CN113556970A - 用于在微纳米环境中感测、检测和实现的系统、设备和方法 - Google Patents

Abstract

描述了一种尺寸为μm或nm级别并且可以包括基于亚10nm SIA晶体管节点的集成电路逻辑、感测子系统、决策子系统、实现子系统和功率收集系统的设备。所述感测子系统可以识别致病实体，所述致病实体包括疾病相关细胞（例如癌细胞、自身免疫细胞或病理性微生物）或病毒。所述感测子系统可以包括由导电材料构成的至少一个垫和附着到所述至少一个垫的至少一个接头。每个接头也可以附着到靶向剂（例如抗体片段）或参考剂。在靶向剂与感兴趣的实体结合后，将信息传送至所述逻辑电路，所述逻辑电路处理结合事件信息并决定所述实体是否是疾病相关的（例如，疾病相关的细胞或病毒）并需要递送治疗剂或其它治疗。

Description

用于在微纳米环境中感测、检测和实现的系统、设备和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年4月8日提交的共同未决的美国临时专利申请第62/830,762号的权益，在此以全文引用的方式并入。

技术领域

本发明涉及治疗性或医学纳米机器人，包括感测和识别化学和生物材料并可分配靶向治疗剂和其它化学品的纳米装置或微装置。

背景技术

包括疾病相关细胞（“DAC”）和致病病毒的致病实体处于病理机制根源的疾病是发病和死亡的广泛和主要原因。这类疾病包含但不限于癌症、自身免疫性疾病和传染病（包括由病毒、寄生虫、细菌等引起的那些）。2019年，仅癌症就导致美国大约600,000人死亡，估计有180万新癌症诊断。在高经济成本和疾病流行率和死亡率方面，在自身免疫性疾病和传染病以及高度流行的心血管疾病、神经疾病和代谢相关疾病（例如代谢综合征、肥胖症、糖尿病）中观察到类似趋势。

在开发靶向致病实体（包括DAC、寄生虫、病毒和其它）的有效和确定的治疗剂方面缺乏进展的主要原因是这些致病实体固有的适应和发展使许多治疗剂无效的抗性机制的能力。现在越来越关注甚至对最先进抗生素产生耐药性的传染病。病原体适应抗生素抗性机制的能力产生了开发新抗生素策略的持续需求。此外，还有一个无时无刻不在的威胁，那就是我们将遇到不可治疗的新的微生物或病毒抗性菌株，并且将有效地迫使药物进入青霉素出现之前和能够进行治疗之前的时代。尽管在过去的一个世纪中，在开发新的基于小分子、生物和纳米颗粒的治疗剂以中和致病实体（包括对抗DAC、寄生虫和病毒）方面已经作出了许多努力，但仍出现了可作用于抵抗治疗的细胞的可行技术。在迄今为止已经开发的所有治疗方式中，几乎所有的尝试都利用了一些生物过程——致病实体（包括DAC、寄生虫和病毒）随着抵消抗性机制而进化发展的过程。本公开描述了用于中和致病实体的基于逻辑的和非仿生的效应系统、设备和方法，对于所述致病实体不能产生相应的抗性。

随着诸如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、成簇的规则间隔的短复发重复（“CRISPR”）、siRNA和其它基因疗法，在安全地治疗特定细胞类型，避免患者的脱靶效应和免疫系统的病理性活化的能力方面存在新的增长的问题，如在病毒载体相关基因疗法和CAR-T疗法中的情况。需要新的解决方案，以不仅提高这些药物的精密度，而且能够将这些药物递送至特异性致病实体（包括DAC和病毒），这将降低这些药物的潜在毒性（脱靶效应），并且通过将治疗剂或治疗作用直接递送至致病实体而显著提高它们在致病实体处局部释放的高浓度的功效。本公开描述了如何将任何治疗剂或显像剂仅递送至感兴趣的致病实体（例如，仅递送至DAC，诸如癌细胞），促进该试剂进入特定DAC而不管治疗剂或显像剂大小或化学组成，并且降低病理性免疫活化和其它毒性脱靶效应。

本公开描述了可以在包括但不限于人类的生物系统内实现这种高度特异性的治疗递送的系统、设备和方法。最后，本公开描述了包括超出传统治疗和成像应用的用途的实施例。如本文所述，本文所述主题的特定实施例可用作传感器、化学合成工具和递送剂，并且它们可用于将收集的信息传送至外部传感器或在特定实施例内，有或没有必要引入在生物或体内系统内。

发明内容

在一个实施例中，MNSDED包括具有表面并包含支持逻辑电路的非导电外壳。提供了至少一个从外壳延伸的导电针，该针连接到逻辑电路和针驱动电路。至少一个导电垫位于外壳表面上并连接到逻辑电路和能够与靶相互作用的至少一种靶向剂。响应于靶相互作用，逻辑电路允许来自针驱动电路的电压被施加到至少一个针。

在一个实施例中，MNSDED的非导电外壳具有从100纳米到500微米的长轴长度和使用10 nm或更小的SIA晶体管节点制造的逻辑电路。

在一个实施例中，提供了围绕非导电外壳的表面的至少一部分的生物相容性保护剂。

在一个实施例中，每种靶向剂与导电接头连接，导电接头附着到导电垫。

在一个实施例中，至少一个针能够与附着于靶向剂的靶细胞的双脂质层电相互作用，并且来自针驱动电路的足够电压可用于促进靶细胞的消融和电穿孔中的至少一种。

在一个实施例中，MNSDED包括具有表面的外壳，该外壳包含支持逻辑电路和围绕表面的至少一部分的生物相容性保护剂。至少一个导电垫位于外壳表面上并连接到逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂。在外壳中配置了贮存器以容纳治疗剂和诊断剂中的至少一种。响应于与靶向剂的靶相互作用，逻辑电路可以启动治疗剂和诊断剂中至少一种的释放。

在一个实施例中，提供了一种释放屏障，该释放屏障防止治疗剂和诊断剂中的至少一种释放，直到被逻辑电路电激活。释放屏障可以包括热响应材料，其在被逻辑电路电激活时溶解。可替换地或附加地，释放屏障可包括当置于靶细胞附近时溶解的材料。

在一个实施例中，MNSDED包括具有表面并包含支持逻辑电路的外壳。第一导电垫位于外壳表面上，并连接到逻辑电路和第一导电接头，第一导电接头也附着到能够与靶相互作用的靶向剂。第二导电垫位于外壳表面上，并连接到逻辑电路和第二导电接头，第二导电接头附着到不能与靶相互作用的参考剂。响应于与靶向剂的靶相互作用，逻辑电路可以启动效应器机制。

在一个实施例中，响应于与靶向剂的靶相互作用，连接到第一垫和第二垫的读出放大器被触发，并且决定逻辑电路可以促进靶的消融和电穿孔中的至少一种或启动治疗剂和诊断剂中的至少一种从贮存器的释放。

在一个实施例中，MNSDED包括具有表面并包含支持逻辑电路的外壳。提供了围绕表面的至少一部分的生物相容性保护剂。至少一个导电垫位于外壳表面上并连接到逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂。还提供了围绕至少一个导电垫的垫片。

在一个实施例中，当靶向剂与靶相互作用时，垫片促进靶向剂的结合。垫片可以由比形成生物相容性保护剂的分子延伸得更长的分子形成。

在一个实施例中，垫片边界是使用生物安全光刻围绕至少一个导电垫被印刷在MNSDED表面上。

在一个实施例中，MNSDED包括具有表面并包含支持逻辑电路的非导电外壳。天线由非导电外壳支撑，并连接到能量收集电路以给逻辑电路和电压放大器电路供电。至少一个导电垫位于外壳表面上并连接到逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂。

在一个实施例中，天线还包含多匝和多层线圈。除了能量收集电路之外，一个或多个天线还可以连接到信令电路。

在一个实施例中，MNSDED包括具有表面并包含支持逻辑电路的非导电外壳。天线由非导电外壳支撑并连接到与逻辑电路相连的信令电路。至少一个导电垫位于外壳表面上并连接到逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂。

在一个实施例中，信令电路能够实现与外部收发器的通信。可替换地或附加地，信令电路可以实现与另一MNSDED的通信。

在一个实施例中，一种治疗疾病相关细胞（DAC）的方法包括将多个MNSDED引入到患者体内，每个MNSDED具有非导电外壳和从外壳延伸的至少一个导电针，该外壳具有表面并且包含支持逻辑电路。针连接到逻辑电路和针驱动电路，并且还包括至少一个位于外壳表面上并连接到逻辑电路的导电垫和能够与DAC相互作用的靶向剂。响应于DAC和MNSDED经由靶向剂的相互作用，从针驱动电路向至少一个针施加电压以消融DAC。

在一个实施例中，一种治疗包括疾病相关细胞（DAC）和致病病毒的致病实体的方法包括将多个MNSDED引入到患者体内，每个MNSDED具有非导电外壳，该外壳具有表面并包含支持逻辑电路。在外壳中配置了贮存器以容纳治疗剂和诊断剂中的至少一种，贮存器连接到逻辑电路。至少一个导电垫位于外壳表面上并连接到逻辑电路和能够与致病实体相互作用的靶向剂。响应于致病实体和MNSDED经由靶向剂的相互作用，使用逻辑电路可以启动治疗剂和诊断剂中至少一种的释放。可替换地或附加地，从针驱动电路向至少一个针施加电压可以使DAC穿孔并且允许治疗剂和诊断剂中的至少一种进入DAC。

在一个实施例中，可测试MNSDED系统包括晶片，该晶片包括被配置成具有附着的生物相容性涂层的多个外壳，每个外壳具有表面并且包括支撑亚10 nm晶体管逻辑电路的衬底。至少一个导电测试垫位于表面上并连接到逻辑电路。多个单独的测试逻辑电路可邻近多个外壳中的每一个定位且分别连接到相应导电测试垫。

在一个实施例中，治疗组合物包括药学上可接受的载体和包含在载体内的多种MNSDED。MNSDED包括具有表面并包含支持逻辑电路的非导电外壳。至少一个导电针从外壳延伸，针连接到逻辑电路和针驱动电路。至少一个导电垫位于外壳表面上，并连接到逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂。

在一个实施例中，治疗组合物包括药学上可接受的载体和包含在载体内的多种MNSDED。MNSDED包括具有表面的外壳，该外壳包含支持逻辑电路并具有围绕表面的至少一部分的生物相容性保护剂。至少一个导电垫位于外壳表面上并连接到逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂。在外壳中配置了贮存器以容纳治疗剂和诊断剂中的至少一种。

在一个实施例中，一种治疗疾病相关细胞（DAC）的方法包括将多个MNSDED引入到患者体内，每个MNSDED具有非导电外壳，该外壳具有表面并包含支持逻辑电路，并且还包含位于外壳表面上的至少一个导电垫，该导电垫连接到逻辑电路和能够与靶向DAC相互作用的至少一种靶向剂。在至少一种靶向剂与DAC关联之后，使用连接到逻辑电路的天线对MNSDED供电。使用每个MNSDED内的感测子系统电路，可以生成信号以指示至少一种靶向剂与靶向DAC的结合。然后，基于从感测子系统接收的一个或多个输入或信号，每个MNSDED内的决策子系统可以确定至少一种靶向剂是否已经与靶向DAC结合。如果决策子系统逻辑电路确定MNSDED被结合到预定DAC，则可以激活实现子系统以将电流引导到每个结合的MNSDED的纳米针和贮存器关联电路中的至少一个。

在一个实施例中，MNSDED可以包括具有表面并包含支持逻辑电路的非导电外壳。至少一个导电垫位于外壳表面上并连接到逻辑电路。至少一种靶向剂能够与靶相互作用，并且提供将每一靶向剂与导电垫连接的至少一个导电接头。MNSDED具有围绕非导电外壳的表面的至少一部分的生物相容性保护剂，并且MNSDED的ζ电位在0 mV至-20 mV之间。

附图说明

通过以下结合附图的详细描述将容易理解实施例。为了便于描述，相同的附图标记表示相同的结构元件。在附图中以实例而非限制的方式示出了实施例。根据惯例，附图中所示的各种特征不是按比例绘制的，而是为了强调与本发明相关的具体特征。此外，特征的尺寸和层的厚度可能与显示这些特征和层的比例有很大不同。

图1示出了MNSDED的示范性几何形状。

图2示出了MNSDED的示范性架构和布局。

图3示出了MNSDED感测子系统的示范性架构和布局。

图4示出了使用DNA作为电荷携带聚合物的EEBI的示范性设计和电阻器-电容器（“RC”）等效电路。

图5示出了包括一个参考EEBIP的EEBI分子微调对的一般示范性架构和布局。

图6示出了耦合到两个参考EEBI的EEBIMTP的一般示范性架构和布局。

图7示出了与MNSDED感测子系统相关联的EEBI垫片的实施例。

图8A-8C示出了包括电穿孔/电消融纳米针的MNSDED实现子系统的一个实施例的一般示范性架构、布局和等效电路。

图9示出了包括药物/显像剂递送组件的MNSDED实现子系统的一个实施例的一般示范性架构和布局。

图10是用于制造一个或多个MNSDED的示范性工艺的流程图。

图11是制造MNSDED的示范性生物相容性光刻工艺的流程图。

图12A-12D示出了制造MNSDED的生物相容性光刻和蚀刻剥离工艺的一般示范性步骤。

图13是描述所提出的使用MNSDED系统的示范性治疗方法的流程图。

图14A-14B示出了具有相关交叉耦合锁存器的读出放大器的实施例。

图15A-15B示出了可替换的结合检测电路方案。

图16A-16B示出了MNSDED结合检测过程的示意图。

图17示出了3-EEBI配对系统的代表图。

图18示出了使用简单逻辑电路的结合模式判定的实例。

图19示出了嵌入在MNSDED中的多层线圈射频能量收集电路（“RFEHC”）的分解视图实施例。

图20A-20C示出了RFEHC线圈设计的实施例的细节。

图21A-21B示出了连接到RFEHC LC（线圈电容器）电路的电压倍增器电路的实施例。

图22示出了用于在硅晶片上大量生产的MNSDED的测试方法的实施例。

图23A-23B示出了用于测试和仅使通过一组逻辑测试的那些MNSDED起作用的模式。

具体实施方式

本文描述了用于制造和利用一个或多个微/纳米感测-决定-实现-装置（“MNSDED”）的方法，以及组成MNSDED组件的描述，包括：条形码靶向识别（例如，多个独特的靶向配体，其在与DAC受体结合后，产生激活或失活效应器机制的电子信号）、集成电路（例如，NAND、电流镜、差分放大器）、效应器机制（例如，电穿孔纳米针、治疗释放模块）、电源（例如，经由RF天线的感应功率传输），以及本文将详细描述的其它组件。这里还描述了这些组成MNSDED组件互连和互操作的结构和方式。

本文还描述了具体的MNSDED设计、相关组合物和递送方法的实例，其可共同用于具体的治疗和非治疗应用。这些设计、组合物和方法将描述MNSDED（或包含在MNSDED中的感兴趣的化合物）在给予受试者后如何可以检测、中和、消除或治疗致病实体（包括DAC和病毒）。此外，还将描述MNSDED可用作化学传感器、化学合成工具和化学递送剂而不必引入在生物或体内系统中的使用方法。

定义：

除非本文另外提供，否则以下术语和短语具有下文指示的含义。本公开可以采用本文未明确定义的其它术语和短语。这些其它术语和短语应具有本领域普通技术人员在本公开的上下文中所具有的含义。在一些情况下，术语或短语可定义为单数或复数。在这种情况下，应当理解，单数形式的任何术语可以包括其复数对应物，反之亦然，除非明确地相反指示。

如本文所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个（a）”、“一种（an）”、和“所述（the）”包含复数指示物。例如，提及“取代基”包括单个取代基以及两个或更多个取代基等。

如本文所用，术语“约”当用于提及数值范围、截止值或具体值时，用于指示所述值可与所列值相差多达10%。由于本文中使用的许多数值是通过实验测定的，本领域技术人员应当理解，这样的测定可以并且经常将在不同的实验中变化。本文中使用的值不应被认为是由于该固有变化而受到不适当的限制。术语“约”用于涵盖高达或等于10%的这类变化。

如本文所用，术语“附着（attach/attached/attachment）”是指通过化学键、链接或力连接或联合以将两个或更多个组分保持在一起。

如本文所用，“例如”、“诸如”或“包括”旨在引入进一步阐明更一般的主题的实例。除非另外明确指示，否则提供此类实例仅作为帮助理解本公开中所说明的实施例，且并不意味着以任何方式进行限制。这些短语也不表示对所公开的实施例的任何种类的偏好。

如本文所用，“聚合物”表示由通常通过共价化学键连接的重复结构单元（“-聚体”）组成的大分子。

虽然本发明容许许多不同形式的实施例，但在附图中示出了几个特异性实施例，在此将详细描述这些实施例，应理解，本公开应被认为是本发明原理的示范，而不旨在将本发明限制于所示的实施例。

