacccc auggaauuuu uacucaccuu cagucaacug auuugcucuu ugguggagau 60
auucagaggc uagguggaga uagagguagc cuugagggug ggugugg 107
<210> 244
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 244
agcggugcuc cugcgggccg a 21
<210> 245
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 245
cagcggagcc uggagagaag g 21
<210> 246
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 246
cuuggauuuu ccugggccuc ag 22
<210> 247
<211> 105
<212> RNA
<213> 智人
<400> 247
auccucuugc aguucauaag caugaugauu ggguuuucac acuccugugu gaaauguacc 60
uuccucaaac cuuuuuauaa caucagcaca uuaccgaaca ugaaa 105
<210> 248
<211> 68
<212> RNA
<213> 智人
<400> 248
gacucggcug cgguggacaa guccggcucc agaaccugga caccgcucag ccggccgcgg 60
cagggguc 68
<210> 249
<211> 92
<212> RNA
<213> 智人
<400> 249
accuaccuaa cuggguuagg gcccuggcuc caucuccuuu aggaaaaccu ucugugggga 60
guggggcuuc gacccuaacc caggugggcu gu 92
<210> 250
<211> 63
<212> RNA
<213> 智人
<400> 250
uacggaugag caaagaaagu gguuucuuaa aauggaaucu acucuuugug aagaugcugu 60
gaa 63
<210> 251
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 251
ggucaaugau gagcugacau guauucugaa ucuaaaguug auuauuagua cuuuaguucu 60
agaauuacug agacaug 77
<210> 252
<211> 18
<212> RNA
<213> 智人
<400> 252
cuggagucua ggauucca 18
<210> 253
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 253
cuucuugugc ucuaggauug u 21
<210> 254
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 254
uuagugaagg cuauuuuaau u 21
<210> 255
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 255
ucggcucucu cccucacccu ag 22
<210> 256
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 256
uuuggucccc uucaaccagc ua 22
<210> 257
<211> 129
<212> RNA
<213> 智人
<400> 257
uuauuuaucu gacagaccug cagcaguuac uggaugcugu uaaaguuucc acuacagaug 60
caagaaaagu gucccacacu uucugucugu cugauuguga cagcuaagau uaaaucaggu 120
aggacagua 129
<210> 258
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 258
uauuccaaug augcaagugu gucgugaacu aaggauuaug auuaauccag uuuuguagcu 60
agagggauuu u 71
<210> 259
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 259
aguggcaaag ucuuuccaua u 21
<210> 260
<211> 86
<212> RNA
<213> 智人
<400> 260
gugacuccca gggacugccu uaggagaaag uuucuggaau gucagaacuu ccagaaacuu 60
ucuccuaagg cagucccugg agucac 86
<210> 261
<211> 74
<212> RNA
<213> 智人
<400> 261
gguuggugca aaaguaacug cgguuuuugc cuuucaacau aauggcaaaa cccacaauua 60
cuuuugcacc aauc 74
<210> 262
<211> 83
<212> RNA
<213> 智人
<400> 262
agucugugau gaauugcuuu gacuucugac accucguaug aaaacugcac gugcagucug 60
auuauuuagc aagacugagg cuu 83
<210> 263
<211> 93
<212> RNA
<213> 智人
<400> 263
ccggggagaa guacggugag ccugucauua uucagagagg cuagauccuc uguguugaga 60
aggaucauga ugggcuccuc gguguucucc agg 93
<210> 264
<211> 91
<212> RNA
<213> 智人
<400> 264
guucuagagc augguuucuc aucauuugca cuacugauac uuggggucag auaauuguuu 60
gugguggggg cuguuguuug cauuguagga u 91
<210> 265
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 265
uuggggaaac ggccgcugag ug 22
<210> 266
<211> 135
<212> RNA
<213> 智人
<400> 266
cugcagccaa uuaagccaac ugaguuccuu uccuuguggg ggcccagugu gcaauggcug 60
cacacagcag cuuccuuggu aguguacaca gccuguuggu uguauggguu gcucugaggg 120
accuuggaga caggc 135
<210> 267
<211> 18
<212> RNA
<213> 智人
<400> 267
ugcuuccuuu cucagcug 18
<210> 268
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 268
ugguucucuu guggcucaag cgu 23
<210> 269
<211> 80
<212> RNA
<213> 智人
<400> 269
uauaaaucua guggaaacau uucugcacaa acuagauucu ggacaccagu gugcggaaau 60
gcuucugcua cauuuuuagg 80
<210> 270
<211> 66
<212> RNA
<213> 智人
<400> 270
aaagcuggau acucagucau ggucauugua acaugauagu gacagguacu ggguaagacu 60
gcauag 66
<210> 271
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 271
aagugcuguc auagcugagg uc 22
<210> 272
<211> 212
<212> RNA
<213> 智人
<400> 272
aaugcuauac uuucaugggu cauuucuaua guuuguuauu agagaaguuu cucugaaugu 60
guugagcacc agaaaccacg aggagaugca gcauucucuc cugaacggga agccagcuuu 120
uggcauugcu uugaugcaac uaccauuugc cauugauggc aaugcaucgc uuccucuagg 180
aguguaagag ggaguggaug cagucagagu gg 212
<210> 273
<211> 76
<212> RNA
<213> 智人
<400> 273
agguuggugc aaaagugauu gcaguguuug ccaauaaaag uaaugacaaa aacugcaguu 60
acuuuugcac cagccc 76
<210> 274
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 274
aggagguggu acuaggggcc agc 23
<210> 275
<211> 69
<212> RNA
<213> 智人
<400> 275
ucucagugau gaaaacuuug uccaguucug cuacugacag uaagugaaga uaaagugugu 60
cugaggaga 69
<210> 276
<211> 79
<212> RNA
<213> 智人
<400> 276
acuguccuuu uucgguuauc augguaccga ugcuguauau cugaaaggua caguacugug 60
auaacugaag aaugguggu 79
<210> 277
<211> 69
<212> RNA
<213> 智人
<400> 277
ccauuuuaga ggcuggaaua gagauucuug aggcuuggaa gaguaaggau cccuuuaucu 60
guccucuag 69
<210> 278
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 278
uccugcguag gaucugagga gu 22
<210> 279
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 279
ucgaggacug guggaagggc cuu 23
<210> 280
<211> 141
<212> RNA
<213> 智人
<400> 280
ccucauuuuc uuggcaggaa cuuguagucc cacucccugu uauguacaga ggcaaaggga 60
agagcucugg cccccuuggc augucuuugg agccaugcag cuucccgucu gccaguucua 120
uccucaagca ccaggacacc a 141
<210> 281
<211> 78
<212> RNA
<213> 智人
<400> 281
auacuugagg agaaauuauc cuuggugugu ucgcuuuauu uaugaugaau cauacaagga 60
caauuucuuu uugaguau 78
<210> 282
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 282
ccugcagcga cuugauggcu ucc 23
<210> 283
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 283
aaaguagcug uaccauuugc 20
<210> 284
<211> 210
<212> RNA
<213> 智人
<400> 284
aagacuauac ucucaggaau cauuucuaua guuuuuuacu agagaaauuu cucugaacgu 60
guagagcacu ggaaaccgug aggagaagcu gccuucucuu cugagcauga agugagcucu 120
caguguugcu ucucugcaac ugccauuugc cauugaugau cguucuucuc uuccucuggg 180
agaguaaaag gguacaggau gcagucugag 210
<210> 285
<211> 94
<212> RNA
<213> 智人
<400> 285
uggaucgaug augacuuuaa aauggaucuc aucggaaucu gaacaaaaug agugaccaaa 60
ucacuucugu gccacuucug ugagcugagg ucca 94
<210> 286
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 286
ggacccaccc ggccgggaau a 21
<210> 287
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 287
uugaauucuu ggccuuaagu gau 23
<210> 288
<211> 18
<212> RNA
<213> 智人
<400> 288
ugagaugaca cuguagcu 18
<210> 289
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 289
uguaaacauc cccgacugga ag 22
<210> 290
<211> 101
<212> RNA
<213> 智人
<400> 290
gcgagaagau cucaugcugu gacucucugg agggaagcac uuucuguugu cugaaagaaa 60
acaaagcgcu ucucuuuaga guguuacggu uugagaaaag c 101
<210> 291
<211> 73
<212> RNA
<213> 智人
<400> 291
ugggcuuugc ccgcuuucug agcuggaccc ucucucuacc ucuggugcag aacuacagcg 60
gaaggaaucu cug 73
<210> 292
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 292
gagcuuauuc auaaaagugc ag 22
<210> 293
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 293
uguaaacauc cuacacucuc agc 23
<210> 294
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 294
uggaucaauc augacuacug guauuggaug ggucuucguc agugaaugcc uaucuggaac 60
ucugaggucc a 71
<210> 295
<211> 65
<212> RNA
<213> 智人
<400> 295
ugucugggga uuuggagaag uggugagcgc aggucuuugg caccaucucc ccuggucccu 60
uggcu 65
<210> 296
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 296
ucucugagua ccauaugccu ugu 23
<210> 297
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 297
uugagaauga ugaaucauua gg 22
<210> 298
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 298
guugggacaa gaggacgguc uu 22
<210> 299
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 299
ccugcguguu uucuguccaa 20
<210> 300
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 300
aacacaccug guuaaccucu uu 22
<210> 301
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 301
ugugacaaua gagaugaaca ug 22
<210> 302
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 302
cacaacugca uggcaucguc cccugguggc uguggccuag ggcaagccac aaagccacuc 60
agugaugaug ccagcaguug ug 82
<210> 303
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 303
ugcccugugg acucaguucu gg 22
<210> 304
<211> 127
<212> RNA
<213> 智人
<400> 304
uucuaaagug uugaguucag uccagggugg auccccugcu cuguuaauug aacuggaaca 60
uuuaaacugg cuaggcaaaa ugccuacaua gaaagcauua cucuuuauuc auccccagcc 120
uacaaaa 127
<210> 305
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 305
ggcaggaggg cugugccagg uug 23
<210> 306
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 306
uuaaugcuaa ucgugauagg ggu 23
<210> 307
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 307
ucccuucuuc cugggcccuc a 21
<210> 308
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 308
acucuuuugu aguucauaag ugugaugauu ugguguucau gugaacaugu gaaacgugcc 60
acccucaaac cuuguuacaa ugugggcaua uuacccaucu gaca 104
<210> 309
<211> 83
<212> RNA
<213> 智人
<400> 309
ucaggcugug acccucuuga gggaagcacu uucuguuguc ugaaagaaga gaaagugcuu 60
ccuuuuagag gcuuacuguc uga 83
<210> 310
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 310
cccugugccc ggcccacuuc ug 22
<210> 311
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 311
uagcagcaca gaaauauugg c 21
<210> 312
<211> 62
<212> RNA
<213> 智人
<400> 312
gagggagugg ggugggaccc agcuguuggc cauggcgaca acaccugggu uguccccucu 60
ag 62
<210> 313
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 313
cccaauacac ggucgaccuc uu 22
<210> 314
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 314
uaacgcauaa uauggacaug u 21
<210> 315
<211> 110
<212> RNA
<213> 智人
<400> 315
guguugggga cucgcgcgcu ggguccagug guucuuaaca guucaacagu ucuguagcgc 60
aauugugaaa uguuuaggac cacuagaccc ggcgggcgcg gcgacagcga 110
<210> 316
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 316
cuccuggggc ccgcacucuc gc 22
<210> 317
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 317
uggggaggug uggagucagc au 22
<210> 318
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 318
caucccuugc augguggagg g 21
<210> 319
<211> 83
<212> RNA
<213> 智人
<400> 319
acaggaacac uggacuuggu gucagauggg augagcccug gcucuguuuc cuagcagcaa 60
ucugaucuug agcuagucac ugg 83
<210> 320
<211> 134
<212> RNA
<213> 智人
<400> 320
ugccucugac cuggguagag uggcaucugg cugugacauu caucucauau cagccaggga 60
caaagcaacc ccuuguuuau uucagcuugg ccuuuugucu gugcccaugc cugguucaug 120
ccuuggacac acua 134
<210> 321
<211> 119
<212> RNA
<213> 智人
<400> 321
uucuuauuga gcuccuuucu gucuacuggu ggcagucuau ggauuugcac aagacaaaac 60
uagcgcuauu uuaccuucug ucuuuaaaca gguauauuug acuguuuugu gagaaauuc 119
<210> 322
<211> 95
<212> RNA
<213> 智人
<400> 322
aaagacaugc uguccacagu guguuugaua agcugacaug ggacagggau ucuuuucacu 60
guugugucag uuuaucaaac ccauacuugg augac 95
<210> 323
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 323
ucccacuacu ucacuuguga 20
<210> 324
<211> 18
<212> RNA
<213> 智人
<400> 324
ccgcuuucug agcuggac 18
<210> 325
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 325
cugauaagaa cagaggccca gau 23
<210> 326
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 326
agccuuuagc aaguuguaau cuuuuugcug auggaggguc uugccuccau ggggauggcu 60
gaugaugaug gugcugaagg c 81
<210> 327
<211> 110
<212> RNA
<213> 智人
<400> 327
ugcccaguga ugacaccauc cuugcucccc gugcccccca ggggcuaugg gcgacaccau 60
ggcugccccu gggcugggcc aguggggcca augcccaggg gcugagggca 110
<210> 328
<211> 53
<212> RNA
<213> 智人
<400> 328
gccuucucuu cccaguucuu ccuggagucg gggaaaagcu ggguugagaa ggu 53
<210> 329
<211> 102
<212> RNA
<213> 智人
<400> 329
acccuucuua guucauaagc augaugauug gguuuucaua cucaugugug agaugugucu 60
cucucaaacu uugugaaaag ucagcacaug acccaucuga ug 102
<210> 330
<211> 142
<212> RNA
<213> 智人
<400> 330
caccuaaugu gugccaagau cuguucauuu augaucucac cgaguccugu gagguuggca 60
uuguugucug gcauugucug auauacaaca gugccaaccu cacaggacuc agugagguga 120
aacugaggau uaggaaggug ua 142
<210> 331
<211> 87
<212> RNA
<213> 智人
<400> 331
ucucagccug ugacccucua gagggaagcg cuuucuguug ucugaaagaa aagaaagugc 60
aucuuuuuag aggauuacag uuugaga 87
<210> 332
<211> 134
<212> RNA
<213> 智人
<400> 332
uguucugaca ugggaagagu agcuucuggu ugguggagcc caucucacau uagccagaga 60
caaagcaaca ccuuguuuau cccggcuugg cuuuuggccu guguccauga cugguccaua 120
ccuuggacac augg 134
<210> 333
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 333
auccuuuugu gggucauaug caugaugauu ggguguucac gcacaaguau gagaugugcc 60
accuuuuuac agcauuggca cauuaccugu cugaug 96
<210> 334
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 334
gcgacucuga aaacuagaag gu 22
