CN113476445A - 羟尼酮在制备治疗或预防慢性乙肝伴肝纤维化药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了式(I)所示化合物，其溶剂合物、水合物、药物前体或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防慢性乙肝伴肝纤维化药物中的用途，临床研究证明其能够有效逆转肝纤维化，特别在治疗汇管区纤维化、显著纤维化、进展期肝纤维化或肝硬化有更好的效果。

Description

羟尼酮在制备治疗或预防慢性乙肝伴肝纤维化药物中的应用

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及羟尼酮在制备治疗或预防慢性乙肝伴肝纤维化药物中的应用。

背景技术

肝纤维化是慢性肝病进展中的共同病理基础，各种慢性损伤引起肝细胞变性、坏死，纤维结缔组织异常增生并过度沉积，包裹再生的肝细胞，形成“假小叶”破坏肝脏原有的组织结构，最终使肝脏形成结节状、变硬，肝脏功能随之受损，乃至完全消失，形成肝硬化。肝纤维化组织学上是可逆的，肝硬化逆转较为困难，但仍有少部分可逆转。

多种慢性疾病均可引起肝纤维化，如慢性病毒性肝炎、慢性酒精中毒、胆汁淤积、先天性酶缺陷的代谢障碍性疾病、长期接触毒物和药物等。肝纤维化、肝硬化是影响肝病患者生活质量、医疗费用支出的主要原因之一。保肝护肝用药的市场需求量逐年增加。

中国有世界上最多的乙肝人群，约7000万人，其中慢性乙型肝炎患者约为2000万～3000万，乙肝相关肝硬化约100万例，乙肝相关肝癌约30万例。2016年调查显示乙肝相关肝硬化死亡率为5.82/10万人，乙肝相关肝癌死亡率则达到16.42/10万人。乙肝严重危害我国人民健康。肝纤维化是慢性乙肝向肝硬化发展的关键病理过程。逆转或延缓肝纤维化自然进程，将明显减少肝硬化、肝癌的发生，降低患者死亡，减少国家和社会沉重的经济负担。

目前，临床上尚无特异有效的抗肝纤维化治疗药物，主要通过治疗引起肝损伤的基础疾病来缓解肝损伤和炎症，并对肝纤维化进行防治。肝纤维化治疗包括肝纤维化病因治疗和抗肝纤维化治疗两个方面。对慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化，通过抑制和清除HBV可减轻肝脏持续损伤，在一定程度上促进纤维化肝组织的修复。但是，对于乙肝肝纤维化/肝硬化患者，单纯抗病毒治疗不能完全解决肝纤维化的问题。代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3％～5％，失代偿期肝硬化5年生存率仅为14％～35％，肝硬化患者的肝细胞癌年发生率为3％～6％。因此，迫切需要有效的抗肝纤维化药物，特别是对治疗或预防慢性乙型病毒性肝炎进展期肝纤维化或代偿期肝硬化的药物更是鲜有报道，患者和医生急需寻找对安全有效治疗药物。

发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物(即羟尼酮)，其溶剂合物、水合物、药物前体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防慢性乙肝伴肝纤维化的药物中的用途，

本发明还提供式(I)所示化合物，其溶剂合物、水合物、药物前体或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防慢性乙肝伴肝纤维化。

本发明还提供一种治疗和/或预防慢性乙肝伴肝纤维化的方法，包括给予有需要的患者治疗或预防有效量的式(I)所示化合物，其溶剂合物、水合物、药物前体或其药学上可接受的盐的步骤。

根据本发明的一些实施方案，所述慢性乙肝伴肝纤维化可以为汇管区纤维化、显著肝纤维化、进展期肝纤维化或肝硬化。

根据本发明的一些实施方案，所述肝硬化可以为代偿期肝硬化或者失代偿期肝硬化。

根据本发明的一些实施方案，所述汇管区纤维化可以通过Ishak评分系统来表征，例如可以是指Ishak评分≥1的肝纤维化。例如，Ishak评分≥1，Ishak评分≥2，或者Ishak评分大约为1-3，大约为1-2，大约为2-3的肝纤维化等。

根据本发明的一些实施方案，所述汇管区纤维化可以通过Scheuer评分系统来表征，例如可以是指Scheuer评分大约为≥1的肝纤维化，或者Scheuer评分大约为1-2的肝纤维化。

根据本发明的一些实施方案，所述汇管区纤维化可以通过METAVIR评分系统来表征，例如可以是指METAVIR评分大约为≥1的肝纤维化，或者METAVIR评分大约为1-2的肝纤维化。

根据本发明的一些实施方案，所述汇管区纤维化可以通过Knodell评分系统来表征，例如可以是指Knodell评分大约为≥1的肝纤维化，或者Knodell评分大约为1-2的肝纤维化。

根据本发明的一些实施方案，所述显著肝纤维化可以通过Ishak评分系统来表征，例如可以是指Ishak评分≥3的肝纤维化。例如，Ishak评分≥4，或者Ishak评分大约为3-6，大约为3-5，大约为3-4，大约为4-6，大约为4-5或大约为5-6的肝纤维化等。

根据本发明的一些实施方案，所述显著肝纤维化可以通过Scheuer评分系统来表征，例如可以是指Scheuer评分大约为≥2或≥3的肝纤维化，或者Scheuer评分大约为2-4，3-4或者2-3的肝纤维化。

根据本发明的一些实施方案，所述显著肝纤维化可以通过METAVIR评分系统来表征，例如可以是指METAVIR评分大约为≥2或≥3的肝纤维化，或者METAVIR评分大约为2-4、3-4或2-3的肝纤维化。

根据本发明的一些实施方案，所述显著肝纤维化可以通过Knodell评分系统来表征，例如可以是指Knodell评分大约为≥2或≥3的肝纤维化，或者Knodell评分大约为2-4，3-4或2-3的肝纤维化。

根据本发明的一些实施方案，所述显著肝纤维化可以通过肝硬度测量值(LSM)来表征，例如可以是指LSM大约为≥5.8千帕斯卡(kPa)的肝纤维化，例如，可以大约为5.8-12.4kPa，大约为5.8-9.4kPa，大约为5.8-8kPa，大约为5.8-7.4kPa，大约为5.8-6kPa，或者大约为9.4-12.4kPa的肝纤维化。所述肝硬度测量值可以通过使用本领域的常规设备，例如FibroTouch或FibroScan设备，来测量。

