CN113584021A - 用于微波辐射致神经元突触损伤的靶标lncRNA：MSTRG.31953.1 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了用于微波辐射致神经元突触损伤的靶标lncRNA：MSTRG.31953.1，该靶标包括下列序列的至少之一：SEQ ID NO:1所示的RNA序列；或与SEQ ID NO:1所示的RNA序列具有至少70％同一性的RNA序列，或与SEQ ID NO:1所示的RNA序列具有至少80％同一性的RNA序列，或与SEQ ID NO:1所示的RNA序列具有至少85％同一性的RNA序列，或与SEQ ID NO:1所示的RNA序列具有至少90％同一性的RNA序列，或与SEQ ID NO:1所示的RNA序列具有至少95％同一性的RNA序列，或与SEQ ID NO:1所示的RNA序列具有至少99％同一性的RNA序列。

Description

用于微波辐射致神经元突触损伤的靶标lncRNA： MSTRG.31953.1
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及用于微波辐射致神经元突触损伤的靶标lncRNA：MSTRG.31953.1，更具体地，本发明涉及用于微波辐射致神经元突触损伤的靶标lncRNA：MSTRG.31953.1，lncRNA：MSTRG.31953.1作为微波辐射致神经元突触损伤的靶标的用途、检测微波辐射致神经元突触损伤的方法、筛选药物的方法、制备药物的用途及药物组合物。
背景技术
微波技术广泛应用于通讯、军事、医疗、工业等方面，微波辐射损伤已成为社会关注的热点问题。微波是频率在300MHz至300GHz、波长在1mm至1m的电磁波，突触可塑性是指神经细胞间的连接，即突触连接强度可调节的特性，突触的形态和功能可发生较为持久的改变的特性或现象会随着自身活动的加强与减弱相应得到加强与减弱。现有研究发现微波辐射可导致海马神经元突触可塑性发生改变，继而对神经元的功能造成一定损伤，但具体损伤分子机制未明。lncRNA在哺乳动物大脑中大量存在且可能作为基因特异性表达的主要调节分子，同时还有研究表明在神经退行性病变如阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森病(Alzheimer disease，PD)、亨廷顿病(Huntington's disease，HD)和肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)中均发现特定lncRNA表达水平出现异常，而微波辐射导致特定lncRNA表达改变从而对神经元突触可塑性产生损伤的研究尚未开展。因此，需要对lncRNA的差异表达情况进行分析研究，以寻找用于指示微波辐射致神经元突触可塑性损伤的靶标。
发明内容
本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：
发明人采用微波辐射大鼠海马组织后，常规喂养6h后，提取大鼠的海马组织(n＝4/组)总RNA，并进行高通量测序检测，惊喜地发现lncRNA：MSTRG.31953.1为敏感的差异RNA，微波辐射后大鼠海马组织lncRNA：MSTRG.31953.1的含量相比于微波辐射前显著降低。
为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种微波辐射致神经元突触损伤的靶标。根据本发明实施例，所述靶标，包括下列序列的至少之一：1)SEQ ID NO:1所示的RNA序列；2)与1)具有至少70％同一性的RNA序列，优选地，具有至少80％同一性的RNA序列，优选地，具有至少85％同一性的RNA序列，优选地，具有至少90％同一性的RNA序列，优选地，具有至少95％同一性的RNA序列，更优选地，具有至少99％同一性的RNA序列。所述lncRNA：MSTRG.31953.1的名称是使用StringTie软件按照顺序生成的，具体序列如下所示：