<210> 335
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 335
aucuuuuugu gguucauaag caugaugauu ggguuuucau accauugugu aagaugugcc 60
uuucucagac cuugccaaaa cacuggcaca uuaccugucu gaua 104
<210> 336
<211> 88
<212> RNA
<213> 智人
<400> 336
ucucaggcug ugacccucua gagggaagcg cuuucuguug gcuaaaagaa aagaaagcgc 60
uucccuucag aguguuaacg cuuugaga 88
<210> 337
<211> 78
<212> RNA
<213> 智人
<400> 337
uggaccaaug augaugacug gugguguaug aguuaaaggu gaugaauagu aagugucuuu 60
guuaguggca aguucaga 78
<210> 338
<211> 97
<212> RNA
<213> 智人
<400> 338
caaguuggca cuguagaaua uugaggaaaa gauggucuua uugcaaagau uuucaauaag 60
accauccuuu ccucaauauu cugugguguc aucuuug 97
<210> 339
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 339
cugggguucu gagacagaca gu 22
<210> 340
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 340
aacccguaga uccgaucuug ug 22
<210> 341
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 341
uaugugaccu cggaugaauc a 21
<210> 342
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 342
gaaggcgcuu cccuuuggag u 21
<210> 343
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 343
caauguuucc acagugcauc ac 22
<210> 344
<211> 62
<212> RNA
<213> 智人
<400> 344
gccucccuuc acuuccuggc cauccaggca ucugugucug uguccgggaa guggaggagg 60
gc 62
<210> 345
<211> 88
<212> RNA
<213> 智人
<400> 345
acuuccuggu auuugaagau gcgguugacc auggugugua cgcuuuauuu gugacguagg 60
acacaugguc uacuucuucu caauauca 88
<210> 346
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 346
uggaucaaug augacaaagu aucaugaaug agggauugug aauaaucuau uuuuaugaac 60
cuguggucaa au 72
<210> 347
<211> 107
<212> RNA
<213> 智人
<400> 347
auccuuuugu gguucauaag caugaugauu agauuuucau gcuauugggu gagauaugcc 60
uuccucagac uuuguuacag cauaggcaca uuacaaccug ucugaua 107
<210> 348
<211> 59
<212> RNA
<213> 智人
<400> 348
guccaggcag gagccggacu ggaccucagg gaagaggcug acccggcccc ucuugcggc 59
<210> 349
<211> 76
<212> RNA
<213> 智人
<400> 349
aagccuggca uauuugguau aacuuaagca ccagguaaaa ucuggugcuu aaguuguacc 60
aaguauagcc aaguuu 76
<210> 350
<211> 219
<212> RNA
<213> 智人
<400> 350
aaggcuauac uuucagggau cauuuuuaua gcuuauuacu agaggaguua augugaaugu 60
guagagcacc agaaaccuug aggaggaggu gcagcguucu cuccugagca uaaagcuggc 120
ccgcaguauu guguugccuc acugcaacug ccauuugcca uugaugauga uuguucucuu 180
ucacugagag aguaagagga caggaugcau ucuaacugg 219
<210> 351
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 351
agguugucug ugaugaguuc g 21
<210> 352
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 352
uucaugaacu gggucuagcu ugg 23
<210> 353
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 353
uagcccccag gcuucacuug gcg 23
<210> 354
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 354
auccuuuugu aguucauaag gaugaugacu gaguguucac acucgugugu gagaugugcc 60
acccucagac cuugaaaucu ucagucacuc uuguuaagug aac 103
<210> 355
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 355
ggcuccuugg ucuaggggua 20
<210> 356
<211> 18
<212> RNA
<213> 智人
<400> 356
gaaggaccug caccuucg 18
<210> 357
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 357
cuuucagucg gauguuuaca gc 22
<210> 358
<211> 85
<212> RNA
<213> 智人
<400> 358
cucaagcugu gacucuccag agggaugcac uuucucuuau gugaaaaaaa agaaggcgcu 60
ucccuuuaga gcguuacggu uuggg 85
<210> 359
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 359
gugcaaaagu caucacgguu 20
<210> 360
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 360
acuaaaggau auagaagguu uu 22
<210> 361
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 361
aggcccuguc cucugcccca g 21
<210> 362
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 362
uagcagcggg aacaguucug cag 23
<210> 363
<211> 66
<212> RNA
<213> 智人
<400> 363
cugcgaugau ggcauuucuu aggacaccuu uggauuaaua augaaaacaa cuacucucug 60
agcagc 66
<210> 364
<211> 24
<212> RNA
<213> 智人
<400> 364
uguaggaaca guugaauuuu ggcu 24
<210> 365
<211> 216
<212> RNA
<213> 智人
<400> 365
aagacugugc uuucagggau caugucuaua guuugccacu agagaaguuu uuuugaacau 60
guaguagggc accagaagca caaggaagag gcacagccuu cucuccugag caugaaucug 120
gcucuugguc uugcuuuguu ccagcuacca uuugccauug auuauguccu ucucuuccuu 180
ccagaaagua aaagggagag aaugcagucu gagugg 216
<210> 366
<211> 93
<212> RNA
<213> 智人
<400> 366
auccuuuugu aguucauaag cugaugguug gguuuucacg cucaugugug agauguguuc 60
cuucauaucu gucaacacac uaccgggcug uug 93
<210> 367
<211> 24
<212> RNA
<213> 智人
<400> 367
uugaagggac aagucagaua ugcc 24
<210> 368
<211> 18
<212> RNA
<213> 智人
<400> 368
auggucaccu ccgggacu 18
<210> 369
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 369
ggaggaaccu uggagcuucg gc 22
<210> 370
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 370
agcuguaauu agucaguuuu cu 22
<210> 371
<211> 110
<212> RNA
<213> 智人
<400> 371
gagcugcuug ccuccccccg uuuuuggcaa ugguagaacu cacacuggug agguaacagg 60
auccgguggu ucuagacuug ccaacuaugg ggcgaggacu cagccggcac 110
<210> 372
<211> 121
<212> RNA
<213> 智人
<400> 372
caaaguucug gaauuacagg ugugagccac cgugcccagc auuuaaaauu uuaauaugua 60
cuuuuugcaa cccagaacuc auuguucagu augaguuuug auacauauaa gaagggauau 120
u 121
<210> 373
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 373
aaaaacugag acuacuuuug ca 22
<210> 374
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 374
ugauggagcu gggaauacuc ug 22
<210> 375
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 375
acucggcugc gguggacaag u 21
<210> 376
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 376
aaggagcacu cacuccaauu ucccuggacu gggggcaggc ugccaccucc uggggacagg 60
ggauuggggc aggauguucc ag 82
<210> 377
<211> 102
<212> RNA
<213> 智人
<400> 377
auccuuuugu aguuuauaag caugaugaug ggugcucaca cucaucugag augugucucc 60
cucuaagccu uguaacaaca ucagcacguu acccuucuga ug 102
<210> 378
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 378
guggucucuu ggcccccag 19
<210> 379
<211> 112
<212> RNA
<213> 智人
<400> 379
aguuuaaaaa auuuguuaag caugaugauu aacuuuucac aauaaugcaa uaauguguga 60
gcuaugccuc ucucaaaccu uauuaugaug uuggcccauu acccaucuga ug 112
<210> 380
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 380
ggguuuguag cuuugcuggc aug 23
<210> 381
<211> 59
<212> RNA
<213> 智人
<400> 381
aaacuaauau acccauauuc uggcuaggug aucaucagaa uauggguaua uuaguuugg 59
<210> 382
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 382
gccuguguga ugauggagcu gggaauacuc uggggagaga guccucuuuu cagcuguauu 60
uugcuuccuu cccacacaga c 81
<210> 383
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 383
uugcuaagua ggcugagauu ga 22
<210> 384
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 384
aaaaguaauu gugguuuuug cc 22
<210> 385
<211> 85
<212> RNA
<213> 智人
<400> 385
uuaaaugaug auuuuuuuaa acaaauguau cagagugcau ucauucaaag gaauguuguc 60
uucuggcaag uaaaaaucca ugcag 85
<210> 386
<211> 84
<212> RNA
<213> 智人
<400> 386
uuuugguuga aauaugauga guguacaaaa ucuugauuua agugaaugaa aaauuacaag 60
auccaacucu gauuucagcc agag 84
<210> 387
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 387
auccuuuugu aguucaugag uguaaugauu gaguguucau gcacaugugu gagauaugcc 60
acccuugaac cuuguuacac cguugucaca uugcccguuu gaca 104
<210> 388
<211> 131
<212> RNA
<213> 智人
<400> 388
aggcaggauc uaguuacauu guagcuguga agugcugcau ugucuuugcc cccugcucaa 60
aauaaaacug uuaccuuuca agcccugucu gccauggugc uguagcagca gggauguuug 120
gucucauaca u 131
<210> 389
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 389
cuauacaacu uacuacuuuc cc 22
<210> 390
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 390
guagcaccuu gcaggauaag gu 22
<210> 391
<211> 61
<212> RNA
<213> 智人
<400> 391
uccgcucugu ggaguggggu gccugucccc ugccacuggg ugacccaccc cucuccacca 60
g 61
<210> 392
<211> 134
<212> RNA
<213> 智人
<400> 392
uuggcccuua ucgaagcugc agcugcuucc gcauagcugc uguggucaaa aaggagccca 60
gagugacagu uuuccuugac ggucgccguu cuguuuguug uaacugaucu gcaacauuuu 120
gggaaaauac aguu 134
<210> 393
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 393
ugugacuggu ugaccagagg gg 22
<210> 394
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 394
caagggacca agcauucauu au 22
<210> 395
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 395
ucccaagggu gagaugcugc ca 22
<210> 396
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 396
ugguacucgg agggagguug uccgugguga guucgcauua uuuaaugaug cccaauacac 60
ggucgaccuc uuuucgguau ca 82
<210> 397
<211> 55
<212> RNA
<213> 智人
<400> 397
ccacugcugg ccggggcccc uacucaaggc uaggaggccu uggccaagga caguc 55
<210> 398
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 398
cuucugauca agauuugugg ug 22
<210> 399
<211> 111
<212> RNA
<213> 智人
<400> 399
aagcuuauga ugacguaagu gugacgacau uggguuuuca cguucaugug ugagaugugc 60
cucccucaag ccuuauuaca augccaguac auuuuuuuuc cacaucugau g 111
<210> 400
<211> 85
<212> RNA
<213> 智人
<400> 400
ucaggcaaag ggauauuuac agauacuuuu uaaaauuugu uugaguugag gcagauuaaa 60
uaucuguauu cuccuuugcc ugcag 85
<210> 401
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 401
cggcgcccgu gucuccucca g 21
<210> 402
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 402
augaagccuu cucugccuua cg 22
<210> 403
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 403
aaaaguaauu gcaguuuuug c 21
<210> 404
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 404
aucuuuucgu aguucauaag ugugaugacu ggguauucau gcauguaugu gggauaugcc 60
acccuugacc cuuguuacaa cauuagcaca uuaaccaucu gaca 104
<210> 405
<211> 69
<212> RNA
<213> 智人
<400> 405
uggagggcug cgggacugua gagggcauga gcucaggagc ucaggccagc ucauggugca 60
aggccucug 69
<210> 406
<211> 74
<212> RNA
<213> 智人
<400> 406
uggaccagug auggugacug guggugugug agucaugcac agugaauauc augugucugg 60
aacucugagg ucca 74
<210> 407
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 407
auagcagcau gaaccugucu ca 22
<210> 408
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 408
aaaauuucuu ucacuacuua g 21
<210> 409
<211> 63
<212> RNA
<213> 智人
<400> 409
uggcgaugag gagguaccua uuguguugag uaacggugau aauuuuauac gcuauucuga 60
gcc 63
<210> 410
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 410
gucagugaug agcaacauuc accaucuuuc guuugagucu cacggccaug agaucaaccc 60
caugcaccgc ucugaga 77
<210> 411
<211> 78
<212> RNA
<213> 智人
<400> 411
ggcaccauua gguagacugg gauuuguugu ugagcgcagu aagacaacaa caaaaucacu 60
agucuuccag auggggcc 78
<210> 412
<211> 90
<212> RNA
<213> 智人
<400> 412
ucccaugcug ugacccucua gaggaagcac uuucuguuug uugucugaga aaaaacaaag 60
ugcuucccuu uagaguguua ccguuuggga 90
<210> 413
<211> 105
<212> RNA
<213> 智人
<400> 413
aauugucagc aggcaauuau cugaggaugc aggagaggaa gggggcuucu uuuugacgcc 60
uacuucauca gcugcuccuc agaucagagc cuugcagguc aggcc 105
<210> 414
<211> 142
<212> RNA
<213> 智人
<400> 414
uugcccgaug auuauaaaaa gacgcguuau uaagaggacu uuaugcugga guucuugacg 60
uuuuucucuc uuuucuauac uucuuuuucu uucuuugaau guccagcguc cugugagcga 120
agauuaugag auaugagggc aa 142
<210> 415
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 415
gugacccugg gcaaguuccu gaagaucaga cacaucagau cccuuaucug uaaaaugggc 60
augauccagg aaccugccuc uacgguugcc uugggg 96
<210> 416
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 416
uagcaccauc ugaaaucggu ua 22
<210> 417
<211> 80
<212> RNA
<213> 智人
<400> 417
gguuggcuau aacuaucauu uccaagguug ugcuuuuagg aaauguuggc uguccugcgg 60
agagagaaug gggagccagg 80
<210> 418
<211> 73
<212> RNA
<213> 智人
<400> 418
cucugccucc cgugccuacu gagcugaaac acaguugguu uguguacacu ggcucaguuc 60
agcaggaaca ggg 73
<210> 419
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 419
ucgugucccu cuuguccaca g 21
<210> 420
<211> 85
<212> RNA
<213> 智人
<400> 420
gugaggacuc gggaggugga ggguggugcc gccggggccg ggcgcuguuu cagcucgcuu 60
cuccccccac cuccucucuc cucag 85
<210> 421
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 421
ucucagcugc ugcccucucc ag 22
<210> 422
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 422
acuucaccug guccacuagc cgu 23
<210> 423
<211> 17
<212> RNA
<213> 智人
<400> 423
cagccugaca ggaacag 17
<210> 424
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 424
ugggggagug aagaguagau aaaauauugg uaccugauga aucugaggcc agguuucaau 60
acuuuaucug cucuucauuu ccccauaucu acuuac 96
<210> 425
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 425
auucuuuagu aguucauaau gcuaugauug gguuuccaug ugcacaugua agaugugccu 60
cucucaagcc uuguugugac aucagcacau uacccaucug aug 103
<210> 426
<211> 129
<212> RNA
<213> 智人