根据本发明的一些实施方案，所述进展期肝纤维化可以通过Ishak评分系统来表征，例如可以是指Ishak评分≥4的肝纤维化。例如，Ishak评分大约为≥5，例如大约为4-6，大约为4-5，或者大约为5-6的肝纤维化。

根据本发明的一些实施方案，所述进展期肝纤维化可以通过Scheuer评分系统来表征，例如可以是指Scheuer评分大约为≥3的肝纤维化，或者大约为3-4的肝纤维化。

根据本发明的一些实施方案，所述进展期肝纤维化可以通过METAVIR评分系统来表征，例如可以是指METAVIR评分大约为≥3的肝纤维化，或者大约为3-4的肝纤维化。

根据本发明的一些实施方案，所述进展期肝纤维化可以通过Knodell评分系统来表征，例如可以是指Knodell评分大约为≥3的肝纤维化，或者大约为3-4的肝纤维化。

根据本发明的一些实施方案，所述进展期肝纤维化可以通过肝硬度测量值(LSM)来表征，例如，LSM大约为≥6.0kPa，大约为≥7.4kPa，大约为≥8.0kPa，大约为≥9.0kPa，大约为≥9.5kPa，大约为≥10.0kPa，大约为≥12.0kPa，大约为≥12.4kPa，例如，LSM大约为7.4-17.0kPa，大约为7.4-15.0kPa，大约为7.4-14.6kPa，大约为8.0-17.0kPa，大约为8.0-15.0kPa，大约为8.0-14.6kPa，大约为9.0-17.0kPa，大约为9.0-15.0kPa，大约为9.0-14.6kPa，大约为9.5-17.0kPa，大约为9.5-15.0kPa，大约为9.5-14.6kPa，大约为10.0-17.0kPa，大约为10.0-15.0kPa，大约为10.0-14.6kPa。

根据本发明的一些实施方案，所述进展期肝纤维化可以通过肝硬度测量值(LSM)来表征，例如，在胆红素正常，ALT(丙氨酸氨基转移酶)＜5ULN情况下，LSM大约为≥9.0kPa或≥10.0kPa的肝纤维化；或者，在胆红素正常且ALT正常情况下，LSM大约为≥6.0kPa的肝硬化，例如大约为≥7.0kPa、大约为≥8.0kPa或大约为≥9.0kPa的肝纤维化。

根据本发明的一些实施方案，所述肝硬化可以通过Ishak评分系统来表征，例如可以是指Ishak评分≥5的肝硬化，或者Ishak评分大约为5-6的肝硬化。

根据本发明的一些实施方案，所述肝硬化可以通过Scheuer评分系统来表征，例如可以是指Scheuer评分大约为≥4的肝硬化。

根据本发明的一些实施方案，所述肝硬化可以通过METAVIR评分系统来表征，例如可以是指METAVIR评分大约为≥4的肝硬化。

根据本发明的一些实施方案，所述肝硬化可以通过Knodell评分系统来表征，例如可以是指Knodell评分大约为≥4的肝硬化。

根据本发明的一些实施方案，所述肝硬化可以通过肝硬度测量值(LSM)来表征，例如，LSM大约为≥12.0kPa，大约为≥13.0kPa，大约为≥15.0kPa，大约为≥16.0kPa，大约为≥17.0kPa的肝硬化。

根据本发明的一些实施方案，所述肝硬化也可以通过以下三种标准之一分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化：基于主要并发症的临床分期、基于肝静脉压力梯度(HVPG)的分期、肝功能储备分级分期(Child-Pugh评分分级分期)。

根据本发明的一些实施方案，所述基于主要并发症的临床分期还可以包括两期分期法、四期分期法、五期分期法、七期分期法；

所述两期分期法的标准为根据肝硬化的自然史，尚未出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血(GEVB)、肝性脑病(HE)等严重并发症时为代偿期肝硬化，出现上述并发症之一时为失代偿期肝硬化；

所述四期分期法的标准为1-2期为代偿期肝硬化，3-4期为失代偿肝硬化；其中，1期为无食管胃静脉曲张和腹水，2期为存在食管胃静脉曲张但无腹水，3期为有腹水伴/不伴有食管胃静脉曲张，4期为有食管静脉曲张破裂出血(EVB)伴/不伴有腹水；

所述五期分期法的标准为1-2期为代偿期肝硬化，3-5期为失代偿肝硬化。

所述七期分期法的标准为0-2期为代偿期肝硬化，3-6期为失代偿期肝硬化；其中，0期为无食管胃静脉曲张，HVPG在5-10mmHg之间；1期为无食管胃静脉曲张，但HVPG≥10mmHg；2期为存在食管胃底静脉曲张，3期为出现EVB，4期为第1次发生出血以外的失代偿事件，5期为再次发生失代偿事件。6期，也为失代偿阶段的晚期，出现难治性腹水、HE、严重感染、肾衰竭和慢加急性肝衰竭。

根据本发明的一些实施方案，所述HVPG≤12mmHg为代偿期肝硬化，HVPG＞12mmHg为失代偿期肝硬化；其中HVPG＜10mmHg时不存在静脉曲张，HVPG在10-12mmHg之间时存在临床显著门静脉高压。

根据本发明的一些实施方案，所述Child-Pugh分级为A级为代偿期肝硬化，Child-Pugh分级为B级或C级为失代偿期肝硬化，其中B级为早期失代偿阶段，C级为晚期失代偿阶段。

根据本发明的一些实施方案，所述慢性乙肝伴肝纤维化未进展至肝癌。

Ishak评分系统是Knodell评分系统的改良版，将肝纤维化评估分为0～6期，是目前国际上用于前后病例对照研究来评估肝纤维化最敏感和最常用的方法。根据中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会和中华医学会感染病学分会联合发布的《肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)》(实用肝脏病杂志，2019年11月，第22卷第6期，第793-803页)，近几年国内外学者为减少人为误差，对Ishak评分中的“少数”和“大多数”进行了量化，并根据纤维间隔和假小叶的数目进行了分期，“少数”是指1-3条纤维间隔，超过3条为“大多数”。因此，Ishak评分系统对肝纤维化分期(即Ishak评分)表述如下：I期(Ishak评分1分)：无纤维间隔；II期(Ishak评分2分)：1条纤维间隔；III期(Ishak评分3分)：2-3条纤维间隔；IV期(Ishak评分4分)：4条纤维间隔；V期(Ishak评分5分)：4条或以上纤维间隔+明确1-3个假小叶；VI期(Ishak评分6分)：超过3个假小叶。