缩写

ARC - 抗反射涂层。

BBB - 血脑屏障。

BMBC - 原发性乳腺癌的脑转移。

BLM - 双脂质膜。

bps - 碱基对。

cDNA- 互补DNA。

CDC - 时钟分配电路。

CK - 时钟信号。

CMOS- 互补金属氧化物半导体。

DAC - 疾病相关细胞。

DNA- 脱氧核糖核酸。

EEBI -环境-电子-结合-接口。

EEBITA - EEBI靶向剂

EEBIG - EEBI垫片。

EEBIL- EEBI接头。

EEBIP- EEBI垫。

ER - 雌激素受体。

FAB - 抗原结合片段。

Gl - 胃肠。

HER2 - 人表皮生长因子受体2。

IC - 集成电路。

kDa - 千道尔顿。

MNSDED - 微/纳米感测-决定-实现装置。

nm - 纳米。

PEG - 聚乙二醇。

PEI - 聚乙烯亚胺。

PR - 光致抗蚀剂。

RF - 射频。

RFEHC- 射频能量收集电路。

RNA - 核糖核酸。

SDE - 感测-决定-实现。

SED - 标准自旋-曝光-显影。

siRNA - 小干扰RNA。

ssDNA - 单链DNA。

UV/vis - 紫外线/可见光

μm - 微米。

MNSDED概述

这里使用的术语“微-纳米-感测-决定-实现-装置”（“MNSDED”）表示微米级到纳米级尺寸的复合纳米机器人结构。MNSDED的接触MNSDED外部环境的部分通常被标识为MNSDED的表面。典型的MNSDED将是卵形到立方体，尽管不同的形态和相对于该基本几何形状的偏差是可能的，并且根据MNSDED的特定要求可能是必要的。MNSDED可具有通常在约100 nm至约500 μm范围内的长轴长度。尽管通常为卵形到立方体，但是这里描述的MNSDED的实施例将通过具有从大约100 nm到大约500 μm的直径的球形近似物来描述。驱动这些尺寸标度和尺寸的因素包括但不限于由通过组织的体内移动性、靶DAC尺寸和电路功能要求等因素所规定的尺寸限制。具体的MNSDED直径将至少部分地取决于MNSDED的组成和使MNSDED能够用于其预期用途的功能设计。例如，具有有限功能能力的MNSDED（例如包含如本文所述的少数功能组件）可具有约1 μm或更小的直径，并且具有广泛功能能力的MNSDED（例如包含如本文所述的多种功能组件）可具有约1 μm至约500 μm的直径。

更具体地，MNSDED由包含在电介质或任何非导电材料的“外壳”内的晶体管和相关的集成电路（“IC”）组成，其可以涂覆有一种或多种生物相容性表面涂层或保护剂和一种或多种靶向配体。一种或多种生物相容性表面涂层或保护剂可包括但不限于聚乙二醇（“PEG”）。一种或多种靶向配体可包括但不限于抗体。MNSDED可以包括能够感测化学或生物环境的靶向配体和导电接头、能够摄取从环境感测到的信息并将其转换为电信号的导电表面组件、能够基于感测到的环境对预期的动作进行逻辑判定或对逻辑判定进行处理的IC组件，以及能够基于判定实现一个或多个适当动作的组件。

MNSDED尺寸： 在一些实施例中，MNSDED可以足够小以能够进行相关的细胞-MNSDED治疗相互作用。例如，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）细胞具有～1 μm的直径，因此相关的设计用于治疗的MNSDED将相应地为1 μm直径的尺寸。因此，MNSDED可以包含具有不超过10 nm的标准半导体工业协会（“SIA”）节点的全功能IC，10 nm是在诊断或治疗有效的MNSDED上实现足够数量的基于相关感测-决定-实现（“SDE”）晶体管的组件的尺寸。这些IC被设计和安排成执行多种功能，包括支持射频（“RF”）感应电源、采用差分放大器用于结合信号检测、应用处理特定条形码类型模式的配体结合的输入/输出（“I/O”）逻辑，以及激活效应器机制等。

本文公开的系统、设备和方法可以部分地依赖于所述MNSDED的细胞运输以允许MNSDED的细胞内化和亚细胞定位以及通过扩散或对流穿过各种组织的运输。在一些情况下，所描述的系统、设备和方法可以利用某种形式的内体或吞噬体促进的通过靶细胞的运输。在设计用于治疗用途的MNSDED时，这种和其它实际方面，例如亲和力，可能导致尺寸成为一个因素。例如，可以调节MSNDED的亲和力，使得它们能够与DAC不可逆地缔合（结合），但与健康细胞可逆地缔合（结合和释放）。一些MNSDED实施例可以被设计成通过立体定向注射到致密组织（例如，一些实体瘤、脑实质）中来施用，并且MNSDED尺寸可以被调整成使得它可以以相对高的扩散率（例如，采用500 nm或更小的直径）传输通过那些组织。在其它实施例中，例如，MNSDED可以被设计成口服施用并靶向以消除胃粘膜的幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染，并且MNSDED的尺寸可以被调整，使得其可以最大程度地结合到约1至4 μm的大小直径的该细菌，并采用针对该细菌的效应器机制，而不考虑通过致密组织的运输。在其它实施例中，例如，MNSDED可以静脉内注射，并且其可以被设计成自由地流动通过小血管，包括毛细管，需要MNSDED尺寸为不超过4至8 μm的直径。在其它实施例中，例如，MNSDED可以被设计为结合至神经组织中的选定神经元以通过基于电的效应器机制来调节神经元活性，并且MNSDED的尺寸可以被调整为在神经元体的约4至100 μm的相同尺寸直径级别。在其它实施例中，例如，MNSDED可以被设计为在直接给药到脂肪组织中之后结合并消除脂肪细胞，并且MNSDED的尺寸可以被调整为在约100-500 μm的脂肪细胞的相同尺寸直径级别。

MNSDEDζ电位： 本文所述的系统、设备和方法可以至少部分地依赖于所述MNSDED通过各种组织（例如血浆和全血）的扩散或对流。在设计MNSDED以特异性地与致病实体（包括DAC和病毒）相互作用时，考虑可以抑制MNSDED与向其施用MNSDED的组织的间质液组分、血浆组分、全血组分和本体组分的非特异性相互作用的MNSDED的各方面是有用的。一种这样的特性是MNSDED的ζ电位。因此，所述的系统、设备和方法可以使用包括如本文所述的MNSDED核的靶向MNSDED来进行，所述MNSDED核缀合至本文所述的靶向剂中的任一种，并且进一步缀合至本文所述的生物相容性表面保护涂层，其中MNSDED的ζ电位为略微负至接近中性。所述MNSDED的ζ电位可以根据用于制造MNSDED核的材料、所使用的接头、靶向剂和生物相容性表面保护涂层或保护剂（全部在此描述）而变化。在大多数情况下，靶向MNSDED的ζ电位将落在负范围内。为了降低免疫原性可能性和降低生物污损的可能性，与本文所述的系统、设备和方法一起使用的MNSDED的ζ电位可以在约0 mV至约 -20 mV的范围内。MNSDED的其它所需特性（包括但不限于表面电荷和空间稳定性）也可根据所感兴趣的具体应用而变化。

MNSDED检测方法： MNSDED的尺寸和特性可以通过本领域已知的技术来检测或测量。检测颗粒尺寸的示范性技术包括但不限于动态光散射（“DLS”）和纳米颗粒跟踪分析（“NTA”）以及包括透射电子显微镜（“TEM”）、扫描电子显微镜（“SEM”）和原子力显微镜（“AFM”）的各种显微镜。检测颗粒形态的示范性技术包括但不限于TEM和AFM。检测MNSDED的表面电荷的示范性技术包括但不限于ζ电位法和NTA。适用于检测其它化学特性的其它技术包括¹H、¹³C和其它支持同位素的核磁共振（“NMR”）、UV/Vis和红外/拉曼光谱、荧光光谱和显微术（当MNSDED与荧光标记物组合使用时，或当MNSDED晶体管被激活并发射红外光时），以及对于普通技术人员显而易见的其它技术。

MNSDED给药模式： 本文所述的MNSDED可以任何可接受的剂型口服给药，例如胶囊剂、片剂、水性混悬剂、溶液剂等。MNSDED还可以肠胃外给药，包括但不限于皮下、皮肤、鼻内、静脉内、动脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、眼内、鞘内、脑内、阴道内、尿道内、直肠内、肺内和颅内注射，或通过立体定向辅助或输注技术。或者，MNSDED可以直接给药到感兴趣的组织中，例如通过直接注射到脂肪组织中，或例如通过静脉内或腹膜内注射，或例如通过J管或G-J管注射到胃肠（“GI”）系统中。

MNSDED用例： 一些实施例可以被设计用于针对相应的靶疾病的特定给药模式，包括但不限于口服给药 — 用于治疗GI相关病理，包括GI相关癌症（食道癌、结肠腺癌等）、GI相关感染（例如，艰难梭菌（Clostridium difficile）或幽门螺杆菌（Helicobacter pylori），以及用于全身性治疗，其中MNSDED被设计为穿过血液-肠屏障的疾病；J管、G-J管或任何其它需要GI程序的给药 — 用于治疗吞咽困难或其它经口（“PO”）困难相关的GI道病症和用于治疗下GI道相关疾病，其中有利的是预防MNSDED暴露于上GI道（例如酸度问题）；静脉内、动脉内、心内、血管内给药 — 用于多种病理的全身治疗（特别用于治疗血液癌症和脓毒症）；腹膜内（“IP”）给药 — 用于治疗IP相关病状，包括子宫内膜异位症、腹膜炎等；皮下给药 — 用于治疗局部病理，例如皮肤癌症“黑素瘤”，和用于治疗局部淋巴的区域靶向治疗浓度，用于治疗病理，包括淋巴瘤、乳腺癌、自身免疫性疾病和任何其它淋巴相关病理；肌肉内给药 — 用于肌肉骨骼相关疾病（例如肉瘤、肌营养不良的基因治疗）；眼内给药 — 用于视网膜瘤，或减少其它眼科疾病中的炎性反应 — 例如色素性视网膜炎；鞘内或脑内给药 — 用于治疗中枢神经系统相关病理，包括神经胶质瘤和成胶质细胞瘤，减轻中枢神经系统（“CNS”）相关炎症和其它疾病（例如多发性硬化、溶酶体贮积病，包括Batten氏症），和直接治疗神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病；阴道内和尿道内给药 — 用于治疗性传播疾病和妇科传染病和癌症（宫颈癌、阴道癌、膀胱癌等），以及用于治疗尿路感染；直肠内给药 — 用于治疗下GI和直肠相关疾病，包括艰难梭菌 （Clostridium difficile）感染、克罗恩（Crohn）病和其它炎性肠病，和下GI癌症等；肺内给药 — 用于治疗肺部病理，包括肺癌、限制性肺病和传染病；鼻内给药 — 用于靶向CNS治疗和耳、鼻和咽喉（“ENT”）相关病理；局部给药（例如立体定向注射到实体瘤中，用于相关治疗，或直接注射到脂肪组织中，用于靶向减少脂肪细胞，以治疗肥胖症）。

MNSDED不限于体内用例，可设计用于任何使用化学或生物环境感测的用例。MNSDED可进一步用于采用基于逻辑的决策制定和后续效应器机制执行的任何目的，系统、设备和方法在本文中描述。

MNSDED结构和操作方法

下面将概述MNSDED的主要子系统和组件、关联电路和非电路相关组件、MNSDED的组件的组成，以及这些MNSDED可以被合成、组织、专门化、管理和使用的方法的描述。本文描述的任何实例并不旨在限制系统、设备、方法或组合物的范围，而是通过具体描述来提供对更广泛概念的澄清。

典型的MNSDED可以被分成多个子系统，这些子系统彼此互操作以实现期望的治疗、成像或化学感测结果。下面描述的每个子系统可以用特异性设计特征来修改，以实现期望的最终用例或结果。通常，MNSDED至少由以下子系统组成：（1）感测子系统；（2）决策子系统；（3）实现子系统，以及（4）相关联的电源和信令子系统。

MNSDED感测子系统：

MNSDED感测子系统至少由以下组件和材料组成：（1）环境-电子-结合-接口靶向剂；（2）环境-电子-结合-接口垫；（3）环境-电子-结合-接口接头；（4）环境-电子-结合-接口分子微调对；（5）环境-电子-结合-接口垫片；和（6）生物相容性表面保护涂层。

环境-电子-结合-接口（“EEBI”） 是将在本文中用于描述MNSDED的组件和材料的组装的术语，所述组件和材料与周围环境相关联、相互作用并感测周围环境，并且在一些实施例中，通过将化学或生物化学信息转换成MNSDED电子组件可处理的电信号来将化学或生物化学信息从该环境传递到MNSDED的其它组件。术语“感测”是指MNSDED通过特异性结合相互作用与环境相关联并将化学和生物信息转换成电信息的特定过程，所述电信息被传播到MNSDED电路中。

EEBI靶向剂（“EEBITA”） （在本文中也被描述为“靶结合分子”、“靶向配体”、“配体”、“靶向剂”或“捕获剂”）可以充当将MNSDED特异性地结合至感兴趣的任何病毒或细胞类型（例如DAC），或结合至环境中感兴趣的特定化学或生物实体（后者可以不与细胞相关联）的接口。本文使用的术语“靶”表示包括任何感兴趣的生物系统的任何化学实体或任何生物化学实体，包括器官、组织、细胞或其任何部分，并且可以包括体外或体内生物系统或其任何部分。本文所用的术语“靶”还可以表示感兴趣的非生物实体，例如不是衍生自天然来源的分子或化学品。本公开中使用的术语“EEBITA”或“靶结合分子”或“靶向剂”或“配体”或“靶向配体”或“捕获剂”表示可以存在于MNSDED的表面上的任何分子，其目的是例如通过使MNSDED自身能够附着到特定DAC受体来接合特定靶，并且特别是特定细胞或化学识别。合适的EEBITA的实例包括但不限于维生素（例如叶酸）、蛋白质（例如转铁蛋白和单克隆抗体）、单糖（例如半乳糖）、肽、低聚物、小分子、基于氨基酸的生物分子（例如DNA、cDNA、RNA）和多糖。具体地，EEBITA可以是针对某些表面细胞受体（例如，涉及非Hodgkins淋巴瘤的CD19）的抗体。术语“抗体”包括与特定抗原反应的免疫球蛋白分子。该术语还包括遗传工程形式，例如嵌合抗体（例如人源化鼠抗体）、异源缀合抗体（例如双特异性抗体）和重组单链可变片段（“scFv”）、二硫化物稳定的（“dsFv”）Fv片段或pFv片段。术语“抗体”还包括本领域技术人员已知的抗体的抗原结合形式（例如，Fab'、F(ab')2、Fab、Fv、rlgG和其它）（参见，例如，如美国专利号7,081,518中公开的，其以全文引用的方式并入）。与特定抗原免疫反应或“特异于”特定抗原的抗体是相对术语。如本文“定义”中所提供的，如本文所用的术语“连接、附着于”是指通过化学键、链接或力连接或联合以将两个或更多个组分保持在一起。这涵盖直接或间接附着，例如其中第一化合物直接结合至第二化合物，以及其中一种或多种中间化合物设置在第一化合物与第二化合物之间的实施例。EEBITA与预定的化学或生物分子靶的相互作用将引发一系列在此描述的事件，这些事件将向MNSDED发送电信号，该电信号具有指定发生了特异性环境、化学或生物分子EEBITA结合事件的信息。

EEBITA可以包括对特定化学官能团、化学键或化学官能团的组合、空间区域或可能发生相互作用的其它化学相关实体特异的配体。EEBITA还可以包括对在癌细胞、自身免疫相关细胞、传染病相关细胞或任何其它DAC上表达的受体特异的配体。这些受体可以特异于膜相关的受体、内化的受体、跨细胞的受体、与溶酶体运输相关的受体或与运输至任何其它亚细胞隔室相关的受体。对于治疗应用，例如，与特定受体相关的EEBITA可以在集成电路和治疗机制两方面来规定整体MNSDED设计。例如，靶向与实体瘤中癌细胞相关的受体的EEBITA可用于在酸性环境中具有活化组分的MNSDED。这可以包括从MNSDED药物隔室释放治疗剂的酸可溶解膜，这将在本文中进一步详细描述。

理想地，靶向治疗剂将能够达到多个组织靶以治疗广泛范围的疾病。例如，为了使MNSDED穿过血脑屏障（“BBB”），可能靶向在血脑屏障（“BBB”）处胞转的受体。还可以利用受体介导的胞转期间经历的化学变化来增加MNSDED在解剖学上分离的器官内的积累。本文公开了通过向受试者施用具有EEBITA的MNSDED的方法，将MNSDED递送至受试者的通过大部分血管屏障与循环分开的解剖学上分离的和特权的区域（例如脑、视网膜、睾丸、前列腺等），所述EEBITA旨在用于促进穿过此类屏障的运输的受体。多种EEBITA可用于促进所公开的MNSDED的递送。脑特异性治疗策略可包括通过消除疾病相关的CD4 T细胞或任何其它特异性神经炎症机制来治疗多发性硬化，或通过消除细菌DAC或病毒来治疗脑膜炎/脑炎，或治疗原发性或继发性脑癌，例如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤或继发性乳腺癌。