<400> 426
cucauaccua aacccaagaa ucacuuucuu auagugauga uuuaaacaga ugcaaacagc 60
gagcacaucu ugucaccuuu gcgggacugu ggcugugccc cucgcaguaa auuuggaggu 120
ucuacaucc 129
<210> 427
<211> 74
<212> RNA
<213> 智人
<400> 427
uauauauaga gauguaugga aucuguauau aucuauauau auguguauau auagauucca 60
uaaaucuaua uaug 74
<210> 428
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 428
uggaacaaug augagagugu gucaugaacc aagguuauga uuaaucuagu ucugugcauc 60
ugaaauccgu u 71
<210> 429
<211> 17
<212> RNA
<213> 智人
<400> 429
ggugaggcua gcuggug 17
<210> 430
<211> 67
<212> RNA
<213> 智人
<400> 430
agagauggua gacuauggaa cguaggcguu augauuucug accuauguaa caugguccac 60
uaacucu 67
<210> 431
<211> 101
<212> RNA
<213> 智人
<400> 431
auccuuuagu ucuuaaacau gacaauugga uguuuaugca uaugugugag augugucacc 60
cuugaaccuu guuaccaugu cugcacauua ccuaucugac a 101
<210> 432
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 432
ugauagggaa accaggcaag aaauauuguc uccucaaguu gcgacgagac aguaguucuu 60
gccugguuuc ucuauca 77
<210> 433
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 433
acaaaguaca gcauuagccu uag 23
<210> 434
<211> 84
<212> RNA
<213> 智人
<400> 434
ccagucacgu ccccuuauca cuuuuccagc ccagcuuugu gacuguaagu guuggacgga 60
gaacugauaa ggguagguga uuga 84
<210> 435
<211> 125
<212> RNA
<213> 智人
<400> 435
acagacucac uuugcaccug gcugcagccu caugggggug cuuuuuccau gugccaggga 60
aacauucugg gguguugugg cugccugacc uaucaagggu gaugcagcug ucuggggaua 120
cagga 125
<210> 436
<211> 131
<212> RNA
<213> 智人
<400> 436
ggcuugcugg ugcuuaccac aggcugaauu cuuacacuga cuauauagaa aaggagguag 60
aguaaaccua cccaauauac cccucagccc aggcucugug ccugaucuau auugugaaug 120
ugggaacaua g 131
<210> 437
<211> 132
<212> RNA
<213> 智人
<400> 437
cuucccauuu auuugcugcu uguagucuca cagugauacg agcaguuaua cgcaugggau 60
aaaauaacau ugggccacug uaaauugaga ugaaguaacc auuuucaucu cuucugcagg 120
gacuagacau ug 132
<210> 438
<211> 97
<212> RNA
<213> 智人
<400> 438
ucuuccucuc uguccucugg aauuugguuu cugaggcacu uaguagguga uagcaugacu 60
gacugccuca cugaccacuu ccagaugagg guuacuc 97
<210> 439
<211> 97
<212> RNA
<213> 智人
<400> 439
ggccuagcca aauacuguau uuuugaucga cauuugguug aaaaauaucu auguauuagu 60
aaaccugugu uguucaagag uccacugugu uuugcug 97
<210> 440
<211> 69
<212> RNA
<213> 智人
<400> 440
ccaccacuua aacguggaug uacuugcuuu gaaacuaaag aaguaagugc uuccauguuu 60
uggugaugg 69
<210> 441
<211> 201
<212> RNA
<213> 智人
<400> 441
uccagcagua gucagcuguc uggacagaac cauuccuggg aucauguuac acugcuggga 60
gaagaauguc uucucuucau ccaguugcgu ccaucacugu ucugguggug ucuggcacug 120
gugcaaggca gaacugugcu uccuugagag ugugcugagc auucaccuug gcugcuuggu 180
ucuagucuag gagcagacac a 201
<210> 442
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 442
uuuguucguu cggcucgcgu ga 22
<210> 443
<211> 94
<212> RNA
<213> 智人
<400> 443
gaauccgguc cguacaaacu cugcuguguu gaaugauugg ugaguuuguu ugcucauuga 60
uugaaucacu gcagaguuug uacggaccgg auuc 94
<210> 444
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 444
guguugauga ugagaaccuu auauuauccu gaagagaggu gaugacuuaa aaaucaugcu 60
caauaggauu acgcugaggc cc 82
<210> 445
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 445
cucuagaggg aagcacuuuc uc 22
<210> 446
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 446
guuccacucu agcagcacgu aaauauuggc guagugaaau auauauuaaa caccaauauu 60
acugugcugc uuuaguguga c 81
<210> 447
<211> 90
<212> RNA
<213> 智人
<400> 447
uugaggcacu ggguagugga ugauggagac ucgguaccca cugcugaggg uggggaccaa 60
gucugcguca uccucuccuc agugccucaa 90
<210> 448
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 448
aggcauggga ggucagguga 20
<210> 449
<211> 100
<212> RNA
<213> 智人
<400> 449
cagagucucc uucguguaca gggaggagac uguacgugag agauagucag auccgcaugu 60
uagagcagag ucuccuucgu guacagggag gagauuguac 100
<210> 450
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 450
auugaaaccu cuaagagugg a 21
<210> 451
<211> 115
<212> RNA
<213> 智人
<400> 451
ucuguuuauc accagauccu agaacccuau caauauuguc ucugcugugu aaauaguucu 60
gaguagugca auauugcuua uaggguuuug guguuuggaa agaacaaugg gcagg 115
<210> 452
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 452
cuuggcaccu agcaagcacu ca 22
<210> 453
<211> 129
<212> RNA
<213> 智人
<400> 453
acuggaggac uaagaaggcu gagucugaug aaguaagacu uugcugauac auuccuccua 60
gaaaaaaggg uuggagagag cagccuucac ugaagaguau cacagggcug acuguacuac 120
ccaacacuc 129
<210> 454
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 454
uuggguaagu gcuuccaugc uucaguuucc uuacugguaa gauggaugua guaauagcac 60
cuaccuuaua ga 72
<210> 455
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 455
cgaccucggc gaccccucac u 21
<210> 456
<211> 87
<212> RNA
<213> 智人
<400> 456
ugguuggguu uggauuguug uacuuuuuuu uuuguucguu gcauuuuuag gaacaaaaaa 60
aaaagcccaa cccuucacac cacuuca 87
<210> 457
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 457
uggaggugau gaacugucug agccugaccu uguagaaugg aggcaaaaaa acugauuuaa 60
ugagccugau cc 72
<210> 458
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 458
caugcuagga uagaaagaau gg 22
<210> 459
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 459
cucaguagcc aguguagauc cu 22
<210> 460
<211> 150
<212> RNA
<213> 智人
<400> 460
ugcccggccu cccauuaaau ugguuuuuca gacaaaucac aaauuuguuu agguauaagu 60
auaucccaug uaaucuuugg gacauacuua ugcuaaaaua auuguuccuu guugauugga 120
aauuuuaauu uuaauuaggu guccuguauu 150
<210> 461
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 461
ugcguuucuc cucuugagca g 21
<210> 462
<211> 133
<212> RNA
<213> 智人
<400> 462
gcauggccga auacuguguu uuuaucagua guuuacacag ccagacacca ugcaaaagca 60
gucuucccuu uagaaugacu gaugguaugc uaagguuuuu cauagcauau cauuauuaaa 120
ggugaauaca aau 133
<210> 463
<211> 24
<212> RNA
<213> 智人
<400> 463
aacaacaaaa ucacuagucu ucca 24
<210> 464
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 464
ccugccgggg cuaaagugcu gacagugcag auaguggucc ucuccgugcu accgcacugu 60
ggguacuugc ugcuccagca gg 82
<210> 465
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 465
gggucaauga ugagaaucuu auauuguccu gaagagaggu gaugacuuaa aaaucaugcu 60
caauaggauu acgcugaggc cc 82
<210> 466
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 466
uaauuuuaug uauaagcuag u 21
<210> 467
<211> 135
<212> RNA
<213> 智人
<400> 467
gcauggguuu ggauuuauga ugggcuggau ucccuaggcc ucucauagua ccccaugcca 60
gagcaaacug uagccccaac cauugccggg ccucuaugcc uguaggcugc uggcacugaa 120
guggguugca cagua 135
<210> 468
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 468
accuuccucu ccaugggucu uu 22
<210> 469
<211> 148
<212> RNA
<213> 智人
<400> 469
cuucgaugaa gagaugauga cgagucugac uuggggaugu ucucuuugcc cagguggccu 60
acucugugcu gcguucugug gcacaguuua aagagcccug guugaaguaa uuuccuaaag 120
augacuuaga ggcauuuguc ugagaagg 148
<210> 470
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 470
ugugucccau uauuggugau u 21
<210> 471
<211> 90
<212> RNA
<213> 智人
<400> 471
ugcccuucgc gaaucuuuuu gcggucuggg cuugcuguac auaacucaau agccggaagc 60
ccuuacccca aaaagcauuu gcggagggcg 90
<210> 472
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 472
aggacuggac ucccggcagc cc 22
<210> 473
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 473
uguaguguuu ccuacuuuau gga 23
<210> 474
<211> 65
<212> RNA
<213> 智人
<400> 474
gagggcuagg uggggggcuu gaagccccga gaugccucac gucuucaccc cucucaccua 60
agcag 65
<210> 475
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 475
acuugggcac ugaaacaaug ucc 23
<210> 476
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 476
aucauaugaa ccaaacucua au 22
<210> 477
<211> 64
<212> RNA
<213> 智人
<400> 477
ugaugagggg guagaaagug gcugaagcga gauguuuguc uaaaagcacu uuucugucuc 60
ccag 64
<210> 478
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 478
ccuggugaug acagacgaca uugucagcca auccccaugu gguagugagg acauguccug 60
caguucugaa gg 72
<210> 479
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 479
agauucagcu uucccuucag agccuggcuu uggcaucuau gaaagccagg cucugaaggg 60
aaaguugaau cu 72
<210> 480
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 480
aucauuuugc agcuuauaca ugugaugacu ggguuuuuua acucauaagu gagaugugcc 60
uuucuuacau cuuauuauga cauuaguaca uuacccauuu gaua 104
<210> 481
<211> 91
<212> RNA
<213> 智人
<400> 481
auccuucugu aguuuaugag ugugaugauu ggcuguucau gugcauguau gagaugugcc 60
acccuugaac cuugucaugu cugaugugaa a 91
<210> 482
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 482
ucucccuuga gggcacuuu 19
<210> 483
<211> 74
<212> RNA
<213> 智人
<400> 483
uagaccagug augagaaucu gucaugaacc aaggaguauu auuaaucuaa uucuguuuac 60
cugagaguuu uaaa 74
<210> 484
<211> 86
<212> RNA
<213> 智人
<400> 484
aagagccaau gauguuuuua uucaaaaugu cugaaccugu cugaagcauc ccagugaugc 60
aacuucugug ugauacugag gcuuuu 86
<210> 485
<211> 100
<212> RNA
<213> 智人
<400> 485
auccuuuugu gguucauaag caugaugauu ggguuuccac auucuuguga gaugggccuc 60
ccuccaaccu uguuaugaug ucagcacauu acccuugacg 100
<210> 486
<211> 74
<212> RNA
<213> 智人
<400> 486
augauuauau gagggacaga ugccagaagc acugguuaug auuugcaucu ggcauccguc 60
acacagauaa uuau 74
<210> 487
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 487
aggugcucca ggcuggcuca ca 22
<210> 488
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 488
ucacaaaucu auaauaugca gg 22
<210> 489
<211> 100
<212> RNA
<213> 智人
<400> 489
ucccaucugg acccugcugg gcagggcuuc ugagcuccuu agcacuagca ggaggggcuc 60
caggggcccu cccuccaugg cagccaggac aggacucuca 100
<210> 490
<211> 74
<212> RNA
<213> 智人
<400> 490
uggaccaaug augacaacug ccggcguaug aguguugggu gaugaauaau acgugucuag 60
aacucugagg ucca 74
<210> 491
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 491
uuccagcccg aggccucugu gacgucacgg ugucugcggg aggagaccau gacgucacag 60
aggcuucgcg cucugag 77
<210> 492
<211> 87
<212> RNA
<213> 智人
<400> 492
ggucgcauuu cuccuucuua ccagcgcguu uucaguuuca uagggaagcc uuuccaugaa 60
acuggagcgc cuggaggaga aggggcc 87
<210> 493
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 493
ugacccccau gucgccucug uag 23
<210> 494
<211> 62
<212> RNA
<213> 智人
<400> 494
aaaaguacuu gcggauuugc caucaccuuu accuuuaaug gcaaaacugc aguuacuuuu 60
gc 62
<210> 495
<211> 76
<212> RNA
<213> 智人
<400> 495
ggucgcuuaa aucccaaugc uagacccggu ggcaaucaag gucuagccac caggucuagc 60
auugggauuu aagccc 76
<210> 496
<211> 79
<212> RNA
<213> 智人
<400> 496
auuaauaugg aagggagaag agcuuuaaug cucugaaaau gacuccaauc auuaaagcuc 60
uucucccuuc cauauuaau 79
<210> 497
<211> 69
<212> RNA
<213> 智人
<400> 497
ugcacugaug acagugaacc auaaaccaag aauuaugauu uauccaguuc uaugaaucuu 60
aaguccauu 69
<210> 498
<211> 110
<212> RNA
<213> 智人
<400> 498
auccuuuugu aguucauaag cgugaugacu gugguuucau gcuugugugu gagagauggg 60
ugggccuccc ucaaaccuug uuacgacgua ggcccauuac ccaucugaca 110
<210> 499
<211> 205
<212> RNA
<213> 智人
<400> 499
ccaaugugua auauccuggg auaucauuuu uucuaggcuu uguccacaug gcuuagggga 60
gcauagggcu cugccccaug auguacaguc ccuuuccuca guguuggaga ugaagcuggg 120
ucugguguuu gcacuuucau auuccuguag cuucucagaa uccuguggac agugacuggg 180
gagacaaacc augcaggaaa uaugu 205
<210> 500
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 500
auccuucuau auaguucaua agcuugauga ucgguguuca cacacaugug agauacgcca 60
ccugugaacc uuguuaggac aucagcacau uacccaucug aca 103
<210> 501
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 501
auccuuuugu aguucauaag cacaaugauu gaauuuucau gcucaugugu gagauaugcc 60
ucacuccagu cuuguuacag uguuagcaca uuaccuaucu gaua 104
<210> 502
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 502
uggacaaaug auuagauuag auuguguuau aaaccaaaga uuauaguuau uccaauuaug 60
ugcauuugag auccacu 77
<210> 503
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 503
cagucagugu cgagaaccuu auauuguucu gaagagaggu ggugacuuaa aaaucaugcu 60
caauaggauu acgcugaggc cc 82
<210> 504
<211> 94
<212> RNA
<213> 智人
<400> 504
uggaucgaug augacuuuca uacaugcauu ccuuggaaag cugaacaaaa ugagugaaaa 60
cucuauaccg ucauccucgu cgaacugagg ucca 94
<210> 505
<211> 135
<212> RNA
<213> 智人
<400> 505
uguccuugac uuggguagag ugaugucugg uuggugcugc cuaucucaua uaagccaggg 60
acaaaucaau gccuuauuua uuccagcuug gcuuuugguc ugugcccaua ccugguuuau 120
gccuuggaca caugg 135
<210> 506
<211> 149
<212> RNA
<213> 智人
<400> 506
cagauggcuc cgaaguuuac auccuauuag guuugugcaa aaguaauugc ggauuuugcc 60
auuaaaagua auggcaaaaa uagcaauuau uuuuguacca gccuaguauc uuuucuccuu 120
cuaccaaacu uugucccuga gccaucuca 149
