CN113517021B - 一种癌症驱动基因预测方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种癌症驱动基因预测方法。该方法包括：构建第一数据集和第二数据集，第一数据集表征基因特征和驱动基因突变类型之间的关联关系，第二数据集表征基因特征和驱动功能类型之间的关联关系；利用第一数据集训练第一机器学习分类模型，并预测新驱动基因；将第一机器学习分类模型预测出的新驱动基因对应的数据确认为第二预测数据集；利用第二数据集训练第二机器学习分类模型，并利用经训练的第二机器学习分类模型，对第二预测数据集进行预测，预测出的新驱动基因的驱动功能。利用本发明能有效提升预测准确度和模型应用的泛化能力。

Description

一种癌症驱动基因预测方法

技术领域

本发明涉及机器学习技术领域，更具体地，涉及一种癌症驱动基因预测方法。

背景技术

驱动基因是与癌症发生发展相关的重要基因，基于驱动基因的精准医学是治疗癌症的重要方向。通过分析癌症形成过程中细胞内基因表达水平的变化，可以发现有些基因能够对肿瘤起控制作用，如果抑制这些基因表达或基因通路，就可以终止肿瘤发展的相关事件，这些基因被称为癌症驱动基因。驱动基因是决定癌症的最主要内部原因，针对驱动基因靶向治疗，癌症治疗就可能事半功倍。在精准医疗时代，识别患者肿瘤细胞的驱动突变是一项中心任务。

在现有技术中，基于TCGA数据库的基因突变信息，利用算法将导致基因突变的类型分为驱动基因和非驱动基因。这种基因分类算法相对简单，并缺乏实际验证，且没有进一步细化预测驱动基因的功能，预测的正确率无法满足临床需求。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷，提供一种癌症驱动基因预测方法，该方法包括以下步骤：

获取肿瘤基因信息并构建第一数据集，该第一数据集表征基因特征和驱动基因突变类型之间的关联关系；

针对所述第一数据集，将已知的驱动基因突变类型对应的数据划分为第一训练数据集和第一测试数据集，并将未知的驱动基因突变类型对应的数据确认为第一预测数据集；

利用所述第一训练数据集和所述第一测试数据集，训练第一机器学习分类模型；

利用经训练的第一机器学习分类模型，对第一预测数据集进行预测，预测出的新驱动基因；

获取肿瘤驱动基因信息并构建第二数据集，该第二数据集表征基因特征和驱动功能类型之间的关联关系；

针对所述第二数据集，将已知的驱动功能对应的数据划分为第二训练数据集和第二测试数据集；将第一机器学习分类模型预测出的新驱动基因对应的数据确认为第二预测数据集；

利用所述第二训练数据集和所述第二测试数据集，训练第二机器学习分类模型；

利用经训练的第二机器学习分类模型，对第二预测数据集进行预测，预测出的新驱动基因的驱动功能。

与现有技术相比，本发明的优点在于，根据基因突变的信息，利用两个机器学习分类模型对癌症驱动基因进行预测，预测出哪些突变基因为癌症驱动基因，并对预测出的各个驱动基因及其功能进行假设检验，判断该基因是否为肿瘤抑制驱动基因或者致癌驱动基因。进一步地，可将各驱动基因与具体某类癌症联系起来，提高了预测准确率，能够促进肿瘤预先诊断的发展。

通过以下参照附图对本发明的示例性实施例的详细描述，本发明的其它特征及其优点将会变得清楚。

附图说明

被结合在说明书中并构成说明书的一部分的附图示出了本发明的实施例，并且连同其说明一起用于解释本发明的原理。

图1是根据本发明一个实施例的癌症驱动基因预测方法的流程图；

图2是根据本发明一个实施例的癌症驱动基因预测方法的过程示意图；

图3是根据本发明一个实施例的实验结果示意图；

图4是根据本发明一个实施例的实验结果示意图。

具体实施方式

现在将参照附图来详细描述本发明的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。

以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。

对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和设备可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为说明书的一部分。

在这里示出和讨论的所有例子中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它例子可以具有不同的值。

应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步讨论。

结合图1和图2所示，本发明所提供的癌症驱动基因预测方法包括以下步骤。

步骤S110，获取肿瘤基因信息，并构建第一数据集和第二数据集，其中，第一数据集表征基因特征和驱动基因突变类型之间的关联关系，第二数据集表征基因特征和驱动功能类型之间的关联关系。

具体地，该步骤S110包括以下子步骤：

步骤S111，从TCGA数据库获取肿瘤基因信息。

例如，肿瘤基因信息包括但不限于染色体位置，突变起点位置，突变终点位置，突变类型，突变方式等。

在一个实施例中，利用从TCGA数据库获取的肿瘤基因信息，生成下表1的数据格式。

表1基因特征

在表1中，序号用于标识各条记录的顺序，可从1开始顺序编号。基因特征可包括染色体位置，突变起点位置，突变终点位置，突变类型，突变方式等。在实际应用中，为提高后续模型预测的精确度，可选择更多的基因特征。

步骤S112，获取驱动基因分类信息。

例如，从现有文献中获取确定(即已知的)的驱动突变和非驱动突变的基因突变，并整合数据格式，如下表2。

表2基因特征和驱动突变类型

在表2中，驱动基因类型标记为0，表示非驱动突变，标记为1表示驱动突变。

步骤S113，获取驱动基因功能信息。

例如，从现有文献中获取确定(即已知的)的驱动基因突变的功能类型，用于表征属于肿瘤抑制基因或致癌基因。首先，将表2中确定基因驱动类型为1，也即驱动突变的基因筛选出来，整合成如表3所示。其次，将从文献中获取的已知驱动功能填加到表3的最后一列。

表3基因特征和驱动功能

在表3中，驱动基因类型为1，即是现有文献已经确定的驱动基因。驱动功能标记为0表示肿瘤抑制基因，标记为1表示致癌基因。

步骤S120，构建第一贝叶斯机器学习分类模型，利用获得的第一数据集进行训练，预测驱动基因。

在该步骤中，构建机器学习分类算法模型，根据上述获取的表2数据集分析以下各项：

1)哪些基因特征使其成为非驱动突变(驱动基因标记为0)；

2)哪些基因特征使其成为驱动突变(驱动基因标记为1)；

具体地，在一个实施例中，该步骤S120包括以下子步骤：

步骤S121，建立训练数据集和测试数据集

根据表2，将驱动基因类型标记为0和1的基因特征数据分别随机筛选出75％，合并作为训练数据集；同时，将剩余数据合并作为测试数据集。

步骤S122，构建朴素贝叶斯模型。

具体地，贝叶斯定理的条件概率表示为：

P(X|Y)＝P(X)P(Y|X)/P(Y)(1)

其中，针对本文的癌症驱动基因预测，X表示基因特征，Y表示驱动基因类型。

在一个实施例中，训练朴素贝叶斯模型具体包括：

1)通过对训练数据集的基因特征进行分析，建立似然表，用于反映基因特征与各驱动基因类型之间的关联程度。

例如，下表4的似然表是假定100条基因突变信息的示例，其中选择100条已经确定是驱动、非驱动基因的突变。假定其中20条突变是驱动基因，80条突变是非驱动基因。在20条突变的驱动基因中，具有基因特征1的有4条，具有基因特征2的有10条，具有基因特征3的有0条，具有基因特征4的有12条；在80条非突变的驱动基因中，具有基因特征1的有1条，具有基因特征2的有14条，具有基因特征3的有8条，具有基因特征4的有23条。

表4似然表

2)对于每个特征属性类别，分别计算P(Yi)，其中i是特征属性的索引；

3)对于每个特征属性，分别计算划分的条件概率；

4)对每个类别，计算P(X|Yi)*P(Yi)；

5)以P(X|Yi)*P(Yi)最大项作为X所属类别。

利用朴素贝叶斯算法能够分析数据集中各样本数据的基因特征所属驱动基因类型的概率，当数据呈现不同的特点时，分类性能差异不大，从而提高了模型的健壮性。

步骤S123，基于数据训练分类模型。

1)运用R语言e1017添加包中的naiveBayes()函数，将步骤S121中的训练数据集，通过贝叶斯模型，生成一个预测驱动基因的分类器。该分类器是一个朴素贝叶斯模型对象，该对象能够用于预测。

2)将步骤S121中的测试数据集，通过上述预测分类器，产生预测值。将该预测值与测试数据集中实际的情况进行比较，产生如下的交叉表5。

表5数据交叉表

其中，a，b，c，d都是突变基因的数量。a和d为预测正确的数量，b和c为预测错误的数量。(b+c)/i即为预测错误率。

通过调整模型参数，可以进一步降低预测错误率。

步骤S124，使用10折交叉验证对模型的性能进行评估。

1)根据表2，将驱动功能标记为0和1的数据分别随机筛选出90％，合并作为训练数据集；同时，将剩余数据作为测试数据集。

2)根据S123的步骤训练模型，得出预测错误率。

3)重复以上2个步骤10次，数据所有折的平均预测错误率。

步骤S125，使用ROC曲线对预测模型进行检验。

优选地，可进一步对训练的分类模型进行检验或评价，具体包括：

1)将根据表2，重新随机筛选测试数据集：

将驱动基因类型标记为0和1的基因特征数据分别随机筛选出30％，合并作为测试数据集。按照算法模型得出分类结论后，将算法结论与实际分类进行对比；

2)以真阳性率(敏感性)为纵坐标，假阳性率(1-特异性)为横坐标绘制的ROC曲线，参见图3所示；

3)计算ROC曲线下的面积，即AUC(Area Under Curve)。

步骤S126，通过调整模型参数，重复S123-S125的步骤，进一步降低预测错误率，增加ROC曲线下的面积。

步骤S130，构建第二贝叶斯机器学习分类模型，利用获得的第二数据集进行训练，预测基因的驱动功能。

在该步骤中，构建机器学习分类算法模型，根据上述获取的表3数据集分析以下各项：

1)哪些基因特征使其成为肿瘤抑制驱动突变(驱动功能标记为0)；

2)哪些基因特征使其成为致癌驱动突变(驱动功能标记为1)；

具体地，在一个实施例中，该步骤S130包括以下子步骤：

步骤S131，建立训练数据集和测试数据集

根据表3，将驱动功能标记为0和1的数据分别随机筛选出75％，合并作为训练数据集；同时，将剩余数据作为测试数据集。

步骤S132，构建朴素贝叶斯模型。

具体地，贝叶斯定理的条件概率表示为：

P(X|Y)＝P(X)P(Y|X)/P(Y) (1)

其中，针对本文的癌症驱动基因预测，X表示基因特征，Y表示驱动功能类型。

在一个实施例中，训练朴素贝叶斯模型具体包括：

1)通过对训练数据集的基因特征进行分析，建立似然表，用于反映基因特征与驱动功能类型之间的关联程度。

例如，下表6的似然表是假定100条基因突变信息的示例

表6似然表

2)对于每个特征属性类别，分别计算P(Yi)；

3)对于每个特征属性，分别计算划分的条件概率；

4)对每个类别计算P(X|Yi)*P(Yi)；

5)以P(X|Yi)*P(Yi)最大项作为X所属类别。

利用朴素贝叶斯算法能够分析数据集中各样本数据的基因特征所属驱动功能类型的概率，当数据呈现不同的特点时，分类性能差异不大，从而提高了模型的健壮性。

步骤S133，基于数据训练分类模型。

1)运用R语言e1017添加包中的naiveBayes()函数，将步骤S131中的训练数据集，通过贝叶斯模型，生成一个预测驱动功能类型的分类器。该分类器是一个朴素贝叶斯模型对象，该对象能够用于预测。

2)将步骤S131中的测试数据集，通过上述预测分类器，产生预测值。将该预测值与测试数据集中实际的情况进行比较，产生如下的交叉表7。

表7：数据交叉表

其中，a，b，c，d都是突变基因的数量。a和d为预测正确的数量，b和c为预测错误的数量。(b+c)/i即为预测错误率。

步骤S134，使用10折交叉验证对模型的性能进行评估。

1)根据表3，将驱动功能标记为0和1的数据分别随机筛选出90％，合并作为训练数据集；同时，将剩余数据作为测试数据集。

2)根据S133的步骤训练模型，得出预测错误率。

3)重复以上2个步骤10次，数据所有折的平均预测错误率。

步骤S135，使用ROC曲线对预测模型进行检验。

优选地，可进一步对训练的分类模型进行检验或评价，具体包括：

1)将根据表3，重新随机筛选测试数据集：

将驱动功能标记为0和1的基因特征数据分别随机筛选出30％，合并作为测试数据集。按照算法模型得出分类结论后，将算法结论与实际分类进行对比；

2)以真阳性率(敏感性)为纵坐标，假阳性率(1-特异性)为横坐标绘制的ROC曲线，参见图4所示；

3)计算ROC曲线下的面积，即AUC(Area Under Curve)；

4)AUC值越大表示模型预测效果越好。

步骤S136，通过调整模型参数，重复S133-S135的步骤，进一步降低预测错误率，增加ROC曲线下的面积。

步骤S140，利用经训练的各分类模型进行癌症驱动基因预测。

在该步骤中，利用上述训练的两个分类模型，可对实际的数据进行预测分析，仍结合表1，具体分析以下各项：

1)预测基因是驱动突变还是非驱动突变。

2)如果预测出的基因突变是驱动突变的话，进一步预测该突变是肿瘤抑制驱动突变还是致癌驱动突变。

具体地，在一个实施例中，该步骤S140包括以下子步骤：

步骤S141，将表1数据放入S120的分类模型中进行预测，预测出哪些基因突变为驱动基因。

步骤S142，将步骤142中的驱动基因数据放入S130的分类模型中进行预测，预测出这些突变基因的功能，哪些为肿瘤抑制突变，哪些为致癌突变。

需说明的是，上述各表中的数据内容、格式仅用于进行示例性介绍，并且训练数据集、测试数据集的划分比例也是示意性的。在不违背本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可对上述实施例进行适当的改变或变型，例如，除采用朴素贝叶斯模型外，也可采用其他的机器学习分类模型，如随机森林等。

综上所述，本发明运用朴素贝叶斯模型，通过构建两个模型，先预测突变基因，再预测突变功能，有效提升了预测准确度和模型应用的泛化能力；使用10折交叉验证和ROC曲线评价模型，有利于客观、直观地评价预测效果，而目前其他基因预测算法很少有对预测效果进行评价。总之，本发明的驱动基因预测方法，能够根据基因突变的信息，预测出哪些突变基因为癌症驱动基因，并预测该驱动的功能，从而有利于促进肿瘤预先诊断的发展。

本发明可以是系统、方法和/或计算机程序产品。计算机程序产品可以包括计算机可读存储介质，其上载有用于使处理器实现本发明的各个方面的计算机可读程序指令。

计算机可读存储介质可以是可以保持和存储由指令执行设备使用的指令的有形设备。计算机可读存储介质例如可以是――但不限于――电存储设备、磁存储设备、光存储设备、电磁存储设备、半导体存储设备或者上述的任意合适的组合。计算机可读存储介质的更具体的例子(非穷举的列表)包括：便携式计算机盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦式可编程只读存储器(EPROM或闪存)、静态随机存取存储器(SRAM)、便携式压缩盘只读存储器(CD-ROM)、数字多功能盘(DVD)、记忆棒、软盘、机械编码设备、例如其上存储有指令的打孔卡或凹槽内凸起结构、以及上述的任意合适的组合。这里所使用的计算机可读存储介质不被解释为瞬时信号本身，诸如无线电波或者其他自由传播的电磁波、通过波导或其他传输媒介传播的电磁波(例如，通过光纤电缆的光脉冲)、或者通过电线传输的电信号。

这里所描述的计算机可读程序指令可以从计算机可读存储介质下载到各个计算/处理设备，或者通过网络、例如因特网、局域网、广域网和/或无线网下载到外部计算机或外部存储设备。网络可以包括铜传输电缆、光纤传输、无线传输、路由器、防火墙、交换机、网关计算机和/或边缘服务器。每个计算/处理设备中的网络适配卡或者网络接口从网络接收计算机可读程序指令，并转发该计算机可读程序指令，以供存储在各个计算/处理设备中的计算机可读存储介质中。

用于执行本发明操作的计算机程序指令可以是汇编指令、指令集架构(ISA)指令、机器指令、机器相关指令、微代码、固件指令、状态设置数据、或者以一种或多种编程语言的任意组合编写的源代码或目标代码，所述编程语言包括面向对象的编程语言—诸如Smalltalk、C++、Python等，以及常规的过程式编程语言—诸如“C”语言或类似的编程语言。计算机可读程序指令可以完全地在用户计算机上执行、部分地在用户计算机上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算机上部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在涉及远程计算机的情形中，远程计算机可以通过任意种类的网络—包括局域网(LAN)或广域网(WAN)—连接到用户计算机，或者，可以连接到外部计算机(例如利用因特网服务提供商来通过因特网连接)。在一些实施例中，通过利用计算机可读程序指令的状态信息来个性化定制电子电路，例如可编程逻辑电路、现场可编程门阵列(FPGA)或可编程逻辑阵列(PLA)，该电子电路可以执行计算机可读程序指令，从而实现本发明的各个方面。

这里参照根据本发明实施例的方法、装置(系统)和计算机程序产品的流程图和/或框图描述了本发明的各个方面。应当理解，流程图和/或框图的每个方框以及流程图和/或框图中各方框的组合，都可以由计算机可读程序指令实现。

这些计算机可读程序指令可以提供给通用计算机、专用计算机或其它可编程数据处理装置的处理器，从而生产出一种机器，使得这些指令在通过计算机或其它可编程数据处理装置的处理器执行时，产生了实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的装置。也可以把这些计算机可读程序指令存储在计算机可读存储介质中，这些指令使得计算机、可编程数据处理装置和/或其他设备以特定方式工作，从而，存储有指令的计算机可读介质则包括一个制造品，其包括实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的各个方面的指令。

也可以把计算机可读程序指令加载到计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上，使得在计算机、其它可编程数据处理装置或其它设备上执行一系列操作步骤，以产生计算机实现的过程，从而使得在计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上执行的指令实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作。

附图中的流程图和框图显示了根据本发明的多个实施例的系统、方法和计算机程序产品的可能实现的体系架构、功能和操作。在这点上，流程图或框图中的每个方框可以代表一个模块、程序段或指令的一部分，所述模块、程序段或指令的一部分包含一个或多个用于实现规定的逻辑功能的可执行指令。在有些作为替换的实现中，方框中所标注的功能也可以以不同于附图中所标注的顺序发生。例如，两个连续的方框实际上可以基本并行地执行，它们有时也可以按相反的顺序执行，这依所涉及的功能而定。也要注意的是，框图和/或流程图中的每个方框、以及框图和/或流程图中的方框的组合，可以用执行规定的功能或动作的专用的基于硬件的系统来实现，或者可以用专用硬件与计算机指令的组合来实现。对于本领域技术人员来说公知的是，通过硬件方式实现、通过软件方式实现以及通过软件和硬件结合的方式实现都是等价的。

以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。本发明的范围由所附权利要求来限定。

Claims (10)

1.一种癌症驱动基因预测的方法，包括以下步骤：

获取肿瘤基因信息并构建第一数据集，该第一数据集表征基因特征和驱动基因突变类型之间的关联关系；

针对所述第一数据集，将已知的驱动基因突变类型对应的数据划分为第一训练数据集和第一测试数据集，并将未知的驱动基因突变类型对应的数据确认为第一预测数据集；

利用所述第一训练数据集和所述第一测试数据集，训练第一机器学习分类模型；

利用经训练的第一机器学习分类模型，对第一预测数据集进行预测，预测出的新驱动基因；

获取肿瘤驱动基因信息并构建第二数据集，该第二数据集表征基因特征和驱动功能类型之间的关联关系；

针对所述第二数据集，将已知的驱动功能对应的数据划分为第二训练数据集和第二测试数据集；将第一机器学习分类模型预测出的新驱动基因对应的数据确认为第二预测数据集；

利用所述第二训练数据集和所述第二测试数据集，训练第二机器学习分类模型；

利用经训练的第二机器学习分类模型，对第二预测数据集进行预测，预测出的新驱动基因的驱动功能。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一机器学习分类模型和所述第二机器学习分类模型为朴素贝叶斯模型。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，根据以下步骤训练所述第一机器学习分类模型：

通过对第一训练数据集的基因特征进行分析，建立似然表，该似然表反映基因特征与各驱动基因类型之间的关联程度；

利用所述似然表，对每个基因特征分别计算属于各驱动基因突变类型的概率，进而判断每组样本数据所属的类别。

4.根据权利要求2所述的方法，其中，根据以下步骤训练第二机器学习分类模型：

通过对第二训练数据集的基因特征进行分析，建立似然表，该似然表反映基因特征与驱动功能类型之间的关联程度；

利用所述似然表，对每个基因特征分别计算属于各驱动功能类型的概率，进而判断每组样本数据所属的类别。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，还包括使用10折交叉验证和ROC曲线对经训练的第一机器学习分类模型和第二机器学习分类模型进行检验。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，第一训练数据集和第一测试数据集相对于第一数据集的比例分别是75％和25％，第二训练数据集和第二测试数据集相对于第二数据集的比例分别是75％和25％。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述驱动基因突变类型包括非驱动突变和驱动突变。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述驱动功能类型包括肿瘤抑制驱动突变和致癌驱动突变。

9.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，其中，该程序被处理器执行时实现根据权利要求1至7中任一项所述方法的步骤。

10.一种计算机设备，包括存储器和处理器，在所述存储器上存储有能够在处理器上运行的计算机程序，其特征在于，所述处理器执行所述程序时实现权利要求1至7中任一项所述的方法的步骤。

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