为了执行所述方法，控制附着到所述MNSDED的EEBITA的数量和类型可能是有利的。MNSDED可以包含少至一个EEBITA，并且它们可以包含多至MNSDED的表面上可用的物理空间可以容纳的数量。EEBITA的数量和类型可以根据被递送的MNSDED的类型、靶向致病实体或许多其它因素而变化。可以改变EEBITA的数量和类型以最大化传输到MNSDED的IC的电子信号，同时确保MNSDED保持生物相容性特征（例如，生物相容性ζ电位、最小化的免疫原性电位，最小化的结合到具有相应最大化的治疗效果和最小化的脱靶效应的非预期靶的电位等）。可以调节EEBITA的数量和类型，使得MNSDED以小结合解离常数（K_d）不可逆地结合致病实体（包括DAC和病毒），并且以大结合解离常数可逆地或瞬时地结合健康细胞。

EEBI垫（“EEBIP”） 位于MNSDED的表面上，并且由导电材料构成，并且其表面可以被化学改性（如本文所述）。这些材料可包括但不限于金属（例如金、银、铜、钛或微电子制造领域的技术人员已知的其它金属材料）和半导体材料（例如硅），其通过本领域的技术人员已知的方法充分掺杂以变成导电材料。这些EEBIP将是MNSDED到MNSDED集成电路的表面上的直接物理和电连接，这将在本文中进一步详细描述。EEBIP本身可以是受MNSDED表面的尺寸限制的任何尺寸，并且可以是具有临界尺寸（例如直径或长轴长度）的椭圆形或直线形，该临界尺寸足够大以容纳相关EEBITA的流体动力学半径。例如，在一些实施例中，EEBIP的临界尺寸长度可以不小于约10 nm，这足以容纳EEBITA，EEBITA是具有约10 nm的流体动力学半径的抗体。在其它实施例中，EEBIP的临界尺寸长度可以不小于约30 nm，这足以容纳两种EEBITA，这两种EEBITA都是抗体，每种EEBITA具有约10 nm的流体动力学半径，并且每种EEBITA具有允许空间自由度的标称空间量。每个EEBIP将足够大以包含或容纳至少一个EEBITA或靶向配体，并且EEBIP大小可以变化为足够大以包含或允许利用对于MNSDED的指定目的而言尽可能多的EEBITA。EEBIP临界尺寸的设计将考虑相关EEBITA和接头的大小。理想地，EEBIP临界尺寸可比EEBITA的流体动力学半径大不超过约10%，并且通常更小。在其中接头具有比EEBITA更大的流体动力学半径的实施例中，EEBIP临界尺寸可以理想地比接头的流体动力学半径大不超过约10%，并且通常更小。EEBIP将被设计为在MNSDED表面上尽可能小，以确保通过接头的电子传导信号高于电子信噪比，其中信号与EEBITA与其靶的特异性结合事件相关，并且噪声与非特异性结合事件以及背景电化学电位和热波动相关。

EEBITA可以直接结合至EEBIP，如本文“EEBI接头”部分进一步详细描述的。对于每个唯一的EEBITA，可以存在至少一个EEBIP，并且可以存在包含在每个MNSDED内或与每个MNSDED相关联的至少一个EEBITA，其具有与MNSDED的功能设计中所需的一样多的EEBITA，并且其可以空间地放置在MNSDED的表面上。例如，一个实施例可设计成靶向CD19和CD71，因此该实施例可包含具有一种独特EEBITA（该EEBITA是靶向CD19的抗体）的EEBIP和具有第二种独特EEBITA（该EEBITA是靶向CD71的抗体）的第二种EEBIP，其中可存在实际上可适合MNSDED表面的许多CD19相关EEBIP和CD71相关EEBIP。

一旦所有的EEBITA已经附着到EEBIP上，保护剂小分子（例如甲氧基-(正烷基)-硫醇或其它分子）可以连接到EEBIP的剩余暴露区域上，用于屏蔽环境分子的非特异性污染。

EEBI接头（“EEBIL”）可用于将EEBITA附着至EEBIP并携带由EEBITA特异性结合事件引起的任何电子转移或电荷转移至EEBIP。EEBIL可以由生物缀合或化学链接的小分子、生物分子、化合物、聚合物、部分或其它实体的任何组合组成，并且它们可以被设计成尽可能小（例如，在使用聚合物作为EEBIL的实施例中，低“聚体”长度），以最小化跨越EEBIL的电荷转移的衰减，并且当存在特异性EEBITA-靶结合事件时，增加EEBIL通过由EEBIL促进的电荷转移引起EEBIP处的电压变化的能力。

本文所用的术语“聚合物”表示由通常通过共价化学键连接的重复结构单元（“-聚体”）组成的大分子。合适的聚合物可以是直链和/或支链的，并且其可以采取均聚物或共聚物的形式。如果使用共聚物，则共聚物可以是无规共聚物或支化共聚物。示范性的聚合物是水分散性的，特别是水溶性的聚合物。例如，合适的聚合物包括但不限于多糖、聚酯、聚酰胺、聚醚、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯等。理想地，聚合物将在生物环境中所见的条件（例如37℃的温度，2至7.4范围内的pH）下以及在MNSDED制造条件（例如25℃至100℃范围内的温度，以及如本文将进一步描述的其它条件）下保持高稳定性。对于治疗和/或药物用途和应用，聚合物理想地具有低毒性和细胞毒性特征。合适的聚合物包括分子量为约10,000 Da及以下的那些。

理想地，将选择用作介质的EEBIL，该介质可以在EEBIL的整个长度上转移电子或改变电场（即，电结合信息），而与Debye屏蔽长度无关并且与溶剂相关的双层电容无关。在一些MNSDED可能预期起作用的生理和生物化学环境中，由高（生理）盐浓度诱导的Debye屏蔽被广泛接受为对电场效应的过分地衰减，否则当特异性结合事件引起将在EEBIP中诱导电压变化的电场变化时，EEBIP将经历电场效应。由于生理条件下的Debye屏蔽问题，一些实施例可能需要携带EEBIL的电荷以克服该Debye屏蔽屏障，其在许多体内应用中将使EEBIP处的电位的场效应调制无效。携带电荷的EEBIL分子可以是聚合物（例如聚乙烯亚胺（“PEI”）或导电聚合物聚吡咯）或生物分子（例如DNA线），或可促进电荷转移或电子转移的任何其它化学或生物组合物。在这种情况下，可以调节EEBIL的长度以平衡接头的稳定性与接头将电荷转移至EEBIP或实现EEBIP处电位的局部变化的能力。例如，在一些实施例中，EEBIL将由DNA组成，EEBIL的大小将由DNA碱基对的总数（“bps”）决定。在该实施例中，bps的总数将被调整以确保互补DNA链之间具有足够的结合强度（例如，退火温度（T_退火）至少大于37℃的生理温度），同时确保存在足够少的碱基对以确保实现足够的导电性以引起电荷转移至EEBIP，而不会显著衰减电荷转移，所述电荷转移可与熵有关地发生或通过其它机制在大的距离上发生（例如，根据Slinker，通常DNA线可携带具有小于100个互补bps的电流穿过多达34 nm，在导电性和总碱基对数目之间具有反比关系-doi: 10.1038/nchem.982）。理想地，在该实施例中，EEBIL的长度将由bps的最小数量来规定，以实现（T_退火>T_生理）的条件，约束是bps的数量足够低，以实现导致至少在微微伏级别的参考到靶EEBIP电位差的电信号，如将在本文中进一步描述的。T_退火处于另外的约束下，使得它必须小于将使EEBITA变性、降解或以其它方式损害EEBITA的任何温度（例如，许多抗体在大于70℃降解，并且许多蛋白质在大于41℃变性）。在这些约束下，在一些实施例中，EEBIL的长度将不大于约10 nm（或约30bps），并且可能更小。此外，在这些约束下，将优化碱基对序列的选择，使得T_退火能够实现最低数目的bps和可能的最短EEBIL。

EEBIL与EEBIP的附着可以通过放置在EEBIP表面上的官能柄来促进。该官能柄可以是本文将描述的任何化学官能团，并且理想地具有小长度（例如，小于400 Da的小分子和不超过约2 nm的化学长度）和促进本文将描述的不同缀合物反应的特定化学功能性。可以通过使硫代-(正烷基)-胺与金属EEBIP表面反应以产生金属-硫醇配价键来实现实例性官能柄，所述配价键将促进金属EEBIP表面附近的伯胺官能柄。该伯胺官能柄可随后经历能够结合更大EEBIL分子（例如互补官能化DNA线）的进一步缀合化学。例如，在一些实施例中，上述EEBIP相关伯胺官能柄可以与N-羟基-琥珀酰亚胺-ssDNA分子（或其它核碱基结合分子）反应，从而在cDNA分子和EEBIP之间形成酰胺共价键。此外，根据需要，可以在EEBIL本身或EEBITA上放置官能柄，以便于EEBIL与EEBIP或EEBIL与EEBITA的结合。例如，可以通过使蛋白质赖氨酸基团的伯胺与N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯（SPDP）反应，然后用二硫苏糖醇（DTT）还原处理，用巯基官能化蛋白质EEBITA。在蛋白质上得到的巯基可以用作与马来酰亚胺-ssDNA反应形成ssDNA-蛋白质（或EEBIL-EEBITA）的官能柄。

各种官能柄可以促进EEBIL到EEBIP以及EEBIL到EEBITA的链接，并且这些官能柄可以用于执行所公开的方法。在一些实施例中，官能柄可以单独地或组合地包括以下各项中的一个或多个：胺、硫醇、羧酸酯、羟基、醛、酮、重氮、芳基叠氮化物、卤代芳基叠氮化物、二苯甲酮、蒽醌、炔烃、生物素、多肽或任何其它化学活性基团。本领域的技术人员将理解，可以以类似的方式采用其它官能柄来引起EEBITA和EEBIP之间的关联。这些官能柄可以通过由光刻图案化引导的相关化学反应与EEBIP化学结合，如本文将进一步详细描述的。理想地，官能柄将尽可能小，并且在在生理环境中使用MNSDED的应用中，它们通常长度小于约2nm，以克服Debye屏蔽，用于电荷从电荷携带聚合物转移，穿过官能柄，并转移到EEBIP。在大多数应用中，官能柄的长度可以不超过约1 nm。该官能柄可用于与能够以高特异性和选择性与该官能柄化学相互作用并促进EEBIP与EEBIL或EEBIL与EEBITA结合的化学部分的缀合反应。例如，胺官能柄可以与异硫氰酸酯、异氰酸酯、酰基叠氮化物、NHS酯、磺酰氯、醛、乙二醛、环氧化物、环氧乙烷、碳酸酯、芳基化剂、亚氨酸酯、碳二亚胺、酸酐、氟苯基酯、羟甲基膦衍生物和胍基甲酸酯反应。硫醇可以与卤代乙酰基衍生物、卤代烷衍生物、马来酰亚胺、氮丙啶、丙炔酰基衍生物、芳基化剂、硫代-二硫化物交换剂（吡啶基二硫化物、TNB-硫醇）、乙烯基砜衍生物、金属-硫醇配价键合和顺铂衍生物反应。羧酸酯可以与重氮烷、重氮乙酰基化合物、羰基二咪唑和碳二酰亚胺反应。羟基可以与环氧化物、环氧乙烷、羰基二咪唑、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺基氯甲酸酯、高碘酸盐、烷基卤素和异氰酸酯反应。醛和酮可与肼衍生物反应或可经历Schiff碱形成，还原胺化或Mannich缩合。重氮可以与芳环上的活性氢位点反应。芳基叠氮化物和卤代芳基叠氮化物可与N-H和C-H相关的活性位点反应。二苯甲酮可以与C-H活性位点反应。蒽醌可与特异性自由基对反应发生反应。炔可与叠氮基官能团反应。生物素可与抗生物素蛋白反应。

基于前述公开，本领域技术人员将理解，多种官能柄分子可与所述EEBIP、EEBIL和EEBITA一起使用，以使特定EEBITA能够与相应的EEBIP相关联。考虑到本公开，对于本领域普通技术人员显而易见的这样的替代方案被认为在本公开的范围内。此外，被描述为与EEBIP相关联的官能柄可以与EEBITA相关联，反之亦然。

EEBIL本身可以是捕获剂，例如寡核苷酸茎-环受体，其在结合靶时经历构象变化，并且其将EEBIP的磷酸骨架电荷并置至小于Debye长度（<1nm），可以在EEBIP内产生特异性电压变化（如Nakatsuka, N.等人（2018）《适体场效应晶体管克服了小分子感测的Debye长度限制（Aptamer-field-effect transistors overcome Debye length limitations forsmall-molecule sensing）》《科学（Science）》362, 319-324，其以全文引用的方式并入本文）。

EEBI分子微调对（“EEBIMTP”） 是用于描述通过用于将EEBITA偶联至靶相关EEBIP（“靶EEBIP”）的相同接头和官能柄装配体（相同EEBIL装配体）偶联至参考相关EEBIP（“参比EEBIP”）的参考分子（本文所述）的整个装配体的术语，参考EEBIP的电压通过差分放大器与靶EEBIP的电压进行比较。在靶EEBIP上发生非特异性结合事件的情况下，EEBIMTP可以用作电压和电容比较器，电压和电容差通过差分放大器来确定，如这里进一步描述的。这些EEBIMTP可以确保，在靶EEBIP的非特异性结合时，在靶EEBIP和相应的参考EEBIP之间将存在可忽略的电压差（由差分放大器通过电压比较启用）。因此，该EEBIMTP可以确保锁存器（在此描述）不会触发与靶EEBIP相关联的非特异性相互作用事件，例如假阳性。EEBIMTP可以通过识别“参考”分子或生物分子并将其结合至参考EEBIP来校准。可以调节或选择该“参考”分子或生物分子，使得当其与环境非特异性相互作用（包括非特异性细胞相互作用）时，其将影响参考EEBIP中的接近相等的电压变化，当EEBITA参与非特异性相互作用时，其将在靶EEBIP中产生。这些EEBIMTP可以基于MNSDED的特定应用来配置和设计，并且可以通过实验开发来配置和设计，其中EEBIMTP的配置和设计进一步由将要施用MNSDED的特定环境来通知。例如，在一些实施例中，如果将MNSDED静脉内施用于人，则EEBIMTP“参考”分子可潜在地基于白蛋白分子（以模拟MNSDED的直接周围环境），或者在抗体是MNSDED靶向配体的情况下，EEBIMTP“参考”分子可基于对未在人中发现的抗原特异性的抗体。待缀合至参考EEBIP的“参考”分子或生物分子可包括但不限于聚合物（例如PEG、PEI等）、糖蛋白、蛋白质（例如抗体、抗体片段、白蛋白）、核酸、脂质（例如棕榈酸）、小分子和实现EEBIMTP的目的和功能的任何其它分子或生物分子。

在一些实施例中，对于每个靶EEBIP，将存在至少一个参考EEBIP。对应于靶EEBIP的参考EEBIP可位于邻近相关联的靶EEBIP处，且可通过本文中进一步详细描述的差分放大器耦合到靶EEBIP。在一些实施例中，每个靶EEBIP可以有两个或多个参考EEBIP。在存在多于一个与靶EEBIP相关联的参考EEBIP的情况下，除了每个参考EEBIP通过附加的专用差分放大器耦合到靶EEBIP之外，这些参考EEBIP还可以通过差分放大器（每对参考EEBIP之间的一个差分放大器）彼此耦合。在这样的实施例中，通过比较参考EEBIP之间的电压差与参考EEBIP和靶EEBIP之间的电压差，这些参考EEBIP将用于最小化或可能消除靶EEBIP的任何假阳性识别事件。作为说明，举例来说，在这些参考EEBIP与靶EEBIP电压差之间存在小于百分之几的差异的情况下，将不触发锁存器（本文中所描述），且MNSDED效应器子系统状态将保持不变。

读出放大器将被结合到集成电路中，以便放大任何两个EEBIP之间的电压差（例如，靶EEBIP和参考EEBIP之间的电压差，或两个参考EEBIP之间的电压差）。当EEBIP上的EEBITA附着于其靶（例如，附着于淋巴瘤细胞上的CD19的CD19特异性IgG）时，靶EEBIP周围的电场分布随通过其相应EEBIL的相关电信号电导而变化，这不同于参考EEBIP周围的电场分布和通过具有其非特异性背景电压的相关EEBIL的相关电信号电导。靶到参考EEBIP电压中的所得差可从初始电压差检测并放大，且转换为互补金属氧化物半导体（“CMOS”）逻辑电平以供MNSDED控制电路使用。读出放大器输出可经受进一步信号调节（例如，放大、滤波）且接着被锁存到存储电路中。包含具有预充电、测量和锁存相位的钟控交叉耦合对的再生读出放大器可用于将参考和靶EEBIP之间的小电压差提升到CMOS逻辑电平。这些钟控读出放大器将基于一个或多个时钟频率输出多个测量值。如果采用这些种类的读出放大器，则每个时间间隔的阈值数目的“正”测量值可以由计数/阈值电路来计数，该计数/阈值电路在计数预定数目的“结合事件”或同一结合事件的多个测量值时触发下游逻辑。然后，计数电路可以向判决电路发送逻辑信号。该数据或逻辑信号构成决定EEBITA是否已结合到其特定靶的输入，并成为MNSDED控制逻辑电路的输入。

