CN113456089A - 一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，包括：一种微型荧光成像系统和电极探针。电极探针的第一端贴附于微型成像系统的成像透镜端面，且电极探针自成像透镜端面延伸贴附设置于成像透镜侧面；电极探针的第二端用于连接电生理采集设备。本公开将单一的光学信号检测系统改进为光学、电学信号同时检测的系统而不增加原有系统的体积、重量及应用复杂度等，可用于自由活动动物的皮层及深脑神经元活动的高时空分辨率的记录。
Description
技术领域
本公开涉及微电子领域，尤其涉及一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统。
背景技术
脑功能和神经回路的研究对于脑疾病的诊断、调控及治疗具有非常重要的意义。钙成像技术是一种利用钙离子指示剂反应神经元内钙离子浓度变化的技术，将光学信号的变化与神经元的电活动行为结合起来，可实现大量神经元状态的同时监测。该技术可提供非常好的空间分辨率成像记录，为分析神经元的功能性连接提供了一种有效的技术手段。目前钙成像技术可由荧光显微镜、光纤显微镜及双光子显微镜等实现，双光子显微镜可以实现三维的深度成像，被广泛应用在钙成像技术中。然而钙成像技术本身存在时间分辨率差的缺点，这是由于荧光钙指示剂在荧光被激发之后，淬灭时间较长，其变化难以跟随高频的动作电位的变化。
电生理记录技术是一种直接记录神经元快速电位变化的手段。这种技术目前依然是神经元电活动描记的黄金标准。然而，该技术也同样存在一些缺点，例如，记录电生理信号的电极探针由于尺寸的限制，通道数量受到了限制，另外，单一的电生理记录，只能大致确定某一区域的电活动，而无法定位具体的神经元，更无法解读神经元之间的功能连接，该技术的空间分辨率受到了限制。
因此，光学成像技术与电生理记录技术的结合已经成为神经科学领域用于同时观测记录大脑神经元活动的一种有效工具。目前已经有许多研究组针对这种结合技术，提出并制备了一些皮层记录电极探针，在实现皮层脑电记录的同时，进行双光子成像。目前的这种光电同时记录的结合方式实际上是两个分离的主体，即电极探针铺于动物大脑皮层，再将其移至双光子显微镜下进行成像，且通常动物被固定于实验台，因此研究范式受到了限制。
微型荧光成像系统的提出，其超轻的重量和极小的体积实现了可自由活动的动物的神经元活动观测与记录，但非固定场景下，电生理信号难以实现与荧光成像的同步采集记录。
发明内容
(一)要解决的技术问题
本公开提供了一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，以解决以上所提出的技术问题。
(二)技术方案
根据本公开的一个方面，提供了一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，包括：
电极探针，所述电极探针的第一端贴附于所述微型成像系统成像透镜端面，且所述电极探针自所述成像透镜端面延伸贴附设置于所述成像透镜侧面；
所述电极探针的第二端用于与电生理采集设备连接。
在本公开的一些实施例中，所述电极探针包括：
头部，作为所述电极探针第一端，且所述头部贴附于所述成像透镜端面；
颈部，所述颈部第一端与所述头部连接，且所述颈部90°弯折；
翼部，所述翼部第一端与所述颈部第二端连接，且所述翼部贴附于所述成像透镜侧面；以及
尾部，作为所述电极探针第二端，且所述尾部第一端与所述翼部第二端连接，所述尾部第二端与所述电生理采集装置连接。
在本公开的一些实施例中，所述头部的直径与所述成像透镜端面直径相等。
在本公开的一些实施例中，所述电极探针自下而上顺次包括：下绝缘层、金属层和上绝缘层。
在本公开的一些实施例中，所述金属层包括：
至少一个金电极记录点，用于成像区域的神经元的电信号记录，所述金电极记录点与所述头部位置相对应；
至少一个焊盘，与所述尾部位置相对应；以及
金属导线，所述金属导线两端分别与所述金电极记录点和所述焊盘连接。
在本公开的一些实施例中，还包括：PCB板，与所述焊盘焊接相连，所述电生理采集装置与所述PCB板连接。
在本公开的一些实施例中，所述上绝缘层包括：
第一窗口，开设于所述上绝缘层上，且与所述金电极记录点所在位置相对应；以及
第二窗口，开设于所述上绝缘层上，且与所述焊盘所在位置相对应。
在本公开的一些实施例中，所述金电极记录点的个数为四个。
在本公开的一些实施例中，所述电极探针的材料为生物相容性的柔性透明材料parylene C。
(三)有益效果
从上述技术方案可以看出，本公开一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统至少具有以下有益效果其中之一或其中一部分：
本公开在成像透镜的端面集成了一种特殊设计的电极探针，使得成像透镜植入后不仅具有光学成像的功能，还具有成像区域神经信号记录的功能，而不增加其体积、重量及植入复杂度，实现自由活动动物的神经信号光电同时记录。
附图说明
图1为本公开实施例兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统的示意图。
图2为图1中电极探针的结构示意图。
【附图中本公开实施例主要元件符号说明】
1-成像装置；
2-成像透镜；
3-电极探针；
4-下绝缘层；
5-金属层；
6-上绝缘层；
7-头部；
8-金电极记录点；
9-颈部；
10-翼部；
11-尾部。
具体实施方式
针对上述问题，本发明提出了一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统用于神经光电信号同时检测，在成像透镜的端面集成了一种特殊设计的电极探针，使得成像透镜植入后不仅具有光学成像的功能，还具有成像区域神经信号记录的功能，而不增加其体积、重量及植入复杂度，实现自由活动动物的神经信号光电同时记录。
在本公开的第一个示例性实施例中，提供了一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统。图1为本公开实施例兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统的示意图。如图1所示，本公开兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，包括：成像装置1、电极探针3。成像装置1的端部设置有成像透镜2；电极探针3的第一端贴附于成像透镜2端面，且电极探针3自成像透镜2端面延伸贴附设置于成像透镜2侧面；电生理采集装置与电极探针3的第二端连接。本公开将单一的光学信号检测系统改进为光学、电学信号同时检测的系统而不增加原有系统的体积、重量及应用复杂度等，可用于自由活动动物的皮层及深脑神经元活动的高时空分辨率的记录。
本公开根据微型成像系统设计，可集成于微型成像系统，将单一的光学探头改进为光-电双功能探头而不增加原有系统的体积、重量及应用复杂度。
以下对各个组成部分进行详细介绍。
如图2所示，电极探针3包括：头部7、颈部9、翼部10和尾部11。头部7作为电极探针3第一端，尾部11作为电极探针3第二端，在电极探针3第一端至电极探针3第二端间顺次设置颈部9和翼部10。头部7轮廓与透镜端面重合，即头部7的直径与成像透镜2端面直径相等。头部7贴附于所述成像透镜2端面上。颈部9轮廓不做具体限定，可以为图中所示的条状结构，或其满足设计需要的轮廓结构。颈部9可弯折90°以使翼部10贴附于成像透镜2侧面。翼部10轮廓不做具体限定，可以为图中的椭圆状结构，一般翼部10表面积应大于颈部9表面积，以更好的包覆成像透镜2侧面。翼部10包裹贴附于成像透镜2靠下侧面。尾部11可以与所述电生理采集装置连接。
电极探针3为层状结构，自下而上顺次包括：下绝缘层4、金属层5和上绝缘层6。关于金属层5包括：金电极记录点8、焊盘和金属导线，金属导线两端连接金电极记录点8和焊盘，金属层5中设置金电极记录点8的一端与头部7位置相对应，金属层5中设置焊盘的一端与尾部11位置相对应。在一个具体实施例中设置四个金电极记录点8，其形状为圆形。焊盘数量与金电极记录点8对应设置也为四个，焊盘的形状为矩形。即尾部11可引出金属导线及焊盘并利用金丝球焊于PCB板以连接后端电生理采集设备。关于上绝缘层6开设第一窗口和第二窗口。具体的，第一窗口开设于上绝缘层6上，且与金电极记录点8所在位置相对应。第二窗口开设于上绝缘层6上，且与焊盘所在位置相对应。
电极探针整体采用生物相容性的柔性透明材料parylene C，具有较好的光透过率，不影响微型成像系统对荧光信号的观测与采集。
成像装置1，应用于进行自由活动的动物的钙成像记录。一些研究组研发了轻质的微型成像装置，可佩戴于自由活动的动物脑部进行实时成像。Miniscope是微型成像装置的一种，主要由CMOS相机、光路系统及可分离的透镜构成。这种微型成像装置可实现不限于皮层脑电的记录，即可进行深脑植入及多脑区植入记录。
在本公开的第一个示例性实施例中，提供了一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统中的电极探针制备方法，包括：
步骤1：根据微型成像装置的成像透镜设计电极探针的尺寸和轮廓；
步骤2：利用MEMS工艺制备电极探针，包括化学气相沉积(Chemical VaporDeposition，CVD)法生长parylene C薄膜，光刻，热蒸发金属，剥离，反应离子刻蚀(Reactive Ion Etching，RIE)，电解等工艺流程；
步骤3：利用光纤光谱仪测试电极探针基底材料的透光率；
步骤4：利用金丝球焊焊接于PCB上，测试电极点电学特性；
步骤5：利用透明光学胶水将封装好PCB的电极探针头部背面贴合在透镜成像端面上，颈部向上弯折90°，以使翼部围绕透镜侧面贴附。
步骤6：利用透明光学胶水将封装好PCB的电极探针翼部背面贴合在透镜侧面。
至此，已经结合附图对本公开实施例进行了详细描述。需要说明的是，在附图或说明书正文中，未绘示或描述的实现方式，均为所属技术领域中普通技术人员所知的形式，并未进行详细说明。此外，上述对各元件和方法的定义并不仅限于实施例中提到的各种具体结构、形状或方式，本领域普通技术人员可对其进行简单地更改或替换。
依据以上描述，本领域技术人员应当对本公开兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统有了清楚的认识。
综上所述，本公开提供一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，将单一的光学探头变为光学电学同时检测和记录的光电探头，经过多次在体实验，可以实现小鼠海马区钙离子成像和成像区域的神经元活动电信号记录。
还需要说明的是，实施例中提到的方向用语，例如“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”等，仅是参考附图的方向，并非用来限制本公开的保护范围。贯穿附图，相同的元素由相同或相近的附图标记来表示。在可能导致对本公开的理解造成混淆时，将省略常规结构或构造。
并且图中各部件的形状和尺寸不反映真实大小和比例，而仅示意本公开实施例的内容。另外，在权利要求中，不应将位于括号之间的任何参考符号构造成对权利要求的限制。
除非有所知名为相反之意，本说明书及所附权利要求中的数值参数是近似值，能够根据通过本公开的内容所得的所需特性改变。具体而言，所有使用于说明书及权利要求中表示组成的含量、反应条件等等的数字，应理解为在所有情况中是受到“约”的用语所修饰。一般情况下，其表达的含义是指包含由特定数量在一些实施例中±10％的变化、在一些实施例中±5％的变化、在一些实施例中±1％的变化、在一些实施例中±0.5％的变化。
再者，单词“包含”不排除存在未列在权利要求中的元件或步骤。位于元件之前的单词“一”或“一个”不排除存在多个这样的元件。
说明书与权利要求中所使用的序数例如“第一”、“第二”、“第三”等的用词，以修饰相应的元件，其本身并不意味着该元件有任何的序数，也不代表某一元件与另一元件的顺序、或是制造方法上的顺序，该些序数的使用仅用来使具有某命名的一元件得以和另一具有相同命名的元件能做出清楚区分。
类似地，应当理解，为了精简本公开并帮助理解各个公开方面中的一个或多个，在上面对本公开的示例性实施例的描述中，本公开的各个特征有时被一起分组到单个实施例、图、或者对其的描述中。然而，并不应将该公开的方法解释成反映如下意图：即所要求保护的本公开要求比在每个权利要求中所明确记载的特征更多的特征。更确切地说，如下面的权利要求书所反映的那样，公开方面在于少于前面公开的单个实施例的所有特征。因此，遵循具体实施方式的权利要求书由此明确地并入该具体实施方式，其中每个权利要求本身都作为本公开的单独实施例。
以上所述的具体实施例，对本公开的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本公开的具体实施例而已，并不用于限制本公开，凡在本公开的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，包括：
电极探针，所述电极探针的第一端贴附于所述微型成像系统成像透镜端面，且所述电极探针自所述成像透镜端面延伸贴附设置于所述成像透镜侧面；
所述电极探针的第二端用于与电生理采集设备连接。
2.根据权利要求1所述的兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，其中，所述电极探针包括：
头部，作为所述电极探针第一端，且所述头部贴附于所述成像透镜端面；
颈部，所述颈部第一端与所述头部连接，且所述颈部90°弯折；
翼部，所述翼部第一端与所述颈部第二端连接，且所述翼部贴附于所述成像透镜侧面；以及
尾部，作为所述电极探针第二端，且所述尾部第一端与所述翼部第二端连接，所述尾部第二端与所述电生理采集装置连接。
3.根据权利要求2所述的兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，其中，所述头部的直径与所述成像透镜端面直径相等。
4.根据权利要求2所述的兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，其中，所述电极探针自下而上顺次包括：下绝缘层、金属层和上绝缘层。
5.根据权利要求4所述的兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，其中，所述金属层包括：
至少一个金电极记录点，用于成像区域的神经元的电信号记录，所述金电极记录点与所述头部位置相对应；
至少一个焊盘，与所述尾部位置相对应；以及
金属导线，所述金属导线两端分别与所述金电极记录点和所述焊盘连接。
6.根据权利要求5所述的兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，还包括：
PCB板，与所述焊盘焊接相连，所述电生理采集装置与所述PCB板连接。
7.根据权利要求5所述的兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，其中，所述上绝缘层包括：
第一窗口，开设于所述上绝缘层上，且与所述金电极记录点所在位置相对应；以及
第二窗口，开设于所述上绝缘层上，且与所述焊盘所在位置相对应。
8.根据权利要求5所述的兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，其中，所述金电极记录点的个数为四个。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统，其中，所述电极探针的材料为生物相容性的柔性透明材料parylene C。
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| CN202110740711.2A CN113456089B (zh) | 2021-06-30 | 2021-06-30 | 一种兼顾电生理信号记录的微型荧光成像系统 |
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| CN113456089A true CN113456089A (zh) | 2021-10-01 |
| CN113456089B CN113456089B (zh) | 2023-12-05 |
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Country Status (1)
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| CN (1) | CN113456089B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023240700A1 (zh) * | 2022-06-17 | 2023-12-21 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | 用于与可植入光学器件结合的柔性电极装置及制造方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08112099A (ja) * | 1994-10-14 | 1996-05-07 | Akihiro Fujimura | 核酸の塩基配列や蛋白質の分子構造等の解析法及び解析装置 |
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| WO2018098966A1 (zh) * | 2016-12-02 | 2018-06-07 | 北京大学 | 一种微型化自适应光学双光子荧光成像系统及方法 |
| CN108744268A (zh) * | 2018-03-29 | 2018-11-06 | 北京大学 | 柔性透明碳纳米管神经电极阵列在神经光电界面中的应用 |
| EP3619537A2 (en) * | 2017-05-03 | 2020-03-11 | Biodesy, Inc. | Methods of determining protein structure using two-photon fluorescence measurements |
| CN111938625A (zh) * | 2020-08-10 | 2020-11-17 | 中国科学院上海微系统与信息技术研究所 | 具有光电刺激和记录功能的神经成像系统及其制备方法 |
| CN112089401A (zh) * | 2020-09-18 | 2020-12-18 | 中国科学院半导体研究所 | 多光源钙离子荧光检测方法及系统 |
-
2021
- 2021-06-30 CN CN202110740711.2A patent/CN113456089B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2023240700A1 (zh) * | 2022-06-17 | 2023-12-21 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | 用于与可植入光学器件结合的柔性电极装置及制造方法 |
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| CN113456089B (zh) | 2023-12-05 |
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