<210> 507
<211> 208
<212> RNA
<213> 智人
<400> 507
aagacuauac uuucagggau cauuucuaca uuuccgggua auuucuuuga acauguggag 60
caccggaaac caccaggagg aggcacagca uuuucucugg agcgugaagc caguucuugg 120
uguugcugca uagcaacugc cauuugccuu ugaugaucau ucuucuuuuc cuuuaggaga 180
auaagagggg gagaacccag ucugaggg 208
<210> 508
<211> 59
<212> RNA
<213> 智人
<400> 508
cgggcucugg gugcaguggg gguucccacg ccgcggcaac caccacuguc ucuccccag 59
<210> 509
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 509
uuuguaugga uaugugugug uau 23
<210> 510
<211> 128
<212> RNA
<213> 智人
<400> 510
aggucauuuc aaagaggucu ugugaggcug ugaaaccaag agcucuuaac acugcgacca 60
aagauggaag uucucuauag gaugccaugg cauuugaugg ugcuauguuu ucuugaggag 120
auauaaga 128
<210> 511
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 511
ccagccacgg acugagagug cau 23
<210> 512
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 512
aucccuuuau aguucccgag caugacgauu ggguguucac augcaugugu gagauguacc 60
acccucgcau cuuguuagac guuggcacau uacccgucug acc 103
<210> 513
<211> 24
<212> RNA
<213> 智人
<400> 513
guuccacacu gacacugcag aagu 24
<210> 514
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 514
aguauucugu accagggaag gu 22
<210> 515
<211> 106
<212> RNA
<213> 智人
<400> 515
gcgcagcgcc cugucuccca gccugaggug cagugcugca ucucugguca guugggaguc 60
ugagaugaag cacuguagcu caggaagaga gaaguuguuc ugcagc 106
<210> 516
<211> 75
<212> RNA
<213> 智人
<400> 516
uaucugugau gaucuuaucc cgaaccugaa cuucuguuga aaaaaaaaaa cuuuuacgga 60
ucuggcuucu gagau 75
<210> 517
<211> 102
<212> RNA
<213> 智人
<400> 517
auaaucuugu aguucauaag caugaugauu gccuuuucac acucguauga gaugugccuc 60
ccuugaaccu uguuaugaug uuggcacauu acccaucuga ug 102
<210> 518
<211> 131
<212> RNA
<213> 智人
<400> 518
ugggaggcug auacacaaau ugggcugaaa uacugcucua cuugucacca ugccucccua 60
gaauaaacug ccuuuugaug accgggacga auugagugaa aucguaacgg acagauacgg 120
ggcagacaga u 131
<210> 519
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 519
ccagagaugg uugccuuccu au 22
<210> 520
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 520
cggggccaug gagcagccug ugu 23
<210> 521
<211> 109
<212> RNA
<213> 智人
<400> 521
auucuuuugc uguucguaag cauaaggauc agguauucau ggucaugugu aagacgugcc 60
ucccuccaac cuuguuacga uguggacguc agcacauacc cauuugaug 109
<210> 522
<211> 110
<212> RNA
<213> 智人
<400> 522
gcugcuggaa gguguaggua cccucaaugg cucaguagcc aguguagauc cugucuuucg 60
uaaucagcag cuacaucugg cuacuggguc ucugauggca ucuucuagcu 110
<210> 523
<211> 75
<212> RNA
<213> 智人
<400> 523
uggaccaaug augugaaugg aaugcaucug aauaaaaauu augaucaauc aguuuuugga 60
acaacugagg uccac 75
<210> 524
<211> 108
<212> RNA
<213> 智人
<400> 524
aggccccugu aguucccgag cacgaugacu ggguguucac gugcacgugu gggaugugcc 60
acccucugaa ccuuguuacg auguuggcac auuacccugg accugacc 108
<210> 525
<211> 97
<212> RNA
<213> 智人
<400> 525
uauuaugcca ugacauugug ucaauaugcg augauguguu gugauggcac agcgucauca 60
cguggugacg caacaucaug acguaagacg ucacaac 97
<210> 526
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 526
uucaaaaaag accauauauc cuugaagagu aacugcugaa cuuauucacu ggcagugggc 60
cuuauagcac agugaaugac cagguuagag acaugc 96
<210> 527
<211> 215
<212> RNA
<213> 智人
<400> 527
aagacuauac uuucagggau cauuucuaua guuaguugcu agagaaguuu cucuggacau 60
guggagcacc agaaaccaug agaaggagau guaguguucu cuccggagca ugaagcuggc 120
ucuugguguu gcuucgcugc accugccauu ugccauugac aaucauucuu cucuuccucu 180
gggagaguaa ggaggagagg acacagucug agugg 215
<210> 528
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 528
cugcagccac uuggggaacu ggu 23
<210> 529
<211> 58
<212> RNA
<213> 智人
<400> 529
ugcuggcuca uuucauaugu gugcugagaa aauucacaca uaugaaguga gccagcac 58
<210> 530
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 530
ccugacaccc caucugcccu ca 22
<210> 531
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 531
uuacacagcu ggacagaggc a 21
<210> 532
<211> 110
<212> RNA
<213> 智人
<400> 532
aguauaauua uuacauaguu uuugaugucg cagauacugc aucaggaacu gauuggauaa 60
gaaucaguca ccaucaguuc cuaaugcauu gccuucagca ucuaaacaag 110
<210> 533
<211> 18
<212> RNA
<213> 智人
<400> 533
gguggggggu guuguuuu 18
<210> 534
<211> 98
<212> RNA
<213> 智人
<400> 534
aggagccacc uuccgagccu ccaguaccac gugucagggc cacaugagcu gggccucgug 60
ggccugaugu ggugcugggg ccucaggggu cugcucuu 98
<210> 535
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 535
uagcaccauu ugaaaucggu ua 22
<210> 536
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 536
auccuuuugu aguucaugag caugaugauu gguuguucac guacaugugu gagauguguc 60
acccucgaac cuuguggcaa uguuggaaua uuaccugucu gaca 104
<210> 537
<211> 120
<212> RNA
<213> 智人
<400> 537
gauucacagc agaaagacag cuaaucuagu gugcuagcug uagagcaagu uugcugcaaa 60
caccucaagg agggucucug gccaaaugag uagaaucuga caguaauccu ugcuaaaagu 120
<210> 538
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 538
cuacaaugau ggcaauaugu uucaucgaca gcaguucacc cauugagugu ugauaccgug 60
ggucugagug a 71
<210> 539
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 539
auucaggccg guccugcaga gaggaagccc uuccaauacc uguaagcaga agggcuuccu 60
cucugcagga ccggccugaa u 81
<210> 540
<211> 74
<212> RNA
<213> 智人
<400> 540
uggaccaaug augacaaaua ccggcguaug agucuuggau gaugaauaau acgugucugg 60
aacucugagg ucca 74
<210> 541
<211> 47
<212> RNA
<213> 智人
<400> 541
gccuaggagu ccuuggucag uggggacaug gagaaggcuu cugagga 47
<210> 542
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 542
gugagggacu gggauuugug gggcgaggag ggaccuguac uagccauggu ucugaucaca 60
uaugucccau cccuccauca g 81
<210> 543
<211> 73
<212> RNA
<213> 智人
<400> 543
guuucugaug aagccuaugu ugguagggac aacuaagguu guugaugaau gcuaacagcu 60
cuaacacaca cac 73
<210> 544
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 544
cuugggaaug gcaaggaaac cguuaccauu acugaguuua guaaugguaa ugguucucuu 60
gcuauaccca ga 72
<210> 545
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 545
gugagccagu ggaauggaga gg 22
<210> 546
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 546
accuccuccc gugaaucaca aauguccuua auagcaaucc uuaaaugcca uuaaggacau 60
uugugauuga ugggaggagg a 81
<210> 547
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 547
aacuauucuu agguugaugc agaaguaacu acgguuuuug caguugaaag uaauggcaaa 60
gaccgugacu acuuuugcaa cagccuaaua guuucu 96
<210> 548
<211> 149
<212> RNA
<213> 智人
<400> 548
auccaagggg auucccucuc caagggaaca ugcagugccc cucucaggaa aguaacaacc 60
uggaauagaa ucuggcaugc cuaaggucuu ugaggaauag aggaauagag gaugcuuguu 120
uccucugccu uccuuggcug ccuacaugg 149
<210> 549
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 549
acaacauguu uuuaggacau guaugucugg ugcaauaauu gggacauacu uaugcuaaaa 60
aaauuagugu uc 72
<210> 550
<211> 100
<212> RNA
<213> 智人
<400> 550
acuuuauacg uguaauugug augaggaugg auagcaagga agccgcuccc accugacccu 60
cacggccucc guguuaccug uccucuaggu gggacgcucg 100
<210> 551
<211> 83
<212> RNA
<213> 智人
<400> 551
agcuuaggua ccaauuuggc cacaaugggu uagaacacua uuccauugug uucuuaccca 60
ccauggccaa aauugggccu aag 83
<210> 552
<211> 76
<212> RNA
<213> 智人
<400> 552
guccucugau gacuucaugu uagugccacc ugucugggcc acggagaacc caugauggaa 60
cugagaaucu gaggaa 76
<210> 553
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 553
uugcucugag cuccgagaaa gc 22
<210> 554
<211> 92
<212> RNA
<213> 智人
<400> 554
acccuuuugu aguucauaag caggaugacu gaguuuucau gcacuugugu gagaugcgcc 60
ucccucaaug uuggcacauu accuaucuga ug 92
<210> 555
<211> 68
<212> RNA
<213> 智人
<400> 555
cuucaauuuu auuuuaaaac ggugagauuu uguuuugucu gagaaaaucu cgcuguuuua 60
gacugagg 68
<210> 556
<211> 217
<212> RNA
<213> 智人
<400> 556
aagacuauac uuucagggau cauuucuaua guguguuacu agagaaguuu cucugaacgu 60
guagagcacc gaaaaccacg aggaagagag guagcguuuu cuccugagcg ugaagccggc 120
uuucuggcgu ugcuuggcug caacugccgu cagccauuga ugaucguucu ucucuccgua 180
uuggggagug agagggagag aacgcggucu gaguggu 217
<210> 557
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 557
aauguggacu ggugugacca aa 22
<210> 558
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 558
ugggaacuua guagagguuu aa 22
<210> 559
<211> 67
<212> RNA
<213> 智人
<400> 559
auggaggugg agagucauca gcagcacuga gcaggcagug uugucugcug aguuuccacg 60
ucauuug 67
<210> 560
<211> 133
<212> RNA
<213> 智人
<400> 560
aagccagcca augaaucugc uuaccugauu guguuugugc agacauacuu uaaaaacugg 60
caauaguaaa gccauguuac gagccuuaag gacauugaag ucguuaaggu cccugagaau 120
ggcuauaaca aau 133
<210> 561
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 561
ucugcaagug ucagaggcga gg 22
<210> 562
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 562
ugugcaaauc uaugcaaaac uga 23
<210> 563
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 563
caaucagcaa guauacugcc cu 22
<210> 564
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 564
uaaaugaaaa aguaguaguc aaauaugcag aucuauguca uauauacaga uauguauaug 60
ugacugcuac uuuuuuguuu a 81
<210> 565
<211> 17
<212> RNA
<213> 智人
<400> 565
cagccugaca ggaacag 17
<210> 566
<211> 127
<212> RNA
<213> 智人
<400> 566
uucuaaagug uugaguucag uccagggugg auccccugcu cuguuaauug aacuggaaca 60
uuuaaacugg cuaggcaaaa ugccuacaua gaaagcauua cucuuuauuc auccccagcc 120
uacaaaa 127
<210> 567
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 567
caaaguuuaa gauccuugaa gu 22
<210> 568
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 568
cuucugauca agauuugugg ug 22
<210> 569
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 569
gaauguugcu cggugaaccc cu 22
<210> 570
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 570
gugcauggcu guauauauaa ca 22
<210> 571
<211> 73
<212> RNA
<213> 智人
<400> 571
ugggcuuugc ccgcuuucug agcuggaccc ucucucuacc ucuggugcag aacuacagcg 60
gaaggaaucu cug 73
<210> 572
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 572
gcauuggaau aggggauauc ucagcauguu gagcccuguc ucuggggagc ugacuucuac 60
cucuuccaaa g 71
<210> 573
<211> 107
<212> RNA
<213> 智人
<400> 573
auccaaggug auuccuucuc caagggggac auccagugac ccucucagga aguagcaacu 60
uggaauagaa uaguccagga guuccaggac cagccuggcc aauaugg 107
<210> 574
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 574
gcccucuguc accuugcaga cg 22
<210> 575
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 575
aagccucugu ccccacccca g 21
<210> 576
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 576
uuagccaauu guccaucuuu ag 22
<210> 577
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 577
aucuuuuugu aguucaugag cgugaugacu gaguguucau gugcaugugu gaggcgugcc 60
acccuuaaac cuuguuauaa caucagcaca uuacccacau gaca 104
<210> 578
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 578
caucccuugc augguggagg g 21
<210> 579
<211> 125
<212> RNA
<213> 智人
<400> 579
cuggagacua agaaaccagu ccuugaaguc aagcugacuc ugcuuuuagc cuccuaaauu 60
aaaagauaga uagaauaggu cuuguuugca aaauaaauuc aagaucuacu caucuaucaa 120
uagca 125
<210> 580
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 580
cagugcaaug uuaaaagggc au 22
<210> 581
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 581
cuacaggcug gaaugggcuc a 21
<210> 582
<211> 115
<212> RNA
<213> 智人
<400> 582
agcacuugug uuugcuuuug uuugacuugu ggacaaagac uuauaguaga caggcacgaa 60
aaaauaaauc cucuuuugca acccaugagu uguuauacau gcaagaagga auauu 115
<210> 583
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 583
ugcccugugg acucaguucu gg 22
<210> 584
<211> 24
<212> RNA
<213> 智人
<400> 584
cuucugccug cauucuacuc ccag 24
<210> 585
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 585
cuauacaacu uacuacuuuc cc 22
<210> 586
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 586
cuucugcuaa gguuuacacu auagaugcag gaaaaaaaau guccucacac ugucugucug 60
auuguggcag cugagauuga auagagaaau auaggg 96
<210> 587
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 587
ccggggcaga uugguguagg gug 23
<210> 588
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 588
gggucaauga ugagaaccuu auaauguucu gaagagaggu gaugacuuaa aaaucaugcu 60
caauaggauu acgcugaggc cc 82
<210> 589
<211> 76
<212> RNA
<213> 智人
<400> 589
uacuugaaga gaaguuguuc gugguggauu cgcuuuacuu augacgaauc auucacggac 60
aacacuuuuu ucagua 76
<210> 590
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 590
ugacccccau gucgccucug uag 23
<210> 591
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 591
ccugcagcga cuugauggcu ucc 23
<210> 592
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 592