EEBI垫片（“EEBIG”） 将用于增强由细胞表面相关的糖萼/生物分子和MNSDED相关的表面保护剂（例如，PEG）产生的屏障。当该靶EEBIP的相关EEBITA已经结合到其特定靶时，该垫片可以帮助将每个靶EEBIP与周围环境隔离。这可有助于缓冲EEBITA-靶结合位点附近的离子浓度，从而降低/稳定Debye屏蔽长度，并增加/稳定EEBIP对靶特异性结合事件的电容（场效应）敏感性（通过场效应电荷转移通过EEBIL的非导电组分，例如在一些实施例中可将EEBIL偶联至EEBIP的官能柄，以及在一些实施例中将EEBIL偶联至EEBITA的部分）。该EEBIG可以是围绕EEBIP周围的屏障，其可以由任何分子构成，包括但不限于聚合物、脂质、蛋白质、寡聚物、核酸或小分子。使用本文进一步描述的生物相容性光刻技术，这些分子可以特异性地定位在EEBIP周围。可以设计分子和与MNSDED相关的接头，使得它们比生物相容性表面保护涂层足够长，使得存在坚固的密封，但不比过分地生物相容性表面保护涂层长，以允许细胞相关受体通过流体镶嵌扩散过程向靶向配体扩散。例如，在一个实施例中，EEBIG与MNSDED的分子和相关接头可以不小于约10 nm但不长于约20 nm，以表现出上述密封和扩散特征。分子可以被调整为“离子”海绵，并且包含起离子海绵作用的分子结构（例如，1,8-双(二甲基氨基)-萘，以及本领域技术人员已知的其它），其可以另外降低EEBIG自身内环境的离子强度。可以将分子调节为疏水性的以排斥任何水性缔合或亲水性实体，这也可以降低EEBIG内环境的离子强度。这也可以显著地降低Debye屏蔽并增加EEBIP的电容性和场效应灵敏度。

生物相容性表面保护涂层： 可将包含任何分子（包括但不限于生物分子、脂质、通常构成囊泡、微粒体或生物膜的组分（例如红细胞模拟囊泡），以及聚合物，如PEG、PEI等）的保护涂层添加到MNSDED的表面以确保分子是生物相容性的、非免疫原性的，并且在生理溶液中稳定。理想地，该保护涂层将足够薄以确保靶向配体不被掩蔽（例如500 Da至2 kDa），但将足够大（例如2 kDa至10 kDa）以确保充分保护MNSDED免受高溶质浓度的生理溶液的影响，已知高溶质浓度的生理溶液降低单个MNSDED之间的Leonard-Jones电位，并允许表面之间的Van der Waals相互作用，Van der Waals相互作用可引起MNSDED聚集和生物污损。该保护层可另外有助于由EEBITA-靶相互作用在EEBIP上产生的任何场效应，其可增加电荷转移、电子转移或场效应，由EEBITA与靶受体的特异性结合产生的MNSDED中电位的转移。EEBIP场效应可以通过增加Debye长度来辅助，所述增加Debye长度是通过添加紧邻EEBIP的这种生物相容性表面保护涂层来降低Debye屏蔽，其可以降低EEBIP附近的有效溶质浓度或进一步抑制离子实体穿透EEBIG。

MNSDED决策子系统

MNSDED决策子系统至少由以下组件和材料组成：（1）便于检测EEBITA与靶的初始结合的差分放大器/比较器/锁存电路，以及（2）CMOS逻辑电路，其将结合模式转变为对被结合细胞采用影响或不采用影响的逻辑决策。

可在MNSDED内采用 决策逻辑电路 以促进组合状态的逻辑处理，例如当单个或一组不同的EEBITA已结合（或未结合）其相应靶时。本文使用的术语“条形码类型识别”是指由MNSDED集成电路做出的基于逻辑的决定，即一个或多个EEBITA已经结合（或未结合）它们相应的靶，并且进一步基于触发的（以及在一些情况下未触发的）锁存器的预定义组合来启动效应器机制，所述锁存器对于EEBITA结合事件的集合（例如对于正反馈）以及可能的EEBITA结合事件的缺乏（对于负反馈控制）是特异性。

可以通过用作控制组件的逻辑电路来促进激活实现子系统的这些决定，所述控制组件将规定每个结合或未结合EEBIP对（靶和参考EEBIP对）或结合或未结合EEBIP分组（靶EEBIP及其相关联的一个或多个参考EEBIP）的输出响应。如果MNSDED设计需要，逻辑电路（在此描述的实例）可以满足布尔函数完整性的条件，并且可以包含逻辑门的任何组合（例如，可以启用任何布尔函数的CMOS逻辑门的组合），并且最终的逻辑电路设计可以由MNSDED应用决策要求规定。这些逻辑电路可以获取从每个EEBIP对或分组（即，靶EEBIP及其相关联的一个或多个参考EEBIP）导出的数据，并且在适当的逻辑/判决电路中组合所有这些信号，以确定MNSDED是否应当激活实现子系统。用于实施“AND”、“OR”、“NOT”布尔逻辑的逻辑电路在本领域是公知的，正如将它们组合成更复杂的逻辑决策“逻辑块”以确定数据模式是否匹配一个决策标准或多个决策标准的实践一样。

例如，对于治疗适应症，决策子系统可以被设计为使得EEBITA结合事件将通过“AND”或“OR”电路或逻辑贡献给“开”或“治疗活动状态”，在该状态中，下文描述的治疗实现子系统电路被激活。逻辑电路还可以被设计成使得结合到自身抗原或“安全解除武装抗原”的EEBITA可以与“NOT”门（或与“NOT”门等效的电路）相关联，并且可以有效地使治疗机构电路无效。由于在MNSDED表面将安置尽可能多的唯一EEBITA（受MNSDED的尺寸和靶的尺寸的限制），MNSDED具有有效地感测其通过条形码类型识别唯一地结合到DAC的能力，同时具有正（疾病相关）和负（非疾病相关）输入。

MNSDED实现子系统

MNSDED实现子系统可由以下组件和材料中的至少一个或多个组成：（1）电穿孔/电击纳米针；和/或（2）靶向药物/显像剂递送组件。

电穿孔/电击针 可以与电压放大器电路耦合，电压放大器电路将增加通过射频能量收集电路（在此进一步描述）生成的电压，使得MNSDED能够对结合的DAC进行电击或电穿孔。电击或电穿孔动作可以通过一系列不少于两个纳米针进行—一个用作阳极针，第二个用作阴极针（或地电位）。这些纳米针可以从MNSDED的表面突出，并且它们可以在地理上放置在MNSDED表面上尽可能接近EEBIP的位置，以便允许靶EEBIP和它们的相关参考EEBIP尽可能接近纳米针，还以便确保纳米针尽可能接近DAC双脂质膜（“BLM”），同时最小化纳米针消融或穿孔MNSDED的相邻健康细胞的可能性。纳米针对在MNSDED表面上的位置可以离EEBIP足够远，以便降低与纳米针之间的电流相关的电场和局部焦耳热，电场和局部焦耳热可能会导致EEBITA从靶分离或损坏EEBITA和EEBIMTP本身。理想地，纳米针通常距最近的EEBIP不小于约100 nm，尽管纳米针到最近的EEBIP的精确距离将由功能性MNSDED设计和总MNSDED尺寸以及可用于容纳本文所述的所有EEBIP、纳米针和其它MNSDED表面相关组件的总面积来规定。纳米针可以间隔开，使得它们的基底间隔开足以防止基底之间电短路的距离，该距离由与在此进一步描述的制造方法相关联的光学邻近校正和蚀刻剖面限制来规定。在一个实施例中，例如，一个纳米针基底边缘的边缘距第二纳米针基底边缘的边缘不小于约10 nm。

这些纳米针可被设计为当MNSDED通过特异性EEBITA结合附着到感兴趣的细胞时穿透BLM。这些纳米针可以以足以确保针穿透DAC BLM的长度突出穿过MNSDED的生物相容性表面保护涂层，此后它们可以产生足够强度的电场以在与DAC特异性结合时穿孔或消融（破坏）BLM。此外，在一些实施例中，纳米针可被设计为它们不过长，以最小化当MNSDED通过任何非特异性（例如静电）相互作用与非靶向细胞非特异性和瞬时相关时它们通过BLM伸出的可能性。例如，在一个实施例中，纳米针的长度应不小于约10 nm且不大于约500 nm。这些纳米针可被设计成包含缀合到表面的生物相容性保护剂，同时使针的尖端暴露以获得最佳降低的免疫原性和保留的导电性，特别是当MNSDED效应器被激活时，为电子从阳极传递到阴极（地电位）留下自由路径。在其它实施例中，纳米针可被设计成当MNSDED通过一个或多个EEBITA结合到DAC时它们不穿透BLM，而它们仍可产生足够强度的电场以消融或穿孔BLM。

当MNSDED效应器未被激活时，理想的纳米针将具有纳米级尺寸的高纵横比，以促进纳米针穿透BLM而不损伤附着的细胞，这将表明与非DAC的非特异性相互作用。例如，纳米针可具有小于约100 nm的直径和约100 nm-1 μm的长度。理想地，纳米针在水性环境中是机械坚固的，并且纳米针的表面可以类似于如上所述的生物相容性表面保护涂层进行官能化。参见Yum，K.、Wang，N.和Yu，M-F.（2010）《纳米针：一种用于活细胞生物学研究的多功能工具（Nanoneedle: A multifunctional tool for biological studies in livingcells）》。《纳米级（Nanoscale）》2, 363-372，在此将其全文引入作为参考。

当决策子系统激活时，可通过纳米针施加足以进行电穿孔（DAC BLM的瞬时穿孔）或消融（即BLM的大规模结构击穿和相关的不可逆膜破裂）的电压。如在此进一步描述的，足以用于消融的电压将被用在意图消除致病实体（例如DAC）的应用中，而足以用于穿孔的电压将被用在意图通过经由在BLM中产生的瞬时孔将治疗剂或显像剂引入到致病实体中来治疗、成像、检测或修改致病实体的实施例中（参见Teissie，J.和Tsong，T. Y.（1981）《电场诱导磷脂双层囊泡中的瞬时孔（Electric field induced transient pores inphospholipid bilayer vesicles）》《生物化学（Biochemistry）》20, 1548-1554，其全部内容通过引用并入本文）。在预期用于不可逆膜击穿的一个实施例中，将施加不少于约80 mV且多达约5 V的电压（预期在1V到5 V下不可逆膜击穿），且将施加此电压不少于约1毫秒且多达数分钟。在仅用于电穿孔的实施例中，小于约1 V的电压将被施加更短的时间，这适合于穿孔或可逆的膜破裂（例如可以小于约80 mV）。这样的电穿孔可以与小分子（例如，L-DOPA）或大分子（例如，siRNA、CRISPR/CAS9），或可以促进这些实体快速进入仅靶向细胞的治疗剂或显像剂的释放偶联。该递送在本文中进一步详细描述。

这些纳米针可由微电子制造领域的技术人员公知的任何材料制造，包括但不限于硅、多晶硅、掺杂多晶硅、金属（例如金、铜、钛）、水凝胶、聚合物、糖和碳纳米管。纳米针可通过材料的生长或沉积（例如，在MNSDED表面上沉积硅），接着适当掺杂以产生导电材料，接着光刻纳米针所驻留的区域，以及接着蚀刻掉所有材料仅留下纳米针作为MNSDED上的表面特征的蚀刻工艺来制造。可以调整蚀刻工艺，使得纳米针将被限制在上述尺寸内，并且使得它将具有高纵横比，具有合理的尖端（例如，约100 nm的逐渐变细直到<10 nm的尖端）。纳米针尖端越尖锐，尖端处的电压梯度越大，因此使纳米针的电消融和电穿孔能力最大化。纳米针可类似地由金属（例如铜、金、铝、钛）制成，或者基于多晶硅的纳米针可涂覆有金或可降低潜在免疫原性的其它导电薄膜（例如TiN）。金属纳米针可通过以下技术中的任一种产生，包括但不限于（1）非金属纳米针的金属涂层（例如经由原子层沉积（“ALD”）），（2）在光刻印刷的孔或过孔内的金属填充，（3）金属层的光刻辅助蚀刻（例如Ti的反应离子蚀刻）。这些技术中使用的金属可以包括但不限于金、银、铝及其氧化物、铜、钨、铂、钌、镍、钛和氮化钛。可使用其它纳米针制造技术，只要所得纳米针具有本文所述的结构和性能特征。理想地，该纳米针的产生应该在如本文所述的与EEBI的任何光刻辅助的化学或生物缀合之前完成。

靶向药物/显像剂递送组件： 所公开的系统、设备和方法可用于通过在向受试者施用MNSDED之前将治疗剂或显像剂装载到所述MNSDED的一个或多个隔室或“贮存器”中来将一种或多种治疗剂和/或显像剂递送至致病实体（包括DAC和病毒）。在递送装载的MNSDED之后，EEBITA可以促进MNSDED与靶DAC（例如肿瘤细胞）的结合。在EEBITA结合到DAC上的靶之后，MNSDED可以通过上述决策子系统逻辑电路来决定是否激活治疗剂或显像剂递送组件。在实现子系统由决策子系统激活的情况下，实现子系统可以通过这里描述的设备和方法释放包含在贮存器内的治疗剂或显像剂。

每个贮存器可以是MSNDED内的隔室，其通过由金属或聚合物材料构成的屏障或由任何其它化学或生物材料构成的屏障密封，与外部环境隔离。该屏障可被打开、溶解或降解（当被逻辑电路决定时），以便通过适当地对应于屏障材料本身的任何屏障去除机制释放治疗剂或显像剂，所述屏障去除机制可包括但不限于pH催化的化学去除、电场或电流辅助的去除，或基于热电的温度辅助的去除。

例如，在一些实施例中，屏障可以由热响应材料（例如，聚(N-异丙基-丙烯酰胺)，PNIPAM）组成，该热响应材料在生理温度下是稳定的，但在加热至其熔融温度时可以溶解，熔融温度通过电流穿过包含在MNSDED内的对应的电阻加热元件或通过对紧邻该屏障周围的环境（例如，间质液、等离子体等）的焦耳加热来促进。在此类实施例中，热响应性材料理想地在生理温度（约37℃）下是稳定的，并且将具有略高于该生理温度的熔融转变温度（例如对于聚(γ-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基-ε-己内酯)-b-聚(γ-辛氧基-ε-己内酯，为40℃的转变温度，或对于聚(乳酸-共-乙醇酸)（“PLGA”）为45℃的玻璃化转变温度）。在其它实施例中，屏障可以由聚合物聚吡咯组成，聚合物聚吡咯可以通过电化学氧化还原和电流去除。在其它实施例中，屏障可由磷脂或PEG组成，其在通过由MNSDED IC促进的电流或电位刺激时穿孔。在其它实施例中，屏障可由在生理pH（7.4）下稳定但在酸性pH下其稳定性降低的聚合物或其它化学或生物实体组成，使得当MNSDED暴露于酸性pH时膜击穿（例如，如果MNSDED意欲在施用后进入酸性隔室，例如溶酶体隔室、肿瘤间质或胃粘膜）。在这些实施例中，屏障材料将理想地在生理pH（7.4）下稳定并且将在稍低（或更高）的pH下分解（例如PEG-聚(β-氨基-酯)在pH 7.4下稳定但在pH 6.4-6.8下分解）。

MNSDED贮存器可以通过微电子制造领域的技术人员已知的光刻和蚀刻方法和技术来构造。具体地，在用上述官能柄和EEBIL对EEBIP进行官能化之前，MNSDED的最终层可以用通过预先设计的光刻图案化和光刻后蚀刻实现的任何形状的沟槽、孔或任何空隙来修改。在一些实施例中，MNSDED的最终层可以由层间介电材料（不是EEBIP相关的）组成，该层间介电材料是任何介电材料（例如氧化物，通常是硅的氧化物或另一种材料的非导电氧化物）。该氧化物可以用对该介电材料具有高选择性的相应蚀刻技术蚀刻，这对于微电子制造领域的技术人员是公知的。理想地，这种蚀刻将通过光刻来促进，所述光刻保护EEBIP免受蚀刻过程的影响，并且能够实现使蚀刻的表面积和蚀刻深度最大化的几何形状和尺寸。在一些实施例中，MSNDED表面将被设计为使得贮存器可以具有足够的尺寸以包封大的化学品或生物分子（例如CAS9和大的遗传物质序列如DNA，以递送至并并入DAC基因组中），其可以是例如对于至贮存器的椭圆体状入口的长轴直径不小于约20 nm并且深度不小于约40 nm。一旦蚀刻了贮存器，就可以执行EEBIP的生物相容性光刻官能化（如本文所述），随后是蚀刻剥离工艺（如本文所述）。在一些实施例中，在添加利用接头和与EEBIP相关联的官能柄之间的缀合化学品的接头之前，可以通过将MNSDED装置浸没在具有预定浓度（例如，接近治疗剂或显像剂溶解度极限的浓度）的治疗剂或显像剂的溶液中来用治疗剂或显像剂填充贮存器，该溶液还包含构成膜的材料，该材料的浓度使得膜能够在贮存器的外部开口上自组装形成（在适当的浓度、pH和温度下）。一旦MNSDED已经有足够的时间将治疗剂或显像剂包封在贮存器中，可以通过连续离心和除去上清液，或通过纳米颗粒合成领域技术人员已知的另一种过滤方法，将MNSDED与溶液（其含有治疗剂或显像剂和膜材料）分离。然后，可以利用进一步偶联任何接头和EEBITA的缀合化学品对MNSDED进行处理，如本文进一步所述。

