CN113491678A - 一种盐酸阿比朵尔吸入剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸阿比朵尔吸入剂及制备方法，本发明所述的新型制剂包括盐酸阿比朵尔、吸收促进剂、包合剂、包覆剂、载体。本发明的剂型不但提高其在干粉剂型中的粉体学性能，优化了空气动力学特征，还可以在达到提升肺泡内有效沉积率的效果后，促进对难溶性药物的溶解、吸收，加速起效。

Description

一种盐酸阿比朵尔吸入剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种盐酸阿比朵尔吸入剂及其制备方法。
背景技术
盐酸阿比朵尔(Arbidol hydrochloride)是一种新的抗病毒药物和免疫刺激剂，为非核苷类广谱抗病毒药物，化学名为6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚 -3-羟酸乙酯盐酸盐水合物，分子式为C22H26BrClN2O3S，分子量为531.9。
Figure BDA0002440906820000011
Fedor A.Trofimov等在WO90/08135中公开了盐酸阿比多尔化合物。
石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司在中国专利CN100402027C中公开了阿比多尔缓释片及其制备方法，该缓释片为亲水凝胶骨架缓释片和蜡质骨架缓释片。
江苏涟水制药有限公司在中国专利申请CN101066248A中公开了一种阿比多尔颗粒的制备方法，采用普通湿法制粒工艺制得阿比多尔颗粒中间体，对阿比多尔颗粒中间体进行包衣得成品。
武汉人福医药集团股份有限公司在中国专利CN102772392B中公开了种阿比多尔缓控释胶囊及其制备方法，该缓控释胶囊中填充的内容物为表面覆有速释膜包衣的阿比多尔缓释微丸。
石家庄四药有限公司在中国专利申请CN105250223A中公开了一种阿比多尔及其盐干混悬剂及其制备方法，将阿比多尔及其盐制成干混悬剂之后，有效的掩盖了阿比多尔及其盐的苦味，极大的提高了病人服用的顺应性。
上述文献以及盐酸阿比朵尔目前市场上销售产品皆为口服制剂，虽然口服制剂携带较为方便，但口服起效慢，生物利用率低，伴随恶心、呕吐、消化不良等胃肠道不良反应。
此次冠状病毒肺炎，它是由2019新型冠状病毒(以下简称“新冠病毒”)感染而引发的肺炎，国际病毒分类委员会(ICTV)正式将新冠病毒从此前学术论文及WHO官方消息的代称“2019-nCoV”正式命名为SARS冠状病毒-2(SARS-CoV-2)，与2003年爆发的 SARS，以及后来在中东地区爆发的MERS等，一起严重威胁人类健康，具备潜在的全球流行的危机。
因此，迫切需要开发一种盐酸阿比朵尔吸入剂，其载药量高、快速起效、作用靶向器官明确、全身毒副作用小，具备较为迫切的临床需求。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供了一种稳定性好的盐酸阿比朵尔吸入剂及其制备方法，既适合工业化大生产，也能有效控制产品的有关物质，具有更小、分布均匀的粒径，有利于药物到达肺组织。
本发明旨在提供一种产品可以克服或改善上述问题，并且可以提高使用效率，兼防护作用，譬如新疫情-新型冠状病毒肺炎，能迅速起效。本发明提供的吸入剂具有较好的稳定性，通过肺部吸收，靶向作用强，也能有效避免口服给药时肝脏引起的首过效应，提高生物利用度。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种盐酸阿比朵尔吸入剂，所述吸入剂中的组分如下：
Figure BDA0002440906820000021
在一些优选的技术方案中：盐酸阿比朵尔、吸收促进剂、包合剂、包覆剂、载体的重量份数依次为1～200份、0.5～200份、0～300份、0～300份和1～200份。
在一些更为优选的技术方案中：盐酸阿比朵尔、吸收促进剂、包合剂、包覆剂、载体的重量份数依次为10～100份、20～100份、20～150份、0～100份和1～100份。
在实施例案例中：上述的重量份可以但不限于mg。
本发明技术方案中：本发明提供了一种盐酸阿比朵尔吸入剂，所述吸入剂可以是泡罩干粉吸入剂或胶囊型干粉吸入剂，其中，在所述盐酸阿比朵尔吸入剂中盐酸阿比朵尔为 1～100mg/粒。
本发明技术方案中：所述的吸收促进剂为泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、甘油、吐温、维生素E、EDTA-2Na、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和蔗糖中的至少一种。优选：所述的吸收促进剂为泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油和甘油中的至少一种。
本发明技术方案中：所述的包合剂为环糊精及其衍生物。
在一些具体的技术方案中：所述的包合剂为磺丁基-β-环糊精、羟丙基--β-环糊精和2- 羟丙基-β-环糊精中的至少一种。
本发明技术方案中：所述的包覆剂为磷脂；优选：所述的磷脂选自蛋黄磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、脑磷脂、心磷脂、鞘磷脂或合成磷脂等中的一种或多种。
进一步优选的：所述磷脂为大豆磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂中的一种或多种。
本发明技术方案中：所述的载体为乳糖、蔗糖、海藻糖和葡萄糖中的至少一种。
在一些技术方案中，本发明提供了一种盐酸阿比朵尔吸入剂，所述的吸入剂中的组分如下：
Figure BDA0002440906820000031
可选地：盐酸阿比朵尔、吸收促进剂、包合剂、包覆剂、载体的重量份数依次为1～200 份、0.5～200份、0～300份、0～300份和1～200份；或者，
盐酸阿比朵尔、吸收促进剂、包合剂、包覆剂、载体的重量份数依次为10～100份、20～100份、20～150份、0～100份和1～100份。
可选地，所述的吸收促进剂为泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、甘油、吐温、维生素E、EDTA-2Na、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和蔗糖中的至少一种；优选：所述的吸收促进剂为泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油和甘油中的至少一种。
可选地，所述的包合剂为磺丁基-β-环糊精、羟丙基--β-环糊精和2-羟丙基-β-环糊精中的至少一种。
可选地，所述的包覆剂为磷脂；这里，所述的磷脂为大豆磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂中的一种或多种。
可选地，所述的载体为乳糖、蔗糖、海藻糖和葡萄糖中的至少一种。
一种盐酸阿比朵尔吸入剂的制备方法，该方法的步骤如下：
1)将盐酸阿比朵尔采用气流粉碎机进行粉碎，至D90为2-50um；
2)将载体、包合剂、包覆剂依次加入水中搅拌至完全溶解，再加入吸收促进剂，搅拌均匀；最后加入微粉化后的盐酸阿比朵尔，搅拌溶解，得到混合液；
3)将在所述混合液进行喷雾干燥，得到药物颗粒；
4)将上述药物颗粒以气流粉碎机进行微粉化至D90为3-15um；
5)将该混合物进行包装例如胶囊包装、或泡罩包装，即得目标产品。
本发明技术方案中所述的吸入剂为粉吸入剂。
本发明的有益效果：
本发明的盐酸阿比朵尔吸入剂，通过吸收促进剂提高了盐酸阿比朵尔的溶解度，再通过其他各组合成分提高其在干粉剂型中的粉体学性能，优化了空气动力学特征，将更多的药物有效递送到下呼吸道、深层肺泡组织中，盐酸阿比朵尔吸入剂具有更好的稳定性，其中有效地控制了降解杂质A，降解杂质A为6-溴-4-(二甲氧甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1-吲哚-3-羧酸，结构式如下：
Figure BDA0002440906820000041
喷雾干燥后的盐酸阿比朵尔药粉，采用气流粉碎较好于研磨粉碎，其吸入剂更稳定性、更能有效递送到深层肺泡组织中。
本发明盐酸阿比朵尔吸入剂能靶向分布在肺部，相对于盐酸阿比朵尔片，本发明吸入用盐酸阿比朵尔溶液的肺组织药物浓度是口服给药(100mg/kg)的3.23-15.11倍。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1～6以及对比例1～3的制剂工艺：(配方组分的用量见下述表格)
1)将盐酸阿比多尔采用德国纳克公司SJM-100型气流粉碎机进行粉碎，加料速度为 20g/min，气流粉碎粉碎压力为6～8bar，气体流量为0.8m3/min；检测其粒度分布为：D90：10-50um。
2)将载体、包合剂、包覆剂依次加入水中搅拌至完全溶解，再加入吸收促进剂，搅拌均匀；最后加入微粉化后的盐酸阿比朵尔，搅拌溶解，得到混合液；
3)将在所述混合液进行喷雾干燥；喷雾干燥机设置参数为：
i. 进气温度为110±5℃；
ii. 出口温度为65±5℃；
iii. 旋风速度为90％；
iv. 喷嘴气流量为600ml/min；
v. 压缩空气为0.6～1.6MPa；
vi. 设备频率为30～80HZ
4)将上述药物颗粒以德国纳克公司FJM-100型气流粉碎机进行微粉化，生产能力为 8～20kg/h，粉碎气流压力为：6.0-8.0bar，气体流量为150～220m3/min，收率约80％以上，处理后的颗粒，马尔文激光粒度粒度检测为：D90：3-15um；
5)以吸入制剂胶囊填充机，进行胶囊包装(装量：100-400mg/粒)，20～60吸为一个市售包装单元，双铝包装。
对比例4～5的制剂工艺：(配方组分的用量见下述表格)
1)将盐酸阿比多尔采用德国纳克公司SJM-100型气流粉碎机进行粉碎，加料速度为 20g/min，气流粉碎粉碎压力为6～8bar，气体流量为0.8m3/min；检测其粒度分布为：D90：10-50um。
2)将载体、包合剂、包覆剂依次加入水中搅拌至完全溶解，再加入吸收促进剂，搅拌均匀；最后加入微粉化后的盐酸阿比朵尔，搅拌溶解，得到混合液；
3)将在所述混合液进行喷雾干燥；喷雾干燥机设置参数为：
i. 进气温度为110±5℃；
ii. 出口温度为65±5℃；
iii. 旋风速度为90％；
iv. 喷嘴气流量为600ml/min；
v. 压缩空气为0.6～1.6MPa；
vi. 设备频率为30～80HZ
4)将上述药物颗粒，使用GM2000/4-SGN型研磨机将上述药物进行研磨，流量为300～1000L/H，转速为：3000rpm，处理后的颗粒，收率为约85％，处理后的颗粒，马尔文激光粒度粒度检测为：D90：3-15um；
5)以吸入制剂胶囊填充机，进行胶囊包装(装量：100-400mg/粒)，20～60吸为一个市售包装单元，双铝包装。
实施例1～6：
表1-1实施例1～6的组分及其用量，规格:10-100mg(1吸)
Figure BDA0002440906820000061
Figure BDA0002440906820000071
表1-2对比例1～5的组分及其用量，规格:10-100mg(1吸)
Figure BDA0002440906820000072
表2-1实施例1～6的性状、pH值、含量检测结果
Figure BDA0002440906820000081
表2-2对比例1～5的性状、pH值、含量检测结果
Figure BDA0002440906820000082
表3-1实施例1～6的有关物质检测结果
Figure BDA0002440906820000083
Figure BDA0002440906820000091
表3-2对比例1～5的有关物质检测结果
Figure BDA0002440906820000092
上述杂质A的测试方法为液相HPLC方法，测试条件如下：
仪器为Waters600泵，Waters900二极管阵列检测器，Wa ters717自动进样器，Millennium32色谱工件站。
色谱柱：Shimadzu VP—ODS(250mm×4.6mm，5um)；
流动相：甲醇一1％三乙胺水溶液(以磷酸调节溶液pH为3.0)65：35(v/v)；v)；
流速：1.0mL·min-1；
检测波长：254nm；
进样量：20uL；
柱温：35℃。
表4-1实施例1～6的性能测试
Figure BDA0002440906820000101
表4-2对比例2～5的性能测试
Figure BDA0002440906820000102
实施例7：盐酸阿比朵尔吸入剂在肺部的组织分布试验
实验方法：取SD雄性大鼠18只，随机分组，分为3组，通过市面销售的口服片剂，剂量为120mg/kg；血浆Tmax为20min，生物利用度为35.7％，分别于给药后15min，1h， 4h，16h，眼眶静脉丛取血0.3ml后，动物麻醉处死后取肺组织(气管)。
实验方法：取SD雄性大鼠36只，体重200±20g，随机分组，分为6组，
使用实施例1的样品，其吸入给药方法具体为：按动物体重准备称取药粉，置入空胶囊中，将胶囊放入一端带12#针头的套管中，以7#针头将胶囊两端穿孔，套管的另一端与注射器相连。大鼠实验前禁食12小时后，进行腹腔麻醉，分离气管，将上述12#针头插入气管中，以注射器向胶囊中推入空气2ml将药粉雾化后吹入大鼠肺中，并开始计时。大鼠给药前取空白血，分别于给药后15min、1h、4h、16h，用玻璃毛细管于眼底静脉取血0.3ml后，动物麻醉处死后取肺组织(气管)。
表5肺组织药物浓度实验结果
Figure BDA0002440906820000111
实验结果表明，盐酸阿比朵尔片口服(100mg/kg)后在1h、3h、16h肺组织中药物浓度均显著性低于雾化吸入给药(粉雾剂)，口服片剂考虑到首过效应，按生物利用度计算，口服给药的片剂(100mg/kg)等效于雾化剂量(40mg/kg),盐酸阿比朵尔吸入剂雾化给药在各时间点的肺组织浓度是口服给药(100mg/kg)的2.44-6.01倍；低剂量雾化给药 (10mg/kg)在各时间点的肺组织浓度是口服给药(100mg/kg)的2.44-4.92倍；高剂量雾化给药(80mg/kg)在各时间点的肺组织浓度是口服给药(100mg/kg)的3.23-15.11倍。

Claims (8)

1.一种盐酸阿比朵尔吸入剂，其特征在于：所述的吸入剂中的组分如下：
Figure FDA0002440906810000011
2.根据权利要求1所述的吸入剂，其特征在于：盐酸阿比朵尔、吸收促进剂、包合剂、包覆剂、载体的重量份数依次为1～200份、0.5～200份、0～300份、0～300份和1～200份。
3.根据权利要求2所述的吸入剂，其特征在于：盐酸阿比朵尔、吸收促进剂、包合剂、包覆剂、载体的重量份数依次为10～100份、20～100份、20～150份、0～100份和1～100份。
4.根据权利要求1～3任一项所述的盐酸阿比朵尔吸入剂，其特征在于：所述的吸收促进剂为泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、甘油、吐温、维生素E、EDTA-2Na、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和蔗糖中的至少一种；优选：所述的吸收促进剂为泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油和甘油中的至少一种。
5.根据权利要求1～3任一项所述的盐酸阿比朵尔吸入剂，其特征在于：所述的包合剂为环糊精及其衍生物；优选：所述的包合剂为磺丁基-β-环糊精、羟丙基--β-环糊精和2-羟丙基-β-环糊精中的至少一种。
6.根据权利要求1～3任一项所述的盐酸阿比朵尔吸入剂，其特征在于：所述的包覆剂为磷脂；优选：所述的磷脂选自蛋黄磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、脑磷脂、心磷脂、鞘磷脂或合成磷脂等中的一种或多种；进一步优选的：所述磷脂为大豆磷脂、氢化大豆磷脂或合成磷脂。
7.根据权利要求1～3任一项所述的药用抗病毒药物吸入剂，其特征在于：所述的载体为乳糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻糖、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和葡萄糖中的至少一种。
8.一种权利要求1～7任一项所述的吸入剂的制备方法，其特征在于：该方法的步骤如下：
1)将盐酸阿比朵尔采用气流粉碎机进行粉碎，至D90为2-50um；
2)将载体、任选的包合剂、任选的包覆剂依次加入水中搅拌至完全溶解，再加入吸收促进剂，搅拌均匀；最后加入步骤1)得到的微粉化后的盐酸阿比朵尔，搅拌溶解，得到混合液；
3)将在步骤2)所述混合液进行喷雾干燥，得到药物颗粒；
4)将步骤3)得到的药物颗粒以气流粉碎机进行微粉化至D90为3-15um，得到混合物；
5)将步骤4)得到的混合物进行包装，即得目标产品。
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