GTAGGTTTAGACGCTTGGAGTAGAGACAGGACTGGAGGTGGGGCACGAGGAGAGGGGGGGTTCTGAAGGAATCCAGCCCCCGGGGCGGTGTGTGTCTGAGGCCCAGCCGTACCTGCGCCCGCACCCTGCGAGAGGAAGGAAGCACCTTTCTCCCCCGCAAGCAGGGTGCGGAGCGCACGCTTGCAGAAGCCTAGCTGCAAGGGCGGTAGGGTATGGAAACGTCTGCGGGAAAGATCAGGTCGGATCAGTGCCCCTACCCCTCCCAGACTCACGTAGCAGTGAGTTGGCAAGTCTACCGGGAATCCAGGTGGGAAGGGGGCGGGGCAGGAGGAGGCGCGAGCCGGAGCGAGGCTAGGGCCAGGAGTGCGAATTGCCCGGTCCCGTCCCGCCTCCTCCCGCGGAGATCCCGATCCTACACCTAGTCGACTGTCGGCCGGGCTAGCCCGATCGCCTGCGGCCAAGCGCAGGGGAGAGGCAGCGGCAGGGAAGGGGTTAAGGCGGAGGGCTCGGAGGCCGCAGCCCGACCTTGGGCCGCAGCCAGCGCAGGTTGTTTTGACCACGGAGGAGCCGTCGCCGTCTCCTTTTGTTCTTGGGGCTCCTCGAGGGCCGCCGGCCGCCCGCCCTGGGGGCCCCGCCCTTCCGCGGCTGCCCCCCGCGGCCGGAGCCCGAAAGTGAGCAAGCTGGGCTTGGCCCCGCCGCTGCCAGCCGCTCGCGGCACCCCCTCCCCTCCTCGTTAGCAGCTCCCCGGGC(SEQ ID NO:1)。
发明人意外地发现，微波辐射后大鼠海马组织中lncRNA：MSTRG.31953.1的含量相比于微波辐射前显著降低，而微波辐射后大鼠海马组织中的突触神经元细胞受损、大鼠学习记忆功能障碍，因此，lncRNA：MSTRG.31953.1可作为微波辐射后神经元突触受损、学习记忆功能障碍的靶标。根据本发明实施例的靶标可作为微波辐射后突触神经元细胞受损、学习记忆功能障碍的生理指标，对微波辐射后突触神经元细胞受损、学习记忆功能障碍程度进行检测和判断。
在本发明的第二方面，本发明提出了lncRNA：MSTRG.31953.1作为微波辐射致神经元突触损伤的靶标的用途。根据本发明实施例，微波辐射处理后大鼠海马组织lncRNA：MSTRG.31953.1的含量相比于微波辐射前显著降低，lncRNA：MSTRG.31953.1可作为微波辐射致神经元突触损伤的靶标。
根据本发明的实施例，上述用途还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述微波辐射的辐射强度为10mW/cm2，辐射波段为L波段、C波段、或L和C波段微波复合，辐射时间为6min。
根据本发明的实施例，所述神经元突触损伤为神经元突触可塑性损伤。
根据本发明的实施例，所述神经元突触损伤进一步表现为突触间隙模糊、突触后致密物增多、海马体中尼氏体含量降低。根据本发明实施例，微波辐射后神经元突触间隙模糊、突触后致密物增多、海马体中尼氏体含量降低，且lncRNA：MSTRG.31953.1的含量在微波辐射后降低，lncRNA：MSTRG.31953.1可作为所述神经元突触损伤、学习记忆功能障碍的敏感和特异性的靶标。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种检测微波辐射致神经元突触损伤的方法。根据本发明实施例，所述方法包括：1)将神经元细胞进行微波辐射处理；2)基于微波辐射处理后所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，确定微波辐射是否引起神经元突触损伤。根据本发明实施例，将神经元细胞进行微波辐射处理后，神经元突触间隙模糊、突触后致密物增多、海马体中尼氏体含量降低，且lncRNA：MSTRG.31953.1的含量在微波辐射后降低，所述方法可以准确有效的检测微波辐射致神经元突触损伤、学习记忆功能障碍。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述微波辐射处理后所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量低于微波辐射处理前所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，是微波辐射致神经元突触损伤的指示。
根据本发明的实施例，所述神经元细胞为海马神经元细胞。
根据本发明的实施例，所述神经元细胞定位于胞浆。
根据本发明的实施例，所述神经元细胞是以神经组织的形式提供的。