在将具有填充的贮存器的MNSDED递送给受试者之后，EEBITA可促进MNSDED与DAC的关联。在一些实施例中，EEBITA可被设计成靶向DAC受体，使得在MNSDED与DAC结合后，MNSDED可通过细胞内噬或吞噬过程被DAC内化。内化MNSDED的装载隔室的膜可通过上述方法在吞噬或内体/溶酶体环境中（例如通过pH催化的溶解）去稳定并分泌所装载的药剂，从而将药剂递送至靶DAC。或者，在EEBITA结合特定模式的DAC受体后，MNSDED决策子系统可提供激活实现子系统的相应输出，且在电源启动后，可通过前述方法移除装载隔室的膜，且可将所装载的药剂局部分泌到DAC，DAC表面附近。在该实施例的变体中，在激活实现子系统时，与隔室膜的溶解一致，纳米针可具有施加的电压，使得DAC BLM瞬时穿孔，其中释放的治疗剂或显像剂可通过BLM中的孔扩散。

在一些实施例中，可实施所述方法以递送可用于治疗癌症的化疗剂。例如，在一些实施例中，可以实施所描述的系统、设备和方法以递送化疗剂，例如伊立替康（irinotecan）或5-氟尿嘧啶（5-FU），其可以用于治疗癌症，例如胃腺癌。用于治疗癌症的其它药剂也可经由所述系统、设备和方法递送至癌细胞。在其它实施例中，放射性治疗可通过该方法特异性递送至肿瘤细胞。在一些实施例中，可实施所述方法以递送可用于治疗传染病的抗生素。在一些实施例中，可实施所述方法以递送免疫抑制剂，其可用于治疗自身免疫性疾病。也可以使用所述方法递送可能不容易单独到达DAC的显像剂。例如，在一些实施例中，所述方法可用于将携带显像剂⁶⁴Cu的MNSDED递送至受试者的DAC组织以允许成像，即通过正电子发射断层成像术（“PET”）。此外，所述方法可用于将一种或多种治疗剂、显像剂或治疗剂和显像剂两者的组合递送至受试者的致病实体（包括DAC和病毒）。

MNSDED电源和信令子系统

MNSDED可以包括电源并且可以包含信令子系统，信令子系统至少由以下组件和材料组成：（1）射频能量收集电路，（2）功率调节和分配电路；和（3）信令电路（取决于用例）。

射频能量收集电路（“RFEHC”）： MNSDED感测、决策和实现子系统将需要适合于在其构造中采用的CMOS技术的电源电压。这些电压可以通过收集通过天线接收到的射频（“RF”）能量来提供，射频能量然后将被整流并倍增到足以实现稳定的模拟和逻辑电路偏置和操作的电压。RF能量收集电路（“RFEHC”）可以包括电感器或一个或多个天线、匹配/调谐电路、整流和倍压电路以及电压调节电路。在图19至21中示出了这样的近似示意图和布局的实例。

根据RFEHC所采用的一个或多个RF频率，天线结构可以包括具有多匝的简单平面或多层平面螺旋回路，或更复杂的偶极子或其它结构。天线效率（辐射抗性和内部损耗）可以由匝数、几何形状和布局以及几何形状受约束的天线阻抗来表征。

根据天线阻抗（Z_ant），来自天线的RF电压可以通过阻抗变换网络以确保RF能量从天线到整流/倍增电路的最佳恢复。根据随后的整流/倍增电路的阻抗要求，可能需要对更大的视在实数Z的阻抗变换（见图22）。

整流和倍压电路在RF能量收集领域中是公知的。一个简单的实例是低通T形网络，如本领域技术人员所知，其将平面螺旋的阻抗从几mOhm提升到更大的值。

图21示出了简单的8级整流和倍增（电压倍增器）电路。所需的DC电压将取决于所需的CMOS操作特征、工艺技术和总电路功率要求，例如，不需要传输能量的MNSDED可以用较小的功率预算来做。倍增器级的数量可以由可用的环境HF入射功率、CMOS晶体管和电容器特征以及连接寄生来确定。

功率调节和分配电路： RFEHC的经整流的输出可以“原样”（无需调节）馈送到MNSDED的逻辑和通信电路，如本文所述，或者可以使用有源或无源组件，例如附加的滤波电容器、二极管和/或串联通路调节器电路，来对它进一步调节。给定在不超过7 nm的半导体节点处的MNSDED的小电路负载，额外的调节将可能是不必要的，但可由熟悉常规CMOS功率递送系统的人员容易地使用无源组件（例如，滤波电容器）或通过有源（例如，镜像电路、串联通过调节）来实施。

来自外部电路的MNSDED信令： 除了向通过外部RF电源感应的MNSDED供电之外，RFEHC电感器还可以用于从诸如RF发射器之类的外部信令源接收信息。

天线结构和匹配电路： MNSDED还可以采用RFEHC天线或单独的天线结构来从外部电路接收RF信号。接收电路可以包括天线结构、匹配电路和接收器电路。对于高频（“HF”）频率（30 MHz及以下），MNSDED的小尺寸及其在弱导电介质（例如血液、淋巴或细胞外或细胞内流体或细胞溶质）中的浸没排除了除简单环之外的更精细的天线结构，因为MNSDED远小于所感兴趣的大多数射频波长。对于THz到近红外（“NIR”）频率，有可能制造更复杂的天线，包括但不限于微带贴片天线、微蝴蝶结形天线或类似结构。简单环路和更复杂的结构都可以使用标准T、Pi或其它多元件匹配结构进行阻抗变换。

信令电路： MNSDED也可以采用相同的天线，RFEHC天线的一部分或分离的天线结构来向外部电路传送信号。外部信令电路可以包括天线结构、如用于接收器的匹配电路，并且实际上可以采用结合了双工器/接收器保护电路的相同天线结构。MNSDED可以使用远场或近场（例如电感耦合）方法彼此进行通信或与外部收发器进行通信。对于两种方法，所需的发射器电路在性质上可以是相似的。通过相位/频率调制（例如，正交相移键控（“QPSK”））技术或简单脉冲编码调制（“PCM”）编码的信号可以使用标准FM或AM技术从载波频率解调。使用码分多址（“CDMA”）技术，更复杂的信道共享也是可能的，伴随着接收器复杂度的增加以及因此直流（“DC”）功率要求的增加。这些技术已在无线通信中很成熟，并且是射频通信领域的技术人员所熟悉的。

通过信令电路，可以在各个MNSDED之间以及从MNSDED到外部电路进行通信。外部装置能够编译来自MNSDED的信息，并利用该信息执行计算，以生成临床相关见解或引导治疗动作，或者由医生进行，或者通过信令电路实时反馈到MNSDED。在某些应用中，MNSDED可以被设计成子专用的，例如，一些MNSDED可以仅电消融DAC，而其它MNSDED可以在DAC处电穿孔并局部地释放治疗剂，并且当DAC被结合时，又一MNSDED可以释放显像剂，并且又一MNSDED可以调用其它MNSDED，吸引其它MNSDED或者充当从外部或内部节点，从一个MNSDED的信号中继路径。这些子专用MNSDED中的每一个可以通过信令电路彼此通信，或者与这里描述的外部电路通信。

MNSDED制造、测试、激活和蚀刻剥离

这里公开的方法还概述了MNSDED制造和测试过程中的关键步骤。本文概述的方法包括：蚀刻“剥离”技术，其涉及以生物相容性方式蚀刻晶片上MNSDED下面的多晶硅层，并将MNSDED从晶片释放到溶液中；用足以使所有具有功能不良逻辑电路的MNSDED失效的电压对晶片上的MNSDED进行电测试（“e-测试”），使所有正常工作的MNSDED保持完好；通过生物相容性光刻技术，用独特的EEBITA官能化每个EEBIP，所述生物相容性光刻技术允许EEBIP特异性官能柄和EEBIP特异性EEBIL，具体地通过使用不受生物相容性光刻工艺干扰的EEBITA和接头（例如，pH合适且化学良性的三层、抗蚀剂、面漆、显影剂和其它溶剂，以及合适的材料以在自旋曝光显影（“SED”）工艺期间保持生物相关温度）。制造方法还包括选择性聚合物附着（通过包括定向自组装的方法）。

用于产生EEBI的生物相容性光刻的光刻技术： 本文提供的方法包括生物相容性光刻技术。一种这样的技术是利用附着于EEBIP的ssDNA，其然后可结合于互补ssDNA序列，该互补ssDNA序列本身结合于靶向配体。例如，可以在水溶液中将硫醇-R-硫醇双官能接头添加到晶片表面，以用硫醇基团官能化金属EEBIP的表面。一旦EEBIP已经用硫醇官能柄官能化，选择的EEBIP可以与选择的DNA序列共价链接，这可以通过将ssDNA与EEBIP相关的硫醇基团缀合来实现，所述缀合通过至自身共价偶联至ssDNA的硫醇（例如ssDNA-马来酰亚胺）的互补官能柄进行。

为了实现这种EEBIP-ssDNA序列特异性，在通过基于掩模的图案化进行光刻图案化的过程中，预先设计的一组EEBIP可以保持曝光，同时用三层（本文所述）覆盖所有其它EEBIP，这些EEBIP将保持不与特定ssDNA序列反应。该光刻图案化可以采用三层（生物保护层（例如SU-8、PEG等）、抗反射涂层（“ARC”）和光致抗蚀剂（“PR”）层（例如理想地但不限于已知的生物相容性抗蚀剂，诸如SU-8），其可含有顶涂层（例如如果指示浸没式光刻工艺）），光刻领域的技术人员熟知的材料，且光刻图案化可通过光刻领域的技术人员本身熟知的标准旋转曝光显影（“SED”）工艺来完成。

随后暴露的EEBIP可以用在一端含有马来酰亚胺基团的ssDNA寡聚物（如本文所述的cDNA）处理，其将与先前偶联至EEBIP表面的硫醇官能柄反应，以在EEBIP和ssDNA寡聚物之间产生硫酯键。一旦ssDNA寡聚物与EEBIP以配价和共价方式链接，可通过常规方法（包括但不限于使用不破坏ssDNA的生物相容性溶剂或其它已知溶剂，例如，N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）的方法，然后通过加热至80℃除去溶剂）除去三层。生物相容性保护剂层沉积、ARC沉积、PR沉积、SED、ssDNA缀合和PR/ARC去除过程可根据需要重复多次，以便将不同且可能独特序列的ssDNA寡聚物添加到策略性和光刻曝光的EEBIP。一旦所有的ssDNA寡聚物已经被添加到适当的EEBIP中，MNSDED可以通过基于蚀刻的剥离工艺，利用将在此描述的方法，从晶片表面释放。

一些实施例可能需要ssDNA作为EEBIL，因为对于SED相关的以几分钟计的短时间尺度，ssDNA在高达但不超过约90℃的SED相关温度下是热稳定的（通过将ssDNA带到90℃的温度持续数分钟的常规PCR方案证明），并且ssDNA相对于SED过程期间经历的pH和时间暴露条件是酸稳定的。可以围绕ssDNA并且在ARC和SED之前添加的生物保护层将理想地保持pH中性环境，并且除了标准生物保护材料（例如PEG）之外，其可以包含充当质子海绵的材料（例如包括但不限于含胺的聚合物，如聚-L-赖氨酸、聚(β-氨基酯)、聚-(γ-苄基-L-谷氨酸)或聚组氨酸）。

蚀刻后“剥离”；所得MNSDED的胶态悬浮液可与EEBITA和参考配体反应，所述参考配体本身已通过双功能接头生物缀合至DNA的互补序列（如本文先前所述）。例如，在一个实施例中，具有还原巯基的IgG可用作EEBITA和参比配体，并可与DNA-马来酰亚胺反应以在抗体的Fc部分和cDNA片段之间形成硫酯键。可以将预先制备的EEBITA-cDNA和参考-配体-cDNA与MNSDED一起在溶液中搅拌。参考配体和EEBITA与它们在MNSDED上的预期EEBIP的随后偶联将通过互补ssDNA（cDNA）序列发生，其中ssDNA的互补序列的退火可以被热控制，使得退火在低于ssDNA的互补链的解链温度（T_m）不少于5℃下发生。例如，在一些实施例中，可设计cDNA序列，使得T_m为55℃，并且反应混合物可在约50℃和约55℃之间孵育，其中50℃不超过T_m以下5℃，另外的限制是反应温度不超过配体（EEBITA和参考配体）开始降解或变性的温度（例如抗体可在约55℃开始变性）。该EEBITA-MNSDED偶联反应可以在水性环境中，用温和的缓冲溶液（例如，< 50 mM磷酸钠，pH 7.4）来进行。一旦所有互补的EEBITA和参考配体结合的ssDNA与EEBIP结合的ssDNA退火，金属的剩余表面可以被回填（例如用甲氧基-(正烷基)-硫醇单层），这将进一步保护EEBIP免受环境组分（例如血浆蛋白、间质蛋白等）的非特异性结合。通过该过程，“EEBIP X”将与“ssDNA序列X”相关联，该ssDNA序列X将与“互补的与序列X相关联的ssDNA”退火，该ssDNA与“EEBITA X”结合，其中“X”是指与“DAC X”上的特定“受体X”的预期关联，使得与“受体X”的结合将导致“EEBIP X”触发其相关联的锁存器，相关联的锁存器与IC的逻辑输出相关联以适当地响应受体X的结合。

另外，在其它实施例中，预选的EEBIP组可在光刻处理期间通过如前所述的基于掩模的图案化而保持暴露。暴露的EEBIP可以用如前所述的化学官能柄（例如硫醇）官能化，并且EEBIL（理想地如前所述的导电聚合物）将与官能柄偶联（例如通过马来酰亚胺-接头生物缀合反应），其中EEBIL本身是双官能的，在其相对末端具有单独且独特的官能柄（例如NHS-酯、伯胺或其它化学反应性部分）。该单独的官能柄（例如NHS-酯）对于位于EEBITA上的互补反应性基团（例如EEBITA上的伯胺，其可以与EEBIL上的NHS-酯偶联）是独特的。以与互补ssDNA策略类似的方式，生物相容性保护剂层沉积、ARC沉积、PR沉积、SED和PR/ARC去除过程可以根据需要重复多次，以便添加独特的官能柄来选择光刻暴露的EEBIP。然后，每个独特的官能柄可以通过如本文所述的其互补反应性基团与其相应的EEBITA偶联。本文描述了官能柄和它们的互补反应性基团的组合。

每个MNSDED可以大量地制造在硅晶片（例如，300 mm晶片）上（例如，可以在300 mm晶片上制造1亿个或更多个MNSDED）。为了确保被剥离的所有MNSDED是完全起作用的或被禁用的，可以采用以下电测试（“e测试”）和启用/禁用电路和方法。在采用这种e测试的情况下，这些MNSDED将是无功能的，直到装置被测试并确认为起作用的。在晶片上，多个MNSDED可以放置在信号分类测试芯片周围的星座中。该测试芯片可以用标准分类探针卡探测。探针卡可以向测试芯片供电，测试芯片然后可以对每个MNSDED执行一组预编程的测试（例如，仅针对011101的组合EEBIP模式进行激发），并且可以报告回附着到其的每个MNSDED的成功或失败。测试芯片可将测试信号输入到MNSDED内的测试通信电路（下文描述）中，且如果MNSDED逻辑电路通过测试模式组，那么测试芯片可激发该MNSDED的内部熔丝，从而启用该MNSDED的能量收集电路。在该实施例中，MNSDED将是不起作用的，除非内部熔断器已经被禁用。

该测试可帮助识别故障MNSDED。例如，一些EEBIP可以被设计成识别MNSDED不打算影响的组织。测试可以确保只有那些与靶组织而不是脱靶组织相关联的模式将激活和触发MNSDED逻辑电路。例如，由于心脏毒性，HER2/Neu阳性胃腺癌不能同时用曲妥珠单抗和蒽醌治疗，因为在心肌细胞上存在HER2。MNSDED策略将允许治疗HER2阳性胃腺癌，当MNSDED被编程为在识别心肌细胞特异性抗原时是无活性的。在MNSDED测试和激活过程中，那些具有与识别心肌细胞相关抗原相关的故障电路的MNSDED将使测试失败，因此内部熔丝将不会被禁用，并且MNSDED将是无功能的或不可用于其预期目的。这将通过启用不具有脱靶（即，非预期的）效应的MNSDED来增加MNSDED的安全性。

每个MNSDED内的MNSDED晶片级测试电路可以通过金属线连接（至少提供电源、地电位、传输、接收和熔丝功能）附着到测试芯片。传输和接收可以是到每个芯片的至少两线通信总线，很像串行总线。每个MNSDED可以具有RFEHC作为电源的一部分。RFEHC可以向功率调节电路馈电，该功率调节电路然后可以向MNSDED的其余部分提供DC功率。每个MNSDED可以被制造为在功率调节电路的输出和地电位之间具有可熔断链接，有效地将电源短路到芯片，直到在测试时熔丝被熔断。这有助于防止产生具有故障逻辑的芯片。

MNSDED晶片可以被制造为测试接口芯片（“TIC”）的阵列，其具有围绕TIC以第二阵列放置的多个MNSDED。每个晶片可以有数千个这些TIC。每个TIC可以具有通过金属线附着的大约数百到数千MNSDED。