augcaggccu guguacagca cu 22
<210> 593
<211> 101
<212> RNA
<213> 智人
<400> 593
gcgagaagau cucaugcugu gacucucugg agggaagcac uuucuguugu cugaaagaaa 60
acaaagcgcu ucucuuuaga guguuacggu uugagaaaag c 101
<210> 594
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 594
ugugacaaua gagaugaaca ug 22
<210> 595
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 595
uugcugcaaa aauaauugca guuuuugcca uuauuuuuaa uaauuauaau aauggccaaa 60
acugcaguua uuuuugcacc aa 82
<210> 596
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 596
ucugcucuga gagagcucga uggcaggugc cuccguguug ccgaacccuc cuacgcugcu 60
cucucacucc ag 72
<210> 597
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 597
ucguuugccu uuuucugcuu 20
<210> 598
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 598
gugacugaua ccuuggaggc au 22
<210> 599
<211> 85
<212> RNA
<213> 智人
<400> 599
cgcuggcgac gggacauuau uacuuuuggu acgcgcugug acacuucaaa cucguaccgu 60
gaguaauaau gcgccgucca cggca 85
<210> 600
<211> 211
<212> RNA
<213> 智人
<400> 600
aagaugacac uuugaggcau cgugucuaug guucauuacu acagaagcuu cucuggaugu 60
guaaagcaca ggaaaccagg cagaggaggc acagggugcu cuccagaacg agaagccagc 120
uccuggaguu guuugcugca acugccauuc cccguugaug accaugcucu uccuucagaa 180
gagggagagu gagaggacca aguccaagug g 211
<210> 601
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 601
ucccaagggu gagaugcugc ca 22
<210> 602
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 602
aauguggaag uggucugagg cau 23
<210> 603
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 603
ggagaggagg caagaugcug gcauagcugu ugaacuggga accugcuaug ccaacauauu 60
gccaucuuuc c 71
<210> 604
<211> 66
<212> RNA
<213> 智人
<400> 604
ggcugccagg gaggcugguu uggaggaguc ugguggccug uucucuucac cugccucugc 60
cugcag 66
<210> 605
<211> 80
<212> RNA
<213> 智人
<400> 605
gguauuuaaa agguagauuu uccuucuaug guuacguguu ugaugguuaa ucauagagga 60
aaauccacgu uuucaguauc 80
<210> 606
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 606
uaacacuguc ugguaacgau gu 22
<210> 607
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 607
aucaaauaag gacuagucug ca 22
<210> 608
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 608
aggcccuguc cucugcccca g 21
<210> 609
<211> 24
<212> RNA
<213> 智人
<400> 609
ccucacccag cucucuggcc cucu 24
<210> 610
<211> 107
<212> RNA
<213> 智人
<400> 610
auccuuuugu gguucauaag caugaugauu agauuuucau gcuauugggu gagauaugcc 60
uuccucagac uuuguuacag cauaggcaca uuacaaccug ucugaua 107
<210> 611
<211> 110
<212> RNA
<213> 智人
<400> 611
ccgcagagug ugacuccugu ucuguguaug gcacugguag aauucacugu gaacagucuc 60
agucagugaa uuaccgaagg gccauaaaca gagcagagac agauccacga 110
<210> 612
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 612
agcucggucu gaggccccuc agu 23
<210> 613
<211> 17
<212> RNA
<213> 智人
<400> 613
uggagagaaa ggcagua 17
<210> 614
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 614
acuccaugau gaacccaaaa ugccaaguau augacugaac uuacaaguga uaccaucuua 60
cgacugaaga gu 72
<210> 615
<211> 105
<212> RNA
<213> 智人
<400> 615
auccuuuugu aguucaugag gaugaugguu ggguguuuca cacaugugug ugaaauguac 60
cacccucaaa ccuuguuaca augucagcac auuaccugcc ugacc 105
<210> 616
<211> 78
<212> RNA
<213> 智人
<400> 616
uggccgauuu uggcacuagc acauuuuugc uugugucucu ccgcucugag caaucaugug 60
cagugccaau augggaaa 78
<210> 617
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 617
acuccaguuu uaguucucuu g 21
<210> 618
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 618
ucagcaccag gauauuguug gag 23
<210> 619
<211> 134
<212> RNA
<213> 智人
<400> 619
ucgaugggug ggauaauccu uaccuguucc ucguuuugga gggcagauag aacaugauga 60
uuggagaugc augaaaugug auuaaugccu cugccuaauc aggacuugca acacccugag 120
uacuccucuc ugau 134
<210> 620
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 620
auccuuuugu aguucauaag ugugaugauu agguuuucac auuugugugu gagauguauc 60
ucccucaaac auuuuaugac aucggcauau uauccuucug aug 103
<210> 621
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 621
cuccuauaug augccuuucu uc 22
<210> 622
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 622
uaaaguaaau augcaccaaa a 21
<210> 623
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 623
uugagaauga ugaaucauua gg 22
<210> 624
<211> 215
<212> RNA
<213> 智人
<400> 624
aagacuauac uuucagggau cauuuguaua guucguuacu agagaauuuu cucugaaugu 60
guagaacacc agaaaccaca aggaggaggc gcagcguucu cuccugagcg ugaagccggg 120
uccugguguu gcuucacugc aacugccauu ugccauugau gauuguucuu cucuuccuuu 180
gggagaguaa gaggcaaagg augcagucug aaugg 215
<210> 625
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 625
aaccaucgac cguugagugg ac 22
<210> 626
<211> 59
<212> RNA
<213> 智人
<400> 626
ggggccaggc agggaggugg gaccaugggg gccuugcugu gugaccaccg uuccugcag 59
<210> 627
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 627
aucuuuuugu aguucauaag caugaugauu auguuuuuac auucaugugu aagaugugcc 60
ucccucaaac cuuguuauga ugucagcaua uuaccugucu gaug 104
<210> 628
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 628
acugacagga gagcauuuug a 21
<210> 629
<211> 133
<212> RNA
<213> 智人
<400> 629
aagccagcca augaaucugc uuaccugauu guguuugugc agacauacuu uaaaaacugg 60
caauaguaaa gccauguuac gagccuuaag gacauugaag ucguuaaggu cccugagaau 120
ggcuauaaca aau 133
<210> 630
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 630
aguauucugu accagggaag gu 22
<210> 631
<211> 133
<212> RNA
<213> 智人
<400> 631
uccaucuguu uggcagaccu ggagcaguua gugucugcug cuaagguuuc cauuacagau 60
gugagaaaaa aaaguguucu ucugcuuucu gucugucuca guggcaacca agauugaaug 120
ggggauauga gag 133
<210> 632
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 632
auucuuuugu aauucauaag caugaugacu cgguauucac gugcaugugu gagaugugcc 60
acccuggaac cuuguugcaa cgucagcaca uuaugggucu gaca 104
<210> 633
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 633
augaccaaug gugagagugu aucaugaagc aaggaaugug auuaauccag uucuguaaac 60
ccaaguucca gu 72
<210> 634
<211> 24
<212> RNA
<213> 智人
<400> 634
uuggaagcuu ggaccaacua gcug 24
<210> 635
<211> 105
<212> RNA
<213> 智人
<400> 635
auccuuuugu aguucaugag caugaccauc gaguguuuac augcaugugu gagauaugac 60
accuucugaa ccuuguuacg gaguuggcau guuacccauc uaacc 105
<210> 636
<211> 202
<212> RNA
<213> 智人
<400> 636
aagauuauau uuucagggau cauuucuaua guuugucacu agggaaguuc cucugaaugu 60
guagagcacc agaaacauga ggaagaggca caggguucuc uccugagugu gaagcuggcu 120
cuuggcgcug cuuuccugca acugcuauuu gccauucgug auuguggaga gucagaggga 180
gaggaugaug cagucugagu gg 202
<210> 637
<211> 85
<212> RNA
<213> 智人
<400> 637
auccuuuugu aguucaugag caugaugauu ggguguucac gugcaugugu gagaugugac 60
acccuugcac auuacucgcc ugacc 85
<210> 638
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 638
agacccuggu cugcacucua uc 22
<210> 639
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 639
uaacaaacac cuguaaaaca gc 22
<210> 640
<211> 110
<212> RNA
<213> 智人
<400> 640
ugcccaguga ugacaccauc cuugcucccc gugcccccca ggggcuaugg gcgacaccau 60
ggcugccccu gggcugggcc aguggggcca augcccaggg gcugagggca 110
<210> 641
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 641
cagccaggag ggaaggggcu gagaacagga ccugugcuca cuggggccug caugacccuu 60
cccuccccac ag 72
<210> 642
<211> 68
<212> RNA
<213> 智人
<400> 642
acucacugau gaguagcuuc ugacuuucau ucugaguuug cugaacccag augccauucc 60
ugggaagg 68
<210> 643
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 643
auccuuuugu gguucauuag cuugauauug gguuuucaca cuauucuaug agaugugccu 60
cccucaaaac uuguuacaac auugacacau uacccuucug aug 103
<210> 644
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 644
uauuaauaug gaagggagaa gagcuuuaau gauuggaguc auuuucagag cauuaaagcu 60
cuucucccuu ccauauuaau g 81
<210> 645
<211> 87
<212> RNA
<213> 智人
<400> 645
ucucaggcug ugacccucua aagggaagcg cuuucugugg ucagaaagaa aagcaagugc 60
uuccuuuuag aggguuaccg uuuggga 87
<210> 646
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 646
uucuuuguuu uuaauucaca g 21
<210> 647
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 647
uuuuaaggac acugagggau c 21
<210> 648
<211> 75
<212> RNA
<213> 智人
<400> 648
gaauguggga aagagaaaga acaaguaaaa ggaauuuuca uuuuccagcc ccuaauuguu 60
cugucuuucu cccag 75
<210> 649
<211> 60
<212> RNA
<213> 智人
<400> 649
ucggcuaagg aaguccugug cucaguuuug uagcaucaaa acuaggauuu cucuuguuac 60
<210> 650
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 650
uggaucgaug augacugcug guggcguaug agucauaugc gaugaauacg ugucuagaac 60
ucugaggucc a 71
<210> 651
<211> 67
<212> RNA
<213> 智人
<400> 651
cccggugugu guguagagga agaagggaag cugggaaccu gacugccucu cccucuuuac 60
ccacuag 67
<210> 652
<211> 26
<212> RNA
<213> 智人
<400> 652
aaguaguugg uuuguaugag augguu 26
<210> 653
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 653
aucacauugc cagggauuuc c 21
<210> 654
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 654
auucuuuugu aguucuuagg cacgaugauu ggguguucau gugcauguuu gagaugugcc 60
ucccucaaac cuuguucuua caucagcacc uuacacgucu aaca 104
<210> 655
<211> 18
<212> RNA
<213> 智人
<400> 655
cauucaacua gugauugu 18
<210> 656
<211> 53
<212> RNA
<213> 智人
<400> 656
gccuucucuu cccaguucuu ccuggagucg gggaaaagcu ggguugagaa ggu 53
<210> 657
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 657
aguuuuucau aguucauaag caugaugagu ggguuuucau guucaugugu gaggugugcc 60
ucccucaaac cuuguuauga ugucaacaca uugcccaucu gaug 104
<210> 658
<211> 75
<212> RNA
<213> 智人
<400> 658
ugcagaugau guaaaagaau auuugcuauc ugagagaugg ugaugacauu uuaaaccacc 60
aagaucgcug augca 75
<210> 659
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 659
gcugcaccgg agacugggua a 21
<210> 660
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 660
cuacccucgg ucugcuuacc aca 23
<210> 661
<211> 74
<212> RNA
<213> 智人
<400> 661
agcaauugga gaagauugca gaguaaguuc cugauuaaga aauggaauuu acucugcaau 60
cuucuccaau ugcu 74
<210> 662
<211> 98
<212> RNA
<213> 智人
<400> 662
aggagccacc uuccgagccu ccaguaccac gugucagggc cacaugagcu gggccucgug 60
ggccugaugu ggugcugggg ccucaggggu cugcucuu 98
<210> 663
<211> 86
<212> RNA
<213> 智人
<400> 663
cucaccucau ucauuuaccu ucucuuacag aucacuuuuc ugcacuggac agugaucugu 60
aagagaaagu aaaugaaaga ggugag 86
<210> 664
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 664
aaaaguaauu gcaguuuuug c 21
<210> 665
<211> 85
<212> RNA
<213> 智人
<400> 665
uccuccccgg agccaggaug cagcucaagc cacagcaggg uguuuagcgc ucuucagugg 60
cuccagauug uggcgcuggu gcagg 85
<210> 666
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 666
gggucaauga ugagaaccgu auauuguccu gaagagcggu gaugacuuaa aaauaaugcu 60
caauaggauu acgcugaggc cc 82
<210> 667
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 667
ugagguggua ggauguaga 19
<210> 668
<211> 90
<212> RNA
<213> 智人
<400> 668
aagacccuuc agcugcaaac aacagcuucc uugguaguuu augcagccug uuucuuguau 60
gggcugcucu aagggaccau ggagacaggc 90
<210> 669
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 669
agcuguaauu agucaguuuu cu 22
<210> 670
<211> 49
<212> RNA
<213> 智人
<400> 670
uucccagcca acgcaccaaa aaugauaugg gucuguuguc uggagaaac 49
<210> 671
<211> 100
<212> RNA
<213> 智人
<400> 671
auacuuuugu aggucauaag cugaggauug gguuuucaug cucuugugug agauaugcuu 60
cucucaaacc uucugaccug ggcacauuac ccagcuaaug 100
<210> 672
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 672
ccugcguguu uucuguccaa 20
<210> 673
<211> 102
<212> RNA
<213> 智人
<400> 673
uuccuguugg uuccuaagug ugaugauugg guuuucacau ucauguguga caugugccuc 60
ccucaaaucu ugugaugaug ucggcacgug acccaucuga cg 102
<210> 674
<211> 100
<212> RNA
<213> 智人
<400> 674
cccccagaau cugucaggca ccagccaggc auugcucagc ccguuucccu cugggggagc 60
aaggaguggu gcuggguuug ucucugcugg gguuucuccu 100
<210> 675
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 675
gcuaguccug acucagccag u 21
<210> 676
<211> 76
<212> RNA
<213> 智人
<400> 676
acaaugauga cuuaaauuac uuuuugccgu uuacccagcu gagguugucu uugaagaaau 60
aauuuuaaga cugaga 76
<210> 677
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 677
cacaagguau ugguauuacc u 21
<210> 678
<211> 130
<212> RNA
<213> 智人
<400> 678
uggacauuua uuuuuauuca guuuuuucuc aaggugaagg uaacuguuug uagauguccu 60
agagaaauau uguagcuuuc uguucacccu uugcaacuaa aaagcaugga cuguuccacu 120
acugagauuu 130
<210> 679
<211> 131
<212> RNA
<213> 智人
<400> 679
cuucccauuu auuugcugcu auagucucau aaugauacaa gcaguuauau gcaugggaua 60
aaauaauauu gggacauugu aaauugaaau gaaguaacca uuuucaucuu uucugcaugg 120