根据本发明的实施例，所述微波辐射处理是在微波辐射强度为10mW/cm2，辐射波段为L波段、C波段或L和C波段微波复合的条件下进行6min。
根据本发明的实施例，基于微波辐射后恢复常规后6h所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，确定微波辐射是否引起神经元突触损伤。
根据本发明的实施例，所述微波辐射致神经元突触损伤包括突触间隙模糊、突触后致密物增多、海马体组织中尼氏体含量降低。根据本发明实施例，假处理组大鼠脑组织超微结构呈正常形态结构，神经元突触结构清楚，间隙正常；而L波段、C波段及LC波段辐射处理组大鼠所述海马神经元呈突触间隙模糊、突触后致密物增多、海马体组织中尼氏体含量降低轻度的损伤，其中，LC组较L组和C组损伤较重，L和C波段微波复合效应主要表现为协同致伤效应。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种筛选药物的方法，所述药物用于减轻微波辐射致神经元突触损伤或用于微波辐射致神经元突触损伤修复。根据本发明实施例，所述方法包含：1)将神经元细胞进行微波辐射处理；2)将待筛选药物用于进行微波辐射处理后的神经元细胞；3)比较用药前后的微波辐射处理后的所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，确定微波辐射是否引起神经元突触损伤、学习记忆功能障碍。根据本发明实施例，微波辐射处理后大鼠海马组织中lncRNA：MSTRG.31953.1的含量相比于微波辐射处理前显著降低，所述lncRNA：MSTRG.31953.1可作为微波辐射致神经元突触损伤、学习记忆功能障碍的靶标；将待筛选药物用于进行微波辐射处理后的神经元细胞，然后比较用药前后的微波辐射处理后的所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，该方法可以有效的筛选出用于减轻微波辐射致神经元突触损伤、学习记忆功能障碍或用于微波辐射致神经元突触损伤、学习记忆功能障碍修复的药物。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，用药后的微波辐射处理后的所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量高于用药前的微波辐射处理后的所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，是待测药物为目标药物的指示。根据本发明实施例微波辐射后大鼠海马组织lncRNA：MSTRG.31953.1的含量相比于微波辐射处理前显著降低，lncRNA：MSTRG.31953.1可作为微波辐射致神经元突触损伤的靶标；将待筛选药物用于进行微波辐射处理后的神经元细胞，然后比较用药前后的微波辐射处理后的所述神经元细胞中lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，当所述用药后的微波辐射处理后的所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量高于用药前的微波辐射处理后的所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量时，则待测药物可作为用于减轻微波辐射致神经元突触损伤、学习记忆功能障碍或用于微波辐射致神经元突触损伤、学习记忆功能障碍修复的目标药物。
在本发明的第五方面，本发明提出了试剂在制备药物中的用途，所述药物用于减轻微波辐射致神经元突触损伤或用于微波辐射致神经元突触损伤修复，所述试剂用于lncRNA：MSTRG.31953.1的过表达。根据本发明实施例，微波辐射后大鼠海马组织中lncRNA：MSTRG.31953.1的含量相比于微波辐射前显著降低，lncRNA：MSTRG.31953.1可作为微波辐射致神经元突触损伤、学习记忆功能障碍的靶标；包含所述lncRNA：MSTRG.31953.1的所述试剂可用于lncRNA：MSTRG.31953.1的过表达，因此，该试剂可提高海马组织中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，更进一步，包含所述试剂的所述药物可用于lncRNA：MSTRG.31953.1的过表达，因此，该药物可提高海马组织中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，进一步得出结论，所述药物可用于减轻微波辐射致神经元突触损伤、学习记忆功能障碍或用于微波辐射致神经元突触损伤、学习记忆功能障碍修复。