每个MNSDED可以包含与可熔断连接相关联的逻辑电路。TIC可以向逻辑电路发送一组模式。如果逻辑电路通过串行总线发送回适当的响应，则可熔断链接将被熔断，从而启用MNSDED电源子系统。

一旦装置的制造和测试完成，每个单独的装置可以用生物相容性保护表面涂层材料（例如，通过官能柄耦联的高分子量PEG、通过CVD耦联到MNSDED表面的聚对二甲苯等）保护，并且MNSDED可以通过标准蚀刻剥离技术从衬底释放。一种这样的示范性技术包括以下步骤：（1）在制造期间和在将EEBITA添加到EEBIP之前，通过蚀刻工艺在装置周围形成沟槽；（2）然后将保护剂生物相容性材料光刻地施加到晶片的表面，使得材料仅覆盖MNSDED的表面；（3）然后使晶片表面经受蚀刻剂材料（例如氢氧化四甲铵（“TMAH”）），该蚀刻剂材料然后将对MNSDED下方的下层衬底具有选择性，使得蚀刻剂将底切并释放每个MNSDED，同时不与保护层反应；（4）通过连续离心、上清液去除和水性缓冲液添加步骤，从释放的MNSDED洗涤蚀刻剂材料；（5）MNSDED在冷冻干燥后在惰性条件下储存用于进一步加工。

示范性MNSDED使用方法和操作

治疗有效的MNSDED量将通过临床前和临床试验以实验方式确定，并且这些量可根据所靶向的具体疾病、疾病进展程度和受试者所特有的其它特征而变化，其中受试者可以是任何动物，包括但不限于人、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猴、驴、牛、马、猪、鸟、爬行动物等。在一些实施例中，可以给受试者以每日剂量施用至少一种所述的MNSDED，其中剂量范围与受试者的体重或表面积成比例。施用给受试者的剂量还可以根据每天施用的至少一种所述MNSDED的总量来测量。例如，在一些实施例中，可以每日每剂量给受试者施用多个所述MNSDED的至少一种类型或类别，如可能需要实现治疗相关剂量（例如，可能需要多次给药以实现临床相关结果，诸如多次直肠内给药以消除肠道菌群中的特定致病细菌）。在其它实施例中，例如，可以给受试者施用至少每年一次的剂量，这可能是确保活性和稳定的MNSDED位于体内空间中以便检测癌细胞的复发并且还向体外装置发出已经检测到该癌症的信号所需要的。在其它实施例中，例如，可以执行所述方法，以便根据临床或临床前开发计划的需要，将本文所述的MNSDED每周、每两周、每月、每两月、每半年，或每年，给予受试者。可以用小于最佳剂量的较小剂量开始治疗，随后在治疗过程中增加剂量，直到达到医疗环境下的最佳效果。

本文提供的方法可以通过向受试者施用悬浮在药学上可接受的载体中的MNSDED来进行。此类载体组合物可用于例如向患者施用以治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病。载体组合物可以配制成任何本领域已知和合适的各种制剂。在一些实施例中，载体组合物是水性制剂。水溶液可通过将MNSDED混合在水或合适的生理缓冲液中，并视需要任选添加合适的着色剂、防腐剂、稳定剂和增稠剂等来制备。水性悬浮液也可以通过将MNSDED分散在水或具有粘性物质的生理缓冲液中来制备，所述粘性物质例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂。

还包括液体制剂和固体形式的制剂，固体制剂可在使用之前不久转化为液体制剂。这样的液体包括溶液、悬浮液、糖浆、浆液和乳液。液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂制备，例如悬浮剂（例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪或油）；乳化剂（例如卵磷脂或阿拉伯胶）；非水性媒介物（例如杏仁油、油性酯或分馏植物油）；和防腐剂（例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸）。除了活性剂之外，这些制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。载体组合物可以是粉末或冻干形式，用于在使用前与合适的媒介物例如无菌水、生理缓冲液、盐水溶液或醇组合。

载体组合物可以配制用于注射到受试者体内。对于注射，所述载体组合物可以配制成水溶液，例如水或醇，或生理上相容的缓冲液，例如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。溶液可以含有一种或多种制剂，例如悬浮剂、稳定剂或分散剂。注射制剂也可制备为固体形式制剂，其意欲在使用前不久转化为适于注射的液体形式制剂，例如通过在使用前用合适的媒介物（例如无菌水、盐水溶液或醇）配制。

载体组合物可以配制成最终的口服溶液剂、胶囊剂、丸剂、喷剂、糖浆剂或本领域技术人员已知的任何其它标准口服制剂。另外，载体组合物可以配制成通过雾化器或喷雾器吸入。

使用方法实例：

特定实施例的上述实例仅是说明性的，并不旨在以任何方式进行限制，并且在此进行描述，以展示施用MNSDED的方法，以及当施用给受试者时MNSDED的操作方法。本实例将描述如何使用MNSDED来治疗已被诊断患有明确的原发性乳腺癌的孤立性脑转移（“BMBC”）的受试者。

步骤1： 可以设计和配制一种或多种MNSDED，使得其在重新配制脑脊液的无菌溶液中，例如氯化钙二水合物（1.0 mg）；氯化镁六水合物（0.8 mg）；氯化钾（1.1 mg）；氯化钠（44.0 mg）；磷酸氢二钠，七水合物（0.55 mg）；磷酸二氢钠，一水合物（0.4 mg）；和5 mL注射用水。为了安全的脑内或脑室内给药，溶液的pH可以在约6.0至约7.0之间。MNSDED本身可以设计有EEBITA，所述EEBITA识别被鉴定为对BMBC细胞具有特异性的受体（例如雌激素受体（“ER”），人表皮生长因子受体（“HER2”）和其它受体），并且MNSDED可以被设计为使其将（通过检测的预定EEBITA结合事件）鉴定为具有在其膜表面上表达的所述特异性BMBC细胞表面受体的任何细胞电消融。

步骤2： 一种或多种MNSDED可以通过直接、立体定向注射到脑室内、脑内或肿瘤内空间来施用。这种给药需要无菌技术，并且应由脑内或脑室内给药技术领域的医师给药。MNSDED可以通过手术植入的贮存器和导管（脑室内装置）通过单次注射或输注直接施用到脑脊液、脑实质或肿瘤本身内。推荐剂量将通过一项或多项临床安全性、毒性和有效性试验确定，这些试验本身将由非临床良好实验室实践安全性和毒性研究指导。MNSDED可以通过输注具有MNSDED的上述脑室内电解质，联合使用抗组胺药、解热药或皮质类固醇中的任一种进行预治疗来给药。每次输注将配制在小瓶中，小瓶足以用于一次给药，并且将使用具有比MNSDED特征尺寸大不小于0.5 μm的过滤器的输注套件来进行完全输注（例如，对于尺寸为1.5 μm的MNSDED，可能需要2 μm过滤器。）完成小瓶输注后，可使用脑室内电解质冲洗输注管路，输液针头和脑室内通路装置，以便完全给予剂量。

步骤3（感测）：在将一种或多种MNSDED直接施用到肿瘤内空间中的情况下，将允许MNSDED穿过肿瘤内空间（例如，通过扩散），或其穿过肿瘤的运输可通过额外输注脑室内电解质来辅助（即，辅助对流运输）。为了使MNSDED能够有足够的时间与肿瘤细胞相互作用并与靶BMBC细胞表面受体结合，可以允许MNSDED在确定为治疗有效或更长的最小时间跨度内穿过肿瘤空间。在此期间，每个MNSDED上的一个或多个EEBITA将附着于相关联的BMBC细胞表面受体。例如，EEBITA靶向ER将与BMBC细胞表面ER结合。在这种情况下，EEBITA-ER关联可促进HER2与MNSDED关联的HER2-EEBITA结合，这是通过将MNSDED固定在BMBC表面上，随后HER2通过流体镶嵌扩散过程向MNSDED上的关联的EEBITA扩散而实现的。

步骤4（供电）：一旦MNSDED已经有足够的时间与BMBC相关联，则可以将受试者置于RF场（例如，MRI机器，MRI本身是RF源）中，并且具有化学疗法知识的医师的监督下，可以将受试者暴露于EM频谱的射频范围内的电磁（“EM”）辐射，该电磁（“EM”）辐射具有足够的强度以在每个MNSDED中感应功率。通过每个MNSDED内的上述一种或多种RFEHC“收集”或介导EM辐射。在这种情况下，RF功率和/或频率可以被调谐或调制，使得每个MNSDED具有足够的功率来电消融BMBC细胞，如将在随后的步骤中描述的。

步骤5（决定）：在该实施例中，MNSDED将被设计成使得当且仅当与ER、HER2和任何其它预定的BMBC特异性表面受体相关联的MNSDED EEBITA被结合时，其将激活电消融机制。在这些结合事件的任何一个中，参考-靶EEBIP电压差将通过差分放大电路被放大，该差分放大电路本身通过上述RF感应功率机制供电。如果读出放大器检测到高于预定阈值的电压差，则它将触发积分锁存器，该积分锁存器将向MNSDED逻辑电路发送已经实现DAC结合事件的电子信号。该逻辑电路将选通实现子系统的供电，在这种情况下，该子系统将启动将在后续步骤中描述的电消融事件。如果该逻辑电路具有来自锁存器的预定义组合的输入，这些锁存器的预定义组合与所有所需的BMBC特异性受体的结合的识别相关联，则逻辑电路将触发实现子系统。

步骤6（实现）： 一旦实现子系统被激活，它将通过上述RF感应功率机制供电，该机制通过电压放大器和电容器辅助，该电压放大器和电容器将释放通过MNSDED纳米针阴极的常规电流。该阴极将被设计成可以在BMBC双脂质膜上输送电流，并且MNSDED电路和RF功率将被设计成使得电流在电压和持续时间方面足以不可逆地消融双脂质膜。MNSDED纳米针阳极将位于MNSDED上，使得它在MNSDED上离阴极针尽可能远，并且使得它可以完成由阴极纳米针引发并通过BMBC双脂质膜和细胞溶质传导的电子电路。

步骤7（结束治疗）：一旦对受试者给予足够的RF功率以消融已被MNSDED结合的所有BMBC细胞，则可将患者从MRI机器移除，并且可将脑室内装置留在适当位置以用于MNSDED的额外输注，或者如果肿瘤学领域的医师确定脑室内装置不再适用，则可移除该装置。在一个疗程内可能需要多剂量的RF以最佳地消融所有MNSDED结合的BMBC，并且另外，可能需要多次输注随后多剂量的RF以消融整个肿瘤并消除所有相关联的BMBC细胞。

步骤8（监测）： 一旦完成MNSDED给药过程，可对患者进行监测，持续预定的时间（可能数月至一年）以确定在CNS中是否存在BMBC复发或与MNSDED给药相关的任何不良反应。MNSDED可保留在肿瘤已被消融的空间中，以用作可检测其它癌细胞（如果它们复发）的结合的“哨兵”。在一些设计中，关于MNSDED的“结合”状态的信息可以通过来自MNSDED的RF信号传导来探测，并且肿瘤科医生可以监测BMBC细胞的任何另外的复发，甚至在可能大到足以通过标准CT或MRI成像观察的肿瘤形成之前。在识别出另外的BMBC细胞的情况下，可以施加另外的RF剂量，重复步骤4到8。

现在参考附图，图1示出了MNSDED的示范性几何形状和表面特征。在该实施例中，MNSDED具有与蚀刻剥离工艺相关的球形或立方形几何形状，并且MNSDED表面101与用于制造MNSDED的晶片表面相关联。MNSDED表面101基本上是平的。通常，MNSDED的特征在于MNSDED的长轴长度103和MNSDED的短轴长度104，并且具有MNSDED厚度102（z高度）。MNSDED表面101包含多个EEBI垫105a-h，其是导电区域；多个MNSDED通信总线垫106a-b，它们是允许MNSDED与测试过程进行电通信的导电区域；以及由纳米针107a和107b组成的多个纳米针对107a-b，其从MNSDED表面101显著向上突出。MNSDED的MNSDED底部108由不易受蚀刻剥离化学物质作用影响的材料组成，且MNSDED侧面109可由也耐受剥离化学物质且为装置的侧面提供大体上气密密封的不同材料制成。MNSDED顶表面101还包含溶液到体硅连接垫110，其用作电位“地电位”参考，用于相对于具有MNSDED的生物溶液中的细胞表面或其它表面或物体进行电测量。溶液到体硅连接垫110可涂覆有导电聚合物或聚电解质层以改变其在溶液中的电特性。溶液到体硅连接垫110可以电连接到MNSDED的体硅。

图2示出了MNSDED的示范性架构和布局，包括与MNSDED表面相关联的特征和组件。图2描绘了以下设计组件：MNSDED底部108，由以下各项组成：其上制造MNSDED的氧化硅或其它绝缘层；多个生物相容性保护分子201；以及通过微电子制造工艺在绝缘体上硅（“SOI”）晶片上构建的集成电路层202。主要由诸如氧化硅或任何其它电介质之类的非导电材料组成的MNSDED表面101包括多个EEBI垫105a-h和多个MNSDED通信总线垫106a-b，每个EEBI垫105a-h耦合到集成电路，每个MNSDED通信总线垫106a-b耦合到集成电路。官能柄203a-b分别结合到示范性EEBI垫105a-b，并用于将导电接头（EEBIL）205a-b结合到EEBI垫105a-b。对于EEBI垫105a，靶结合分子（EEBITA）204与EEBIL 205a结合。对于EEBI垫105b，参考分子206与EEBIL 205b结合。导电纳米针对107a-b与集成电路相关联，并且由作为阳极的纳米针107a和作为阴极的纳米针107b组成。任选的装载隔室207可以包含治疗剂或显像剂。MNSDED侧面109由诸如氮化硅之类的材料组成，这种材料为装置提供基本上气密的密封。

图3示出了MNSDED感测子系统及其特征和组件的示范性架构和布局。两个环境电子结合接口（“EEBI”）301和302每个都包含MNSDED的特征和组件的组合件，所述特征和组件与周围环境相关联、交互并感测周围环境。这些组合件通过将化学或生物化学信息转换成MNSDED逻辑电路可以处理的电信号，将化学或生物化学信息从环境传送到MNSDED的其它组件。EEBI 301是靶向EEBI，具有以下特征和组件：至少一个导电EEBIP 105a；围绕EEBIP105a的周边以防止生物污损或腐蚀的多个生物相容性保护分子201（为了清楚起见，仅标记其中之一）；金属链接化合物303，其本质上是同官能的或杂官能的，并且能够与EEBIP 105a的金或其它金属表面配价结合。金属链接化学部分303用于将第二化学部分304共价地或配价地附着到EEBIP 105a（其中303和304一起是同官能或杂官能柄203的组分）。化学部分304本身是可通过缀合化学结合至互补反应性部分305的官能团，所述互补反应性部分305本身共价附着至EEBIL。该EEBIL可以是任何导电聚合物或材料，并且为了清楚起见，在该示范性图中，它是单链DNA（ssDNA）306。第二片ssDNA 307严格互补于ssDNA 306，并且该ssDNA 307结合到成品装置中的ssDNA 306。在ssDNA 307的远端是化学部分308，其促进化学反应化学或生物缀合化学，如本领域技术人员已知的。部分308将ssDNA 307结合到靶向剂（EEBITA）204。在任何给定的EEBIP（例如105a）上，可存在结合到EEBIP的金或其它金属表面的金属链接化学部分303的多个实例，借此EEBIP上的金属链接化学部分303的每一实例用于将化学部分304附着到EEBIP。与EEBIP链接的化学部分304的每一实例能够附着单个EEBIL（例如ssDNA 306和互补ssDNA 307），随后使靶向剂结合部分308与EEBITA 204结合。以这种方式，多个EEBITA可以附着或链接到相同的单个EEBIP。EEBI 302是参考EEBI并且几乎与靶向EEBI 301相同，除了代替EEBITA分子204、参考EEBI 302包括非结合参考剂206，其具有与本文所述的204相似的电化学特性。

图4示出了利用DNA作为电荷携带聚合物的示范性EEBI设计的RC等效电路。组件包括：EEBIP 105a，其位于具有导电区域的MNSDED表面101上，所述导电区域电连接到所述表面下方的集成电路；金属链接化学部分303；具有互补反应性部分305的化学部分304；导电EEBIL，在该示范性附图中，其由包含互补序列的第一ssDNA 306和第二ssDNA 307组成。第一ssDNA链306与链接部分305偶联，而第二ssDNA链307通过结合部分308与靶结合分子（EEBITA）204偶联。EEBITA 204能够特异性结合靶抗原401。

ssDNA 306和ssDNA 307的双链组合为EEBITA 204与靶抗原401结合产生的电荷流提供了路径。EEBIP 105a提供到集成电路和相关联的读出放大器电路402的连接，其能够在结合靶抗原401时检测电容或电压的变化。EEBI组件（105a、303、304、305、306、307、308、204）的布置的等效电路模型由包含与电阻器404串联的电容器403和并联RC电路405的电路给出。结合部分308和EEBITA 204的组合由电容器403表示。电阻器404考虑了由ssDNA 306和ssDNA 307形成的DNA或其它导电聚合物“线”的导电性。并联RC电路405考虑金属链接部分303，以及化学链接部分304与其互补反应性化学部分305。导电EEBIP 105a使用标准集成电路技术连接到读出放大器电路402。到读出放大器电路402的另一个输入来自导电EEBI垫105b，其是参考EEBI 302的一部分。由EEBITA 204结合到靶抗原401（即，与靶向EEBI 301相关联）产生的到读出放大器电路402的第一电压输入是靶电压406，而从参考分子206（即，与参考EEBI 302相关联）产生的到读出放大器电路402的第二电压输入是参考电压407。

