CN113533754A - 神经酰胺在制备用于评估高血压患者发生不良事件风险的试剂盒中的应用 - Google Patents

神经酰胺在制备用于评估高血压患者发生不良事件风险的试剂盒中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了神经酰胺在制备用于评估高血压高危患者发生不良事件风险的试剂盒中的应用。本发明还公开了一种评估或辅助评估高血压高危患者发生心血管不良事件风险的试剂盒，其包括用于检测高血压高危患者生物样品中神经酰胺含量的产品。所述试剂盒还包括记载有如下判断标准的载体：对于高血压高危患者，将血浆神经酰胺比值进行四分位，当处于较高的第三分位时，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险；当处于较高的四分位时则判断该类患者具有心血管事件的升高风险。当神经酰胺评分‑1≥7分，或CERT‑HBP≥3分时，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险。

Description

神经酰胺在制备用于评估高血压患者发生不良事件风险的试 剂盒中的应用
技术领域
本发明涉及神经酰胺在制备用于评估高血压患者发生不良事件风险的试剂盒中的应用，属于医药领域。
背景技术
高血压作为各类心血管疾病的主要病因，是发病率高、致残率高、致死率高的进展性疾病。研究表明，超过82％的高血压成人10年心血管疾病风险超过10％，这意味着高血压成人中大多数人有较高的心血管疾病绝对风险。目前的指南建议对高血压患者利用心血管危险因素和器官损伤进行危险分层，以决定治疗策略，确定最有可能从治疗中获益的人群。处于同一危险层面的高血压高危患者占高血压人群的大多数，但是他们可能有不同的心血管风险。因此，需要有新的血浆生物标志物协助预测高血压高危患者的心血管疾病风险。
发明内容
本发明的目的之一是提供神经酰胺类物质的新用途。
本发明提供的神经酰胺类物质的新用途是其在制备用于评估或辅助评估高血压高危患者发生心血管事件风险的试剂盒中的应用。
所述神经酰胺(ceramide)类物质包括下述7类：神经酰胺(d18:1/14:0)、神经酰胺(d18:1/16:0)、神经酰胺(d18:1/18:0)、神经酰胺(d18:1/20:0)、神经酰胺(d18:1/22:0)、神经酰胺(d18:1/24:0)和神经酰胺(d18:1/24:1)，结构式如下：
Figure BDA0003158290290000011
Figure BDA0003158290290000021
所述高血压患者是按照2018年中国高血压指南的标准，定义为在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，SBP≥140mmHg和(或)DBP≥90mmHg。SBP≥140mmHg和DBP＜90mmHg为单纯收缩期高血压。患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90mmHg，仍应诊断为高血压。
所述高血压高危患者是根据2018中国高血压防治指南符合以下任一标准的所有高血压患者：I.收缩压≥180和/或舒张压≥110mm Hg的患者；II.存在≥3其它危险因素，靶器官损害，或慢性肾脏病≥3期，糖尿病的患者；III.存在临床并发症(冠心病、房颤、卒中、短暂性脑缺血发作病史)。
所述高血压高危患者发生心血管事件风险(MACE)是指所述高血压高危患者出现心血管死亡、非致死性心肌梗死、因心衰发作而住院的心力衰竭、缺血驱动的紧急血运重建、短暂性脑缺血发作、缺血性卒中或出血性卒中的风险。
本发明的再一个目的是提供一种评估或辅助评估高血压高危患者发生心血管事件风险的试剂盒。
所述试剂盒包括用于检测高血压高危患者生物样品中神经酰胺类物质含量的产品。
所述生物样品为体液样品，包括但不限于尿液样品、浆膜腔积液样品、血液样品、血清样品、血浆样品或由此获得的血液脂质部分或血液脂蛋白部分。
所述检测高血压高危患者生物样品中神经酰胺类物质含量的产品包括对所述生物样品中神经酰胺类物质进行提取、用超高效液相色谱-串联质谱(ultra-performanceliquid chromatography-tandem mass,UPLC-MS/MS)进行测定所需的试剂(如神经酰胺标准品等)。
所述试剂盒还包括记载有如下判断标准的载体：
对于高血压高危患者，将神经酰胺比值进行四分位，当处于较高的第三分位时[Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.1540、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0489、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)≥0.5499、或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)≥0.2713]，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险；当处于较高的四分位时[Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.00332、Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)≥0.00161、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.1913、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)≥0.0902、Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0640、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0585、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)≥0.7188、或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)≥0.3455]，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险；当神经酰胺评分CERT-HBP≥3分，或CERT-1≥7分时，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险；