acaagacauu g 131
<210> 680
<211> 60
<212> RNA
<213> 智人
<400> 680
ugugaaugac ccccuuccag agccaaaauc accagggaug gaggaggggu cuuggguacu 60
<210> 681
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 681
uugaagagga ggugcucugu agc 23
<210> 682
<211> 105
<212> RNA
<213> 智人
<400> 682
gaguucuaac guauuagguu ggugcaaaag uaauaguggu uuuugccauu aaaaguaaug 60
acaaaaacug uaauuacuuu uggaacaaua uuaauagaau uucag 105
<210> 683
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 683
ggucaaugau guaauggcau guauuagcug aauccaaagu ugaagugaau ucuaaaauua 60
caccaagacc uu 72
<210> 684
<211> 89
<212> RNA
<213> 智人
<400> 684
gucagcagug ccuuagcagc acguaaauau uggcguuaag auucuaaaau uaucuccagu 60
auuaacugug cugcugaagu aagguugac 89
<210> 685
<211> 134
<212> RNA
<213> 智人
<400> 685
uguucugaca ugggaagagu agcuucuggu ugguggagcc caucucacau uagccagaga 60
caaagcaaca ccuuguuuau cccggcuugg cuuuuggccu guguccauga cugguccaua 120
ccuuggacac augg 134
<210> 686
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 686
aucccuuugu aguucauaag cgugaugauu ggguguucau gcucauacau gagcugugcc 60
ucccucaagc uuuguuguga caucaucaua uuaccugucc gaug 104
<210> 687
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 687
accugccagc accucccugc ag 22
<210> 688
<211> 65
<212> RNA
<213> 智人
<400> 688
gagggcuagg uggggggcuu gaagccccga gaugccucac gucuucaccc cucucaccua 60
agcag 65
<210> 689
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 689
caucuuccag uacaguguug ga 22
<210> 690
<211> 67
<212> RNA
<213> 智人
<400> 690
gcgggcuucg cgggcgaagg caaagucgau uuccaaaagu gacuuuccuc acucccguga 60
agucggc 67
<210> 691
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 691
aguuaaugaa uccuggaaag u 21
<210> 692
<211> 135
<212> RNA
<213> 智人
<400> 692
ugccccugac cugggaagag aggggccugg cuggugguau ccaucucaua ccagcuaggg 60
augaagaaac cgcuugcuca ucccagccug gcuccugguc uaugcccaug ccugguucgu 120
gccuuggaca uauca 135
<210> 693
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 693
agagcuggcu gaagggcag 19
<210> 694
<211> 75
<212> RNA
<213> 智人
<400> 694
cagggguuug gggaaacggc cgcugaguga ggcgucggcu guguuucuca ccgcggucuu 60
uuccucccac ucuug 75
<210> 695
<211> 120
<212> RNA
<213> 智人
<400> 695
gauccaggga acccuagagc agggggaugg cagagcaaaa uucauggccu acagcugccu 60
cuugccaaac ugcacuggau uuugugucuc ccauucccca gagcugucug aggugcuuug 120
<210> 696
<211> 83
<212> RNA
<213> 智人
<400> 696
uucacaaugu cuauugaagg aucucaucac cuuuagagag cuguggucau gccccuuaaa 60
gugaauuugg agguuuuaua ccc 83
<210> 697
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 697
gugacccugg gcaaguuccu gaagaucaga cacaucagau cccuuaucug uaaaaugggc 60
augauccagg aaccugccuc uacgguugcc uugggg 96
<210> 698
<211> 86
<212> RNA
<213> 智人
<400> 698
cuuacaucac acacagaguu aacucaaaau ggacuaauuu uuccacuagu uaguccauuu 60
caaguuaacu cuguguguga uguagu 86
<210> 699
<211> 127
<212> RNA
<213> 智人
<400> 699
auuacuugaa aaucacuccc aggcuuuggc cauggcagca ggugagauuc aaggcccaga 60
gccuccaggg ccucagcuca ccgcacacug ccccgugugu gguggggaaa cccagacccc 120
aacaggu 127
<210> 700
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 700
caggucacgu cucugcaguu ac 22
<210> 701
<211> 149
<212> RNA
<213> 智人
<400> 701
caucaagacc cagcugaguc acugucacug ccuaccaauc ucgaccggac cucgaccggc 60
ucgucugugu ugccaaucga cucggcgugg cgucggucgu gguagauagg cggucaugca 120
uacgaauuuu cagcucuugu ucuggugac 149
<210> 702
<211> 136
<212> RNA
<213> 智人
<400> 702
ccucuucuca gaacacuucc ugggucugau ugguggccca gggagcuguc agagaagagc 60
agagcaaaug gccuucacuu uguagaugag auggcaggag gguggauugu uggucucagu 120
cagugguggg acagac 136
<210> 703
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 703
aucaugaugg gcuccucggu gu 22
<210> 704
<211> 129
<212> RNA
<213> 智人
<400> 704
aagcaggauu cagacuacaa uauagcuguu aagugcugua uugucauucc cccugcucaa 60
auuaaaguug uuucuuaacu auacccaucu gcuauucugu agcagccagg gaugcuuggu 120
cacauacau 129
<210> 705
<211> 136
<212> RNA
<213> 智人
<400> 705
gcuguccugg accuguuggc accacagaca guugcucugc ugugccugug gccucggggc 60
aaagagaaag uggcgauuuc uacacucagu gcucgggaac cagugggcac ugagaauggu 120
uuauggccug acauua 136
<210> 706
<211> 136
<212> RNA
<213> 智人
<400> 706
ucgucaggug ggagaauucu uacauguucc uccuuuugca aggcagauua gaacaugaug 60
auugggguuc gcauaauaug ugauuaacgu uucuguguaa ucaggacuug caacaucccg 120
aaugcccuua ccugac 136
<210> 707
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 707
uggaucaaug augacaaagu aucaugaaug agggauugug aauaaucuau uuuuaugaac 60
cuguggucaa au 72
<210> 708
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 708
uaugucugcu gaccaucacc uu 22
<210> 709
<211> 74
<212> RNA
<213> 智人
<400> 709
ugaggaugaa agacccauug aggagaaggu ucugcuggcu gagaaccuuc cucuccaugg 60
gucuuucauc cuca 74
<210> 710
<211> 101
<212> RNA
<213> 智人
<400> 710
auccuuuugu gguucauaag aauagggauu gggauuucac acucaugugu gagaugugcc 60
ucccuuaaac cuuaagaugu uggcacauua ccuauuugau g 101
<210> 711
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 711
auccuuuugu aguucauuag cauaaugauu ggguuuucac acucaggcgu gagaugugcc 60
ucucucaaac cuugcuacga uguuggcaca uugccuaucu ggca 104
<210> 712
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 712
aaaauuucuu ucacuacuua g 21
<210> 713
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 713
uuuuucauua uugcuccuga cc 22
<210> 714
<211> 129
<212> RNA
<213> 智人
<400> 714
cucauaccua aacccaagaa ucacuuucuu auagugauga uuuaaacaga ugcaaacagc 60
gagcacaucu ugucaccuuu gcgggacugu ggcugugccc cucgcaguaa auuuggaggu 120
ucuacaucc 129
<210> 715
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 715
uguuuaucuc uaggguugau cuauuagaau uacuuaucug agccaaagua auucaaguaa 60
uucaggugua gugaaac 77
<210> 716
<211> 212
<212> RNA
<213> 智人
<400> 716
aaugcuauac uuucaugggu cauuucuaua guuuguuauu agagaaguuu cucugaaugu 60
guugagcacc agaaaccacg aggagaugca gcauucucuc cugaacggga agccagcuuu 120
uggcauugcu uugaugcaac uaccauuugc cauugauggc aaugcaucgc uuccucuagg 180
aguguaagag ggaguggaug cagucagagu gg 212
<210> 717
<211> 88
<212> RNA
<213> 智人
<400> 717
accaaguuuc aguucaugua aacauccuac acucagcugu aauacaugga uuggcuggga 60
gguggauguu uacuucagcu gacuugga 88
<210> 718
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 718
uucaaaaaag accauauauc cuugaagagu aacugcugaa cuuauucacu ggcagugggc 60
cuuauagcac agugaaugac cagguuagag acaugc 96
<210> 719
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 719
auucugcauu uuuagcaagu uc 22
<210> 720
<211> 133
<212> RNA
<213> 智人
<400> 720
uucucaccua aacccaagaa ucacuguuuc uuauagcggu gguuuaaaca gaggugcaaa 60
cagcaaguga aucucgucgc cuuugcgggg cuguggccau gccccucaaa ggaaauuugg 120
aggcucuaca gcc 133
<210> 721
<211> 109
<212> RNA
<213> 智人
<400> 721
gcuuuuauau uguagguuuu ugcucaugca ccaugguugu cugagcaugc agcaugcuug 60
ucugcucaua ccccaugguu ucugagcagg aaccuucauu gucuacugc 109
<210> 722
<211> 97
<212> RNA
<213> 智人
<400> 722
aucugaguug ggaggguccc ucuccaaaug ugucuugggg ugggggauca agacacauuu 60
ggagagggaa ccucccaacu cggccucugc caucauu 97
<210> 723
<211> 115
<212> RNA
<213> 智人
<400> 723
ucuguuuauc accagauccu agaacccuau caauauuguc ucugcugugu aaauaguucu 60
gaguagugca auauugcuua uaggguuuug guguuuggaa agaacaaugg gcagg 115
<210> 724
<211> 140
<212> RNA
<213> 智人
<400> 724
auccaaggcg auucccucuc caaggggaca ucuagugccc cucucaggaa aguagcaacu 60
uggaauagaa ucuggcaugc cuaaggucuu ugaggaacag ggaugcuuau uuccucugcc 120
uuccuuggcu gccuacauag 140
<210> 725
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 725
ugauagggaa accaggcaag aaauauuguc uccucaaguu gcgacgagac aguaguucuu 60
gccugguuuc ucuauca 77
<210> 726
<211> 56
<212> RNA
<213> 智人
<400> 726
ccacugcaga gccugggaag ggagcugucc ggcuccccag gcucugcagu gggagg 56
<210> 727
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 727
ccuggugaug acagacgaca uugucagcca auccccaugu gguagugagg acauguccug 60
caguucugaa gg 72
<210> 728
<211> 128
<212> RNA
<213> 智人
<400> 728
ugcacuuaug uauguuuuug uuuaacuugu ggacaaagac uuuaggaaag gugcaaaaaa 60
uaaaucuucu uuugcaaccc agaacucauu guucaguaug aguuuugaua cauaucagaa 120
uggauacu 128
<210> 729
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 729
ucacgcggag agauggcuuu g 21
<210> 730
<211> 123
<212> RNA
<213> 智人
<400> 730
ugccccuuuu aagguugaca cagugcauua agcagaaggg uuaaguaagu cuccauaaaa 60
cccagagaag agaauguaaa gcuccucuuu ggaggagcua gacuccuguc uggagucaca 120
gcu 123
<210> 731
<211> 95
<212> RNA
<213> 智人
<400> 731
agugauauaa uagagggugc acaggcaugg gaggucaggu gagcucagcu cccugccuca 60
ccugagcucc cgugccugug cacccucuau uggcu 95
<210> 732
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 732
cggggccaug gagcagccug ugu 23
<210> 733
<211> 103
<212> RNA
<213> 智人
<400> 733
aggaauuuuu aacccgauca cuagauuauc uacaagggaa uuuuuuuuua auuuaaaaaa 60
uucccuugua gauaacccgg uggucagguu ggauggcucc aug 103
<210> 734
<211> 139
<212> RNA
<213> 智人
<400> 734
ugcacugcgu gguaucugca cucagcaguu uacuccugcu aggguguuca aaggucagug 60
ccauagaaau ccaguaucug guuucauugg uuuucuuggc uuugugcuug uuaaaccugg 120
uauuucuauu gauacagca 139
<210> 735
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 735
guugggacaa gaggacgguc uu 22
<210> 736
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 736
aaaaacugca aucacuuuug c 21
<210> 737
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 737
agguggaugc aaugugaccu ca 22
<210> 738
<211> 93
<212> RNA
<213> 智人
<400> 738
gugcuuccug cgggcugagc gcgggcugag cgcugccagu cagcgcucac auuaaggcug 60
acagcgcccu gccuggcucg gccggcgaag cuc 93
<210> 739
<211> 87
<212> RNA
<213> 智人
<400> 739
ucucagccug ugacccucua gagggaagcg cuuucuguug ucugaaagaa aagaaagugc 60
aucuuuuuag aggauuacag uuugaga 87
<210> 740
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 740
ugcaacuuac cugagucauu ga 22
<210> 741
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 741
cacuguuuca ccacuggcuc uu 22
<210> 742
<211> 91
<212> RNA
<213> 智人
<400> 742
uauaacauug uauauaccca cugugauauu aagaguaaua gcucucuagg uuauuaugaa 60
uaauaucaca guagguguac acaauguugu a 91
<210> 743
<211> 127
<212> RNA
<213> 智人
<400> 743
cuggagacua agaaaauaga guccuugaaa ucaagcugac ucugcuuuua gccuccuaaa 60
ugaaaaggua gauagaacag gucuuguuug caaaauaaau ucaagaccua cuuaucuacc 120
aacagca 127
<210> 744
<211> 87
<212> RNA
<213> 智人
<400> 744
gcccauuugc cuuggcuugg gguggcaguc cugugggaau gagagaugcc aaacuggacc 60
ugccagcccc guuccagggc acagcau 87
<210> 745
<211> 208
<212> RNA
<213> 智人
<400> 745
ccaaugugga uacacccagg aggucacucu cuccccaggc uguguccaag uagcauaggg 60
gagcacaggg cucugucccc augauguacu guccuuuucc augacauugg agaugaagcu 120
ggaccucaac ucugcacaug cauauuccua caacuucuca gaguccugug gauaaugacg 180
gaggagagaa accaugcagg aaacagcc 208
<210> 746
<211> 132
<212> RNA
<213> 智人
<400> 746
ugagaugaga ucaugccauu gcacuccagc cuggacgaca gagcgagacu ucaucucaaa 60
aaaaaaaaag gauccucagg gcugccaacc uuauaguaga aguugaggug guaguggauu 120
ucuccuacac aa 132
<210> 747
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 747
ccaguuccug aguuuaugca agaugcccau gggagcccag agacguccua uggcgagacu 60
ggcauguacu cacacaacug a 81
<210> 748
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 748
auugccucug uucuaacaca ag 22
<210> 749
<211> 99
<212> RNA
<213> 智人
<400> 749
cgcccaccuc agccucccaa aaugcuggga uuacaggcau gagccacugc ggucgaccau 60
gaccuggaca uguuugugcc caguacuguc aguuugcag 99
<210> 750
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 750
auuguuacau ugauaaaauc aaaucaccau cuuuuagcua agcuugugcu ggauuugcuu 60
uuuuucugau aaagaug 77
<210> 751
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 751
gcagagugca aacaauuuug ac 22
<210> 752
<211> 98
<212> RNA
<213> 智人
<400> 752
aacauguugu cugugguacc cuacucugga gagugacaau cauguauaau uaaauuugau 60
ugacacuucu gugaguagag uaacgcauga cacguacg 98
<210> 753
<211> 74
<212> RNA
<213> 智人
<400> 753
gggugaggua guagguugua uaguuugggg cucugcccug cuaugggaua acuauacaau 60
cuacugucuu uccu 74
<210> 754
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 754
aaagugcauc cuuuuagagu gu 22
<210> 755
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 755
ccgcacugug gguacuugcu gc 22
<210> 756
<211> 94
<212> RNA
<213> 智人
<400> 756
uggaucgaug augacuucca uauauacauu ccuuggaaag cugaacaaaa ugagugaaaa 60
cucuauacug ucauccucgu cgaacugagg ucca 94
<210> 757
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 757
ucugugagac caaagaacua cu 22