图5示出了EEBI分子微调对（“EEBIMTP”）的一般示范性架构和布局。组件包括：包括靶EEBIP 105a和相关联的EEBITA 204的靶向EEBI 301；包括参考EEBIP 105b和参考分子206的参考EEBI 302；读出放大器电路402，其具有来自靶EEBIP 105a的第一输入靶电压406和来自参考EEBIP 105b的第二输入参考电压407。读出放大器电路402具有输出电压501。

图6示出了耦合到两个参考EEBI 302a和302b的备选EEBIMTP的一般示范性架构和布局，包括其特征和组件。特征和组件包括：与第一参考分子206a和参考电压407a相关联的第一参考EEBI 302a；与第二参考分子206b和参考电压407b相关联的第二参考EEBI 302b；与EEBITA 204和靶电压406相关联的靶向EEBI 301；具有电压输入407a和406以及第一读出放大器电路输出电压502a的第一读出放大器电路402a；具有电压输入407b和406以及第二读出放大器电路输出电压502b的第二读出放大器电路402b。表示结合事件的输出电压502a和502b馈送到逻辑门电路601，该逻辑门电路601可以是任何2输入逻辑门。

图7中示出了与某些实施例的MNSDED感测子系统相关联的EEBI垫片。组件包括：靶向EEBI 301（包括其相应的与EEBITA 204偶联的EEBIP 105a）和参考EEBI 302（包括其相应的与参考分子206偶联的EEBIP 105b）；在MNSDED表面101上的多个生物相容性保护分子201，以防止生物污损或腐蚀；以及沉积在EEBIP 105a和105b的外围上的多个分子垫片分子701，其创建特权环境以在结合和感测中修改和辅助EEBITA。

决策子系统/电源/信令子系统

图8A示出了MNSDED实现子系统的一个实施例的一般示范性架构和布局，包括实现子系统的电穿孔/电消融纳米针和其它特征和组件。如图8A所示，纳米针107a和107b从MNSDED表面101突出，具有特征高度806。纳米针基底相距不超过特征间距807，并且每个纳米针基底距EEBIP阵列105a-h至少为偏移距离808。纳米针驱动电路的简单实施方案在图8C中示出，其组件和特征包括：一个或多个纳米针对，每对由纳米针阳极107a和纳米针阴极107b组成，每个纳米针对107a和107b连接到由一个或多个逻辑输入802控制的纳米针驱动电路801。在图8B所示的简单实例中，图8C的纳米针驱动电路801由场效应晶体管（FET）开关804和FET激活电路805（由虚线框围绕）表示。一个针通过FET开关804连接到纳米针驱动电路电源803，FET开关804以衬底202为参考并由FET激活电路805激活，FET激活电路805由纳米针驱动电路逻辑输入802控制。图8B中的FET开关804和FET激活电路805的组合用于在MNSDED逻辑的控制下（通过逻辑输入802）在纳米针107a和纳米针107b之间施加电压。回到图8C所示的实施方案，纳米针驱动电路801可以可选地结合能够生成更复杂波形的更复杂的栅极驱动器电路。

图9示出了MNSDED实现子系统的一个实施例的一般示范性架构和布局，包括药物/显像剂递送组件以及实现子系统的其它特征和组件。组件和特征包括：一个或多个装载隔室或贮存器207，每个所述贮存器是具有贮存器长度901、贮存器宽度902和贮存器高度903的特征尺寸的腔，并且每个所述装载隔室或贮存器207位于包括纳米针107a和107b以及EEBIP阵列105a-h和MNSDED通信总线垫106a和106b的其它MNSDED表面特征附近。每个贮存器207包括贮存器屏障904，该贮存器屏障904可通过MNSDED逻辑电路（通过溶解或电化学转换过程）可控地移除，该贮存器屏障904将一定体积的药物或显像剂905密封或保持在贮存器207内。MNSDED表面被多个生物相容性保护分子201覆盖，并且在该实例中具有氧化物MNSDED底面108和氮化物MNSDED侧面109。

图10是用于制造一个或多个MNSDED以及准备那些通过电测试以递送给患者的MNSDED的示范性过程的流程图。取决于具体的MNSDED的最终用途和应用，相对于用于制造和准备MNSDED的该示范性工艺的变化和偏离对于本领域来说是显而易见的。在步骤1001中，与功能性MNSDED设计相关联的物理组件和结构（包括场效应晶体管（FET）、触点、金属、过孔、电容器、装载隔室、相关联的层间电介质（ILD）层和纳米针）使用<10 nm技术节点或工艺技术（如可以由半导体国际技术发展路线图（ITRS）评定）来制造。在步骤1002中，在合成纳米针之后，每个MNSDED经历电测试，如在此更详细描述的，以使得无缺陷的MNSDED能够用于将来的施用和使用。相反，不启用有缺陷的MNSDED。在步骤1003中，使用生物安全光刻技术来将电荷携带接头（例如ssDNA）偶联至EEBIP。在MNSDED使用垫片的特定情况下，可以使用生物安全光刻来印刷相关联的垫片边界区域，同时耦合垫片相关联的官能柄。在步骤1004中，MNSDED随后从硅晶片释放，在该硅晶片上使用本文更详细描述的生物安全湿法蚀刻剥离技术制造MNSDED。如果特异性MNSDED设计或用例需要输送药物、显像剂和/或其它治疗剂，则在步骤1005中填充MNSDED装载隔室或贮存器。在该步骤中，将MNSDED浸没在含有药物、显像剂和/或其它治疗剂的溶液中，并且通过自组装，添加“盖”（例如膜）以将药物、显像剂和/或其它治疗剂容纳在装载隔室或贮存器中。不管具体的MNSDED设计或用例是否需要递送药物、显像剂和/或其它治疗剂，在步骤1006中，将MNSDED浸没在含有互补ssDNA的溶液中，所述互补ssDNA附着于先前添加的结合EEBIP的ssDNA。在步骤1007中，然后将MNSDED浸没在含有表面生物相容性保护剂的溶液中，向MNSDED表面提供生物相容性保护分子。在MNSDED包含垫片的特定情况下，此时也在步骤1007中将相关的垫片分子置于溶液中。在步骤1008中，然后在洗涤悬浮液中洗涤或漂洗MNSDED。最后，在步骤1009中，通过将MNSDED悬浮在最终制剂介质中来制备用于递送给患者的MNSDED，所述最终制剂介质的组成可以随着这些特定MNSDED的具体最终用途或应用而变化。

图11是制造一个或多个MNSDED的示范性生物相容性光刻工艺的流程图。图11中还描绘了对应于生物相容性光刻工艺步骤的示范性化学结构和反应。取决于具体的MNSDED的最终用途和应用，相对于用于制造MNSDED的该示范性工艺的变化和偏离对于本领域来说是显而易见的。在步骤1101中，将硫醇-R-硫醇分子附着到在MNSDED上制造的所有EEBIP的表面。在步骤1102中，由光致抗蚀剂、抗反射涂层和生物保护层组成的多层保护膜叠层（MPL）覆盖除了一个EEBIP之外的所有EEBIP，留下一个EEBIP反应性官能柄（硫醇）暴露。在步骤1103中，ssDNA与暴露的硫醇偶联（利用例如马来酰亚胺-硫醇链接化学）。在步骤1104中，使用本领域公知的技术从先前在步骤1102中覆盖的EEBIP中去除MPL。在步骤1105中，通过标准光刻技术在MPL中覆盖那些已经与ssDNA偶联的EEBIP，仅留下要与预先设计的ssDNA序列偶联的EEBIP未被覆盖。重复步骤1103到1105，直到所有预期的EEBIP都耦联到ssDNA。在步骤1106中，在所有EEBIP与ssDNA偶联后，所有表面都被由生物相容性保护分子组成的保护层覆盖。在步骤1107中，施加剥离沟槽图案化抗蚀剂以准备使用蚀刻剥离工艺从硅晶片分离MNSDED。

图12A-12D是在一个或多个MNSDED的制造中使用的示范性蚀刻剥离工艺的图示。相对于用于制造MNSDED的该示范性蚀刻剥离工艺的变化和偏离对于本领域技术人员来说是显而易见的。在图12A中，每个MNSDED区域1201被抗剥离材料1202的所有四个侧面上的阱或沟槽、填充有为沟槽蚀刻保留的不同材料的区域1203，以及每个MNSDED 1204的底层围绕。1201-1204的整个组合件构建在易受湿蚀刻侵蚀的材料层1205上。该组合件位于硅衬底1206的顶部。在制造过程的这个阶段，已经制造了纳米针对107。在硅晶片上制造和测试MNSDED，并且在图12B中，通过使用常规半导体处理（光刻和蚀刻）去除材料1203，在每个MNSDED周围蚀刻剥离访问沟槽1207。这暴露了每个MNSDED的所有四个侧面上的沟槽。在图12C中，然后将硅晶片浸没或进行湿化学处理，湿化学进入现在打开的沟槽1207，选择性地溶解底层1205，产生间隙1208，直到MNSDED底层1205从底层1206完全溶解，如图12D所示，并且每个单独的MNSDED 1209可以浮起。或者，在剥离工艺的更简单实施方案中，层1204、1205和1206可以都是硅衬底的一部分。然后制造具有足够深度的沟槽1207，以允许通过湿法蚀刻形成间隙1208，以释放MNSDED 1209，同时在每个MNSDED的底部留下足够的材料以供功能装置使用。

图13是描述所提出的使用MNSDED系统的示范性治疗方法的流程图。相对于该示范性治疗方法的变化和偏离将取决于具体的MNSDED最终用途和应用。在图13所示的实施例中，一种或多种MNSDED可用于治疗原发性乳腺癌的孤立性脑转移（“BMBC”）。该流程图描述了配制一种或多种MNSDED、向患者施用一个或多个MNSDED、激活MNSDED使得MNSDED感测、决定和实现子系统如本文所述操作，以及监测患者治疗后的情况的一般步骤。

更具体地，在步骤1301中，制备无菌溶液制剂并将MNSDED添加到无菌溶液中，得到最终制剂。在步骤1302中，然后将含有MNSDED的最终溶液直接注射到患者的肿瘤内空间中。在步骤1303中，允许经过一段时间，足以使MNSDED穿过肿瘤并特异性地接合所需靶结合分子。在步骤1304中，对患者施加RF场。RF能量由RFEHC收集，在每个MNSDED内供电。在步骤1305中，如果特异性预定抗原与MNSDED的EEBI结合，则每个MNSDED内的感测子系统电路生成信号。在步骤1306中，每个MNSDED内的决策子系统的逻辑电路基于从感测子系统接收的一个或多个输入或信号，确定是否存在输入或信号的预定（预编程）“正确”模式，对应于特定MNSDED被结合到至少一个BMBC细胞的确定。在步骤1307中，如果决策子系统逻辑电路确定MNSDED被结合到至少一个BMBC细胞，则激活实现子系统，将电流引导到纳米针和/或贮存器关联电路。在步骤1308中，将该电流施加到电消融或电穿孔BMBC细胞膜和/或将装载隔室或贮存器内容物释放到BMBC细胞中的纳米针对。在步骤1309中，监测患者的肿瘤破坏介导的毒性或其它效应。在步骤1310中，根据规定的治疗方案，观察到的对靶向肿瘤内空间的影响或其它因素，RF场可以被去除以结束治疗，重新施加用于随后的治疗循环，和/或附加剂量的MNSDED可以以类似于重复步骤1302到1309的方式被给予患者。

图14A示出了读出放大器（SA）电路的简单实例。SA差分地放大来自一对EEBI的电压，靶向EEBI 301（V_eebi靶）和参考EEBI 302（V_eebi参考）（对应于图3中的靶向EEBI 301和参考EEBI 302），并合并交叉耦合锁存器（1401）与输出1406。SA用作比较器，其在检测到EEBI301和EEBI 302之间足够大的差异时改变其输出的逻辑状态。当靶抗原在靶向EEBI 301处结合时电容的变化将引起靶向EEBI 301和参考EEBI 302之间的电压差，V_eebi靶 - V_eebi参考，其由提供有时钟信号1408的SA（1410）放大和检测。时钟信号1408（节点CK）在线性放大和再生放大阶段期间启用NMOS晶体管电流源1404和PMOS电流源1402。在1405处供电，并且在1406测量输出电压V_out。V_out的补数V_outbar（在1407测量）与V_out异相180度。根据最终检测方案，锁存电路或其它逻辑元件将连接到1406（V_out）和1407；该锁存电路的变化对于CMOS比较器设计领域的技术人员来说是显而易见的。锁存电路1406的输出表示结合检测信号。包含读出放大器的检测电路的示意图在图14B中由读出放大器1410表示，其中代表性电容器1412和1411分别表示靶向EEBI和参考EEBI处的电容。在1405供电，并且在1403处输出SA结合信号。读出放大器1410由输出时钟信号1408的时钟电路1409进行时钟控制。所有的感测电路以溶液到体硅连接垫110为参考。

图15A-15B示出了结合检测电路的变化。图15A示出了线性差分检测方案，其中分别用相位相反的AC信号1502和1503驱动具有电容1412和1411的EEBI 301和302，并且通过在其反馈路径中具有电容和/或其它阻抗1504、1507和1511的放大器1506和1507的链来减去和放大所得到的电流，以创建积分、微分、线性或非线性放大器。然后，使用驱动电压源1502及其90度相移副本对链末端处的放大器1507的输出进行解调，以创建表示靶EEBI 301与其参考EEBI 302之间的阻抗差的一对DC电压。然后使用读出放大器1501a和1501b将这些电压与参考阈值进行比较。来自比较器的输出被馈送到读出放大器输出1406，并用作MNSDED结合检测逻辑的一部分。图15B示出了与具有共模（偏置）电压源1510的脉冲电压源1508和1509结合使用以将DC和时变电压施加到EEBI电容1412和1411上的钟控读出放大器1410。当靶分子与EEBI 301结合时，靶和参考EEBI 301和302之间的电容变化将导致1412和1411的不同放电速率，从而导致随从时钟电路1409输出的时钟信号1408而变化的随时间变化的电压差，该电压差随后将由读出放大器1410检测。相对于这些示范性阻抗测量电路的变化和偏离对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。

图16A-16B示出了整个MNSDED结合检测过程的示范性示意图。相对于整个MNSDED结合检测过程的这种示范性示意图的变化和偏离是可能的。在图16A中，EEBITA或靶结合分子204和参考分子206通过ssDNA 306和互补ssDNA 307以本文前面所述的方式结合到导电EEBI垫105a和105b上（参见例如图3）。EEBI垫105a和105b中的每一个电连接到读出放大器（“SA”）1410（参见例如图14A-14B或图15A-15B），其中SA可以包括图14A-14B和图15A-15B中描述的任何检测方法，例如钟控比较器、跟随有钟控比较器的线性电流或电压放大器、跟随有解调的线性放大器链和钟控比较器或用于在靶结合事件时转换EEBI 301和302之间的电容变化的其它方法。SA 1410由输出时钟信号1408的时钟电路1409进行时钟控制。SA的电压输出V_out 1406是连接到计数阈值电路1601的逻辑电压。在图16B中，如果计数阈值电路1601在从SA 1410开始的预定时间间隔内检测到与靶抗原401的预定数量的肯定结合事件，对应于预定数量的信号1406，则它向逻辑电路1602发送结合信号1603。逻辑“决定”电路1602接受来自逻辑电路1601的输入和与结合决定密切相关的任何其它逻辑输入，并经由纳米针驱动电路输入信号1604，激活纳米针驱动电路801，向纳米针对107a-b提供电压，并对作为结合事件来源的靶细胞产生预定作用（例如电消融）。返回参考图16A，如果计数阈值电路1601未能在从SA 1410开始的预定时间间隔内检测到预定数目的结合事件或信号1406（例如，对应于不存在或不充分的靶结合），则到逻辑电路1602的信号1603保持未断言，到逻辑“决定”电路1602的对应信号保持静止，没有信号激活纳米针驱动电路801，且纳米针对107a-b保持未通电。