其中，神经酰胺比值的计算及神经酰胺评分的计算方法如下：
所述神经酰胺比值包括但不限于：神经酰胺(d18:1/14:0)、神经酰胺(d18:1/16:0)、神经酰胺(d18:1/18:0)、神经酰胺(d18:1/20:0)和神经酰胺(d18:1/24:1)，分别与神经酰胺(d18:1/22:0)或神经酰胺(d18:1/24:0)的浓度的比值；
所述神经酰胺评分(CERT)的计算方法如下：每个患者的神经酰胺(d18:1/14:0)、神经酰胺(d18:1/16:0)、神经酰胺(d18:1/18:0)和神经酰胺(d18:1/24:1)的浓度，及其与神经酰胺(d18:1/24:0)或神经酰胺(d18:1/22:0)的比率，将这些浓度值及比值进行四分位；当数值属于第三个四分位数时，给患者加1分；当数值属于第四个四分位数时，给患者加2分；数值属于第一或第二个四分位数时，给患者加0分；将每六个数值组合的得分相加，CERT总得分在0到12之间。
更进一步的，所述神经酰胺评分-HBP(CERT-HBP)的计算方法如下：每个患者的神经酰胺(d18:1/16:0)和神经酰胺(d18:1/24:1)的浓度，及其与神经酰胺(d18:1/24:0)或神经酰胺(d18:1/22:0)的比率，将这些浓度值及比值进行四分位；当数值属于第三个四分位数时，给患者加1分；当数值属于第四个四分位数时，给患者加2分；数值属于第一或第二个四分位数时，给患者加0分；将这些得分相加，CERT-HBP总得分在0到12之间。
所述神经酰胺评分-1(CERT-1)的计算方法如下：每个患者的神经酰胺(d18:1/16:0)、神经酰胺(d18:1/18:0)和神经酰胺(d18:1/24:1)的浓度，及其与神经酰胺(d18:1/24:0)的比率，将这些浓度值及比值进行四分位；当数值属于第三个四分位数时，给患者加1分；当数值属于第四个四分位数时，给患者加2分；数值属于第一或第二个四分位数时，给患者加0分；将这些得分相加，CERT-1总得分在0到12之间；
所述内容包括但不限于神经酰胺评分CERT-HBP和CERT-1；
根据评分得分再进行CERT-HBP、CERT-1分组：Q1组:0-2分，Q2组:3-6分，Q3组:7-9分，Q4组:10-12分。
本发明还提供一种用于评估或辅助评估高血压患者发生心血管事件风险的试剂盒的使用方法。
本发明所提供的用于评估或辅助评估高血压患者发生心血管事件风险的试剂盒的使用方法，包括下述步骤：
1)检测高血压高危患者生物样品中神经酰胺含量；
2)确定所述患者生物样品中神经酰胺的浓度，并进行比值换算及构建评分；
3)对于高血压高危患者，将神经酰胺比值进行四分位，当处于较高的第三分位时[Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.1540、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0489、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)≥0.5499、或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)≥0.2713]，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险；当处于较高的四分位时[Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.00332、Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)≥0.00161、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.1913、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)≥0.0902、Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0640、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0585、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)≥0.7188、或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)≥0.3455]，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险；当神经酰胺评分CERT-HBP≥3分，或CERT-1≥7分时，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险。