在本发明的第六方面，本发明提出了一种减轻微波辐射致神经元突触损伤或用于微波辐射致神经元突触损伤修复的药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：试剂，所述试剂用于lncRNA：MSTRG.31953.1的过表达。根据发明实施例的药物组合物可用于有效减轻或修复微波辐射所致的神经元突触损伤、学习记忆功能障。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是根据本发明实施例的假辐射组及10mW/cm2的L波段、C波段和L和C波段微波复合辐射6min再常规饲养6h后各组大鼠海马组织超微结构的变化结果图，其中：
A为假辐射组大鼠海马神经元突触，其中，刻度线上每格所表示的长度(Scalebars)为50μm，
B为L波段辐射组大鼠海马神经元突触超微结构，示突触间隙轻度模糊，突触后致密物增多，其中，刻度线上每格所表示的长度(Scale bars)为50μm，
C为C波段辐射组大鼠海马神经元突触超微结构，示突触间隙轻度模糊，突触后致密物增多，其中，刻度线上每格所表示的长度(Scale bars)为50μm，
D为LC波段复合辐射组大鼠海马神经元突触超微结构，示突触结构损伤最重，其中，刻度线上每格所表示的长度(Scale bars)为50μm；
图2是根据本发明实施例的假辐射组及10mW/cm2的L波段辐射组、C波段辐射组及LC波段微波复合辐射6min再恢复常规饲养6h后各组大鼠海马组织尼氏体含量的变化，其中：
A为假辐射组大鼠海马组织尼氏体染色，其中，刻度线上每格所表示的长度(Scalebars)为20μm，
B为L组大鼠海马组织尼氏体染色，示尼氏体轻微淡染，其中，刻度线上每格所表示的长度(Scale bars)为20μm，
C为C组大鼠海马组织尼氏体染色，示尼氏体轻微淡染，其中，刻度线上每格所表示的长度(Scale bars)为20μm，
D为LC组大鼠海马组织尼氏体染色，示尼氏体淡染最为严重，其中，刻度线上每格所表示的长度(Scale bars)为20μm；
图3是根据本发明实施例的假辐射组及用10mW/cm2的L波段、C波段、L和C波段微波复合辐射后6min再恢复常规饲养6h后各组大鼠海马组织表达lncRNA类型的分布情况，其中：
j代表潜在的新的亚型(片段)，与参考转录物共享至少一个剪接点，
i代表完全处于内含子的转录本，
o代表与参考转录本的泛型外显子重叠，
u代表未知的基因间转录本，
x代表于反义链上的外显子重叠；以及
图4是根据本发明实施例的假辐射组及用10mW/cm2的L波段、C波段、L和C波段微波复合辐射后6min再恢复常规饲养6h后各组大鼠海马组织lncRNA差异表达频数统计图，其中，up为表达水平上调转录本，down为表达水平下调转录本。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
术语解释
在文中，术语“靶标”是以研究微波致神经元突触损伤发生、发展过程中基因上的差异为基础，筛选和鉴定与微波致神经元突触损伤密切相关的蛋白质、核酸、酶、受体等生物分子作为药物作用的靶点，通过研究药物设计和构效关系得到靶向特异性生物分子的先导化合物。
同一性，本发明，为了比较两个或更多个核苷酸序列，可以通过将[第一序列中与相应位置的核苷酸相同的核苷酸的数目相除]来计算第一序列和第二序列之间的“序列同一性”的百分比。第二个序列中的核苷酸]减去[第一个序列中核苷酸的总数]，然后乘以[100％]，其中第二个核苷酸序列中每个核苷酸的缺失，插入，取代或添加-相对于第一核苷酸序列-被认为是单个核苷酸(位置)上的差异。
或者，可以使用标准设置，使用用于序列比对的已知计算机算法，例如NCBI Blastv2.0，计算两个或多个核苷酸序列之间的序列同一性程度。
用于确定序列同一性程度的一些其他技术，计算机算法和设置例如在WO 04/037999，EP 0 967 284，EP 1 085 089，WO 00/55318，WO 00/78972，WO 98/49185和GB2357768-A。