根据本发明的一些实施方案，Ishak评分为0可以表明没有纤维化。在一些实施方案中，Ishak评分为1可以指示有些汇管区纤维化(PF)，具有或不具有短的纤维间隔。在一些实施方案中，Ishak评分为2可指示多数汇管区纤维化，具有或不具有1条纤维间隔。在一些实施方案中，Ishak评分为3可以指示多数汇管区纤维化，具有2-3条纤维间隔。在一些实施方案中，Ishak评分为4可以指示汇管区纤维化伴明显的汇管-汇管桥接纤维化和汇管-中央桥接纤维化，具有4条或以上纤维间隔。在一些实施方案中，Ishak评分为5可以指示具有明显汇管-汇管桥接纤维化和/或汇管-中央桥接纤维化，具有1-3个假小叶。在一些实施方案中，Ishak评分为6可指示超过3个假小叶，指示为肝硬化。

根据本发明的一些实施方案，Ishak评分可以被转换成另一个评分系统。计分系统可以是例如Scheuer评分，METAVIR评分或Knodell评分等。

Scheuer评分系统将肝纤维化分为0-4期。根据本发明的一些实施方案，Scheuer评分为0可能表明没有纤维化。在一些实施方案中，评分为1可能表明汇管区扩大。在一些实施方案中，评分为2可能表明汇管区纤维化(PF)，纤维间隔形成。在一些实施方案中，评分为3可能表明纤维间隔伴小叶结构紊乱。在一些实施方案中，评分为4可能表明肝硬化。在一些实施方案中，Scheuer评分可能是≥1、≥2或≥3，或者可能是0-4，1-4，2-4，3-4，1-3或者2-3。

METAVIR评分系统将肝纤维化分为0-4期。根据本发明的一些实施方案，METAVIR评分为F0可能表明没有纤维化。在一些实施方案中，METAVIR评分为1可能表明汇管区纤维化而无纤维间隔。在一些实施方案中，METAVIR评分为2可能表明汇管区纤维化伴有少量纤维间隔。在一些实施方案中，METAVIR评分为3可能表明间隔纤维化以及结构紊乱。在一些实施方案中，METAVIR评分为4可能表明肝硬化。在一些实施方案中，METAVIR评分可能是≥1、≥2或≥3，或者可能是0-4、1-4、2-4、3-4、1-3、1-2或2-3。

Knodell评分系统将肝纤维化分为0-4期。根据本发明的一些实施方案，Knodell评分为0可能表明无纤维化。在一些实施方案中，Knodell评分为1可能表明轻度纤维化，汇管区扩大。在一些实施方案中，Knodell评分为2可能表明中度纤维化。在一些实施方案中，Knodell评分为3可能表明严重纤维化，汇管-汇管桥接纤维化以及汇管-中央桥接纤维化。在一些实施方案中，Knodell评分为4可能表明肝硬化。在一些实施方案中，Knodell评分可能是≥1、≥2或≥3，或者可能是1-4，1-3，2-4或2-3。

Child-Pugh分级标准是临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准，将患者5个指标(包括一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间，所述一般状况也可以用肝性脑病的有无及其程度代替)的不同状态分为三个层次，分别记以1分，2分和3分，并将5个指标计分进行相加，总和最低分为5分，最高分为15分，根据该总和的多少将肝脏储备功能分为A、B、C三级，A级：5-6分，B级：7-9分，C级：10-15分，分数越高，肝脏储备功能越差。

根据本发明的实施方案，所述式(I)所示化合物的用量可以为50-500mg/日，例如为80-450mg/日，100-400mg/日，120-360mg/日，示例性为180mg/日、270mg/日、360mg/日。

根据本发明的实施方案，所述药物的给药次数可以为1-5次/日，例如3次/日。

根据本发明的实施方案，所述药学上可接受的盐包括所述式(I)化合物与选自丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸中的有机酸或选自天冬氨酸和谷氨酸中的酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，包括钠、钾、钙、铝盐和铵盐，或者与有机碱形成的盐，包括甲胺盐、乙胺盐和乙醇胺盐；或者与选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸中的碱性氨基酸形成酯后再与选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸中的无机酸形成的盐，或者与选自甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸中的有机酸形成的盐。

根据本发明的实施方案，所述药物还包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

根据本发明的实施方案，所述药物可以为口服制剂或肠胃外制剂。进一步地，所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂、丸剂、可分散的粉末、颗粒剂、口服液、糖浆、酏剂等；所述肠胃外制剂可以是注射剂、粉针剂等。

适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明药物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。

可将本发明的片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。其中可掺入本发明化合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液；和利用食用油例如棉子油、芝麻油、中链油、椰子油或花生油制备的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。

有益效果

本发明提供了式(I)所示化合物，其溶剂合物、水合物、药物前体或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防慢性乙肝伴肝纤维化药物中的用途，其能够有效逆转肝纤维化，特别在治疗显著纤维化、进展期肝纤维化或肝硬化有更好的效果。

附图说明

图1为治疗前后肝纤维化Ishak评分分布图(FAS)。

图2为治疗前后肝纤维化Ishak评分分布图(PPS)。

图3为治疗52周肝纤维化Ishak评分较基线下降≥1分的组间差异图(FAS)。

图4为治疗52周肝纤维化Ishak评分较基线下降≥1分的组间差异图(PPS)。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

制备例：羟尼酮胶囊的制备

处方：单位剂量产品的处方组成详见下表：

成份	用量	作用
			羟尼酮	30mg	活性成分
乳糖一水合物	90mg	填充剂
			二氧化硅	0.6mg	助流剂
硬脂酸镁	0.6mg	润滑剂
			4号明胶空心胶囊	1粒	胶囊壳

制备方法：

以工艺验证批(批量：90万粒)为代表，详细的生产工艺描述如下：

1)原辅料的准备：

-领取原辅料，并仔细核对品名、批号、重量、生产厂家等，检查包装应完好。

-将乳糖一水合物、硬脂酸镁、二氧化硅、羟尼酮分别过80目筛，备用。

2)称量配料：按照批指令分别准确称量各原辅料，并复核。

3)混合：将所有物料加入三维运动混合机中，开机，缓慢提高转速至800r/min，混合15分钟，制得混合粉中间产品，检查物料平衡，应在98.00％-100.00％。

4)胶囊填充：采用4号胶囊自动硬胶囊充填机，根据中间产品含量，调整填充量，使重量差异在规定的范围内，进行填充。

5)抛光与挑囊：将填充好的胶囊抛光。收取已抛光后的胶囊放于盘中，筛除附在胶囊表面的细粉，挑拣出梅花头、皱皮、缺口、气泡、破损、瘪头、双帽等不合格品。检查物料平衡，应在98.00％-100.00％。

6)内包装：装瓶并贴标，规格为63粒/瓶。检查物料平衡，应在98.00％-100.00％。

7)外包。

效果例

1.试验设计

1.1.试验总体设计

本试验为随机、双盲、安慰剂对照、多中心、剂量探索、有基础治疗的II期临床研究。本临床试验在恩替卡韦胶囊抗病毒治疗基础上设立三个不同剂量试验组和一个安慰剂对照组，每组计划样本量为60例，共240例。试验组三个剂量组分别为180mg组、270mg组和360mg组。各试验组和对照组的分配比例为1∶1∶1∶1，采用随机的方法分配病例。

1.2.受试者选择

入选标准：

(1)年龄18-65岁，性别不限

(2)慢性乙肝病史，HBsAg阳性≥6个月

(3)ALT(丙氨酸氨基转移酶)＜8倍ULN(标准上限)

(4)肝活检确认显著肝纤维化(Ishak评分≥3，失代偿期肝硬化除外)

(5)HBeAg阳性患者，HBV DNA＞2.0×10⁴IU/mL(10⁵拷贝/mL)；

HBeAg阴性患者，HBV DNA＞2.0×10³IU/mL(10⁴拷贝/mL)

(6)入选前3个月内未曾接受干扰素和/或核苷类似物抗病毒治疗

(7)入选前1个月内未服抗炎保肝药物

(8)入选前3个月内未服以抗纤维化为主要作用的药物

(9)在研究前有能力理解和签署知情同意书

排除标准：

(1)凡不符合纳入标准任何一条者

(2)入选前3个月内有过上消化道大出血者

(3)TBiL(总胆红素)＞3倍ULN，或者3ULN＜ALT＜8ULN且TBiL＞2倍ULN

(4)虽无肝癌指征但AFP(甲胎蛋白)＞100μg/L

(5)PLT(血小板)≤60×10⁹/L

(6)PTA(凝血酶原活动度)＜50％

(7)B超显示肝脏内明显占位性病变，提示肿瘤

(8)B超检查门静脉宽度≥1.2cm

(9)体质指数(BMI)＞30者

(10)肝功能失代偿期肝硬化及肝脏肿瘤患者

(11)酒精性、药物性、遗传性、免疫性、其它病毒性和非病毒性慢性肝炎患者

(12)合并心血管、肺、肾、内分泌、神经及血液系统严重疾病者以及精神病患者

(13)活动性消化性溃疡

(14)妊娠及哺乳期妇女

(15)近3个月参加其他药物试验者

(16)其他研究者认为不适合参加本研究的患者

退出标准：

(1)受试者自行退出或撤销知情同意

(2)受试者失访

(3)研究者决定终止治疗

(4)受试者怀孕或者决定怀孕

(5)受试者出现下列任意一种：

①ALT＞8ULN；

②ALT＞5ULN持续2周；

③ALT＞3ULN并且(TBiL＞3ULN或者INR(国际标准化比值)＞1.5ULN)；

④ALT＞3ULN并伴随逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(＞5％)

(6)受试者出现失代偿期肝硬化

(7)受试者出现肝癌

(8)对本药过敏的患者、发生严重不良事件、发生并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验等

剔除标准：

(1)误纳入

(2)未曾用药者

(3)无任何检测记录者

(4)由于使用某种禁用的药物以致无法作有效性和安全性评价

(5)虽然完成试验，但服药量不在应服量的80％-120％范围内

(6)累计4周以上停用试验药物

(7)泄盲或紧急揭盲的病例

1.3.试验药物

羟尼酮胶囊和安慰剂胶囊均由上海睿星基因技术有限公司研制提供，两者在外观上完全一致。羟尼酮胶囊规格：30mg/粒。试验药物批号：20150201，20170101。

试验药物的保存：常温保存。药物有效期为36个月。

所有临床试验用药，均由北京康蒂尼药业有限公司在符合GMP条件的车间制备，并按国家药品监督管理局审批的质量标准检验合格。

基础抗病毒治疗药物恩替卡韦胶囊(0.5mg/粒，7粒/板/盒，有效期24个月，批号：1411102，1506204，1606201，1606202，1602205，1612205，1703202，3031802，2031824)由福建广生堂药业股份有限公司研制生产，由上海睿星基因技术有限公司提供。

恩替卡韦胶囊的保存：遮光、密封，在25℃以下干燥处保存。

给药途径和剂量设置：

根据动物药效学实验和I期临床试验结果，确定本试验各组的试验药物的给药剂量如下：

180mg组：羟尼酮胶囊，60mg tid口服，连续给药52周；

270mg组：羟尼酮胶囊，90mg tid口服，连续给药52周；

360mg组：羟尼酮胶囊，120mg tid口服，连续给药52周；

安慰剂组(对照组)：安慰剂胶囊，每次4粒，每日三次，口服，连续给药52周；基础治疗：恩替卡韦胶囊，每次0.5mg，每日一次，口服，连续给药52周；

安慰剂组和羟基酮各剂量组，均同时进行恩替卡韦基础治疗。

1.4.试验步骤

1.4.1.筛选期/基线期

·人口学：包括出生日期、年龄、性别、民族、身高、体重、职业。

·现病史、既往病史(心血管、呼吸、消化、泌尿生殖、神经、精神等系统)、药物史、烟酒等嗜好。

·临床症状记录。

·签署知情同意书。

·分配筛选号。

·体格检查。

·常规实验室检查：血常规、尿常规、尿妊娠(育龄期女性)、血糖等。

·血清学检查：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、白蛋白(A)、球蛋白(G)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)、甲胎蛋白(AFP)。

·肝脏瞬时弹性成像LSM(kPa)。

·病毒学检查：HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc、HBV DNA、抗HCV。

·心电图：12导联心电图。

·超声检查：检查肝脏、胆囊、脾脏、门脉宽度和/或血流速度等。

·经皮肝脏穿刺活检(筛选前3个月内结果可作为基线数据)。

·填写CRF。

1.4.2.治疗期

1.4.2.1. 0周时

·分配药物号。

·发放试验用药。

·记录伴随用药情况。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.2. 1周时(±1天)

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.3. 4周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·常规实验室检查：血常规、尿常规、尿妊娠(育龄期女性)。

·血清学检查：ALT、AST、GGT、ALP、TP、A、G、TBil、DBil、BUN、Cr、TG、TC、LDL-C、HDL-C、PT、PTA、AFP。

·病毒学检查：HBV DNA。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.4. 8周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·血清学检查：ALT、AST、GGT、ALP、TP、A、G、TBil、DBil、TG、TC、LDL-C、HDL-C。

·病毒学检查：HBV DNA。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.5. 12周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·常规实验室检查：血常规、尿常规、尿妊娠(育龄期女性)、血糖等。

·血清学检查：ALT、AST、GGT、ALP、TP、A、G、TBil、DBil、BUN、Cr、TG、TC、LDL-C、HDL-C、PT、PTA、AFP。

·病毒学检查：HBV DNA。

·心电图。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.6. 16周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·血清学检查：ALT。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.7. 20周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·血清学检查：ALT。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.8. 24周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·常规实验室检查：血常规、尿常规、尿妊娠(育龄期女性)、血糖等。

·血清学检查：ALT、AST、GGT、ALP、TP、A、G、TBil、DBil、BUN、Cr、TG、TC、LDL-C、HDL-C、PT、PTA、AFP。

·肝脏瞬时弹性成像LSM(kPa)。

·病毒学检查：HBV DNA。

·心电图。

·超声检查：检查肝脏、胆囊、脾脏、门脉宽度和/或血流速度等。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.9. 28周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.10. 32周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.11. 36周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·常规实验室检查：血常规、尿常规、尿妊娠(育龄期女性)、血糖等。

·血清学检查：ALT、AST、GGT、ALP、TP、A、G、TBil、DBil、BUN、Cr、TG、TC、LDL-C、HDL-C、PT、PTA、AFP。

·病毒学检查：HBV DNA。

·心电图。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.12. 40周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.13. 44周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.14. 48周时(±5天)

·回收、发放试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.2.15. 52周时(±5天)

·回收试验药物。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·体格检查。

·记录临床症状。

·常规实验室检查：血常规、尿常规、尿妊娠(育龄期女性)、血糖等。

·血清学检查：ALT、AST、GGT、ALP、TP、A、G、TBil、DBil、BUN、Cr、TG、TC、LDL-C、HDL-C、PT、PTA、AFP。

·肝脏瞬时弹性成像LSM(kPa)。

·病毒学检查：HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc、HBV DNA。

·心电图。

·超声检查：检查肝脏、胆囊、脾脏、门脉宽度和/或血流速度等。

·经皮肝脏穿刺活检。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.4.3.附加随访

1.4.3.1.附加随访条件

出现下述三种情况中任何一种均应进行附加随访

·如受试者因各种原因停止服用试验药物，但仍能按期随访者。

·病例脱落：受试者停止服药和随访。

·受试者发生不良事件后，增加随访。

1.4.3.2.附加随访内容

·记录需要进行附加随访的原因和时间。

·记录试验药物服药情况。

·记录伴随用药情况。

·根据实际需要记录临床症状，进行体格检查、常规实验室及生化检查、病毒学检查、心电图、超声等辅助检查。

·记录不良事件。

·填写CRF。

1.5.观察指标

主要观察指标：肝纤维化Ishak评分治疗后比治疗前下降大于等于1分以上的比例。

次要观察指标：

(1)治疗后HBV DNA的阴转率(HBV DNA＜20copies/mL)和下降幅度。

(2)治疗后瞬时弹性成像LSM(kPa)值比治疗前下降的比例。

(3)肝脏组织炎症分级治疗后比治疗前下降大于等于一级且纤维化无恶化的比例。

(4)肝功能ALT指标的改善。

安全性指标：生命体征，实验室指标、不良事件/不良反应等。

1.6.统计学方案和样本量确定

·全分析集(FullAnalysis Set，FAS)

基于意向性治疗(Intention To Treat)原则，所有经随机化分组，至少使用过一次研究药品、且具有用药后评价数据的病例，构成本研究的FAS。FAS中疗效相关部分的缺失数据将采用之前最后一次观测数据结转的方法(Last observation carry forward，LOCF法)进行结转。FAS是疗效评价的主要人群。

·符合方案集(Per Protocol Set，PPS)

PPS人群将在数据盲态核查时最终确定，为疗效评价的次要人群，至少包括以下几个标准：

1)符合试验方案规定的入选标准。

2)完成全部计划访视。

3)试验期间未使用可能影响疗效评价的药物或治疗。

4)依从性良好(用药量在80％～120％之间)。

·安全性评价数据集(Safety Set，SS)

所有经随机化分组，至少使用一次研究药品、具有用药后安全性评价数据的病例，构成本研究的安全性人群。

·缺失数据和离群值的处理

缺失、未用或错误数据、不合理数据，首先请所在中心核实原始数据表格，进行补充和修正。若无法进行补充和修正且主要疗效指标完全缺失、错误、矛盾的数据，一律不列入统计分析。

对于主要疗效指标部分缺失数据采用末次观测值结转法(LOCF)进行补填，次要疗效指标及安全性指标不作填补。

·统计分析一般原则

所有统计分析均采用SAS9.4或以上版本统计专业分析软件完成。

对于主要疗效指标，试验组与安慰剂对照组的比较采用优效性检验，P≤0.05可认为优效成立。其它检验均采用双侧检验，P≤0.05将被认为所检验的差别有统计意义。

定量指标采用均数、标准差、中位数、最小值、最大值进行统计描述；分类指标采用频数及频率(百分比)进行统计描述。

对于定量指标，与筛选期基线值进行比较，采用Wilcoxon符号秩检验比较组内前后的差异，采用Kruskal-Wallis H检验比较治疗前后的组间差异。重要疗效指标相对基线的变化，采用协方差分析模型进行各组比较，模型中以基线为协变量，考虑中心、分组的作用。

对于计数资料，采用CMH-χ2检验或Fisher's精确概率法进行各组比较。

·脱落分析

总结各中心入组及完成例数，分别统计各中心的脱落/剔除率及其脱落原因，并列出脱落病例的清单。

各组总脱落率和由于不良事件所致脱落率的比较将采用CMH-χ2检验或Fisher's精确概率法。

·人口学资料和基线特征分析

对患者的人口学特征(年龄、身高、生命体征等)进行统计描述，并采用方差分析或Kruskal-Wallis H检验，CMH-χ2检验或Fisher's精确概率法来比较人口学资料和生命体征、疾病史和基础治疗等其他基线值指标，以衡量各组的均衡性。

·依从性分析

依从性按良好和差分类计算各组的依从性情况，对各组的依从性进行比较分析。依从性良好指80％≤受试者实际用药量/规定用药量≤120％。

·有效性分析

疗效评价的主要时间点为第12月末(对PPS)或中止出组时(对FAS)。另外，还将描述其它各随访时点的疗效。

对于主要疗效指标，试验组与安慰剂对照组的比较采用优效性检验，P≤0.05可认为优效成立。

疗效指标相对基线的变化，计量指标组内治疗前后的变化采用符号秩检验(Signed Rank)，组间比较采用协方差分析，模型中以基线为协变量，考虑中心效应，并计算最小二乘均数(LSMEAN)及其95％CI；分类指标采用CMH-χ2检验，考虑中心效应，并计算两组率之差的95％CI。必要时，采用Logistic回归进行评价。

·疗效分析

·主要疗效指标

肝纤维化Ishak评分治疗后比治疗前下降大于等于1分以上的比例，采用考虑中心效应的CMH-χ2检验比较组间差别，对于治疗前难以控制或未加控制的混杂因素，如治疗前组间不均衡且可能会影响疗效评价的因素则作为协变量，采用Logistic回归模型评价组间效的差异，并考虑中心效应。

·次要疗效指标

1.治疗后HBV DNA的转阴率，组间比较采用CMH-χ2检验或Fisher's精确概率法。

2.治疗前后肝组织弹性下降值的组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。

3.治疗前后肝脏组织炎症分级评分变化的组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；治疗后较治疗前下降一级及以上比例的组间比较采用CMH-χ2检验或Fisher's精确概率法。

4.治疗后肝功能指标复常率的组间比较采用CMH-χ2检验或Fisher's精确概率法，各指标实测值的组间比较采用方差分析或Kruskal-Wallis H检验。

·安全性分析

安全性指标包括不良事件/不良反应、实验室指标、体格检查等。

1.采用CMH-χ2检验或Fisher's精确概率法比较各组不良事件/不良反应发生率，并列表描述本次试验全部不良事件发生的频率以及严重程度、与药物的关系、处理措施及结局等；

2.对体格检查在实验前后发生正常/异常改变进行列表描述。

3.对实验室指标在试验前后发生正常/异常改变以及异常加重等进行列表描述，并评价其与试验药物的关系。计量指标对各测定时间点进行统计描述，组内变化的比较采用Wilcoxon符号秩检验，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。

2、研究结果：

本次试验共随机入组受试者168例，脱落/剔除21例(21/168，12.50％)，纳入全分析集(FAS)167例(安慰剂对照组43例、180mg羟尼酮胶囊组42例、270mg羟尼酮胶囊组41例、360mg羟尼酮胶囊组41例)、符合方案集(PPS)147例(安慰剂对照组42例、180mg羟尼酮胶囊组36例、270mg羟尼酮胶囊组35例、360mg羟尼酮胶囊组34例)、安全集(SS)168例(安慰剂对照组43例、180mg羟尼酮胶囊组42例、270mg羟尼酮胶囊组42例、360mg羟尼酮胶囊组41例)。

本研究共有8个试验中心参与，168例受试者中男性121例，女性47例。基线期，受试者平均年龄39.55±10.67岁。在FAS中，各组的人口学资料和一般情况指标，除收缩压指标之外，所有组间差异均无统计学意义(P＞0.05)，组间均衡性良好。

主要疗效：

本研究主要疗效指标为治疗后(治疗52周)肝纤维化Ishak评分较治疗前(基线)下降大于或等于1分的受试者比例。

2.1肝纤维化Ishak评分历时性变化分析和变化敏感性分析

如上所述，本试验的肝组织活检中心病理评价发现存在部分受试者虽然入组时由研究单位独立判断肝穿肝纤维化结果达到Ishak评分≥3，符合试验设立的入组标准，但肝组织活检中心病理评价却未达到Ishak评分≥3，包括了Ishak评分≥2和Ishak评分≥1的受试者。

发明人对所有入组的受试者，包括Ishak评分≥1、Ishak评分≥2和Ishak评分≥3的受试者，进行了评估，主要疗效指标为肝纤维化Ishak评分治疗后(治疗52周)较治疗前(基线)肝纤维化Ishak评分下降大于等于1分的比例，FAS和PPS分析结果见表1。

表1中FAS分析结果显示，四组受试者的基线肝纤维化Ishak评分的组间差异无统计学意义(P＝0.8610)。治疗52周各组均有一定比例受试者的肝纤维化Ishak评分较基线下降≥1分，其中羟尼酮组治疗前后肝纤维化Ishak评分组内变化均有统计学意义(P＜0.05)，安慰剂对照组治疗前后肝纤维化Ishak评分组内差异无统计学意义(P＝0.3205)，见图1。各组肝纤维化Ishak评分较基线下降≥1分受试者比例分别为：安慰剂对照组11例(25.58％)，180mg羟尼酮胶囊组17例(40.48％)，270mg羟尼酮胶囊组23例(56.10％)，360mg羟尼酮胶囊组18例(43.90％)，四组的组间差异有统计学意义(P＝0.0245)。其中，安慰剂组与270mg羟尼酮组肝纤维化Ishak评分下降≥1分的受试者比例之差及其95％CI为-30.52％(-48.12％，-9.50％)，表明270mg/日羟尼酮胶囊较安慰剂可显著逆转患者的肝纤维化程度，且270mg羟尼酮胶囊组的逆转效果要好于180mg及360mg羟尼酮组，见图3。

表1中PPS分析结果显示，四组受试者的基线肝纤维化Ishak评分的组间差异无统计学意义(P＝0.7361)。治疗52周各组均有一定比例受试者的肝纤维化Ishak评分较基线下降≥1分，其中羟尼酮组治疗前后肝纤维化Ishak评分组内差异均有统计学意义(P＜0.05)，安慰剂对照组治疗前后肝纤维化Ishak评分组内变化无统计学意义(P＝0.3205)，见图2。各组肝纤维化Ishak评分较基线下降≥1分受试者比例分别为：安慰剂对照组11例(26.19％)，180mg羟尼酮胶囊组17例(47.22％)，270mg羟尼酮胶囊组23例(65.71％)，360mg羟尼酮胶囊组18例(52.94％)，四组的组间差异有统计学意义(P＝0.0058)。其中，安慰剂对照组与270mg羟尼酮胶囊组、360mg羟尼酮胶囊组肝纤维化Ishak评分下降≥1分的受试者比例之差及其95％CI分别为-39.52％(-56.83％，-17.26％)，-26.75％(-45.78％，-4.75％)，表明270mg/日羟尼酮胶囊和360mg/日羟尼酮胶囊较安慰剂可明显逆转患者的肝纤维化程度，且270mg羟尼酮胶囊组的逆转效果最好，见图4。

肝纤维化Ishak评分治疗52周较基线进展(Ishak评分上升≥1)的统计结果见表2、图3、图4。结果显示：安慰剂对照组肝纤维化Ishak评分恶化受试者多于其他三组，FAS组间差异无统计学意义(P＝0.4929)，各组肝纤维化Ishak评分较基线恶化受试者比例分别为：安慰剂组9例(20.93％)，180mg羟尼酮胶囊组7例(16.67％)，270mg羟尼酮胶囊组4例(9.76％)，360mg羟尼酮胶囊组5例(12.20％)。PPS结果与FAS类似，其组间差异无统计学意义(P＝0.6545)，各组肝纤维化Ishak评分较基线进展受试者比例分别为：安慰剂对照组9例(21.43％)，180mg羟尼酮胶囊组7例(19.44％)，270mg羟尼酮胶囊组4例(11.43％)，360mg羟尼酮胶囊组5例(14.71％)。

肝纤维化Ishak评分治疗52周较基线无变化的统计结果见表2、图1、图2。结果显示：安慰剂对照组肝纤维化Ishak评分稳定受试者多于其他三组，FAS组间差异无统计学意义(P＝0.3634)，各组肝纤维化Ishak评分较基线无变化受试者比例分别为：安慰剂对照组23例(53.49％)，180mg羟尼酮胶囊组18例(42.86％)，270mg羟尼酮胶囊组14例(34.15％)，360mg羟尼酮胶囊组18例(43.90％)。PPS组间差异无统计学意义(P＝0.0511)，各组肝纤维化Ishak评分较基线无变化受试者比例分别为：安慰剂对照组22例(52.38％)，180mg羟尼酮胶囊组12例(33.33％)，270mg羟尼酮胶囊组8例(22.86％)，360mg羟尼酮胶囊组11例(32.35％)。

综上所述，治疗52周后，羟尼酮组相较于安慰剂组可以逆转受试者肝纤维化情况，其中270mg/日羟尼酮胶囊逆转患者肝纤维化效果最好。

2.2 Ishak评分＞＝2的患者的统计分析结果

发明人还在基线Ishak评分≥2的肝纤维化患者中，评估了羟尼酮的效果。数据见表3。

表3*基线ISHAK评分＞＝2，B/C/D组合并与A组比较，ISHAK评分下降＞＝1*的结果分析

注：“筛选期-随访15”是指筛选期的Ishak评分减去随访15的Ishak评分，得到的两次评分的变化。

2.3显著纤维化患者的主要疗效评价

Ishak评分≥3的患者的统计分析结果

本试验的肝组织活检中心病理评价发现存在部分受试者虽然入组时由研究单位独立判断肝穿肝纤维化结果达到Ishak评分≥3，符合试验设立的入组标准，但肝组织活检中心病理评价却未达到Ishak评分≥3，包括了Ishak评分≥2和Ishak评分≥1的受试者。经盲态会议审核确认，中心病理评分仅用于主要疗效判断。因此本试验结果将更符合真实世界情况，可以观察到试验药物对各期肝纤维化的治疗效果。

本试验肝组织Ishak病理评分观察到羟尼酮270mg组对肝纤维化有显著逆转疗效，同时肝脏瞬时弹性成像检查亦反映羟尼酮270mg组对肝脏硬度逆转最佳的趋势，与病理评分相吻合。各羟尼酮试验组对恩替卡韦降低病毒滴度没有影响，对ALT复常没有影响。

发明人补充分析了肝组织活检中心病理Ishak评分≥3(即显著纤维化)患者的主要疗效评价，见表4。发现结果与上面的分析结果一致，羟尼酮270mg组对肝纤维化有最显著逆转疗效。

次要疗效：

肝脏瞬时弹性成像LSM(kPa)下降率

四组基线肝脏瞬时弹性成像LSM(kPa)值的组间差异无统计学意义(P＝0.6906)。治疗52周各组的肝脏瞬时弹性成像LSM(kPa)值均有所下降，各组治疗前后肝脏瞬时弹性成像LSM(kPa)检测值的组内变化均有统计学意义(P＜0.01)。治疗52周后羟尼酮组肝脏瞬时弹性成像LSM(kPa)的下降率平均值高于对照组，270mg羟尼酮胶囊组下降率的平均值最大，与病理评分结果一致，但FAS组间差异无统计学意义(P＝0.7311)。各组肝脏瞬时弹性成像LSM(kPa)下降率的平均值(标准差)分别为：安慰剂对照组10.16％(63.19)，180mg羟尼酮胶囊组18.30％(29.65)，270mg羟尼酮胶囊组24.62％(31.23)，360mg羟尼酮胶囊组18.98％(33.96)。PPS分析结果与FAS类似。

肝脏组织炎症改善

四组基线肝组织炎症分级评分的组间差异无统计学意义(FAS：P＝0.9123，PPS：P＝0.7984)。治疗52周各组肝脏组织炎症均有所下降，各组治疗前后肝脏组织炎症评分组内变化均有统计学意义(P＜0.001)。各组肝脏组织炎症改善受试者比例分别为：安慰剂对照组22例(52.38％)，180mg羟尼酮胶囊组21例(58.33％)，270mg羟尼酮胶囊组20例(57.14％)，360mg羟尼酮胶囊组19例(55.88％)。羟尼酮组有改善，但四组间差异无统计学意义(P＝0.9570)。PPS与FAS治疗52周结果相同。

HBV DNA阴转率

四组基线HBV DNA阳性率的组间差异无统计学意义(P＝0.1474)。治疗52周各组受试者的HBV DNA基本阴转，其中安慰剂对照组40例(95.24％)，180mg羟尼酮胶囊组34例(94.44％)，270mg羟尼酮胶囊组阴转34例(97.14％)，360mg羟尼酮胶囊组32例(94.12％)，四组间阴转率差异无统计学意义(P＝0.9569)。PPS分析结果与FAS类似。

ALT复常率

FAS分析结果显示，四组基线ALT检测值的组间差异无统计学意义(P＝0.3058)。治疗52周各组ALT检测值均有所下降，各组治疗前后ALT的组内变化均有统计学意义(P＜0.001)。治疗52周ALT指标较基线变化的平均值(标准差)：安慰剂对照组为64.15(73.63)，180mg羟尼酮胶囊组为44.71(53.50)，270mg羟尼酮胶囊组为66.47(78.13)，360mg羟尼酮胶囊组为43.58(59.87)，但变化的组间差异无统计学意义(P＝0.5132)。PPS分析结果与FAS类似。

FAS分析结果显示，治疗52周各组均有一定的受试者的ALT指标临床意义判定由异常(基线)转为正常，其中安慰剂对照组21例(87.50％)，180mg羟尼酮胶囊组15例(78.95％)，270mg羟尼酮胶囊组18例(85.71％)，360mg羟尼酮胶囊组16例(88.89％)。PPS分析结果与FAS类似。

安全性：

羟尼酮安全性良好。试验过程中，四组间不良事件、不良反应及SAE发生率无统计学差异。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物，其溶剂合物、水合物、药物前体或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防慢性乙肝伴肝纤维化的药物中的用途，

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述慢性乙肝伴肝纤维化为汇管区纤维化、显著肝纤维化、进展期肝纤维化或肝硬化；

优选地，所述肝硬化为代偿期肝硬化或者失代偿期肝硬化。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述汇管区纤维化可以通过以下中的一项、两项或更多项来表征：

(1)通过Ishak评分系统来表征，是指Ishak评分≥1的肝纤维化，或者Ishak评分大约为1-3的肝纤维化；

(2)所述汇管区纤维化通过Scheuer评分系统来表征，例如可以是指Scheuer评分大约为≥1的肝纤维化，或者Scheuer评分大约为1-2的肝纤维化；

(3)所述汇管区纤维化通过METAVIR评分系统来表征，是指METAVIR评分大约为≥1的肝纤维化，或者METAVIR评分大约为1-2的肝纤维化；和/或

(4)所述汇管区纤维化通过Knodell评分系统来表征，是指Knodell评分大约为≥1的肝纤维化，或者Knodell评分大约为1-2的肝纤维化。

4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述显著肝纤维化可以通过以下中的一项、两项或更多项来表征：

(1)所述显著肝纤维化通过Ishak评分系统来表征，是指Ishak评分≥3或≥4的肝纤维化；例如，Ishak评分大约为3-6；

(2)所述显著肝纤维化通过Scheuer评分系统来表征，是指Scheuer评分大约为≥2或≥3的肝纤维化；例如，Scheuer评分大约为2-4；

(3)所述显著肝纤维化通过METAVIR评分系统来表征，是指METAVIR评分大约为≥2或≥3的肝纤维化；例如，METAVIR评分大约为2-4；

(4)所述显著肝纤维化通过Knodell评分系统来表征，是指Knodell评分大约为≥2或≥3的肝纤维化；例如，Knodell评分大约为2-4；和/或

(5)所述显著肝纤维化通过肝硬度测量值来表征，是指LSM大约为≥5.8千帕斯卡的肝纤维化，例如，LSM大约为5.8-12.4kPa。

5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述进展期肝纤维化可以通过以下中的一项、两项或更多项来表征：

(1)所述进展期肝纤维化通过Ishak评分系统来表征，例如是指Ishak评分≥4或≥5的肝纤维化；例如，Ishak评分大约为4-6；

(2)所述进展期肝纤维化通过Scheuer评分系统来表征，是指Scheuer评分大约为≥3的肝纤维化，或者大约为3-4；

(3)所述进展期肝纤维化通过METAVIR评分系统来表征，是指METAVIR评分大约为≥3或者大约为3-4的肝纤维化；

(4)所述进展期肝纤维化通过Knodell评分系统来表征，是指Knodell评分大约为≥2或≥3的肝纤维化，或者大约为2-4或2-3的肝纤维化；和/或

(5)所述进展期肝纤维化通过肝硬度测量值来表征，在胆红素正常，ALT<5ULN情况下，LSM大约为≥9.0kPa或≥10.0kPa的肝纤维化，或者胆红素正常且ALT正常情况下，LSM大约为≥6.0kPa的肝纤维化。

6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述肝硬化可以通过以下中的一项、两项或更多项来表征：

(1)所述肝硬化通过Ishak评分系统来表征，是指Ishak评分≥5或者大约为5-6的肝硬化；

(2)所述肝硬化通过Scheuer评分系统来表征，是指Scheuer评分大约为≥4的肝硬化；

(3)所述肝硬化通过METAVIR评分系统来表征，是指METAVIR评分大约为≥4的肝硬化；

(4)所述肝硬化通过Knodell评分系统来表征，是指Knodell评分大约为≥4的肝硬化；和/或

(5)所述肝硬化通过肝硬度测量值来表征，是指LSM大约为≥12.0kPa或大约为≥13.0kPa的肝硬化。

7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于，所述慢性乙肝伴肝纤维化未进展至肝癌。

8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其特征在于，所述式(I)所示化合物的用量为50-500mg/日，例如为80-450mg/日，100-400mg/日，120-360mg/日；

优选地，所述药物的给药次数为1-5次/日，例如3次/日。

9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括所述式(I)化合物与选自丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸中的有机酸或选自天冬氨酸和谷氨酸中的酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，包括钠、钾、钙、铝盐和铵盐，或者与有机碱形成的盐，包括甲胺盐、乙胺盐和乙醇胺盐；或者与选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸中的碱性氨基酸形成酯后再与选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸中的无机酸形成的盐，或者与选自甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸中的有机酸形成的盐。

10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，其特征在于，所述药物还包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

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