图17示出了3-EEBI配对系统的代表图。相对于3-EEBI配对系统的该示范性示意图的变化和偏离是可能的。EEBI对（301a、302a）、（301b、302b）和（301c、302c）包括特异性EEBITA和参考分子。来自每个EEBI对的差分电压分别由钟控读出放大器1410a、1410b和1410c测量或输入到钟控读出放大器1410a、1410b和1410c。该实施例中的时钟信号1408由向MNSDED供电的同一RF生成；从RF能量收集电路（“RFEHC”）1701（包括RFEHC线圈1704）恢复时钟信号，并将其发送到时钟分配电路（“CDC”）1409，以在时钟线1703上分配在整个MNSDED中。CDC 1409还通过时钟线1703提供计数阈值电路1601。读出放大器1410a、1410b和1410c分别通过线路1705、1706和1707将它们的输出信号1406a、1406b和1406c分别发送到计数阈值电路1601。计数阈值电路1601将接收到的信号1406a、1406b和1406c（表示结合或非结合事件）中的每一个发送到逻辑/控制电路1702，逻辑/控制电路1702确定是否已经发生了一个或多个预定模式、组合或阈值数目的EEBITA结合事件（基于例如布尔逻辑的电路实施方案）。如果逻辑/控制电路1702确定已发生一个或多个预定模式、组合或阈值数目的EEBITA结合事件，那么其经由控制电路1708向纳米针驱动电路801发送激活信号，所述激活信号激活或触发纳米针对107a-b。如果逻辑/控制电路1702确定没有预定模式、组合或阈值数目的EEBITA结合事件发生，则其抑制向纳米针驱动电路801发送激活信号，且纳米针对107a-b未被激活或触发。

图18示出了使用逻辑电路的结合模式判定过程的实例。相对于该示范性结合模式判定过程的变化和偏离是可能的。EEBI对（301a、302a）、（301b、302b）和（301c、302c）包括特异性EEBITA和参考分子。来自每个EEBI对的差分电压分别由钟控读出放大器1410a、1410b和1410c测量或输入到钟控读出放大器1410a、1410b和1410c。每个钟控读出放大器1410a、1410b和1410c输出到相应的钟控计数阈值电路1601a、1601b和1601c，钟控计数阈值电路1601a、1601b和1601c被提供有来自时钟分配电路1409的时钟信号1408。每个计数阈值电路输出信号1603a、1603b和1603c，它们被输入到3输入逻辑电路1801，3输入逻辑电路1801实现作为电压电平或信号1802的逻辑判定输出。如果计数阈值电路输出信号1603a和1603c指示结合抗原，但计数阈值电路输出信号1603b不指示结合抗原，则该特异性3输入逻辑电路实施例将仅经由3输入逻辑电路输出信号1802触发纳米针驱动电路801（图18中未示出），状态由1803指示并在图18右下方的逻辑表中圈出。在该实例中，计数阈值电路输出信号1603b可以表示抑制性结合事件。计数阈值电路输出信号1603a、1603b和1603c的此特定组合连同不触发纳米针驱动电路801的计数阈值电路输出信号的所有其它组合说明于图18的右下方的映射表中。在该特定映射表中，输入A对应于EEBI对301a和302a（及其相应的计数阈值电路输出信号1603a），输入B对应于EEBI对301b和302b（及其相应的计数阈值电路输出信号1603b），而输入C对应于EEBI对301c和302c（及其相应的计数阈值电路输出信号1603c）。

图19是嵌入在MNSDED中的多层线圈射频能量收集电路（“RFEHC”）1701的分解透视图。相对于该示范性RFECH设计和结构的变化和偏离是可能的。线圈1901的第一层在顶层101处示出，但是可以埋在下层中或者实现为在下部金属/ILD叠层1902中具有更多层/匝的多匝多层线圈。线圈绕组开始1903和线圈绕组结束1904连接到MNSDED的下部集成电路层中的RFEHC的其它元件。RFEHC线圈的每一层通过多个过孔结构1905连接到上面和下面的层。MNSDED由形成隔离阱的MNSDED侧面109界定。示出了EEBI垫105、通信总线垫106、溶液到体硅连接垫110和纳米针对107a-b，示出了RFEHC线圈1901缠绕在其它表面组件的外部。附加的高磁化率（高μ）膜的掩埋层1906可以放置在RFEHC线圈的内层内。

图20A-20C示出了示范性RFEHC线圈设计的细节。相对于该示范性RFEHC线圈设计和结构的变化和偏离是可能的。单层多匝平面RFEHC线圈在图20A中显示为1901，其大部分匝在外半径上，因为内半径匝不与外半径匝交叉同样多的磁通量，并且大部分贡献于损耗。RFEHC线圈1901可以是串联或并联谐振电路的一部分，该谐振电路具有与电压倍增器电路相关联或连接到更复杂的阻抗变换电路的电容器，这取决于预期频率。图20B示出了多层RFECHC线圈1902的电路拓扑，具有绕组的起点1903、绕组的终点1904，以及具有通过过孔结构1905串联连接的各层。通过在一个或多个平面线圈的内部放置高导磁率膜（磁化率μ>>μ₀，自由空间的磁化率）1906a、1906b、1906c等，可以提高线圈的通量收集效率，如图20C所示。如果使用多于一个可导磁层，则可导磁层可以使用由高导磁材料2001制成的过孔结构连接。

图21A-21B是连接到RFEHC LC（线圈-电容器）电路的电压倍增器电路的实例。相对于连接到RFEHC LC（线圈-电容器）电路的电压倍增器电路的这个实例的变化和偏离是可能的。在这些实例中，RFEHC线圈1901和电容器2101串联连接，但是也可以使用更复杂的储能电路。在图21A的电路中，RFEHC线圈连接到由二极管2103和电容器2102构成的Cockcroft-Walton电压倍增器。在图21B的电路中，RFEHC线圈连接到二极管连接的MOSFETS 2104。用于上部和下部电路两者的经整流、倍增的输出电压出现在输出节点2105处。

图22示出了在硅晶片1206上制造的批量生产的MNSDED 1209的一种可能的测试配置。相对于该示范性测试配置设计和结构的变化和偏离是可能的。每个MNSDED 1209通过具有交叉连接2202和2203的通信总线连接到大得多的逻辑测试芯片2201。

图23A-23B是用于测试和仅使通过一组逻辑测试的那些MNSDED起作用的模式。相对于用于测试和实现无缺陷MNSDED的该示范性模式的变化和偏离是可能的。在图23A中，导电熔线2301在制造时在每个MNDSED中默认地使功率输送电路2105短路。MNSDED电路的针驱动器801由方框2304表示。如果MNSDED通过通过图22的逻辑测试芯片2201施加的逻辑测试，则使用通过线2303传送的电流脉冲来熔断熔线2301（在图23B中示为熔断熔线2302），使得MNSDED能够由RFECHC供电。否则，MNSDED保持惰性，如图23A所示。

尽管上文已说明和描述了特定实施例，但应了解，所提供的公开不限于所公开的精确配置、步骤和组件。在本公开的帮助下，可以对所公开的方法和系统的布置、操作和细节进行对本领域技术人员显而易见的各种修改、改变和变化。

无需进一步详述，相信本领域技术人员可使用前述描述以最大程度利用本公开。本文公开的实例和实施例应解释为仅是说明性和示范性的，而不以任何方式限制本公开的范围。对于本领域技术人员显而易见的是，可以对上述实施例的细节进行改变，而不偏离本公开的基本原理。

Claims (35)

1.一种MNSDED，其包含：

非导电外壳，所述非导电外壳具有表面并且包含支持逻辑电路；

从所述外壳延伸的至少一个导电针，所述针连接到所述逻辑电路和针驱动电路；

至少一个导电垫，所述至少一个导电垫定位在所述外壳表面上并且连接到所述逻辑电路和能够与靶相互作用的至少一种靶向剂；

其中，响应于靶相互作用，所述逻辑电路允许来自所述针驱动电路的电压被施加到所述至少一个针。

2.根据权利要求1所述的MNSDED，其中所述非导电外壳具有从100纳米到500微米的长轴长度，且所述逻辑电路是使用10nm或更小的SIA晶体管节点制造的。

3.根据权利要求1所述的MNSDED，其还包含围绕所述非导电外壳的所述表面的至少一部分的生物相容性保护剂。

4.根据权利要求1所述的MNSDED，其中每种靶向剂与导电接头连接，所述导电接头附着到所述导电垫。

5.根据权利要求1所述的MNSDED，其中所述至少一个针能够与附着于所述靶向剂的靶细胞的双脂质层电相互作用，并且来自所述针驱动电路的足够电压能够用于促进所述靶细胞的消融和电穿孔中的至少一种。

6.一种MNSDED，其包含：

外壳，所述外壳具有表面并且包含支持逻辑电路；

围绕所述表面的至少一部分的生物相容性保护剂；

至少一个导电垫，所述导电垫定位在所述外壳表面上并且连接到所述逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂；

贮存器，其配置在所述外壳中以容纳治疗剂和诊断剂中的至少一种；

其中，响应于与所述靶向剂的靶相互作用，所述逻辑电路能够启动治疗剂和诊断剂中的所述至少一种的释放。

7.根据权利要求6所述的MNSDED，其中所述外壳具有从100纳米到500微米的长轴长度，且所述逻辑电路是使用10nm或更小的SIA晶体管节点制造的。

8.根据权利要求6所述的MNSDED，其还包含释放屏障，所述释放屏障防止治疗剂和诊断剂中的所述至少一种的释放，直到被所述逻辑电路电激活。

9.根据权利要求8所述的MNSDED，其中所述释放屏障包含热响应材料，所述热响应材料在被所述逻辑电路电激活时溶解。

10.根据权利要求8所述的MNSDED，其中所述释放屏障包含当放置在所述靶附近时溶解的材料。

11.一种MNSDED，其包含：

外壳，所述外壳具有表面并且包含支持逻辑电路；

第一导电垫，所述第一导电垫定位于所述外壳表面上且连接到所述逻辑电路和第一导电接头两者，所述第一导电接头也附着到能够与靶相互作用的靶向剂；

第二导电垫，所述第二导电垫定位在所述外壳表面上并且连接到所述逻辑电路和第二导电接头两者，所述第二导电接头也附着到不能与所述靶相互作用的参考剂；

其中，响应于与所述靶向剂的靶相互作用，所述逻辑电路能够启动效应器机制。

12.根据权利要求11所述的MNSDED，其中所述外壳具有从100纳米到500微米的长轴长度，并且所述逻辑电路是使用10nm或更小的SIA节点制造的。

13.根据权利要求11所述的MNSDED，其中响应于与所述靶向剂的靶相互作用，连接到所述第一垫和所述第二垫的读出放大器被触发，并且决定逻辑电路能够促进所述靶的消融和电穿孔中的至少一种，或者启动治疗剂和诊断剂中的至少一种从贮存器的释放。

14.一种MNSDED，其包含：

外壳，所述外壳具有表面并且包含支持逻辑电路；

围绕所述表面的至少一部分的生物相容性保护剂；

至少一个导电垫，所述导电垫定位在所述外壳表面上并且连接到所述逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂；以及

围绕所述至少一个导电垫的垫片。

15.根据权利要求14所述的MNSDED，其中所述外壳具有从100纳米到500微米的长轴长度，且所述逻辑电路是使用10nm或更小的SIA晶体管节点制造的。

16.根据权利要求14所述的MNSDED，其中当所述靶向剂与所述靶相互作用时，所述垫片促进所述靶向剂的结合。

17.根据权利要求14所述的MNSDED，其中所述垫片由比形成所述生物相容性保护剂的分子延伸得更长的分子形成。

18.根据权利要求14所述的MNSDED，其中垫片边界是使用生物安全光刻围绕所述至少一个导电垫被印刷在MNSDED表面上。

19.一种MNSDED，其包含：

非导电外壳，所述非导电外壳具有表面并且包含支持逻辑电路；

天线，所述天线由所述非导电外壳支撑并且连接到能量收集电路以对所述逻辑电路和电压放大器电路供电；以及

至少一个导电垫，所述导电垫定位在所述外壳表面上并且连接到所述逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂。

20.根据权利要求20所述的MNSDED，其中所述非导电外壳具有从100纳米到500微米的长轴长度，且所述逻辑电路是使用10nm或更小的SIA晶体管节点制造的。

21.根据权利要求20所述的MNSDED，其中所述天线还包含多匝和多层线圈。

22.根据权利要求20所述的MNSDED，其中所述天线还连接到信令电路。

23.一种MNSDED，其包含：

非导电外壳，所述非导电外壳具有表面并且包含支持逻辑电路；

天线，所述天线由所述非导电外壳支撑并且连接到信令电路，所述信令电路连接到所述逻辑电路；以及

至少一个导电垫，所述导电垫定位在所述外壳表面上并且连接到所述逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂。

24.根据权利要求24所述的MNSDED，其中所述非导电外壳具有从100纳米到500微米的长轴长度，且所述逻辑电路是使用10nm或更小的SIA晶体管节点制造的。

25.根据权利要求24所述的MNSDED，其中所述信令电路能够实现与外部收发器的通信。

26.根据权利要求24所述的MNSDED，其中所述信令电路能够实现与另一MNSDED的通信。

27.根据权利要求24所述的MNSDED，其中所述天线还连接到能量收集电路。

28.一种治疗疾病相关细胞(DAC)的方法，其包含：

将多个MNSDED引入到患者体内，每个MNSDED具有非导电外壳和从所述外壳延伸的至少一个导电针，所述外壳具有表面并且包含支持逻辑电路，所述针连接到所述逻辑电路和针驱动电路，并且所述MNSDED还包含定位在所述外壳表面上并且连接到所述逻辑电路的至少一个导电垫和能够与DAC相互作用的靶向剂；以及

响应于DAC和MNSDED经由所述靶向剂的相互作用，从所述针驱动电路向所述至少一个针施加电压以消融所述DAC。

29.一种治疗致病实体的方法，所述致病实体包括疾病相关细胞(DAC)和致病病毒，所述方法包含：

将多个MNSDED引入到患者体内，每个MNSDED具有非导电外壳和贮存器，所述外壳具有表面并且包含支持逻辑电路，所述贮存器配置在所述外壳中以容纳治疗剂和诊断剂中的至少一种，所述贮存器连接到所述逻辑电路，并且所述MNSDED还包含至少一个导电垫，所述导电垫定位在所述外壳表面上并且连接到所述逻辑电路和能够与致病实体相互作用的靶向剂；以及

响应于致病实体和MNSDED经由所述靶向剂的相互作用，使用所述逻辑电路来启动治疗剂和诊断剂中的所述至少一种的释放。

30.根据权利要求30所述的治疗致病实体的方法，其中每个MNSDED还包含从所述外壳延伸的至少一个导电针，所述针连接到所述逻辑电路和针驱动电路；

响应于DAC和MNSDED经由所述靶向剂的相互作用，使用所述逻辑电路来启动所述治疗剂和所述诊断剂中的所述至少一种的释放，并且从所述针驱动电路向所述至少一个针施加电压以使所述DAC穿孔，并且允许治疗剂和诊断剂中的所述至少一种进入所述DAC。

31.一种可测试的MNSDED系统，其包含：

包括多个外壳的晶片，所述多个外壳被配置成具有附着的生物相容性涂层，其中每个外壳具有表面并且包括支撑亚10nm晶体管逻辑电路的衬底；

至少一个导电测试垫，所述导电测试垫位于所述表面上且连接到所述逻辑电路；以及

多个单独的测试逻辑电路，所述单独的测试逻辑电路邻近所述多个外壳中的每一个而定位且分别连接到相应的导电测试垫。

32.一种治疗组合物，其包含：

药学上可接受的载体；以及

被包含在所述载体内的多个MNSDED，所述MNSDED包括：非导电外壳，所述非导电外壳具有表面并且包含支持逻辑电路；从所述外壳延伸的至少一个导电针，所述针连接到所述逻辑电路和针驱动电路；以及至少一个导电垫，所述导电垫位于所述外壳表面上并连接到所述逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂。

33.一种治疗组合物，其包含：

药学上可接受的载体；以及

被包含在所述载体内的多个MNSDED，所述MNSDED包括：外壳，所述外壳具有表面并且包含支持逻辑电路；围绕所述表面的至少一部分的生物相容性保护剂；至少一个导电垫，所述导电垫定位在所述外壳表面上并且连接到所述逻辑电路和能够与靶相互作用的靶向剂；以及贮存器，所述贮存器配置在所述外壳中以容纳治疗剂和诊断剂中的至少一种。

34.一种治疗疾病相关细胞(DAC)的方法，其包含：

将多个MNSDED引入到患者体内，每个MNSDED具有非导电外壳，所述外壳具有表面并且包含支持决策子系统逻辑电路，并且所述MNSDED进一步包含定位在所述外壳表面上的至少一个导电垫，所述导电垫连接至所述决策子系统逻辑电路以及能够与靶向DAC结合的至少一种靶向剂；

在所述至少一种靶向剂与DAC关联之后，使用连接到所述决策子系统逻辑电路的天线对每个MNSDED供电；

使用所述MNSDED中的每一个内的感测子系统电路来生成指示所述至少一种靶向剂与靶向DAC的结合的信号；

基于从所述感测子系统电路接收的一个或多个输入或信号，使用每个MNSDED内的所述决策子系统逻辑电路来确定所述至少一种靶向剂是否已与靶向DAC结合；以及

如果所述决策子系统逻辑电路确定所述MNSDED被结合到所述靶向DAC，则激活实现子系统以将电流引导到每个结合的MNSDED中的纳米针和贮存器关联电路中的至少一个。

35.一种MNSDED，其包含：

非导电外壳，所述非导电外壳具有表面并且包含支持逻辑电路；

至少一个导电垫，所述导电垫定位在所述外壳表面上且连接到所述逻辑电路；

能够与靶相互作用的至少一种靶向剂；

将每种靶向剂与导电垫连接的至少一个导电接头；

围绕所述非导电外壳的所述表面的至少一部分的生物相容性保护剂；

其中所述MNSDED的ζ电位在0mV至-20mV之间。

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