需要说明的是，本申请所述的长链非编码RNA(lncRNA)是指一类长度大于200个核苷酸，没有长阅读框架，但具有mRNA结构特征的一类RNA。lncRNA并不编码蛋白，而是以RNA的形式在多种层面上(表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等)调控基因的表达水平参与调节多种细胞生命活动，包括基因组印记、染色质重塑、细胞周期调控、剪接调控、mRNA降解和翻译调控等，并且在多种神经退行性病变的相关研究中均存在特定lncRNA表达的异常，如根据本发明实施例的lncRNA：MSTRG.31953.1。
本发明中，辐射处理后再恢复常规喂养6h后，取学习记忆功能障碍大鼠模型中各组大鼠的海马组织(n＝4/组)，提取总RNA，并使用核糖体RNA试剂盒去除其中的核糖体RNA。纯化后升高温度并使用二价阳离子将poly(A)-或poly(A)+片段打碎成小片段，逆转录构建cDNA文库，于Illumina Hiseq 4000测序仪上进行配对末端测序。测序结果去除含有衔接子污染，低质量碱基和未确定碱基的转录片段。对RNA测序的结果采用FastQC软件行验证，Q20％＞90％，Q30％＞85％；采用StringTie软件和Ballgown软件估计所有mRNA的表达水平。舍弃与已知mRNA重叠和短于200bp的转录物，利用CPC(Coding Potential Calculator)软件和CNCI(Coding-Non-Coding Index)软件预测具有编码潜力的mRNA，将所有CPC得分<-1且CNCI得分<0的RNA删除，剩余的转录物即认为是lncRNA。使用Bowtie2软件、和Tophat2软件将转录片段映射到大鼠的基因组，并将每个样品的映射转录片段连接起来，产生最终转录组后，通过python脚本选择100,000个上游和下游的编码基因。使用BLAST2GO软件对lncRNA靶基因的功能进行分析；通过GO和KEGG注释分析，分别对lncRNA的对应mRNA进行功能注释和信号通路注释，通过对应mRNA提示lncRNA的相应生物学功能。以P<0.05表示差异有显著性，寻找与L和C波段微波复合暴露致学习记忆功能障碍敏感的相关lncRNA及对应的mRNA。最后，对相关表差异的lncRNA进行实时荧光定量PCR验证，经验证后所述lncRNA：MSTRG.27033.1的表达水平与测序结果一致，因此，发明人认为所述lncRNA：MSTRG.27033.1可作为微波辐射所致神经元突触损伤、学习记忆功能障碍的靶标。
下面将对实施例作具体介绍。
实施例1对大鼠进行微波辐射
将80只体重为220±20g的二级雄性Wistar大鼠(维通利华公司，北京)随机分为4组(S、L、C和LC)，其中，S组置于辐射盒中不予辐射，L、C和LC组分别暴露于10mW/cm2的L波段、C波段以及L和C波段微波复合辐射，辐射时间为6min。
实施例2大鼠学习和记忆功能检测
采用Morris水迷宫测试系统(北京硕林苑科技，中国)对微波辐射后各辐射组大鼠学习和记忆功能进行检测。水迷宫测试系统主要由不锈钢水池、摄像机和配套软件组成，其中不锈钢水池内壁为黑色，直径150cm，高50cm。将水迷宫水池分为4个象限，将高19cm的黑色平台置于第1象限正中位置，向池中放水，使水面漫过平台1-2cm，保持水温在23±2℃。规定每个象限水池壁中心为动物入水点，摄像机位于水池正上方，以浅色布帘遮挡水池，以保证光线柔和均匀，四周景物、摆设保持不变，环境保持安静。
各组大鼠于HPM辐射前进行水迷宫训练72h。每天固定时间点训练1次，每次训练将大鼠分别从4个象限以面朝水池壁的姿势放入水中，同时开始计时。若大鼠于60s之内找到平台，则停止计时并让其在平台上停留15s；若大鼠于60s内未找到平台，则于60s后将大鼠引导至平台，并使其停留15s。将大鼠从4个象限找到平台的时间求平均值，得到每只大鼠水迷宫的平均逃避潜伏期(average escape latency,AEL)。
于高功率微波辐射后恢复常规饲喂6h后对大鼠进行定位航行实验。将大鼠分别从4个象限将大鼠以面朝水池壁的姿势放入水中，并开始计时。若大鼠于60s内找到平台，则记录时间；若大鼠未在60s内找到平台，则将时间记为60s。计算大鼠4个象限找到平台的平均时间，即AEL。结果见表1。
表1：微波辐射处理对大鼠平均逃避潜伏期的影响
组别 平均逃避潜伏期(s)
S 19.59±5.93
L 26.67±4.62<sup>*</sup>
C 22.48±3.32
LC 27.14±3.76<sup>**</sup>
注：与S组相比，*示P＜0.05，**示P＜0.01。