<210> 758
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 758
uggacaaaug auuagauuag auuguguuau aaaccaaaga uuauaguuau uccaauuaug 60
ugcauuugag auccacu 77
<210> 759
<211> 89
<212> RNA
<213> 智人
<400> 759
cuggccucca gggcuuugua caugguaggc uuucauucau ucguuugcac auucggugaa 60
ggucuacugu gugccaggcc cugugccag 89
<210> 760
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 760
gagcuuggau gagcugggcu ga 22
<210> 761
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 761
ucaauaauga aaucuucuga uuuggugaga aauaaugccu uaaaauuaca cucaauagga 60
uuaugcugag g 71
<210> 762
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 762
agacaucaag aucaguccca aa 22
<210> 763
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 763
auuuuggcca acucugaccc cuuagguuga ugucagaaug agguguacca accuaggugg 60
ucagaguugg ccaaaau 77
<210> 764
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 764
aaguccugcu ucuguugcag 20
<210> 765
<211> 17
<212> RNA
<213> 智人
<400> 765
auggagaagg cuucuga 17
<210> 766
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 766
aaaaguauuu gcggguuuug uc 22
<210> 767
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 767
ccucugggcc cuuccuccag 20
<210> 768
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 768
ccaaggaagg aggcuggaca uc 22
<210> 769
<211> 68
<212> RNA
<213> 智人
<400> 769
gacacuuggg agggaagaca gcuggagagu auggucacag cagcauccuc cucuguuuuc 60
uuuccuag 68
<210> 770
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 770
agggaaggag gcuuggucuu ag 22
<210> 771
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 771
ccagagaugg uugccuuccu au 22
<210> 772
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 772
aucgugcauc ccuuuagagu gu 22
<210> 773
<211> 81
<212> RNA
<213> 智人
<400> 773
accugcccug ggcuuucuag ucucagcucu ccugaccagc ugagcuggag gagagcugag 60
acuagaaagc ccagggcagg u 81
<210> 774
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 774
agcagcauug uacagggcua uga 23
<210> 775
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 775
uuggccacaa uggguuagaa c 21
<210> 776
<211> 69
<212> RNA
<213> 智人
<400> 776
auguaauaau guucaucaaa ugucugaccu gaaaugagca uguagacaag uuaauuuaac 60
acugaagaa 69
<210> 777
<211> 56
<212> RNA
<213> 智人
<400> 777
aaagguaacu gugauuuuug cuauuagaaa guaauggcaa aaacugcaau uacuuu 56
<210> 778
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 778
cgcuuugcuc agccagugua g 21
<210> 779
<211> 101
<212> RNA
<213> 智人
<400> 779
aaccaugaau gcaagaagcg uaugauuggg uuuucaugcu cacgugugaa auggaccacc 60
cucaaaccug guuaugcuau cagcacauua ccugucugau g 101
<210> 780
<211> 134
<212> RNA
<213> 智人
<400> 780
acucucucgg cucugcauag uugcacuugg cuucacccgu gugacuuucg uaacggggag 60
agagagaaaa gaucuccuca ggaccucgga ugggccuuac uguggccucu cuuuccuuga 120
ggggugcaac aggc 134
<210> 781
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 781
uggaauguaa ggaagugugu gg 22
<210> 782
<211> 85
<212> RNA
<213> 智人
<400> 782
auuacagaca ugagcgacug ugccugacca aaagucaaca uuaaacaaca aaucuuggcc 60
aggcacagug gcucaugccu guaau 85
<210> 783
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 783
ccucugaaau ucaguucuuc ag 22
<210> 784
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 784
aucauuuugc agcuuauaca ugugaugacu ggguuuuuua acucauaagu gagaugugcc 60
uuucuuacau cuuauuauga cauuaguaca uuacccauuu gaua 104
<210> 785
<211> 88
<212> RNA
<213> 智人
<400> 785
ucccaugcug ugacccucca aagggaagcg cuuucuguuu guuuucucuu aaacaaagug 60
ccucccuuua gaguguuacc guuuggga 88
<210> 786
<211> 92
<212> RNA
<213> 智人
<400> 786
agaucauuga ugacuuccau auauccauuc cuuggaaagc ugaacaacau gagugaaaac 60
ucuacugaaa aaagaaaaga aaugggaggc cg 92
<210> 787
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 787
uaauacuguc ugguaaaacc gu 22
<210> 788
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 788
ccucacuuau cugacucuga aaucuucuaa augguaccca cuuuauuuag aacguuuuag 60
ggucaaauaa guacagg 77
<210> 789
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 789
ucaaggccag aggucccaca gca 23
<210> 790
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 790
ucgggcgcaa gagcacugca gu 22
<210> 791
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 791
ggguguacac ccccugcgac auuggaagua guaucaucuc ucccuuggau gcuacgaaca 60
auaucacaga agguguacac cc 82
<210> 792
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 792
aggacuggac ucccggcagc cc 22
<210> 793
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 793
agaggcugag aaggugaugu ug 22
<210> 794
<211> 76
<212> RNA
<213> 智人
<400> 794
caaauacaug augaucucac cucaguuuga acucucucac ugaucacuug augacaauaa 60
aagaucugau auugug 76
<210> 795
<211> 133
<212> RNA
<213> 智人
<400> 795
acugccccua gaggcguugc agcuguggcu gccgugucac aucuguguca uuagguggca 60
gagauuagag aggcuauguc uacgcucagc guucugcccc gugaacguuu gaauguuuga 120
uagucucaca cuc 133
<210> 796
<211> 134
<212> RNA
<213> 智人
<400> 796
gucugcauuu gaaagugauc aucagcuagc cugugucuuc gucaucgaua guacaggccg 60
gugaacugcg caaagcauuu ucugcauuug gaggguccau cucuauccuu ggaaaugcua 120
gugcuuuucu caca 134
<210> 797
<211> 73
<212> RNA
<213> 智人
<400> 797
aaaauggagc uggccaaaaa gcaggcagag acuuuaaaag cgucucugcc ugcuuuuugg 60
ccagcuccgu uuu 73
<210> 798
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 798
cagucagugu cgagaaccuu auauuguucu gaagagaggu ggugacuuaa aaaucaugcu 60
caauaggauu acgcugaggc cc 82
<210> 799
<211> 112
<212> RNA
<213> 智人
<400> 799
agacgaggag uuaagaguuc auucggcugu ccagauguau ccaaguaccc uguguuauuu 60
ggcaauaaau acaucugggc aacugacuga acuuuucacu uuucaugacu ca 112
<210> 800
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 800
accgugcaaa gguagcaua 19
<210> 801
<211> 101
<212> RNA
<213> 智人
<400> 801
auccuuuugu aagucauaag ugugauuggg uuuucaugcu cuugugucaa augugccucc 60
cucaaaccuu guuacgaagu gggcacacua cccaccugau g 101
<210> 802
<211> 71
<212> RNA
<213> 智人
<400> 802
aagaucaaug augacuacug uuaguguaug aguuacacau gaugaauaca ugucugaaac 60
ucugaggucc a 71
<210> 803
<211> 67
<212> RNA
<213> 智人
<400> 803
uggaaaagag aggagcagug gugcuguggc aguggcagag gucgcuacag cccugugauc 60
uuuccag 67
<210> 804
<211> 105
<212> RNA
<213> 智人
<400> 804
aacauuuaaa aaaauguauc aaggcguggu gauuagguuu ucacacucau gugugagaug 60
ugccucccuu gaacuuuguu acauuggcac uuuacccauu ugaca 105
<210> 805
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 805
ugagguagua aguuguauug uu 22
<210> 806
<211> 93
<212> RNA
<213> 智人
<400> 806
aucuacaaug gugaugggug aauuuguaga aggaugaaag ucaaagaauc cuucugggaa 60
cuaauuuuug gccuucaaca agaauuguga uau 93
<210> 807
<211> 63
<212> RNA
<213> 智人
<400> 807
gugcauguga ugaagcaaau caguaugaau gaauucauga uacuguaaac gcuuucugau 60
gua 63
<210> 808
<211> 107
<212> RNA
<213> 智人
<400> 808
agaagaugcu uacuacuagg uuggugcaaa aguaauugug guuuuugcau uuaaaguaau 60
ggccaaaacc gcgauuacuc uugcacgaac cuaacgguaa cacuucu 107
<210> 809
<211> 89
<212> RNA
<213> 智人
<400> 809
acgcgccuga ugcggaccug gguuagcgga gugaggccca guggucaccg ccgcccuccg 60
cagguccagg uugccgugcg caugugccu 89
<210> 810
<211> 91
<212> RNA
<213> 智人
<400> 810
uuuucaaagc aaugugugac agguacaggg acaaaucccg uuaauaagua agaggauuug 60
ugcuuggcuc ugucacaugc cacuuugaaa a 91
<210> 811
<211> 86
<212> RNA
<213> 智人
<400> 811
uggggcccug gcugggauau caucauauac uguaaguuug cgaugagaca cuacaguaua 60
gaugauguac uaguccgggc accccc 86
<210> 812
<211> 216
<212> RNA
<213> 智人
<400> 812
aagauuauau uuccaggggu cauuucugug guucauuacu uaaaggaguu uccccaagug 60
uguagagcac uggaaaccac aggaagauau gcaauguucu cucccgagca cgaagcucgu 120
ucuugguguu gcuucauugc aacugccauu ugccauugau cauuguuuuu uucuuccuuu 180
ggggagauua agaggaagag gacacagucu gaguga 216
<210> 813
<211> 77
<212> RNA
<213> 智人
<400> 813
ucacuuuggu gccuaggcug agacugcagu ggugcaaucu caguucacug cagccuugac 60
cuccugggcu cagguga 77
<210> 814
<211> 135
<212> RNA
<213> 智人
<400> 814
cuccaugugu cuuuggaacc ugucagcugu ggcaguugcc cuuccuagcc auggaagagu 60
aaguauauuc uuguuuauug gcaaagcugu caccauuuca uugguaucag auucugacuu 120
gcacaaguaa cauuc 135
<210> 815
<211> 104
<212> RNA
<213> 智人
<400> 815
auccuuuuga aguucauaag cauggugauu ggguuuucac acucaugugu gagauguacc 60
acccuuaaag cuuguuauga uguaggcaca uuacccaucu gaca 104
<210> 816
<211> 82
<212> RNA
<213> 智人
<400> 816
ugagcuguug gauucggggc cguagcacug ucugagaggu uuacauuucu cacagugaac 60
cggucucuuu uucagcugcu uc 82
<210> 817
<211> 278
<212> RNA
<213> 智人
<400> 817
aggucgauga ugauugguaa aaggucugau ugcacugaau gucacggucc cuuuguugcc 60
cucaacuccc agcagcccau uuuuucccuc ccgucacauu uaagucaugu guaugggauc 120
auggagcagc ugauaauuug ggauucuguc aguguguguu ucugagagug aucggcucac 180
agcugacgag uauccaacaa aaccaguuac acaggagacu gacgaguggc agucaugggu 240
gugauggugc augaucucaa guuuucaauc ugagaccu 278
<210> 818
<211> 84
<212> RNA
<213> 智人
<400> 818
gcaucuugca gagccguucc aaugcgacac cucuagagug ucauccccua gaaugucacc 60
uuggaaagac ucugcaagau gccu 84
<210> 819
<211> 96
<212> RNA
<213> 智人
<400> 819
gguauuguua gauuaauuuu gugggacauu aacaacagca ucagaagcaa caucagcuuu 60
aguuaaugaa uccuggaaag uuaagugacu uuauuu 96
<210> 820
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 820
uaugcauugu auuuuuaggu cc 22
<210> 821
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 821
ugaaguuaca ucauggucgc uu 22
<210> 822
<211> 127
<212> RNA
<213> 智人
<400> 822
gacuucucac ugagcuucuu ucugucuguu gcuggcagcu uauggauuca uaugagcaga 60
gagaaucaca gaacuagcau uacuuuuguc uuuacaggag uauauuuggc ugucuuguga 120
gauauua 127
<210> 823
<211> 69
<212> RNA
<213> 智人
<400> 823
ugguucagug uugacuacug gugucgugug agucauacaa ugaauacaug ucuggaacuc 60
ugaggccca 69
<210> 824
<211> 114
<212> RNA
<213> 智人
<400> 824
auccuuuugc gguucauaaa gaaccaagau gacuggguuu caugcuaaug caugacaugu 60
gccucccuca aaucauguug ccucaugggc uuauuggcac auuaccgucu gagg 114
<210> 825
<211> 18
<212> RNA
<213> 智人
<400> 825
gguggggggu guuguuuu 18
<210> 826
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 826
ugcuggcuca uuucauaugu gu 22
<210> 827
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 827
caaaaguaau uguggauuuu gu 22
<210> 828
<211> 72
<212> RNA
<213> 智人
<400> 828
guguuuaggg uacucagagc aaguugugaa acacaggugu uuuuuaaccu caccuugcau 60
cugcaucccc ag 72
<210> 829
<211> 53
<212> RNA
<213> 智人
<400> 829
ucacuuuagg agaaguaaag uagaacuuug guuuucaacu uuuccuacag ugu 53
<210> 830
<211> 115
<212> RNA
<213> 智人
<400> 830
gugccuaagg uuaacacagc gccuuaagag gcuaacacag aagggcaaag uaagucucca 60
uaaaacccag agaagacugu gaaccccucu cuggauccug ucuggaguca cagcu 115
<210> 831
<211> 68
<212> RNA
<213> 智人
<400> 831
ccucauugau uaguagcuuc ugacuuuugu ucugaguuug cugaagcuag augccauucc 60
agauaaga 68
<210> 832
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 832
ugggagagca ggguauugug ga 22
<210> 833
<211> 65
<212> RNA
<213> 智人
<400> 833
guucaugaua aguaacauuu cuucaauuug accugaugug uauugaagaa aaccagcauc 60
ugagg 65
<210> 834
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 834
cgucuuaccc agcaguguuu gg 22
<210> 835
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 835
uauggagugg acuuucagcu ggc 23
<210> 836
<211> 76
<212> RNA
<213> 智人
<400> 836
gggucaauga ugagauguua ccuugaagag aaaugaugac guaaaaauua aguucaguug 60
gauuacgcug aggccc 76
<210> 837
<211> 64
<212> RNA
<213> 智人
<400> 837
gagcucuggg aggggcuggg uuuggcagga caguuuccaa gcccugucuc cucccaucuu 60
ccag 64
<210> 838
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 838
uugccauguc uaagaagaa 19
<210> 839
<211> 80
<212> RNA
<213> 智人
<400> 839
ugagaggccg caccuugccu ugcugcccgg gccgugcacc cgugggcccc agggcgacgc 60
ggcgggggcg gcccuagcga 80
<210> 840
<211> 99
<212> RNA
<213> 智人
<400> 840
uuuagcgguu ucucccugaa gugaugugua acugaucagg aucuacucau gucgucuuug 60
guaaaguuau gucgcuuguc agggugagga gaguuuuug 99
Claims (40)
1.一种筛查有患前列腺癌风险的受试者的方法，所述方法包括：
(i)从所述受试者获取生物样品；
(ii)检测来自所述生物样品的小非编码RNA(sncRNA)的特征集合的聚集表达谱，
其中检测特征sncRNA集合的聚集表达谱包括杂交对源自所述生物样品的sncRNA的每个cDNA特异性的探针，
其中至少一个杂交探针选自SEQ ID NO：1-280；
(iii)通过在来自无前列腺癌或前列腺癌的目标人群的训练数据集中比较SEQ ID NO:1-280的所述聚集表达谱，关联所述受试者的SEQ ID NO:1-280的所述聚集表达谱；和
(iv)基于从上述(iii)获得的结果，确定受试者有患前列腺癌风险的可能性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中重新分析确定有患前列腺癌风险的受试者中sncRNA的表达，并与来自具有惰性(低等级，GG1)或中或高等级(GG2-GG5)前列腺癌的目标人群的训练数据集中的SEQ ID NO:281-560的聚集表达谱进行比较，以将受试者进一步分类为具有惰性(低等级，GG1)或者中或高等级(GG2-GG5)前列腺癌。