检测神经酰胺的常用分析方法包括二酰甘油激酶测定法、薄层色谱法、正相液相色谱法、免疫化学法、气相色谱法和串联质谱法。二酰甘油激酶测定法曾是神经酰胺定量最常用的方法，但这项技术可能对神经酰胺含量的定量没有特异性，当然也不能直接提供关于单个神经酰胺分子种类的任何结构信息。使用薄层色谱法和高效液相色谱法的各种色谱方法也被开发出来，这些方法需要放射性标记或衍生化以结合荧光团或使用蒸发光散射检测器。免疫化学法步骤繁琐且耗时，衍生化产物稳定性低，易受其他物质的影响。另外还有高效液相色谱-蒸发光散射检测法，但蒸发光散射检测法的响应值与待测物的质量关系曲线较复杂，且需选择合适的标准物质以确保结果的准确性。并且以上这些方法都涉及多个步骤，并且提供的关于单个神经酰胺分子种类的结构信息很少，缺乏灵敏度。本发明建立了超高效液相色谱-串联质谱(ultra-performance liquid chromatography-tandem mass,UPLC-MS/MS)检测神经酰胺的水平，有效减少生物样本库的损耗。
目前的指南均将高血压患者按不同的危险分层进行划分。指南对高血压患者的危险分层便于医护人员根据患者目前的状态，选择最佳的治疗策略。对患者的危险分层需要获取年龄、性别、体重指数、吸烟、家族史、血脂、糖尿病、同型半胱氨酸等心血管风险因素，动脉硬化、左室肥厚、早期肾损伤、视网膜病变等靶器官损害情况，以及心脑血管疾病、外周血管疾病等既往史。这样的危险分层是有局限性的，据我们所知至少存在以下几方面：(1)因为缺乏足够的技术以及高昂的费用，限制了高血压患者的全面评估。(2)高血压患者的危险分层评估主要在SCORE评分体系上进一步完善，主要是对10年致死性心血管疾病的危险分层，而对非致死性心血管疾病未做分析，仅估计认为总的心血管事件(致命和非致命)风险大约在男性中是致命性心血管事件发生率的3倍，女性中是致命性心血管事件发生率的4倍，在老年人中不到致命性心血管事件发生率的3倍。鉴于高血压的高致残率严重影响患者生活质量，我们应该具备有效的手段评估高血压患者复合心血管事件风险。(3)指南的危险分层是基于群体的风险因素对高血压个体进行风险评估。(4)研究表明，超过82％的高血压成人10年心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)风险超过10％，这意味着高血压成人中大多数人被指南危险分层指定为高血压高危及很高危患者(10年致死性心血管风险大于5％)。处于同一危险层面的高血压高危患者占高血压人群的大多数，但是他们可能有不同的心血管风险。因此，应使用简单有效的手段确定近期内最有可能发生心血管事件或肾脏疾病的高血压患者，这些患者可以通过改善治疗依从性，增强血压控制来降低心脑肾疾病的风险。本发明建立了血浆神经酰胺比值及神经酰胺评分来评估高血压高危患者发生心血管事件的风险，达到简单、高效的目的，并对高血压高危患者的复合心血管事件风险进行了再分层的目的。
附图说明
图1血浆神经酰胺或神经酰胺比值的四分位数分组的主要终点事件率。注：Logrank，对数秩。
图2神经酰胺及神经酰胺比值预测高血压高危患者心血管事件的森林图。注：Cer,神经酰胺；HR，危险比；95％CI，95％可信区间；P value，P值。
图3心血管高危高血压患者CERT-HBP和CERT-1的Kaplan-Meier曲线。
图4神经酰胺评分预测高血压高危患者心血管事件的森林图。注：CERT,神经酰胺评分；HR，危险比；95％CI，95％可信区间；P value，P值。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中生物样品(生物样品为体液样品，包括但不限于尿液样品、浆膜腔积液样品、血液样品、血清样品、血浆样品或由此获得的血液脂质部分或血液脂蛋白部分)中神经酰胺的检测方法按照下述方法进行：
在配备有超高效液相色谱串联质谱系统ACQUITY I-S串联Xevo TQ-S IVD三重四级杆质谱仪(Waters)进行检测。将通过质谱法获得的所检测峰的质量和计数转化为相应各类神经酰胺浓度列表。产生标准曲线以确定所检测的各类神经酰胺的动态定量范围。
应用严格的阈值，从而将背景噪声与实际神经酰胺峰分离。控制每个样品，并且仅当满足接受标准时方能接受。将所检测峰的质量和计数转化为相应各类神经酰胺名称的列表，并根据所测得神经酰胺与内标的比值，应用标准曲线进行定量，并由样品体积获得它们的浓度。标准曲线由将已知量的内参与各类神经酰胺标准品混合制得。
样本提取操作步骤如下：
1.标准品准备
1)用氯仿/甲醇1:2(v/v)溶初级母液(5mmol/L)，并分别溶于甲醇溶液制成100μmol/L贮存母液，-80℃保存备用，稳定两年以上。
2)取神经酰胺Cer(d18:1/14:0)贮存母液(100μmol/L)10μl，加色谱级乙醇990μl，稀释100倍后，配制1μmol/L Cer(d18:1/14:0)系列浓度工作液。
3)取Cer(d18:1/14:0)系列浓度工作液400μl，同时取Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)贮存母液体积分别为80μl、80μl、16μl、80μl、80μl及160μl，后加入104μl的色谱级乙醇(EtOH)配制成外标混合溶液。
2.内参配制：
分别取Cer(d18:1/16:0)-d7、Cer(d18:1/18:0)-d7、Cer(d18:1/24:0)-d7、Cer(d18:1/24:1)-d7神经酰胺内标原液(100μmol/L)100μl、50μl、200μl、200μl加入450μl色谱级乙醇中配置总体积为1000μl的神经酰胺内标混合液。
3.标准曲线配制：
1)取120μl的外标混合液震荡后于色谱瓶中氮吹，后加入120μl甲醇/乙腈(1：1)混合溶液震荡重溶，得到STD-10工作液。
2)取10个Ependorf管分别标记STD-1、STD-2、STD-3、STD-4、STD-5、STD-6、STD-7、STD-8、STD-9、STD-10。
3)将50μl甲醇/乙腈(1：1)混合溶液分别加到STD-1、STD-2、STD-3、STD-4、STD-5、STD-6、STD-7、STD-8、STD-9的色谱瓶中。
4)将120μl STD-10工作液加至STD-10的色谱瓶中，并梯度稀释至后续色谱瓶STD-9、STD-8、STD-7、STD-6、STD-5、STD-4、STD-3、STD-2、STD-1中(每次取50μl)，每次震荡，得到神经酰胺外标工作液。其中神经酰胺外标工作液具体浓度如表3。
表3.不同神经酰胺外标工作液具体浓度
Figure BDA0003158290290000071
Figure BDA0003158290290000081
4.样本处理：
1)将样本和所用质控、标曲、reference从-80℃冰箱取出，在4℃冰箱或冰上解冻，震荡。(离心机提前降温至4℃——离心14000rpm 10min)
2)取1.5ml Ependorf管适量，每个离心管内分别加入300μl内标工作液，取样本(或质控、reference)50μl加入对应EP管中，
3)将每个EP管震荡2秒停1秒，再震荡8秒后，14000rpm转速下离心10分钟。
4)从每个离心管内吸取上层清液220μl至对应的Ependorf管内，氮吹约10-20分钟直至吹干。(标曲一般10分钟左右，样本约20分钟)
5)在氮吹完的离心管中加入60μl甲醇/乙腈(1：1)溶液，震荡2秒停1秒，再震荡8秒后，14000rpm转速离心10分钟，取50μl上样,进样5μl。
5.色谱柱处理：
色谱柱新换上时，对于神经酰胺的检测，先用50％B液冲洗20分钟，后用100％B液冲洗5分钟，最后用80％B液冲洗10分钟。
将样品提取物(50μl)在40℃的柱温下加载到连接至ACQUITY UPLC BEH PhenylColumn(3mm inner diameter×100mm with 1.7μm particles)色谱柱上。流动相A是乙腈/水(60：40)、10mmol/L甲酸铵、0.1％甲酸铵，流动相B是异丙醇/乙腈(90：10)、1mmol/L甲酸铵溶液、0.1％甲酸，流速0.4ml/min，梯度如表4所示。
表4.流动相梯度设置
Figure BDA0003158290290000082
Figure BDA0003158290290000091
离子源温度设置为500℃；具体参数使用MassLynx V4.2操作软件进行分析，通过神经酰胺外标/内标的峰面积比对实际浓度作图构建标准曲线，根据标准曲线和样品中神经酰胺/内标的峰面积比计算样本中相应各类神经酰胺的含量。
实施例1
我们连续纳入920名原发性高血压高危患者，中位随访时间27.5(23.3-32.9)个月，82人出现终点事件事件(MACE)。MACE定义为出现心血管死亡、非致死性心肌梗死、因心衰发作而住院的心力衰竭、缺血驱动的紧急血运重建、短暂性脑缺血发作、缺血性卒中或出血性卒中。根据患者是否发生主要终点事件可分为事件组(n＝82例)和非事件组(n＝838例)。事件组的血浆Cer(d18:1/16:0)浓度高于非事件组[0.278±0.108比0.246±0.066μmol/L，P＝0.008]。事件组的血浆Cer(d18:1/22:0)浓度低于非事件组[1.323±0.518比1.613±0.528μmol/L，P<0.001]。事件组神经酰胺比值高于非事件组[分别为Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)0.0045±0.0062比0.0029±0.0039，P＝0.025；Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)0.0015±0.0007比0.0013±0.0007，P＝0.025；Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)0.3245±0.6363比0.1686±0.1055，P＝0.029；Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)0.0973±0.0385比0.0784±0.0207，P<0.001；Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)0.0904±0.1502比0.0551±0.0361，P＝0.037；Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/24:0)0.0287±0.0131比0.0261±0.0107，P＝0.039；Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)0.0679±0.0334比0.0505±0.0150，P<0.001；Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/24:0)0.0293±0.0147比0.0253±0.010，P＝0.018；Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)1.0890±1.9680比0.6124±0.3507，P＝0.031；Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)0.3361±0.1321比0.2918±0.1294，P＝0.003]。根据神经酰胺浓度、神经酰胺比值及神经酰胺评分分别进行四分位分组。Kaplan-Meier曲线及COX回归分析显示，将神经酰胺比值进行四分位后，当处于较高的第三分位时[Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.1540、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0489、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)≥0.5499、或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)≥0.2713]，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险；当处于较高的四分位时[Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.00332、Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)≥0.00161、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.1913、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)≥0.0902、Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0640、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0585、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)≥0.7188、或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)≥0.3455]，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险。当神经酰胺评分CERT-HBP≥3分，或CERT-1≥7分时，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险。
表1高血压高危患者有无MACE*组神经酰胺及神经酰胺比值
Figure BDA0003158290290000101
Figure BDA0003158290290000111
*MACE(主要心血管事件)指发生急性冠脉综合征,充血性心力衰竭,卒中,短暂性脑缺血发作,或心血管死亡。Cer,神经酰胺。
如表1所示，根据有无MACE事件分组的高血压高危患者，比较两组间神经酰胺浓度和神经酰胺比值的差异。事件组的血浆Cer(d18:1/16:0)浓度高于非事件组[0.278±0.108比0.246±0.066μmol/L，P＝0.008]。事件组的血浆Cer(d18:1/22:0)浓度低于非事件组[1.323±0.518比1.613±0.528μmol/L，P<0.001]。事件组神经酰胺比值高于非事件组[分别为Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)0.0045±0.0062比0.0029±0.0039，P＝0.025；Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)0.0015±0.0007比0.0013±0.0007，P＝0.025；Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)0.3245±0.6363比0.1686±0.1055，P＝0.029；Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)0.0973±0.0385比0.0784±0.0207，P<0.001；Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)0.0904±0.1502比0.0551±0.0361，P＝0.037；Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/24:0)0.0287±0.0131比0.0261±0.0107，P＝0.039；Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)0.0679±0.0334比0.0505±0.0150，P<0.001；Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/24:0)0.0293±0.0147比0.0253±0.010，P＝0.018；Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)1.0890±1.9680比0.6124±0.3507，P＝0.031；Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)0.3361±0.1321比0.2918±0.1294，P＝0.003]。
表2高血压高危患者神经酰胺及神经酰胺比值和MACE相关性
Figure BDA0003158290290000121
Cer，神经酰胺。
AMACE(主要心血管事件)指发生急性冠脉综合征,充血性心力衰竭,卒中,短暂性脑缺血发作,或心血管死亡.b模型校正了高血压等级、年龄、性别、吸烟、早发心血管家族史、身体质量指数、空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、左室质量指数、颈动脉内膜中层厚度≥0.9mm或颈动脉斑块、脉搏波、踝臂指数、血清肌酐、尿蛋白/肌酐≥30mg/g、冠心病、房颤、脑血管疾病、周围血管疾病和糖尿病。
c危险比是指每增加1个标准差的值。
d神经酰胺浓度单位μmol/L。
如表2所示，使用Cox比例风险回归分析了神经酰胺浓度、神经酰胺比值与高血压高危患者MACE的相关性。计算每标准差神经酰胺、神经酰胺比值与MACE风险的危险比(HR)值。神经酰胺Cer(d18:1/16:0)和Cer(d18:1/22:0)与MACE有显著相关性[每标准差的危险比(HRs；95％置信区间)分别为1.37(1.18–1.59)和0.54(0.42–0.70)]。在校正了传统变量后，Cer(d18:1/16:0)和Cer(d18:1/22:0)在预测MACE方面仍有高度显著性[HRs(95％置信区间)分别为1.68(1.29–2.17)和0.53(0.40–0.70)]。传统变量包括高血压等级，年龄，性别，吸烟，早发心血管疾病家族史，体重指数，空腹血糖，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，同型半胱氨酸，左室质量指数，颈动脉内膜中层厚度≥0.9mm或颈动脉斑块,脉搏波，踝臂指数，尿白蛋白/肌酐比值≥30mg/g,合并冠心病，房颤，脑血管疾病，周围动脉疾病和糖尿病。神经酰胺比值Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)与MACE有显著相关性，在校正了传统变量后，除Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)外上述神经酰胺比值在预测MACE方面仍有高度显著性。
图1为血浆神经酰胺或神经酰胺比值的四分位数分组的主要终点事件率。
注：Cer：神经酰胺。920例中发生主要终点事件82例。Cer(d18:1/16:0)分组：Q1组＜0.2017μmol/L，0.2017μmol/L≤Q2组＜0.2389μmol/L，0.2389μmol/L≤Q3组＜0.2859μmol/L，Q4组≥0.2859μmol/L；Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)分组：Q1组＜0.00192，0.00192≤Q2组＜0.00250，0.00250≤Q3组＜0.00332，Q4组≥0.00332；Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)分组：Q1组＜0.00096，0.00096≤Q2组＜0.00123，0.00123≤Q3组＜0.00161，Q4组≥0.00161；Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)分组：Q1组＜0.1292，0.1292≤Q2组＜0.1540，0.1540≤Q3组＜0.1913，Q4组≥0.1913；Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)分组：Q1组＜0.0646，0.0646≤Q2组＜0.0765，0.0765≤Q3组＜0.0902，Q4组≥0.0902；Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)分组：Q1组＜0.0380，0.0380≤Q2组＜0.0498，0.0498≤Q3组＜0.0640，Q4组≥0.0640；Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)分组：Q1组＜0.0407，0.0407≤Q2组＜0.0489，0.0489≤Q3组＜0.0585，Q4组≥0.0585；Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/24:0)分组：Q1组＜0.0187，0.0187≤Q2组＜0.0236，0.0236≤Q3组＜0.0303，Q4组≥0.0303；Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)分组：Q1组＜0.4369，0.4369≤Q2组＜0.5499，0.5499≤Q3组＜0.7188，Q4组≥0.7188；Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)分组：Q1组＜0.2177，0.2177≤Q2组＜0.2713，0.2713≤Q3组＜0.3455，Q4组≥0.3455。Log rank,对数秩。
如图1所示，将COX回归分析中，与MACE有相关性的神经酰胺浓度和神经酰胺比值分别进行四分位分为4组，比较4组患者之间主要终点事件的发生情况。Kaplan-Meier曲线显示，Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)划分的Q4组发生主要终点事件的风险显著高于Q1组。
图2为神经酰胺及神经酰胺比值预测高血压高危患者心血管事件的森林图
注：Cer：神经酰胺。校正高血压等级，年龄，性别，吸烟，早发心血管疾病家族史，体重指数，空腹血糖，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，同型半胱氨酸，左室质量指数，颈动脉内膜中层厚度≥0.9mm或颈动脉斑块,脉搏波，踝臂指数，尿白蛋白/肌酐比值≥30mg/g,合并冠心病，房颤，脑血管疾病，周围动脉疾病和糖尿病。Cer(d18:1/16:0)分组：Q1组＜0.2017μmol/L，0.2017μmol/L≤Q2组＜0.2389μmol/L，0.2389μmol/L≤Q3组＜0.2859μmol/L，Q4组≥0.2859μmol/L；Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)分组：Q1组＜0.00192，0.00192≤Q2组＜0.00250，0.00250≤Q3组＜0.00332，Q4组≥0.00332；Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)分组：Q1组＜0.00096，0.00096≤Q2组＜0.00123，0.00123≤Q3组＜0.00161，Q4组≥0.00161；Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)分组：Q1组＜0.1292，0.1292≤Q2组＜0.1540，0.1540≤Q3组＜0.1913，Q4组≥0.1913；Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)分组：Q1组＜0.0646，0.0646≤Q2组＜0.0765，0.0765≤Q3组＜0.0902，Q4组≥0.0902；Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)分组：Q1组＜0.0380，0.0380≤Q2组＜0.0498，0.0498≤Q3组＜0.0640，Q4组≥0.0640；Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)分组：Q1组＜0.0407，0.0407≤Q2组＜0.0489，0.0489≤Q3组＜0.0585，Q4组≥0.0585；Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/24:0)分组：Q1组＜0.0187，0.0187≤Q2组＜0.0236，0.0236≤Q3组＜0.0303，Q4组≥0.0303；Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)分组：Q1组＜0.4369，0.4369≤Q2组＜0.5499，0.5499≤Q3组＜0.7188，Q4组≥0.7188；Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)分组：Q1组＜0.2177，0.2177≤Q2组＜0.2713，0.2713≤Q3组＜0.3455，Q4组≥0.3455。
MACE(主要心血管事件)指发生急性冠脉综合征,充血性心力衰竭,卒中,短暂性脑缺血发作,或心血管死亡。HR,危险比；95％CI,95％可信区间；P value,P值。
如图2所示，根据COX回归分析中与MACE有统计学相关的神经酰胺浓度及神经酰胺比值，进行四分位数将患者分为4组，比较4组患者之间心血管事件的发生情况。Cox经过多因素校正后，Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)划分的Q4组发生心血管事件风险明显高于Q1组；Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)划分的Q3组发生心血管事件风险明显高于Q1组。
图3为心血管高危高血压患者CERT-HBP(A)和CERT-1(B)的Kaplan-Meier曲线
注：CERT：神经酰胺评分。CERT-HBP、CERT-1分组：Q1组:0-2分，Q2组:3-6分，Q3组:7-9分，Q4组:10-12分。MACE(主要心血管事件)指发生急性冠脉综合征,充血性心力衰竭,卒中,短暂性脑缺血发作,或心血管死亡。
如图3所示，Kaplan–Meier曲线显示由神经酰胺评分CERT-HBP和CERT-1划分划分的Q4组发生主要终点事件的风险显著高于Q1组[对数秩(log rank)分别为P<0.001和P＝0.013]。
图4为神经酰胺评分预测高血压高危患者心血管事件的森林图。
注：CERT：神经酰胺评分。校正高血压等级，年龄，性别，吸烟，早发心血管疾病家族史，体重指数，空腹血糖，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，同型半胱氨酸，左室质量指数，颈动脉内膜中层厚度≥0.9mm或颈动脉斑块,脉搏波，踝臂指数，尿白蛋白/肌酐比值≥30mg/g,合并冠心病，房颤，脑血管疾病，周围动脉疾病和糖尿病。CERT-HBP、CERT-1分组：Q1组:0-2分，Q2组:3-6分，Q3组:7-9分，Q4组:10-12分。HR,危险比；95％CI,95％可信区间；P value,P值。
如图4所示，比较CERT-HBP和CERT-1划分的4组患者之间心血管事件的发生情况。Cox经过多因素校正后，CERT-1和CERT-HBP划分的Q4组发生心血管事件风险明显高于Q1组；CERT-HBP划分的Q3组发生心血管事件风险明显高于Q1组。

Claims (9)

1.神经酰胺类物质在制备用于评估或辅助评估高血压高危患者发生心血管事件风险的试剂盒中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述神经酰胺(ceramide)类物质包括下述7类：神经酰胺(d18:1/14:0)、神经酰胺(d18:1/16:0)、神经酰胺(d18:1/18:0)、神经酰胺(d18:1/20:0)、神经酰胺(d18:1/22:0)、神经酰胺(d18:1/24:0)和神经酰胺(d18:1/24:1)。
3.一种评估或辅助评估高血压高危患者发生心血管事件风险的试剂盒，所述试剂盒包括用于检测高血压高危患者生物样品中神经酰胺类物质含量的产品。
4.根据权利要求3中所述的试剂盒，其特征在于：所述生物样品为体液样品；所述检测高血压高危患者生物样品中神经酰胺类物质含量的产品包括对所述生物样品中神经酰胺类物质进行提取、用超高效液相色谱-串联质谱进行测定所需的试剂。
5.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于：所述试剂盒还包括记载有如下判断标准的载体：
对于高血压高危患者，将神经酰胺比值进行四分位，当处于较高的第三分位时[Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.1540、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0489、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)≥0.5499、或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)≥0.2713]，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险；当处于较高的四分位时[Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.00332、Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)≥0.00161、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.1913、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)≥0.0902、Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0640、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0585、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)≥0.7188、或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)≥0.3455]，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险；当神经酰胺评分CERT-HBP≥3分，或CERT-1≥7分时，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险。
6.根据权利要求5中所述的试剂盒，其特征在于：神经酰胺比值的计算及神经酰胺评分的计算方法如下：
所述神经酰胺比值包括但不限于：神经酰胺(d18:1/14:0)、神经酰胺(d18:1/16:0)、神经酰胺(d18:1/18:0)、神经酰胺(d18:1/20:0)和神经酰胺(d18:1/24:1)，分别与神经酰胺(d18:1/22:0)或神经酰胺(d18:1/24:0)的浓度的比值；
所述神经酰胺评分(CERT)的计算方法如下：每个患者的神经酰胺(d18:1/14:0)、神经酰胺(d18:1/16:0)、神经酰胺(d18:1/18:0)和神经酰胺(d18:1/24:1)的浓度，及其与神经酰胺(d18:1/24:0)或神经酰胺(d18:1/22:0)的比率，将这些浓度值及比值进行四分位；当数值属于第三个四分位数时，给患者加1分；当数值属于第四个四分位数时，给患者加2分；数值属于第一或第二个四分位数时，给患者加0分；将每六个数值组合的得分相加，CERT总得分在0到12之间。
7.根据权利要求6中所述的试剂盒，其特征在于：所述神经酰胺评分-HBP的计算方法如下：每个患者的神经酰胺(d18:1/16:0)和神经酰胺(d18:1/24:1)的浓度，及其与神经酰胺(d18:1/24:0)或神经酰胺(d18:1/22:0)的比率，将这些浓度值及比值进行四分位；当数值属于第三个四分位数时，给患者加1分；当数值属于第四个四分位数时，给患者加2分；数值属于第一或第二个四分位数时，给患者加0分；将这些得分相加，CERT-HBP总得分在0到12之间。
8.根据权利要求6或7中所述的试剂盒，其特征在于：所述神经酰胺评分-1的计算方法如下：每个患者的神经酰胺(d18:1/16:0)、神经酰胺(d18:1/18:0)和神经酰胺(d18:1/24:1)的浓度，及其与神经酰胺(d18:1/24:0)的比率，将这些浓度值及比值进行四分位；当数值属于第三个四分位数时，给患者加1分；当数值属于第四个四分位数时，给患者加2分；数值属于第一或第二个四分位数时，给患者加0分；将这些得分相加，CERT-1总得分在0到12之间。
9.一种用于评估或辅助评估高血压患者发生心血管事件风险的试剂盒的使用方法，包括下述步骤：
1)检测高血压高危患者生物样品中神经酰胺含量；
2)确定所述患者生物样品中神经酰胺的浓度，并进行比值换算及构建评分；
3)对于高血压高危患者，将神经酰胺比值进行四分位，当处于较高的第三分位时[Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.1540、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0489、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)≥0.5499、或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)≥0.2713]，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险；当处于较高的四分位时[Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.00332、Cer(d18:1/14:0)/Cer(d18:1/24:0)≥0.00161、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.1913、Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/24:0)≥0.0902、Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0640、Cer(d18:1/20:0)/Cer(d18:1/22:0)≥0.0585、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/22:0)≥0.7188、或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)≥0.3455]，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险；当神经酰胺评分CERT-HBP≥3分，或CERT-1≥7分时，则判断该类患者具有心血管事件的升高风险。
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