由表1可见，于辐射后恢复常规喂养6h后，可见L和LC组大鼠的AEL较S组明显延长(P＜0.05或P＜0.01)。提示微波辐射可致大鼠学习和记忆功能损伤。
实施例3大鼠脑电活动的检测
从上述进行辐射后的每组大鼠中选取5只大鼠，经腹腔注射1％戊巴比妥钠0.5mL/100g体重，5min后大鼠处于轻度麻醉(有痛觉反射)状态，采用Biopac公司产MP-150多导生理记录及分析系统，于暴露后6h对大鼠脑电图(Electroencephalogram，EEG)进行检测。具体操作过程如下：用理发器去头顶部的毛发，消毒去脂，在头顶正中部左右各放1个电极，用针式电极固定于头皮，参比电极插在同侧耳垂边缘处，电极连接EEG放大器，并将EEG的图形分为Alpha(α)、Beta(β)、Theta(θ)、delta(δ)，灵敏度为2000Hz，连续记录EEG的改变，最后对α、β、θ、δ脑电波的功率进行统计分析。结果见表2。
表2：微波辐射处理对大鼠脑电功率的影响
Figure BDA0003120255010000081
Figure BDA0003120255010000091
注：与S组相比，*示P＜0.05；**示P＜0.01；L组与C组相比▲示P＜0.05；LC组与C组相比#示P＜0.05，##示P＜0.01。
由表2可见，于辐射后恢复常规喂养6h后，可见LC组大鼠的脑电θ和δ波功率较S组明显延长(P＜0.05或P＜0.01)，L组大鼠的脑电δ波功率较S组明显延长(P＜0.05)，L和LC组大鼠的脑电δ波功较C组明显延长(P＜0.05或P＜0.01)。该结果显示微波辐射可致大鼠脑电活动异常。
实施例4大鼠海马超微结构电镜观察
于微波辐射处理后常规喂养6h，然后将各组大鼠断头处死(1时间点各组5只)，迅速取出脑组织置于冰盒上，将脑半球放入2.5％戊二醛磷酸缓冲固定液中固定过夜，0.1mol/L磷酸缓冲液冲洗后，1％锇酸固定并用双蒸水冲洗。固定好的组织经梯度乙醇脱水，丙酮和包埋液浸透包埋后，制作半薄切片。半薄切片HE染色后，采用光镜对组织进行定位，并制作超薄切片。超薄切片经醋酸铀和硝酸铅负染后，在透射电镜下观察并拍照分析。结果见图1。
由图1可见，于辐射后恢复常规喂养的6h，S组大鼠脑组织超微结构呈正常形态结构，神经元突触结构清楚，间隙正常。L、C及LC组大鼠海马神经元呈轻度的损伤，主要表现为神经元突触间隙模糊，突触后致密物增多。上述改变变现为LC组较L组和C组损伤较重，L和C波段微波复合效应主要表现为协同致伤效应。
实施例5大鼠海马尼氏体含量改变观察
于微波辐射处理后常规喂养6h，然后将各组大鼠断头处死(1时间点各组5只)，迅速取出脑组织置于冰盒上，将脑半球浸入10％福尔马林溶液中固定1周，切取适当大小放入包埋盒中，流水冲洗过夜后，采用梯度乙醇脱水，二甲苯透明，浸蜡后，石蜡包埋，采用切片机制备3μm切片，将切片平铺于载玻片上，置于60℃恒温箱内干燥过夜。将制备好的石蜡切片脱蜡至水，放入1％甲苯胺蓝醇溶液中，染色10min；蒸馏水洗2次，每次3min；采用95％乙醇进行分化，至尼氏小体染成蓝色，周围组织呈无色或淡蓝色；100％乙醇脱水5min，二甲苯透明10min，中性树胶封片。待自然晾干后采用光学显微镜对神经元尼氏体进行观察，随机选取5个视野，于光学显微镜于400倍下拍照。结果见图2。
应用Image Pro Plus 6.0软件计算各个视野阳性区域的平均光密度(MeanOptical Density，MOD)。结果见表3。
表3：微波辐射处理对大鼠尼氏体含量的影响
组别 平均光密度(Pixel)
S 653.28±48.92
L 578.32±87.90
C 590.73±56.24
LC 549.04±72.13
由图2和表3可见，于辐射后恢复常规喂养的6h，S组大鼠海马组织中，呈深蓝色，含量丰富，分布于核外胞浆内，L、C和LC组大鼠海马组织中尼氏体含量出现不同程度的降低。但统计学分析未发现降低具有显著性。
实施例6微波辐射后大鼠海马组织lncRNA高通量测序检测
于微波辐射处理后常规喂养6h，然后取S、L、C和LC组大鼠的海马组织(n＝4/组)，提取总RNA，并使用核糖体RNA试剂盒去除其中的核糖体RNA。纯化后升高温度并使用二价阳离子将poly(A)-或poly(A)+片段打碎成小片段，逆转录构建cDNA文库，于Illumina Hiseq4000测序仪上进行配对末端测序。测序结果去除含有衔接子污染，低质量碱基和未确定碱基的转录片段。
对RNA测序的结果采用FastQC软件行验证，Q20％＞90％，Q30％＞85％，表明RNA的测序质量好，可信度较高，可用于后续的lncRNA及其对应mRNA参与生物学功能以及信号通路的分析，结果见表4。
表4：微波辐射处理后大鼠海马总RNA测序序列质量控制
Figure BDA0003120255010000101
Figure BDA0003120255010000111
注：S1～S4为假辐射组；L1～L4为L组；C1～C4为C组；LC1～LC4为LC组。
采用StringTie软件和Ballgown软件估计所有mRNA的表达水平。舍弃与已知mRNA重叠和短于200bp的转录物，利用CPC(Coding Potential Calculator)软件和CNCI(Coding-Non-Coding Index)软件预测具有编码潜力的mRNA。将所有CPC得分<-1且CNCI得分<0的RNA删除。剩余的转录物即认为是lncRNA。
根据StringTie生成的类别代码，lncRNA被分为5类：j代表潜在的新的亚型(片段)，与参考转录物共享至少一个剪接点；i代表完全处于内含子的转录本；o代表与参考转录本的泛型外显子重叠；u代表未知的基因间转录本；x代表与反义链上的外显子重叠，结果见图3。将每组lncRNA差异表达分析中的上调与下调的显著性差异表达基因进行统计，得到lncRNA差异表达频数统计图，结果见图4。
由图3可见，各组样本测序得到的大部分lncRNA均为未知的基因间转录本，且各组中5类lncRNA所占比例基本相同。由图4可见，L和C波段HPM暴露后千余条lncRNA表达改变，且与S组相比，各辐射组差异表达lncRNA以上调为主。
使用Bowtie2软件、和Tophat2软件将转录片段映射到大鼠的基因组，并将每个样品的映射转录片段连接起来，产生最终转录组后，通过python脚本选择100,000个上游和下游的编码基因。使用BLAST2GO软件对lncRNA靶基因的功能进行分析；通过GO和KEGG注释分析，分别对lncRNA的对应mRNA进行功能注释和信号通路注释，通过对应mRNA提示lncRNA的相应生物学功能。以P<0.05表示差异有显著性，寻找与L和C波段HPM复合暴露致神经元突触可塑性损伤损伤的相关lncRNA及对应的mRNA。
L和C波段微波复合照射大鼠海马组织差异表达lncRNA对应mRNA生物信息学分析见表5。
表5：微波辐射处理后大鼠海马组织相关差异表达lncRNA对应mRNA的生物信息学分析
Figure BDA0003120255010000112
Figure BDA0003120255010000121
综上所述，对S、L、C及LC各组大鼠海马组织差异表达的，与神经元突触可塑性损伤密切相关的lncRNA及对应mRNA分析结果进行汇总，结合lncRNA和对应mRNA的表达量，确定待验证lncRNA，本研究发现C波段微波单一及L和C波段微波复合照射均导致lncRNA：MSTRG.31953.1含量显著降低。
lncRNA：MSTRG.31953.1对应mRNA的基因名称，生物学过程，分子功能及细胞定位见表6。
表6：微波辐射处理后大鼠海马组织差异lncRNA对应mRNA的注释
Figure BDA0003120255010000122
Figure BDA0003120255010000131
实施例7大鼠海马组织中lncRNA：MSTRG.31953.1表达的验证
于辐射后恢复常规喂养的6h，对各组大鼠海马组织总RNA进行提取，逆转录成cDNA后，采用实时荧光定量PCR的方法检测lncRNA：MSTRG.31953.1的表达情况。具体过程为提取海马组织总RNA，采用逆转录试剂盒(Agilent公司，美国)将RNA逆转录称cDNA，之后加入对应lncRNA引物，和荧光探针Power
Figure BDA0003120255010000133
Green Master预混液(Thermo公司，美国)，使用实时定量PCR仪将反应体系加热至95℃变性10min，之后重复条件：温度95℃，变性15s→温度60℃，退火延伸1min，循环40次。之后进行结果分析，通过反应过程中机器记录的反应管内荧光信号达到阈值是所经历的循环数(cycle threshold，Ct)，计算出各组lncRNA及其对应mRNA的相对表达水平。结见表7。
表7：微波辐射处理后大鼠海马组织差异lncRNA及对应mRNA的表达验证
Figure BDA0003120255010000132
注：与S组相比，*示P＜0.05，**示P＜0.01。
由表7可见，与S组比较，于辐射后恢复常规喂养的6h，C及LC组大鼠海马组织lncRNA：MSTRG.31953.1含量显著降低(P<0.05或P＜0.01)，与测序结果相同。
实验结论：成功构建了微波辐射致大鼠学习神经元突触可塑性损伤的动物模型，寻找到了一种与神经元突触可塑性损伤敏感的lncRNA：MSTRG.27033.1，该结果提示大鼠微波辐射致神经元突触可塑性损伤的发生。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种微波辐射致神经元突触损伤的靶标，其特征在于，包括下列序列的至少之一：
1)SEQ ID NO:1所示的RNA序列；
2)与1)具有至少70％同一性的RNA序列，优选地，具有至少80％同一性的RNA序列，优选地，具有至少85％同一性的RNA序列，优选地，具有至少90％同一性的RNA序列，优选地，具有至少95％同一性的RNA序列，更优选地，具有至少99％同一性的RNA序列。
2.lncRNA：MSTRG.31953.1作为微波辐射致神经元突触损伤的靶标的用途；
任选地，所述微波辐射的辐射强度为10mW/cm2，辐射波段为L波段、C波段、L和C波段微波复合，辐射时间为6min；
任选地，所述神经元突触损伤为神经元突触可塑性损伤。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述微波辐射致神经元突触损伤包括突触间隙模糊、突触后致密物增多、海马体中尼氏体含量降低。
4.一种检测微波辐射致神经元突触损伤的方法，其特征在于，包括：
1)将神经元细胞进行微波辐射处理；
2)基于微波辐射处理后所述神经元细胞中lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，确定微波辐射是否引起神经元突触损伤。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，微波辐射处理后所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量低于微波辐射处理前所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，是微波辐射致神经元突触损伤的指示；
任选地，所述神经元细胞为海马神经元细胞；
任选地，所述神经元细胞定位于胞浆；
任选地，所述神经元细胞是以神经组织的形式提供的；
任选地，所述微波辐射处理是在微波辐射强度为10mW/cm2，辐射波段为L波段、C波段或L和C波段微波复合的条件下进行辐射处理6min；
优选地，基于微波辐射后恢复常规后6h所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，确定微波辐射是否引起神经元突触损伤；
任选地，所述微波辐射致神经元突触损伤包括突触间突触间隙模糊、突触后致密物增多、海马体组织中尼氏体含量降低。
6.一种筛选药物的方法，所述药物用于减轻微波辐射致神经元突触损伤或用于微波辐射致神经元突触损伤修复，其特征在于，包括：
1)将神经元细胞进行微波辐射处理；
2)将待筛选药物用于进行微波辐射处理后的神经元细胞；
3)比较用药前后的微波辐射处理后的所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，确定微波辐射是否引起神经元突触损伤。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，用药后的微波辐射处理后所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量高于用药前的微波辐射处理后的所述神经元细胞中所述lncRNA：MSTRG.31953.1的含量，是待测药物为目标药物的指示。
8.试剂在制备药物中的用途，所述药物用于减轻微波辐射致神经元突触损伤或用于微波辐射致神经元突触损伤修复，所述试剂用于lncRNA：MSTRG.31953.1的过表达。
9.一种减轻微波辐射致神经元突触损伤或用于微波辐射致神经元突触损伤修复的药物组合物，其特征在于，包括：试剂，所述试剂用于lncRNA：MSTRG.31953.1的过表达。
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