3.根据权利要求2所述的方法，其中重新分析确定患有侵袭性(中或高等级，GG2-GG5)前列腺癌的受试者中sncRNA的表达，并与来自具有低/中风险(GG1-GG2)或侵袭性(高等级，GG3-GG5)前列腺癌的目标人群的训练集中SEQ ID NO：561-840的聚集表达谱进行比较，以进一步将受试者分类为患有低/中等级(GG2-GG5)或侵袭性(高等级,GG3-GG5)前列腺癌。
4.根据权利要求3所述的方法，其中被分类为患有侵袭性(中或高等级，GG2-GG5)前列腺癌的受试者用根治性前列腺切除术、前列腺近距离放射治疗、前列腺放射治疗、新辅助激素治疗和辅助激素治疗中的一种或多种治疗。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是无细胞尿液。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是尿外来体。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是从所述尿外来体中提取的sncRNA。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述sncRNA包含miRNA、C/D盒snoRNA、H/ACA盒snoRNA、scaRNA、piRNA和lncRNA。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述sncRNA包括miRNA和snoRNA。
10.根据权利要求1所述的方法，其中用于筛查有患前列腺癌风险的受试者的方法包括进行SentinelTMPCa(PCa)测试，其中所述PCa测试包括以下步骤：
(i)在开放阵列平台上询问SEQ ID NO:1-280的sncRNA序列以获得信息序列；
(ii)确定Sentinel分数，该分数检查第一分类算法中包括的所有序列的聚合表达谱和序列之间的相互作用；
(iii)将(ii)中所述信息序列的Sentinel分数与从已知患有前列腺癌或无前列腺癌的患者的训练数据集获得的Sentinel分数进行比较；和
(iv)确定受试者是否患有前列腺癌或没有前列腺癌。
11.根据权利要求10所述的方法，其中用于筛查患有前列腺癌的受试者被分类为患有惰性或低等级(GG-1)或者中或高等级(GG-2-GG-5)前列腺癌的方法包括进行SentinelTM临床意义(CS)测试，其中所述CS测试包括以下步骤：
(i)在开放阵列平台上在第二轮询问SEQ ID NO:281-560的sncRNA以获得不同的信息序列集；
(ii)确定Sentinel分数，该分数检查第二分类算法中包括的所有序列的聚合表达谱和序列之间的相互作用；
(iii)将(ii)中所述信息序列的Sentinel分数与从GG1前列腺癌和GG2-GG-5前列腺癌的患者的训练数据集获得的Sentinel分数进行比较；和
(iv)确定受试者是否患有GG1前列腺癌或GG2-GG-5前列腺癌。
12.根据权利要求11所述的方法，其中用于筛查患有前列腺癌的受试者被分类为患有惰性或低等级(GG1)或者中或高等级(GG-2-GG-5)前列腺癌的方法还包括进行SentinelTM高等级(HG)测试，其中所述CS测试包括以下步骤：
(i)在开放阵列平台上在第三轮询问SEQ ID NO:561-840的sncRNA以获得不同的信息序列集；
(ii)确定Sentinel分数，该分数检查第三分类算法中包括的所有序列的聚合表达谱和序列之间的相互作用；
(iii)将(ii)中所述信息序列的Sentinel分数与从低/中等级(GG1-GG2)前列腺癌和高等级(GG3-GG-5)前列腺癌的患者的训练数据集获得的Sentinel分数进行比较；和
(iv)确定受试者是否患有低/中等级(GG1-GG2)前列腺癌或高等级(GG3-GG-5)前列腺癌。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述检测步骤包括微阵列法、逆转录聚合酶链式反应、聚合酶链式反应、核酸杂交或其组合。
14.根据权利要求1所述的方法，其中在具有患前列腺癌风险的受试者中sncRNA的特征集合的聚集表达谱是与未患前列腺癌的受试者中sncRNA(SEQ ID NO:1-280)的特征集合的聚集表达谱相比sncRNA(SEQ ID NO：1-280)的特征集合的更高或更低的聚集表达谱的组合。
15.根据权利要求1所述的方法，其中在具有中/高等级(GG2-GG5)前列腺癌的受试者中sncRNA的特征集合的聚集表达谱是与患惰性或低等级(GG1)前列腺癌的受试者中sncRNA(SEQ ID NO:281-560)的特征集合的聚集表达谱相比sncRNA I(SEQ ID NO：281-560)的特征集合的更高或更低的聚集表达谱的组合。
16.一种用于诊断受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括：
(i)从受试者获取生物样品；
(ii)检测来自所述生物样品的小非编码RNA(sncRNA)的特征集合的聚集表达谱，
其中检测特征sncRNA集合的聚集表达谱包括杂交对源自从所述生物样品获得的sncRNA的每个cDNA特异性的探针，
其中杂交探针选自SEQ.ID.NO：1-280；
(iii)通过在来自无前列腺癌或有前列腺癌的目标人群的训练数据集中比较SEQ IDNO:1-280的表达，关联所述受试者的SEQ ID NO:1-280的表达；和
(iv)基于从上述(iii)获得的结果，确定受试者有患前列腺风险的可能性。
17.根据权利要求16所述的方法，其中重新分析确定有患前列腺癌风险的受试者，并与来自具有惰性或侵袭性前列腺癌的目标人群的训练数据集中的SEQ ID NO:281-560的表达进行比较，以将受试者进一步分类为具有惰性(低等级，GG1)或者中或高等级(GG2-GG5)前列腺癌。
18.根据权利要求17所述的方法，其中重新分析确定有中或高等级(GG2-GG5)前列腺癌风险的受试者，并与来自具有低/中等级(GG1-GG2)前列腺癌的目标人群的训练数据集中的SEQ ID NO:561-840的表达进行比较，以将受试者进一步分类为具有惰性(低/中等级，GG1-GG2)或者侵袭性或高等级(GG3-GG5)前列腺癌。
19.根据权利要求16和17所述的方法，其中被分类为患有中或高等级或侵袭性前列腺癌的受试者用根治性前列腺切除术、前列腺近距离放射治疗、前列腺放射治疗、新辅助激素治疗和辅助激素治疗中的一种或多种治疗。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述生物样品是无细胞尿液。
21.根据权利要求16所述的方法，其中所述生物样品是尿外来体。
22.根据权利要求16所述的方法，其中所述生物样品是从所述尿外来体中提取的sncRNA。
23.根据权利要求16所述的方法，所述sncRNA包含miRNA、C/D盒snoRNA、H/ACA盒snoRNA、scaRNA、piRNA和lncRNA。
24.根据权利要求16所述的方法，其中所述sncRNA是miRNA和snoRNA。
25.根据权利要求16所述的方法，还包括分析特征sncRNA的集合的聚集表达谱是高于还是低于惰性前列腺生物样品中特征sncRNA的集合的表达水平。
26.根据权利要求16所述的方法，其中用于诊断有患前列腺癌风险的受试者的方法包括进行SentinelTM前列腺癌(PCa)测试。
27.根据权利要求17所述的方法，其中用于将受试者诊断为具有惰性/低等级(GG-1)或中/高风险(GG2-GG5)前列腺癌的方法包括进行SentinelTM临床意义(CS)测试。
28.根据权利要求18所述的方法，其中用于将受试者诊断为具有低/中等级(GG-1-GG2)或高风险(GG3-GG5)前列腺癌的方法包括进行SentinelTM高等级(HG)测试。
29.根据权利要求16所述的方法，其中所述诊断步骤包括微阵列法、逆转录聚合酶链式反应、聚合酶链式反应、核酸杂交或其组合。
30.一种治疗受试者前列腺癌的方法，所述方法包括：
(i)从患者获取生物样品；
(ii)检测来自所述生物样品的小非编码RNA(sncRNA)的特征集合的聚集表达谱，
其中检测特征sncRNA集合的聚集表达谱包括杂交对源自从所述生物样品获得的sncRNA的每个cDNA特异性的探针，
其中杂交探针选自SEQ.ID.NO：1-280；
(iii)通过以下关联所述受试者的SEQ ID NO:1-280的表达，
(a)在来自无前列腺癌或有前列腺癌的目标人群的训练数据集中比较SEQ ID NO:1-280的表达；和
(b)基于从上述(a)获得的结果确定患有前列腺癌的受试者患癌症的可能性；
(iv)通过比较来自具有惰性或低风险(GG1)前列腺癌的目标人群的训练数据集中的SEQ ID NO:281-560的聚集表达谱，重新分析来自患有前列腺癌的受试者的SEQ ID NO:281-560的聚集表达谱，以进一步将受试者分类为具有惰性或低风险(GG1)或中/高等级(GG2-GG5)前列腺癌；和
(v)用以下一种或多种治疗患有中/高等级(GG2-GG5)前列腺癌的受试者：(a)根治性前列腺切除术，(b)前列腺近距离放射治疗，(c)前列腺放射治疗，(d)新辅助激素治疗，(e)辅助激素治疗，和(f)它们的组合。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述生物样品是无细胞尿液。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述生物样品是尿外来体。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述生物样品是从所述尿外来体中提取的sncRNA。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述sncRNA包含miRNA、C/D盒snoRNA、H/ACA盒snoRNA、scaRNA、piRNA和lncRNA。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述sncRNA包括miRNA和snoRNA。
36.根据权利要求30所述的方法，其中用于治疗有患前列腺癌风险的受试者的方法包括进行SentinelTMPCa(PCa)测试。
37.根据权利要求30所述的方法，其中用于治疗受试者以将所述受试者分类为具有惰性/低等级(GG1)或中/高等级(GG2-GG5)前列腺癌的方法包括进行SentinelTM临床意义(CS)测试。
38.根据权利要求30所述的方法，其中所述检测步骤包括微阵列法、逆转录聚合酶链式反应、聚合酶链式反应、核酸杂交或其组合。
39.根据权利要求30所述的方法，其中在诊断具有前列腺癌的受试者中sncRNA的特征集合的聚集表达谱是与未患前列腺癌的受试者中sncRNA(SEQ ID NO:1-280)的特征集合的聚集表达谱相比sncRNA(SEQ ID NO：1-280)的特征集合的更高或更低的聚集表达谱的组合。根据权利要求30所述的方法，其中在具有中/高等级(GG2-GG-5)前列腺癌的受试者中sncRNA的特征集合的聚集表达谱是与患惰性或低等级(GG1)前列腺癌的受试者中sncRNA(SEQ ID NO:281-840)的特征集合的聚集表达谱相比sncRNA(SEQ ID NO：281-840)的特征集合的更高或更低的聚集表达谱的组合。
40.一种用于确定受试者是否患有癌症并将患有癌症的受试者分类为具有(i)惰性(低等级，GG1)、(ii)中或高等级(GG2-GG5)、(iii)低/中风险(GG1-G2)或(iv)侵袭性(高等级，GG3-GG5)前列腺癌的系统，其包括：
(i)第一处理器，其配置为：
(a)在第一开放阵列平台上询问SEQ ID NO:1-280的sncRNA序列以获得信息序列；
(b)确定Sentinel分数，该分数检查第一分类算法中包括的所有序列SEQ ID NOs:1-280的聚合表达谱和序列之间的相互作用；
(c)将(b)中所述信息序列的Sentinel分数与已知患有前列腺癌或无前列腺癌的患者的训练数据集中获得的Sentinel分数进行比较；和
(d)确定受试者是否患有前列腺癌或没有前列腺癌；
其中
确定患有前列腺癌的受试者被分类为患有惰性(低等级，GG1)或中或高等级(GG2-GG5)前列腺癌；
(ii)第二处理器，其配置为：
(a)在第二开放阵列平台上询问SEQ ID NO:281-560的sncRNA序列以获得信息序列；
(b)确定Sentinel分数，该分数检查第二分类算法中包括的所有序列SEQ ID NOs:281-560的聚合表达谱和序列之间的相互作用；
(c)将(f)中所述信息序列的Sentinel分数与已知患有惰性(低等级，GG1)或高等级(GG2-GG5)前列腺癌的患者的训练数据集中获得的Sentinel分数进行比较；和
(d)确定受试者是否患有惰性(低等级，GG1)或高等级(GG2-GG5)前列腺癌；其中
确定患有高等级(GG2-GG5)前列腺癌的受试者被进一步分类为具有低/中风险(GG1-GG2)或侵袭性(高等级，GG3-GG5)前列腺癌；
(iii)第三处理器，其配置为
(a)在第三开放阵列平台上询问SEQ ID NO:561-840的sncRNA序列以获得信息序列；
(b)确定Sentinel分数，该分数检查第三分类算法中包括的所有序列SEQ ID NOs:561-840的聚合表达谱和序列之间的相互作用；
(c)将(j)中所述信息序列的Sentinel分数与从已知具有低/中风险(GG1-GG2)或侵袭性(高等级，GG3-GG5)前列腺癌的患者的训练数据集中获得的Sentinel分数进行比较；和
(d)确定受试者是否具有低/中风险(GG1-GG2)或侵袭性(高等级，GG3-GG5)。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962819325P | 2019-03-15 | 2019-03-15 | |
| US62/819,325 | 2019-03-15 | ||
| US202062978184P | 2020-02-18 | 2020-02-18 | |
| US62/978,184 | 2020-02-18 | ||
| PCT/US2020/022862 WO2020190819A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-03-14 | Methods for predicting prostate cancer and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113614249A true CN113614249A (zh) | 2021-11-05 |
Family
ID=72424177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080021149.1A Pending CN113614249A (zh) | 2019-03-15 | 2020-03-14 | 预测前列腺癌的方法及其用途 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11661633B2 (zh) |
| EP (1) | EP3938052A4 (zh) |
| JP (1) | JP2022524382A (zh) |
| KR (1) | KR20210141949A (zh) |
| CN (1) | CN113614249A (zh) |
| AU (1) | AU2020241720A1 (zh) |
| CA (1) | CA3133294A1 (zh) |
| CL (1) | CL2021002387A1 (zh) |
| SG (1) | SG11202109835WA (zh) |
| WO (1) | WO2020190819A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112530581B (zh) * | 2020-12-03 | 2023-11-21 | 安徽医科大学第一附属医院 | 一种前列腺癌患者的免疫分子分类系统及其应用 |
| WO2023172535A2 (en) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | University Of Connecticut | shRNA TARGETING SNORD115 LOCATIONS TO RESTORE PATERNAL UBE3A GENE EXPRESSION IN ANGELMAN SYNDROME |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101827941A (zh) * | 2007-04-30 | 2010-09-08 | 俄亥俄州立大学研究基金会 | 用于区分胰腺癌与正常胰腺功能和/或慢性胰腺炎的方法 |
| US20130053264A1 (en) * | 2009-12-30 | 2013-02-28 | Febit Holding Gmbh | Mirna fingerprint in the diagnosis of prostate cancer |
| WO2014085906A1 (en) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | St. Michael's Hospital | Microrna biomarkers for prostate cancer |
| WO2017214436A1 (en) * | 2016-06-08 | 2017-12-14 | MiR DIAGNOSTICS | Methods and compositions for prostate cancer diagnosis and treatment |
| US20170356903A1 (en) * | 2014-11-21 | 2017-12-14 | Caris Science, Inc. | Oligonucleotide probes and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2432895A2 (en) | 2009-05-22 | 2012-03-28 | Asuragen, INC. | Mirna biomarkers of prostate disease |
| US10400288B2 (en) | 2015-02-11 | 2019-09-03 | Aarhus Universitet | MicroRNA-based method for early detection of prostate cancer in urine samples |
-
2020
- 2020-03-14 AU AU2020241720A patent/AU2020241720A1/en active Pending
- 2020-03-14 KR KR1020217031415A patent/KR20210141949A/ko active Search and Examination
- 2020-03-14 CN CN202080021149.1A patent/CN113614249A/zh active Pending
- 2020-03-14 CA CA3133294A patent/CA3133294A1/en active Pending
- 2020-03-14 WO PCT/US2020/022862 patent/WO2020190819A1/en active Application Filing
- 2020-03-14 SG SG11202109835W patent/SG11202109835WA/en unknown
- 2020-03-14 EP EP20774336.0A patent/EP3938052A4/en active Pending
- 2020-03-14 US US16/819,070 patent/US11661633B2/en active Active
- 2020-03-14 JP JP2021553304A patent/JP2022524382A/ja active Pending
-
2021
- 2021-09-13 CL CL2021002387A patent/CL2021002387A1/es unknown
-
2023
- 2023-04-24 US US18/138,207 patent/US20230257826A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101827941A (zh) * | 2007-04-30 | 2010-09-08 | 俄亥俄州立大学研究基金会 | 用于区分胰腺癌与正常胰腺功能和/或慢性胰腺炎的方法 |
| US20130053264A1 (en) * | 2009-12-30 | 2013-02-28 | Febit Holding Gmbh | Mirna fingerprint in the diagnosis of prostate cancer |
| WO2014085906A1 (en) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | St. Michael's Hospital | Microrna biomarkers for prostate cancer |
| US20170356903A1 (en) * | 2014-11-21 | 2017-12-14 | Caris Science, Inc. | Oligonucleotide probes and uses thereof |
| WO2017214436A1 (en) * | 2016-06-08 | 2017-12-14 | MiR DIAGNOSTICS | Methods and compositions for prostate cancer diagnosis and treatment |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 金光等: "血清PSA、F-PSA、T-PSA含量及F/T-PSA比值与前列腺癌诊断价值和病理分级的相关性", 中国医药指南, vol. 11, no. 10, 30 April 2013 (2013-04-30), pages 626 - 627 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210141949A (ko) | 2021-11-23 |
| EP3938052A4 (en) | 2022-12-21 |
| CA3133294A1 (en) | 2020-09-24 |
| US20230257826A1 (en) | 2023-08-17 |
| SG11202109835WA (en) | 2021-10-28 |
| US11661633B2 (en) | 2023-05-30 |
| AU2020241720A1 (en) | 2021-10-14 |
| WO2020190819A1 (en) | 2020-09-24 |
| US20200291485A1 (en) | 2020-09-17 |
| JP2022524382A (ja) | 2022-05-02 |
| CL2021002387A1 (es) | 2022-06-17 |
| EP3938052A1 (en) | 2022-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9758829B2 (en) | Molecular malignancy in melanocytic lesions | |
| US8183353B2 (en) | Breast cancer prognostics | |
| US9809856B2 (en) | Method for predicting risk of metastasis | |
| US8911940B2 (en) | Methods of assessing a risk of cancer progression | |
| KR20140105836A (ko) | 다유전자 바이오마커의 확인 | |
| US20230366034A1 (en) | Compositions and methods for diagnosing lung cancers using gene expression profiles | |
| US20230257826A1 (en) | Methods for predicting prostate cancer and uses thereof | |
| CN115812101A (zh) | 用于鉴定结肠细胞增殖性病症的rna标志物和方法 | |
| US20220042106A1 (en) | Systems and methods of using cell-free nucleic acids to tailor cancer treatment | |
| WO2013079188A1 (en) | Methods for the diagnosis, the determination of the grade of a solid tumor and the prognosis of a subject suffering from cancer | |
| US20210079479A1 (en) | Compostions and methods for diagnosing lung cancers using gene expression profiles | |
| CN118043484A (zh) | 用于乳腺癌早期检测的循环微rna组及其方法 | |
| EP3810807A1 (en) | Methods and compositions for the analysis of cancer biomarkers | |
| US20190010558A1 (en) | Method for determining the risk of recurrence of an estrogen receptor-positive and her2-negative primary mammary carcinoma under an endocrine therapy | |
| KR102602133B1 (ko) | 자궁경부암의 전이 진단용 키트 | |
| WO2015121663A1 (en) | Biomarkers for prostate cancer | |
| Salviato | Computational methods for the discovery of molecular signatures from Omics Data | |
| WO2022170133A1 (en) | Micro rna liver cancer markers and uses thereof | |
| CN117012376A (zh) | 乳腺癌局部复发模型的建构方法和风险预测方法 | |
| MX2008003933A (en) | Methods for diagnosing pancreatic cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |